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„Aufbau einer Datenbasis ´Evaluation

medizinischer Verfahren und Technologien´

in der Bundesrepublik“

Hochdosis-Chemotherapie mitautologer Stammzelltransplantationzur Therapie des metastasierendenMammakarzinoms

Verfasser:

Institut für Sozialmedizin, Epidemiologie

und Gesundheitssystemforschung (ISEG)

Dr. Eva Maria Bitzer, M.P.H.

Universität Hannover

Institut für Versicherungsbetriebslehre

Dr. Wolfgang Greiner

Hannover, November 1999

Inhaltsverzeichnis

A Abstract ............................................................................................................ 1

B Executive Summary ........................................................................................ 5

C Hauptdokument ............................................................................................. 11

C.1 Policy Question .................................................................................... 11

C.2 Hintergrund / Einführung ...................................................................... 12

C.2.1 Beschreibung der Zielkondition ............................................... 12

C.2.2 Beschreibung der Technologie ............................................... 37

C.2.3 Beschreibung der Intervention ................................................ 62

C.2.4 Gesundheitsökonomischer Kontext ........................................ 67

C.3 Forschungsfragen - Effektivität ............................................................. 76

C.4 Methodik - Effektivität ........................................................................... 77

C.4.1 Zielpopulation .......................................................................... 77

C.4.2 Ergebnisparameter ................................................................. 77

C.4.3 Informationsquellen und Recherchen ..................................... 77

C.4.4 Bewertung der Informationen .................................................. 79

C.5 Ergebnisse - Effektivität ........................................................................ 81

C.5.1 Berücksichtigte Publikationen - Effektivität ............................. 83

C.5.2 Nicht berücksichtigte Publikationen - Effektivität .................. 113

C.5.3 Zusammenfassung - Effektivität ............................................ 128

C.6 Diskussion - Effektivität ...................................................................... 130

C.6.1 Bezugsrahmen ...................................................................... 130

C.6.2 Methodische Aspekte ............................................................ 132

C.6.3 Ergebnisse ............................................................................ 135

C.7 Gesundheitsökonomische Forschungsfragen .................................... 141

C.8 Methodik - gesundheitsökonomische Bewertung ................................142

C.8.1 Zielpopulation ........................................................................ 142

C.8.2 Ergebnisparameter ............................................................... 142

C.8.3 Informationsquellen und Recherchen ................................... 143

C.8.4 Bewertung der Informationen ................................................ 144

C.9 Ergebnisse – gesundheitsökonomische Bewertung ........................... 147

C.9.1 Berücksichtigte Publikationen -

gesundheitsökonomische Bewertung ................................... 147

C.9.2 Nicht berücksichtigte Publikationen -


C.9.3 Zusammenfassung - gesundheitsökonomische Bewertung . 160

C.10 Diskussion - gesundheitsökonomische Bewertung ............................ 161

C.11 Schlußfolgerungen ............................................................................. 164

C.12 Literatur .............................................................................................. 165

C.12.1 Zitierte Literatur ..................................................................... 165

C.12.2 Nicht berücksichtigte Literatur - Effektivität ........................... 183

C.12.3 Identifizierte und nicht zur Beantwortung der

Forschungsfragen herangezogene Literatur -


Anhang

Anhang 1 Dokumentation der Recherchen - Effektivität .................................... 193

Anhang 2 Dokumentation der Qualitätsbewertung - Effektivität ......................... 197

Anhang 3 Kriterien zur Bewertung gesundheitsökonomischer Studien ............. 214

Anhang 4 Dokumentation der ökonomischen Publikationen ............................. 220

Anhang 5 Schätzung der Altersverteilung des metastasierenden

Mammakarzinoms aus der Todesursachenstatistik

des Statistischen Bundesamtes ........................................................ 230

Anhang 6 Klassifikationen in der Onkologie ...................................................... 231

Anhang 7 Methodische Ergänzungen zu ECRI .................................................. 237

Anhang 8 Vergleich der Literaturlisten dreier 1995 erschienener

Übersichtsarbeiten ............................................................................. 245

Anhang 9 Methodische Ergänzungen zur

Meta-Analyse von Rahman et al. 1998.............................................. 246

Anhang 10 Methodische Ergänzungen zu Johnson et al. 1998 ........................... 247

Anhang 11 Methodische Qualität der Studien zur HDC/AST nach Hortobagyi..... 249

Anhang 12 Stammzelltransplantationen in Europa .............................................. 250

