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Atypische Verläufe von Hand- Fuß-Mund-Krankheit bei Kindern und Erwachsenen Dr. med. Sabine Diedrich Nationales Referenzzentrum für Poliomyelitis und Enteroviren

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Atypische Verläufe von Hand-Fuß-Mund-Krankheit bei Kindern und Erwachsenen

Dr. med. Sabine Diedrich Nationales Referenzzentrum für Poliomyelitis und Enteroviren

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7.4.2016 ÖGD Fortbildung 2016 2

Was Sie heute hören werden…

Allgemeine Informationen zu Enteroviren − Taxonomie, Struktur − Klinik

Hand-Fuß-Mund Krankheit (HFMK) − Epidemiologie − Diagnostik − Typische Erreger, Erregerwandel − KBV Abrechnungsdaten zu HFMK

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EV – Zirkulation (EVSurv) PCR/Sequenzierung, Anzucht/Typisierung

Molekulare Epidemiologie EV-A71, Cox A6, Echo 30, EV-D68

Seroprevalenzstudien KIGGS, DEGS

Trainings etc.

POR, SPA

FRA, SWI

POL, HUN

BEL, LUX

GER

National Regional (WHO/Europa)

NRZ Poliomyelitis und Enteroviren

Intratypische Differenzierung Polio Wild-/Impfvirus

28

7.4.2016 3 ÖGD Fortbildung 2016

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Taxonomie der Picornaviren Picornavirales

• Familie Picornaviridae (derzeit 29 Genera, 50 Spezies) Genus Enterovirus (12 Spezies)

− EV- A (human) − EV- B (human) − EV- C (human) − EV- D (human) − EV- E (bovine) − EV- F (bovine) − EV- G (porcine) − EV- H (simian) − EV- J (nicht klassifizierte simian) − Rhinovirus A − Rhinovirus B − Rhinovirus C

Parechovirus Cosavirus Cardiovirus Aphthovirus Hepatovirus Erbo-, Tescho-, Sapelo-, Seneca-, Tremo-, Avihepadnavirus u.a.

7.4.2016 4 ÖGD Fortbildung 2016

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Eigenschaften und Struktur der Enteroviren (EV)

kleine unbehüllte Viren: ca. 30 nm, 7.500 Nukleotide Positivstrang RNA vier Strukturproteine (P1 Kapsidregion) − VP1-3: Oberflächenproteine (VP1- Serotyp) − VP4: innen (RNA assoziiert)

Nicht-Strukturproteine P2/P3 − u.a. RNA-Replikation, Polyprotein-processing

7.4.2016 5 ÖGD Fortbildung 2016

pH Wachstum Detergent Übertragung Replikation Enteroviren 3 -10 37°C resistent fäkal-oral Darm

Rhinoviren 6 - 8 33°C aerogen oberer Respirationstrakt

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7.4.2016 ÖGD Fortbildung 2016 6

Molekulare Klassifikation humaner Enteroviren

Enterovirus A Enterovirus C Enterovirus DEV-A EV-C EV-D

Cox A2 Cox A9 Echo 1 Polio 1 Entero 68Cox A3 Cox B1 Echo 2 Polio 2 Entero 70Cox A4 Cox B2 Echo 3 Polio 3 Entero 94Cox A5 Cox B3 Echo 4 Cox A1 Entero 111Cox A6 Cox B4 Echo 5 Cox A11Cox A7 Cox B5 Echo 6 Cox A13Cox A8 Cox B6 Echo 7 Cox A17Cox A10 Entero 69 Echo 9 Cox A19Cox A12 Entero 73 Echo 11 Cox A20Cox A14 Entero 74 Echo 12 Cox A21Cox A16 Entero 75 Echo 13 Cox A22

Entero 71 Entero 77 Echo 14 Cox A24Entero 76 Entero 78 Echo 15 Entero 95Entero 89 Entero 79 Echo 16 Entero 96Entero 90 Entero 80 Echo 17 Entero 99Entero 91 Entero 81 Echo 18 Entero 102Entero 92 Entero 82 Echo 19 Entero 104Entero 114 Entero 83 Echo 20 Entero 105Entero 119 Entero 84 Echo 21 Entero 109