Anhang 13 Laufende randomisierte kontrollierte Studien zur HDC/AST

beim Mammakarzinom ...................................................................... 252

Anhang 14 Ambulante Chemotherapiekosten ..................................................... 256

Verzeichnis der Tabellen

Tabelle 1: Typen des Mammakarzinoms (nach Gibis et al., 1998) ..................... 12

Tabelle 2: Altersstandardisierte Zahl der Sterbefälle an Brustkrebs je

100.000 Frauen in der Bundesrepublik Deutschland 1996

(Statistisches Bundesamt, 1997) ........................................................ 13

Tabelle 3: Anteil des metastasierenden Mammakarzinoms

(zitiert nach Hölzel et al., 1998) .......................................................... 14

Tabelle 4: Prognostische Relevanz von Mikrometastasen im Knochenmark

beim Mammakarzinom nach Funke & Schraut, 1998 ......................... 21

Tabelle 5: Zielsetzung und Formen der Chemotherapie ..................................... 23

Tabelle 6: 1998 in Deutschland zugelassene Zytostatika zur Therapie

des (metastasierenden) Mammakarzinoms ........................................ 25

Tabelle 7: Remissionsraten nach zytostatischer Monotherapie -

In Deutschland zur Therapie des Mammakarzinoms

zugelassene Chemotherapeutika (nach Honig, 1996) ........................ 26

Tabelle 8: Kombinationschemotherapie: CMF-Schema und FAC-Schema

zur Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms

(nach Hryniuk et al., 1998; Unger, 1996) ............................................ 27

Tabelle 9: Randomisierte kontrollierte Studien zur Dosisintensität

mit konventioneller Kombinationschemotherapie beim metastasieren-

den Mammakarzinom (erweitert nach Hyrniuk et al., 1998) ............... 32

Tabelle 10: Klassifikation von Nebenwirkungen .................................................... 34

Tabelle 11: Nebenwirkungen und Toxizität der am häufigsten in der

konventionellen Chemotherapie des metastasierenden

Mammakarzinoms verwendeten Zytostatika

(nach Scheulen & Wießler, 1998; Unger, 1996) ................................. 35

Tabelle 12: Zytostatika - Vergleich von konventioneller und

Hochdosis-Dosierung (Scheulen, 1998) ............................................. 38

Tabelle 13: Zur Beurteilung der Hämatopoese verwendete

Parameter (Mindest- und Normwerte) ................................................ 52

Tabelle 14: Knochenmark- versus periphere Stammzelltransplantation

(Handlesman, 1995 und Johnson et al., 1998) ................................... 53

Tabelle 15: Stufenplan zur Qualitätssicherung der

Stammzelltransplantation in Deutschland ........................................... 57

Tabelle 16: Indikationsstellung zur AST gemäß den Richtlinien

der Bundesärztekammer (1997) ......................................................... 58

Tabelle 17 Stammzelltransplantationen in Europa - 1996

behandelte Erkrankungen (nach Gratwohl et al., 1996) ..................... 60

Tabelle 18: Ein- und Ausschlußkriterien für Patientinnen für eine

HDC/AST mit metastasierendem Mammakarzinom ........................... 62

Tabelle 19: Induktionschemotherapie-Schemata in der Behandlung

des metastasierenden Mammakarzinoms (nach ECRI, 1995)............ 63

Tabelle 20: ABMTR- AST und ABMT in der Therapie des Mammakarzinoms

im zeitlichen Verlauf (Antman et al., 1997).......................................... 64

Tabelle 21: Hochdosis-Chemotherapie Schemata in der Behandlung

des metastasierenden Mammakarzinoms (nach Rodenhuis, 1997).... 64

Tabelle 22: ABMTR - Therapie-assoziierte Mortalität der HDC/AST beim

Mammakarzinom im zeitlichen Verlauf (Antman et al., 1997)............. 65

Tabelle 23: ABMTR - Versorgungsaspekte der HDC/AST beim

Mammakarzinom im zeitlichen Verlauf (Antman et al., 1997)............. 66

Tabelle 24: Eddy, 1992: Health outcomes - Vergleich zwischen konventioneller

Chemotherapie und Hochdosis-Chemotherapie ................................ 85

Tabelle 25: ECRI - Health outcomes nach konventioneller Chemotherapie oder

HDC/AST (Mittelwerte und 95%-Konfidenzintervalle) ......................... 90

Tabelle 26: Bezwoda et al. - Ergebnisse eines RCTs zur HDC/AST

und konventioneller Chemotherapie (1995) ........................................ 94