(Entero 120) Entero 85 Echo 24 Entero 113Entero 86 Echo 25 Entero 116Entero 87 Echo 26 Entero 117Entero 88 Echo 27 Entero 118Entero 93 Echo 29Entero 97 Echo 30Entero 98 Echo 31Entero 100 Echo 32Entero 101 Echo 33Entero 106Entero 107

(Entero 110)

Genus Enterovirus

Enterovirus BEV-B

Ca. 120 Sero-/Genotypen

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Übertragung der Enteroviren

hohe Kontagiosität geringe klinische Manifestationsrate (10-20%)

direkt von Mensch zu Mensch − fäkal-oral (kontaminierte Hände!) − Körperflüssigkeiten (Nasen- und Rachensekrete, Speichel, Sekrete aus Bläschen)

indirekt − kontaminierte Oberflächen − Badegewässer

nosokomiale Infektionen intrafamiliäre Übertragung

7.4.2016 7 ÖGD Fortbildung 2016

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Klinische Manifestation der Enterovirusinfektion

Unspezifisches Fieber („Sommergrippe“) Respiratorische Erkrankung Herpangina Aseptische Meningitis / Enzephalitis Akute hämorrhagische Konjunktivitis Gastroenteritis Pleurodynie Perikarditis, Myokarditis Akute schlaffe Paresen (Poliomyelitis) Hand-Fuß-Mund Krankheit (HFMK)

Mögliche Assoziation − Diabetes Mellitus Typ 1 − Chronische Myositis

Keine strikte Assoziation Klinik / EV Serotyp

7.4.2016 8 ÖGD Fortbildung 2016

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7.4.2016 ÖGD Fortbildung 2016 9

Epidemiologie der Hand-Fuß-Mund Krankheit (HFMK)

Inkubationszeit 3 - 5 Tage meist milder, selbstlimitierender Verlauf (7-10 Tage, nur symptomatische Behandlung) Mehrzahl der Infektionen (> 80 %) asymptomatisch unter Ausbildung neutralisierender

typspezifischer Antikörper ganzjähriges Vorkommen (Häufungen im Spätsommer, Herbst) große Epidemien in Südostasien

… in Deutschland keine IfSG – Meldepflicht keine epidemiologischen Daten keine validen Labordaten sporadische Labordiagnostik (u.a. am NRZ PE, kostenlos) und im Rahmen von

Ausbruchsuntersuchungen (z. B. Stuttgart 2008) oder Studien (z.B. Oberschleißheim 2013)

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7.4.2016 ÖGD Fortbildung 2016 10

Typischer Verlauf unspezifischer Beginn (Fieber, Halsschmerzen)

nach 1 -2 Tagen: Enanthem − fleckige Effloreszenz im Mund- u. Rachenbereich

(Mundschleimhaut, Zunge, Zahnfleisch)

fast gleichzeitig: juckender Hautausschlag − ebene oder erhöhte kleine, rote Flecken an Handflächen,

Fußsohlen mit Bläschenbildung

Komplikationen selten − aseptische Meningitis/Enzephalitis − Myokarditis − Paresen

in der Regel keine Labordiagnostik

Klinik der HFMK

Fotos: privat

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7.4.2016 ÖGD Fortbildung 2016 11

Atypischer Verlauf der HFMK seit einigen Jahren Informationen über

stärkere Ausprägung der Symptome − hohes Fieber − sehr stark juckender Ausschlag − schmerzhafte Bläschenbildung andere Lokalisation − Gesäß, Genitalbereich − Knie, Ellenbogen

teilweise (nachfolgende) Onycholyse − Ablösen der Finger-, Zehennägel (nach 1-2 Wochen)

oft Erwachsene betroffen - 25% in den USA − z.T. schwererer und längerer Verlauf

Todesfall 2013 (NRZ PE, mit Virusnachweis auch bei

asymptomatischen Familienmitgliedern)

z. T. (Differenzial) Diagnostik

Fotos: privat

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7.4.2016 ÖGD Fortbildung 2016 12

Differenzialdiagnose HFMK

Stomatitis herpetica (Stomatitis aphthosa -Mundfäule)HSV-1 Windpocken VZV Herpangina Cox A Ekzema herpeticatum HSV-1 (MKS , bei Melkern Aphtovirus)

Diagnostik z. T. wichtig für Therapieentscheidung (Herpesviren)

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Enterovirus Diagnostik am NRZ PE bei HFMK Material: Stuhl, Bläscheninhalt

24

Molekular ► PCR (5’ NCR, VP1) ► Sequenzierung (VP1) Dauer: 2-5 Tage

Virologisch ► Anzucht ► Typisierung Dauer: 2-5 Wochen

21

Caco-2 RD-A

Serologie ist keine geeignete Methode zum EV-Nachweis

7.4.2016 ÖGD Fortbildung 2016 13

konservierte Region Aussage: EV ja/nein

variable Region Aussage: EV-Serotyp

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7.4.2016 ÖGD Fortbildung 2016 14

EV-Serotypen bei Patienten mit HFMK, 2006 - 2015

Nachweis mehrerer EV-Serotypen vorwiegend EV-A Dominanz von Cox A − Cox A16 − Cox A6 − Cox A10 − selten EV-A71 sehr selten EV-B (Echoviren, Cox B)

0

10

20

30

40

50

60

Cox

A

Cox

A10

Cox

A12

Cox

A16

Cox

A2

Cox

A21

Cox

A3

Cox

A4

Cox

A6

Cox

A8

Cox

A9

Cox

B2

Cox

B3

Echo

11

Echo

18

Echo

25

Echo

3

Echo

7

Ente

ro 7

1

Ente

rovi

rus

EV-A

NTV

EV bei HFMK, 2006-2015

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7.4.2016 ÖGD Fortbildung 2016 15

Erregerwechsel bei HFMK seit 2012

0

10

20

30

40

2006 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

Entero 71Cox A8Cox A6Cox A4Cox A16Cox A10

selten nachgewiesen: klassischer Erreger − Cox A16 in 2012 - 2015: 15% der Proben (vs. 2006 - 2011: 56%)

häufig(er) nachgewiesen: andere EV-A − Cox A6 (neuer Haupterreger) in 2012-2015: 56% (vs. 2006 - 2011: 11%) − Cox A10, EV-A71

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7.4.2016 ÖGD Fortbildung 2016 16

Altersverteilung HFMK

Vorwiegend Kinder unter fünf Jahren betroffen Anstieg der Erkrankungsfälle auch bei Erwachsenen seit 2012 (absolute Zahlen) − insbesondere mit Cox A6 Nachweis (39% in 2012-2015)

0

10

20

30

40

0-5 6-17 18-65

Cox A10Cox A16Cox A6

Häufigste Enteroviren bei HFMK (Anzahl) nach Altersgruppen (Jahre), NRZ PE 2006-2015

0

10

20

30

0-5 6-17 18-65

Cox A10Cox A16Cox A6

2006-2011

0

10

20

30

0-5 6-17 18-65

Cox A10Cox A16Cox A6

2012-2015

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7.4.2016 ÖGD Fortbildung 2016 17

Coxsackievirus A6 meist mit Herpangina assoziiert

seit 2008 HFMK-Ausbrüche (Finnland, Spanien, Frankreich, Taiwan, Japan, USA) mit starker klinischer Ausprägung

− periorale und perianale Bläschen − hohes Fieber − Onycholyse − Hospitalisierungen

In DEU: Anstieg von Cox A6 Nachweisen auch bei Patienten mit

aseptischer Meningitis seit 2012 (NRZ PE und EVSurv gesamt)

0

5

10

15

20

25

2006 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

Cox A6 Nachweise, EVSurv gesamt Cox A6 Nachweise im NRZ PE nach Diagnose/Projekt

0

20

40

60

80

2006 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

EV Surv (vorw.Meningitis)Enteroviren(vorw. HFMK)