Tabelle 27: ABMTR - Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom

(Antman et al., 1997) .......................................................................... 98

Tabelle 28: ABMTR - Health outcomes bei Patientinnen mit metastasierendem

Mammakarzinom (Antman et al., 1997) ............................................. 99

Tabelle 29: Kriterien zur Auswahl von Patientinnen für eine HDC/AST

und Anzahl der Patientinnen, die diese Kriterien jeweils

nicht erfüllen nach Rahman et al. (1997) .......................................... 102

Tabelle 30: Charakteristika bei Patientinnen, die die Auswahlkriterien

für eine HDC/AST erfüllen im Vergleich zu Patientinnen, die

diese Ausschlußkriterien nicht erfüllen (Rahman et al., 1997) ......... 102

Tabelle 31: Health outcomes bei Patientinnen, die die Auswahlkriterien für

eine HDC/AST erfüllen im Vergleich zu Patientinnen, die diese

Ausschlußkriterien nicht erfüllen (Rahman et al., 1997) ................... 103

Tabelle 32: Remissionen nach Hochdosis-Chemotherapie bei Brustkrebs

(Cheson et al., 1989) ........................................................................ 116

Tabelle 33: Ergebnisse nach konventioneller oder Hochdosis-

Chemotherapie (Hortobagyi, 1995) .................................................. 118

Tabelle 34: Charakteristika der von Kröger et al. (1995) berücksichtigten

Studien zur HDC/AST beim metastasierenden Mammakarzinom .... 120

Tabelle 35: Charakteristika der von Vahdat & Antman (1995)

berücksichtigten Studien zur HDC/AST ............................................ 122

Tabelle 36: Ergebnisse zur HDC/AST von Vahdat & Antman

(1995, Mittelwerte) ............................................................................ 123

Tabelle 37: Zusammenfassung der berücksichtigten Dokumente -

Ausgewählte health outcomes nach HDC/AST bzw. konventioneller

Chemotherapie (KC) ......................................................................... 128


Effektivität (Kritikpunkte der Autoren und Schlußfolgerungen) ......... 129


gesundheitsökonomische Bewertung ............................................... 160

Verzeichnis der Abbildungen

Abbildung 1: 10-Jahres Überlebensraten zum Mammakarzinom aus

dem Tumorregister München (zitiert nach Engel et al., 1998) ............ 18

Abbildung 2: Schritte der autologen Stammzelltransplantation

im zeitlichen Ablauf (eigene Darstellung nach

Atkinson, 1998; ECRI, 1995) .............................................................. 43

Abbildung 3: Stammzelltransplantationen in Europa 1990 bis 1996

(eigene Darstellung nach Angaben der EBMT) .................................. 59

Verzeichnis der Abkürzungen

1-JDS Rezidivfreie 1-Jahres Überle-bensrate1 (1-year diseasefree survival rate)

1-JS 1-Jahres Überlebensrate2

(1-year survival rate)

A Adriamycin (= Doxorubicin)

ABMT Autologe Knochenmarktrans-plantation (autologous bonemarrow transplantation)

ABMTR Autologous Bone MarrowTransplantation Registry

AEV Arbeiter-Ersatzkassenverband

AHCPR Agency for Health Care Policyand Research

AJCC American Joint Committee ofCancer

Anm. d. A. Anmerkung der Autoren

APST Autologe periphere Stamm-zelltransplantation

AST Autologe Stammzelltransplan-tation

BÄK Bundesärztekammer

BCNU Carmustin

BMT Knochenmarktransplantation(bone marrow transplantation)

C Cyclophosphamid

CAD Canadian Dollar

CAHTA Catalan Agency for HealthTechnology Assessment

CCT Controlled Clinical Trial

CEA Cost Effectiveness Analysis

CETS Conseil d'Evaluation desTechnologies de la Santé deQuebec

CFU-GM Colony forming units, die Gra-nulozyten und Makrophage-enthalten

CIA Cost Identification Analysis;

CIS Carcinoma in situ

CMA Cost Minimisation Analysis

1 Entsprechend für 2-, 3-, 4-, 5-, oder 10-JahresRaten zum erkrankungsfreien Überleben: 2-JDS, 3-JDS, 4-JDS, 5-JDS, 10-JDS

2 Entsprechend für 2-, 3-, 4-, 5-, oder 10-JahresRaten zum Überleben: 2-JS, 3-JS, 4-JS, 5-JS,10-JS

CMF-Schema Kombinationschemotherapiemit Cyclophosphamid, Me-thotrexat, Fluorouracil

CPB-Schema Hochdosis-Kombinationsche-motherapie mit Cyclophos-phamid, Cisplatin, Carmustin

CR Komplettremission(complete remission)

CRR Komplettremissionsrate(rate of complete remissions)

CTC Allgemeine Kriterien zur Beu-teilung der Toxizität(common toxicity criteria)

DARE Database of Abstracts of Re-views of Effectiveness

E Epirubicin

EBM Einheitlicher Bewertungsmaß-stab (Gebührenordnung)

EBMT European Group for Bloodand Marrow Transplantation

ECOG Eastern CooperativeOncology Group

ECRI Emergency Care ResearchInstitute

EKG Elektrokardiogramm

EORTC European Organisation ofResearch and Treatment ofCancer

F Fluorouracil (= 5-Fluorouracil)

FAC-Schema Kombinationschemotherapiemit Fluorouracil, Adriamycin,Cyclophosphamid

GAO General Accounting Office

GBP Great Britain Pound

G-CSF Granulocyten-Kolonie stimu-lierender Faktor

GKV Gesetzliche Kranken-versicherung

GM-CSF Granulocytenmakrophagen-Kolonie stimulierender Faktor

HDC Hochdosis-Chemotherapie

HTA Health TechnologyAssessment

IBMTR International Bone MarrowTransplantation Registry

IL-3 Interleukin-3

INN International NonproprietaryNames (Internationale Freina-men für Arzneimittelwirkstof-fe)

ISEG Institut für Sozialmedizin, Epi-demiologie und Gesundheits-systemforschung

KC Konventionelle Chemo-therapie

KG Körpergewicht

KH Krankenhaus

KOF Körperoberfläche

KST Konzertierte Aktion Stamm-zelltransplantation

LENT Late Effects of Normal Tissue

LQ Lebensqualität

M Methotrexat

Mamma-CA Mammakarzinom

MDK Medizinischer Dienst derKrankenkassen

MDR Mediane Dauer derRemission

Mono-HDC Hochdosis-Chemotherapie miteinem einzelnen Chemothera-peutikum

N Mitoxantron (Novantron®)

n. A. Nicht anwendbar

NCI National Cancer Institute

NEED National Health Service- Eco-nomic Evaluation Database

NHS National Health Service

NZD New Zealand Dollar

OHTA Office for Health TechnologyAssessment

OS Mediane Gesamtüberlebens-zeit (overall survival)

P Prednison

PBPC Periphere Blutstammzellen(peripheral blood progenitorcells)

PD Tumorprogression (progressi-ve disease)

PPD Primäre Tumorprogression(primary progressive disease)

PR Teilremission(partial remission)

PRR Teilremissionsrate(rate of partial remissions)

QALYs Qualitätskorrigierte Lebens-jahre (quality adjusted life-years)

RCT Randomised Controlled Trial

RDI Relative Dosisintensität

rh Recombinant Human

RR Remissionsrate

SBU Statens beredning för utvär-dering av medicinsk meto-dik (Schwedischer Rat fürHealth Technology Assess-ment)

SCF Stammzellfaktor

SDI Summative Dosisintensität

SEER Surveillance, Epidemiology,and End Results

SIM Datensatz mit ähnlichenStudien zur konventionellenChemotherapie und Studienzur HDC/AST

SIMRR40 Datensatz mit ähnlichenStudien zur konventionellenChemotherapie, die minde-stens Remissionsraten von40 % erreichen und Studienzur HDC/AST

SIMRR50 Datensatz mit ähnlichenStudien zur konventionellenChemotherapie, die minde-stens Remissionsraten von50 % erreichen und Studienzur HDC/AST

SOMA Subjective, Objective Mana-gement and Analytical Cate-gories

SOMED Sozialmedizinische Literatur-datenbank

TCAD Tausend CAD

TRM Tumorregister München

TUSD Tausend USD

UDI Unit Dose-Intensity

UICC Union International contre leCancer

USD United States Dollar

V Vincristin

VdAK Verband der AngestelltenKrankenkassen

VOD Venenverschlußkrankheit(veno-occlusive disease)