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Deutschland 2013 - 2015

Spanien 2011

Deutschland 2010 - 2014

China 2012

Japan 2011

Finnland 2008

Frankreich 2010

China 2011 - 2013

China 2010 - 2012

Frankreich 2010

China 2010/2011

Thailand 2012, Deutschland 2013 - 2015

15-1322 HFMK

15-1333 Meningitis

15-1227 HFMK

15-1037 HFMK

England 2012 - 2014

14-1326 Meningitis

15-1327 Meningitis

15-1283 HFMK

15-1093_VP1 HFMK+Pneumonie

15-1094_VP1 HFMK

15-1189 Meningitis

15-1190 aHFMK

Spanien 2008

Frankreich 2010

China 2009

Japan 1996

AY421764 Cox A6 Gdula

CAU05876 Cox A10

100100

96

74

87

93

100

86

95

73

100

94

99

98

91

100

98

94

99

85

87

81

84

86

97

0,017.4.2016 ÖGD Fortbildung 2016 18

Assoziation Symptomatik mit VP1 Sequenz?

Unterschied in der Cox A6 Sequenz bei

Patienten mit HFMK und Meningitis? eigene und publizierte Sequenzdaten

ausgewertet

Ergebnis: Keine Aussage möglich − Sequenzen alle sehr ähnlich

− innerhalb eines Clusters: > 98 % − zwischen den Clustern (ab 2008): > 93% − zu Cox A6-Stämmen vor 2008: > 84 %

− andere Genombereiche (Rekombinationen?)

− zu wenig klinische Information

12-107 HFMK

12-151 Meningitis

12-361 Meningitis

12-835 Meninigitis

11-237 HFMK

11-238 HFMK

10-567 HFMK

14-984 HFMK

14-249 Meningitis

14-441 Meningitis

13-27 Meningitis

13-353 HFMK

10-1248 Meningitis

12-676 HFMK

12-84 HFMK

12-720 Meningitis

13-306 Meningitis

14-248 Meningitis

13-618 Meningitis

13-694 Meningitis

13-705 Meningitis

97

100

98

100

91

97

74

100

78

86

96

0,005

> 93%

> 98%

> 84%

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Enterovirus 71 (EV-A71), global

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schwere Erkrankungen des ZNS (M/E, AFP) HFMK, Herpangina, Konjunktivitis − erste HFMK-Ausbrüche durch EV-A71 in 1973, 1978 (Japan) − in Europa sporadische HFMK-Fälle − jährlich große HFMK-Epidemien in Südostasien

− fatale Verläufe (kardiopulmonales Versagen) Meldepflicht in Südostasien

Impfstoffentwicklung − Inaktivierter EV-A71 Impfstoff (Phase III erfolgreich - China, Taiwan, Singapur) − Weitere in Entwicklung ( u.a. VLP, VP1 rekombinante Vakzine, VP1 DNA Vakzine)

7.4.2016 ÖGD Fortbildung 2016

Jahr Land Fälle Todesfälle

2008 China ~ 1,5 Mio 126

2010 China 1,5 Mio > 530

2011 Vietnam 150000 > 160

2012 China 2,2 Mio. > 560

2014 China 2,7 Mio 384

2015 China 2,0 Mio 124

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7.4.2016 ÖGD Fortbildung 2016 20

EV-A71 in Deutschland vor 2007 selten nachgewiesen 2010, 2013 (EVSurv): Anstieg EV-A71 (zweithäufigster Serotyp mit 12% bzw. 9%) − 2012, 2013: Nachweis bei zwei Patienten mit AFP

Genotypisierung − Dominanz der Sub-Genogruppe C2 − Vereinzelt C4-Viren (schwere klinische Verläufe in Südostasien) − C1 -Viren bei HFMK (n = 5, 2006 - 2015) − 2015 (EVSurv): EV-A71 mit stark veränderter VP1 Sequenz Neue Variante (ca. 50 % aller Nachweise)

− auch bei einem Fall schwer verlaufender Meningitis und Myokarditis nach HFMK

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

2015

2014

2013

2012

2011

2010

2009

2008

2007

Anzahl der im NRZ untersuchten Proben

not classifiedB5C1C2C4neue Variante

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KBV-HFMK Abrechnungsdaten (ICD-10)