WHO World Health Organisation

Abstract 1

Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantationzur Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms

Eva M. Bitzer, Wolfgang Greiner

A Abstract

Hintergrund: Das metastasierende und mit einer Chemotherapie im konventionellen

Dosisbereich behandelte Mammakarzinom besitzt keine gute Prognose (50% der

Patientinnen sind nach 26 Monaten verstorben). Theoretische und zum Teil experi-

mentell bestätigte Vorstellungen besagen, daß die Anzahl der mit einer Chemothera-

pie zerstörten Tumorzellen in Abhängigkeit zur verabreichten Chemotherapiedosis

steht. Mit dem Ziel, durch eine vollständige Zerstörung der Tumorzellen eine Verbes-

serung der Prognose zu erreichen, werden daher seit den 70er Jahren beim me-

tastasierenden Mammakarzinom Studien durchgeführt, in denen Chemotherapeutika

mit einer steilen Dosis-Wirkungskurve in sehr hoher Dosierung eingesetzt werden

(Hochdosis-Chemotherapie; HDC). Aufgrund der hohen Dosierung kommt es u.a. zu

einer (nahezu) vollständigen Zerstörung des blutbildenden Systems. Um die Blutbil-

dung wiederherzustellen, werden den Patientinnen vor der HDC zur Blutbildung be-

fähigte Stammzellen entnommen, aufbewahrt und nach der HDC wieder zugeführt

(autologe Stammzelltransplantation; AST). Konventionelle Chemotherapie kann so-

wohl ambulant wie stationär durchgeführt werden, während die Hochdosis-Chemo-

therapie mit autologer Stammzelltransplantation (HDC/ AST) in Deutschland gegen-

wärtig ausschließlich stationär angewendet wird.

Fragestellung: Läßt sich auf der Basis bestehenden Wissens die Effektivität und Ef-

fizienz der Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation zur

Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms im Vergleich zur konventionellen

Chemotherapie belegen und erscheint eine Finanzierung durch die Gesetzliche

Krankenversicherung (GKV) unter den gegenwärtigen Bedingungen sinnvoll?

Methodik: Die Zielpopulation sind Frauen mit einem metastasierenden Mammakar-

zinom (Stadium IV). Als primärer Endpunkt wurde die Überlebenszeit gewählt. Re-

cherchiert wurden Publikations- und Projektlisten von internationalen Technology As-

sessment Institutionen. Darüber hinaus wurden systematische Literaturrecherchen in

den Datenbanken Biobase, Biosis, Embase, JICST, Medline, Pascal und SciSearch

sowie in CancerLit, SOMED, DARE, NEED, HTA Database, HealthSTAR, Hstat, der

Cochrane Database of Systematic Reviews und des Cochrane Controlled Trials Re-

gistry durchgeführt. Die Publikationen mußten definierte Kriterien erfüllen. Die me-

thodische Qualität wurde anhand von Checklisten beurteilt. Insgesamt konnten für

die Bewertung der Effektivität sechs Übersichtsarbeiten bzw. Meta-Analysen sowie

2 Abstract

zwei Übersichtsarbeiten und sieben Studien für die gesundheitsökonomische Beur-

teilung herangezogen werden.

Ergebnisse: Die Remissionsrate nach HDC/AST ist deutlich höher als nach konven-

tioneller Chemotherapie und liegt in den berücksichtigten Übersichtsarbeiten zwi-

schen 70 und 80 % (nach konventioneller Chemotherapie: 41 - 62 %). Die mediane

Dauer der Remission (oder das rezidivfreie Überleben) liegt in den berücksichtigten

Dokumenten zwischen 8,8 und 11,2 Monaten nach HDC/AST bzw. bei ca. 8 Mona-

ten nach konventioneller Chemotherapie. Die mediane Überlebenszeit bewegt sich

zwischen 15,8 und 19 Monaten nach HDC/AST bzw. 16 und 18,9 Monaten nach

konventioneller Chemotherapie. Die bislang in Phase II-Studien erzielten Ergebnisse

zur HDC/AST sind (zumindest teilweise) das Ergebnis eines Selektionsprozesses,

durch den systematisch Patientinnen mit ohnehin besserer Prognose dieser Thera-

pie zugeführt werden. Dadurch werden die Ergebnisse nach HDC/AST überschätzt.

Die Kosten für eine HDC/AST sind im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie

höher.

Schlußfolgerungen

• Die mediane Überlebenszeit beim metastasierendem Mammakarzinom wird durch

die Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation nicht ver-

längert, sondern tendenziell verkürzt.

• Die Ergebnisse aus unkontrollierten Studien, in denen Patientinnen nach Errei-

chen einer Teil- oder Komplettremission nach Induktionschemotherapie mit HDC/

AST behandelt werden, unterliegen einer systematischen Verzerrung zugunsten

der HDC/AST.

• Inwiefern ein hochselektiertes Patientengut - d.h. junge Patientinnen in gutem All-

gemeinzustand in Komplettremission nach Induktionschemotherapie - potentiell

von einer HDC/AST profitiert, kann gegenwärtig nicht abgeschätzt werden.

• Die Ergebnisse der seit Beginn der 90er Jahre in den USA und Europa laufenden

randomisierten kontrollierten Studien liegen in ca. 2-3 Jahren vor. Sie sollten ab-

gewartet werden, bevor auf nationaler Ebene weitere RCTs begonnen werden.

• Aufgrund der bislang nicht nachgewiesenen Überlegenheit der HDC/AST und den

im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie deutlich höheren Kosten muß die

HDC/AST gegenwärtig als unwirtschaftlich bezeichnet werden.

• Weiterer gesundheitsökonomischer Forschungsbedarf besteht vor allem bezüglich

der Kosten der HDC/AST in Deutschland, da in der Praxis diese Leistungen zur

Zeit von Fall zu Fall durch die GKV finanziert werden. Eine größere Sicherheit

über die betrieblichen Selbstkosten der Krankenhäuser bei HDC/AST könnte eine

Abstract 3

wichtige Information für die Verhandlungen der Krankenhäuser mit den Kranken-

kassen darstellen. Die Kosten könnten z.B. in den laufenden klinischen Studien

oder in einzelnen Modellkrankenhäusern erhoben werden.

• Eine Behandlung von Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom mit

HDC/AST und die Finanzierung dieser Behandlung durch die Gesetzliche Kran-

kenversicherung außerhalb randomisierter klinischer Studien sollte nicht erfolgen.

• Ob, und wenn ja, wie die Gesetzliche Krankenversicherung zur Finanzierung der

Behandlung innerhalb randomisierter kontrollierter Studien herangezogen werden

kann, sollte Gegenstand einer breiten gesundheits- und forschungspolitischen

Diskussion werden.

Executive Summary 5

B Executive Summary

Hintergrund - Zielkondition: Das Mammakarzinom gehört zu den häufigsten

Krebserkrankungen und ist bei Frauen die häufigste bösartige Neubildung über-

haupt. So verstarben 1996 in der Bundesrepublik Deutschland 18.876 Frauen an

Brustkrebs. Vereinfachend kann davon ausgegangen werden, daß diese Frauen am

metastasierenden Mammakarzinom (Stadium IV) verstorben sind. Ca. 40 % der Pati-

entinnen mit einem metastasierenden Mammakarzinom sind jünger als 60 Jahre. Die

mediane Überlebenszeit (die Zeit, nach der 50 % der Patientinnen verstorben sind)

im Stadium IV beträgt nach Daten des Tumorregisters München (TRM) ca. 26 Mona-

te und die Wahrscheinlichkeit, fünf Jahre zu überleben, 18 %. Auch wenn die Daten

zum Langzeitüberleben nahelegen, daß ein kleiner Teil der Patientinnen vergleichs-

weise lange (d.h. 5-10 Jahre) überlebt, wird das metastasierende Mammakarzinom

als unheilbar angesehen.

Hintergrund - Technologie/Intervention: Theoretisch und zum Teil experimentell

bestätigte Vorstellungen besagen, daß zwischen der Menge der verabreichten Che-

motherapeutika und dem Ansprechen des Tumors ein positiver Zusammenhang be-

steht (Dosis-Wirkungsbeziehung). Bei Vorliegen einer Dosis-Wirkungsbeziehung

sollten höhere Mengen Chemotherapie eine höhere Remissionsrate erzielen und

konsequent zu einer verlängerten (erkrankungsfreien) Überlebenszeit führen. Diese