7.4.2016 21 ÖGD Fortbildung 2016

ICD-10 2009-2014 B08.4 Vesikuläre Stomatitis mit Exanthem durch EV starker Anstieg 40-135.000 B08.5 Vesikuläre Pharyngitis durch (Herpangina) konstant 80.000 B08.8 Sonstige näher bezeichnete Virusinfektionen (Haut- und Schleimhautläsionen) konstant 25.000 B09 Nicht näher bezeichnete Virusinfektionen (Haut- und Schleimhautläsionen) konstant 100.000 B34.1 EV-Infektion (nicht näher bezeichnete Lokalisation) Anstieg 11-19.000 L60.1 Onycholysis konstant 25.000 L60.8 Sonstige Krankheiten der Nägel Anstieg 57-75.000

Deutlicher Anstieg 2012 der HFMK-Fälle (Vesikuläre Stomatitis mit Exanthem durch EV) 90% der Fälle bei Kindern unter 10 Jahren Zunahme absoluter Zahlen auch bei Erwachsenen (jedoch prozentual keine Änderung) Interpretation schwierig (Verteilung der Basisbevölkerung )

0

20000

40000

60000

80000

100000

120000

140000

2009 2010 2011 2012 2013 2014

über 20 J.

10-20 J.

unter 10 J.

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

2009 2010 2011 2012 2013 2014

über 20 J.10-20 J.unter 10 J.

B08.4: Vesikuläre Stomatitis mit Exanthem durch EV, Meldezahlen absolut, nach Altersgruppen

B08.4: Vesikuläre Stomatitis mit Exanthem durch EV, % Anteil Altersgruppen

Quelle: Kurch-Bek, KBV

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7.4.2016 ÖGD Fortbildung 2016 22

Enterovirussurveillance (EVSurv) 2006 - 2015

Untersuchung von Patienten mit aseptischer Meningitis/Enzephalitis und AFP

ca. 27.000 Proben insgesamt untersucht (200 Einsender)

ca. 30% EV PCR positiv (80 % mit Typisierung) 5500 EV-Typisierungen (ca. 50 Serotypen) jährliche Änderung prädominanter Serotypen unter den häufigsten EV sind auch Erreger der HFMK

Echo 30 Echo 6 Echo 11 EV 71 Echo 6 Echo 30 Cox B5

0 500 1000 1500 2000

Echo 30Echo 6

Echo 11EV-A71Cox B5

Echo 18Echo 9Cox A9Cox B4

Echo 25Cox B2Cox B3Cox A6 Häufigste EV-Serotypen

EVSurv 2006-2015

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7.4.2016 ÖGD Fortbildung 2016 23

Enterovirusinfektionen in der Schwangerschaft

(Fast) jede Schwangere hat Kontakt zu EV milde Symptome oder asymptomatisch keine klare Evidenz, dass eine mütterliche EV Infektion Folgen für die Schwangerschaft

haben könnte (Abort, Todgeburt) – wenig Daten verfügbar unter der Geburt kann das Virus auf das Neugeborene übertragen werden in sehr

seltenen Fällen schwerer Verlauf (Leber, Herz)

Dauer der Ansteckungsfähigkeit Während der ersten Woche der Krankheit sind infizierte Personen hochkontagiös

(Ulzeration) Viren können nach Abklingen der Symptome über mehrere Wochen im Stuhl weiter

ausgeschieden werden

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7.4.2016 ÖGD Fortbildung 2016 24

Zusammenfassung

HFMK wird vorwiegend durch EV-A verursacht

Klassischer Erreger Cox A16 wurde seit 2012 durch Cox A6 abgelöst

Erregerwandel geht oft mit atypischer Symptomatik einher

Berichte über schwere Krankheitsverläufe bei Erwachsenen

Erregernachweis aus Stuhl (und Bläscheninhalt) kostenlos am NRZ PE möglich

Weitere Informationen: RKI-Ratgeber zu HFMK

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7.4.2016 ÖGD Fortbildung 2016 25

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit

Danke an: Dr. Sindy Böttcher Dr. Katrin Neubauer Berit Lenz Claudia Zymelka Sandy Sonntag Dr. Hermann Claus Diana Kurch-Bek (KBV)