Vorstellungen liegen der Hochdosis-Chemotherapie (HDC) zugrunde: Mit dem Ziel,

durch eine vollständige Zerstörung der Tumorzellen eine Verbesserung der Progno-

se zu erreichen, werden Chemotherapeutika mit einer steilen Dosis-Wirkungskurve

in sehr hoher (maximaler) Dosierung eingesetzt. Aufgrund der hohen Dosierung

kommt es u.a. zu einer (nahezu) vollständigen Zerstörung des blutbildenden Sy-

stems (Myeloablation). Um die Blutbildung wiederherzustellen, werden den Patientin-

nen1 vor der HDC zur Blutbildung befähigte Stammzellen entnommen, tiefgekühlt

aufbewahrt und nach der HDC wieder zugeführt (autologe Stammzelltransplantation,

AST). Dabei handelt es sich bei HDC/AST um einen komplexen Prozeß, der im ein-

zelnen folgende Schritte umfaßt:

1. Festlegung von Auswahlkriterien

Einschlußkriterien u.a.: guter Allgemeinzustand, weitgehend normale Funktion von

Herz, Lunge, Leber und Niere; Mindestwerte für im peripheren Blut zirkulierende

Blutzellen, Ansprechen des Mammakarzinoms auf eine vorausgehende konventio-

nelle (Induktions-)Chemotherapie.

1 Im vorliegenden Bericht wird dann, wenn es ausschließlich um das Mammakarzinom geht, von Pa-tientinnen gesprochen. Dort, wo es um allgemeine Aspekte (z.B. der Stammzelltransplantation)geht, wird dagegen die Bezeichnung „Patienten“ verwendet.

6 Executive Summary

2. Gewinnung von Stammzellen

Stammzellen können aus dem peripheren Blut des Patienten [autologe periphere

Stammzelltransplantation (APST)] oder aus dem Knochenmark [autologe Kno-

chenmarktransplantation (ABMT)] gewonnen werden. Die APST ist die gegenwär-

tig vorherrschende Methode der Stammzellgewinnung. Um die Konzentration von

Stammzellen im peripheren Blut zu erhöhen, erfolgt vorab eine sog. Mobilisierung

dieser Stammzellen aus dem Knochenmark mittels Chemotherapie und/oder sog.

Wachstumsfaktoren. Zur Gewinnung von peripheren Stammzellen wird das Blut

des Patienten über einen an den Kreislauf angeschlossenen sog. Zellseparator

geleitet, in dem Stammzellen von den übrigen Blutbestandteilen getrennt wer-

den (Apherese). Die so gewonnenen Stammzellen (Stammzellpräparat) werden

tiefgekühlt gelagert.

3. Durchführung der Hochdosis-Chemotherapie

Die Hochdosis-Chemotherapie wird in der Regel als einmalige Gabe verabreicht,

es können jedoch auch mehrere Zyklen durchgeführt werden, die dann auch meh-

rere Stammzelltransplantationen notwendig machen.

4. Reinfusion der Stammzellen

Direkt nach der Hochdosis-Chemotherapie erfolgt die Rückgabe der (aufgetauten)

Stammzellen an den Patienten über eine intravenöse Infusion (Reinfusion).

Vor der Rückgabe der Stammzellen wird mitunter versucht, evtl. im Stammzellpräpa-

rat enthaltene Tumorzellen mittels verschiedenster Verfahren zu entfernen (Reini-

gung, purging). Allgemein kann davon ausgegangen werden, daß Mindestwerte für

die einzelnen Blutzellen innerhalb von zwei Wochen nach der Reinfusion erreicht

werden, und daß bei einem unkomplizierten Verlauf nach zwei Monaten auch die

Normwerte im peripheren Blut wieder erreicht sind.

In der Behandlung des Mammakarzinoms ist die AST eine unterstützende und keine

therapeutische gegen das Karzinom gerichtete Maßnahme, die die Durchführung ei-

ner Hochdosis-Chemotherapie ermöglichen und das Risiko einer lebensbedrohlichen

Störung der Blutbildung vermindern soll.

Die Anzahl der in Europa durchgeführten autologen Stammzelltransplantationen hat

sich zwischen 1990 und 1995 verfünffacht, die Zahl der peripheren Stammzelltrans-

plantationen ist um das 20-fache gestiegen. 1995 wurden europaweit 10.200 Patien-

ten mit AST behandelt, 21,6 % davon wegen eines Mammakarzinoms. In Deutsch-

land wurden 1995 2.400 autologe Stammzelltransplantationen durchgeführt.

Hintergrund – Gesundheitsökonomischer Kontext: Für eine zutreffende verglei-

chende Kostenrechnung der beiden Verfahren (konventionelle Chemotherapie und

HDC/AST) müßten als Kostenkomponenten im wesentlichen folgende Aspekte be-

Executive Summary 7

rücksichtigt werden: Kosten der ärztlichen und pflegerischen Dienstleistungen, Ko-

sten der Zytostatika, ggf. Wachstumsfaktoren und der Begleitmedikation sowie die

Kosten für besondere Einrichtungen, die für die Behandlung vorgehalten werden

müssen. Die HDC/AST kann dann als effizienter als die konventionelle Chemothera-

pie angesehen werden, wenn die Kosten über zwei Jahre bezogen auf die entspre-

chende 2-Jahresüberlebensrate niedriger ist als der Quotient, der sich aus den Ko-

sten der konventionellen Chemotherapie und der 2-Jahresüberlebensrate nach die-

ser Behandlung ergibt.

Für die gegenwärtige Finanzierung sowohl der HDC/AST als auch der konventionel-

len Chemotherapie ergibt sich kein einheitliches Bild, da im konkreten Fall die Ver-

handlungen des jeweiligen Krankenhauses mit den Krankenkassen zu unterschiedli-

chen Abrechnungsmodalitäten (Fallpauschalen, Sonderentgelte, Abteilungspflege-

sätze, Sonderpflegesätze, Einzelleistungsabrechnung) führen.

Fragestellung: Das Thema „Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Blutstamm-

zelltransplantation zur Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms“ wurde ge-

wählt, weil es sich bei dieser Technologie um ein kostenintensives Behandlungsver-

fahren handelt, dessen Überlegenheit im Vergleich zur konventionellen Chemothera-

pie umstritten ist. Darüber hinaus gibt es konkrete Bestrebungen, die HDC/AST in

Deutschland weiter zu etablieren (u.a. Einführung von Fallpauschalen, Erstellung von

Richtlinien durch die Bundesärztekammer, Durchführung von Therapieoptimierungs-

studien unter finanzieller Beteiligung der Gesetzlichen Krankenversicherung).

In der vorliegenden Arbeit werden, bezogen auf die Effektivität der HDC/AST im Ver-

gleich zur konventionellen Chemotherapie, folgende konkrete Fragestellungen auf

der Basis bestehenden Wissens (d.h. publizierter Primärstudien und Übersichtsar-

beiten) beantwortet:

• Läßt sich anhand von kontrollierten Studien eine höhere Wirksamkeit (efficacy)

der Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzellunterstützung belegen?

• Für welche Patientengruppen; mit welchem Hochdosis-Schema und mit wel-

chem Verfahren der Stammzelltransplantation?

• Mit welcher Toxizität und welchen Nebenwirkungen?

• Lassen sich aus der Beantwortung der oben formulierten Forschungsfragen klare

Indikationsstellungen für den Einsatz der Hochdosis-Chemotherapie mit autologer

Stammzelltransplantation ableiten?

• Kann weiterer Forschungsbedarf identifiziert werden?

Aus gesundheitsökonomischer Sicht stehen folgende Fragen im Mittelpunkt der Wirt-

schaftlichkeitsbewertung:

8 Executive Summary

• Ist die Kosteneffektivität beider Behandlungsverfahren (Hochdosis-Chemotherapie

und konventionelle Chemotherapie) in gesundheitsökonomischen Studien belegt?

• Genügen die bislang vorliegenden gesundheitsökonomischen Studien im Hinblick

auf ihre Transparenz und methodische Qualität den in gesundheitsökonomischen

Richtlinien vorgegebenen Anforderungen? Ist es möglich, die Ergebnisse auf das

deutsche Gesundheitswesen zu übertragen?

• Reichen die gegenwärtig vorliegenden Informationen zur Kosteneffektivität zur Un-

terstützung gesundheitspolitischer Entscheidungen (z.B. zur Frage der regelmäßi-

gen Finanzierung der Hochdosis-Chemotherapie durch die GKV) in Deutschland

aus?

• Wo besteht weiterer gesundheitsökonomischer Forschungsbedarf?

Methodik: Die Zielpopulation sind Frauen mit einem metastasierenden Mammakar-

zinom (Stadium IV), unabhängig davon, ob es sich bei dem Tumor um einen Primär-

tumor oder ein Rezidiv handelt. Als primärer Endpunkt wurde die Überlebenszeit ge-

wählt. Dabei sollte in den zu berücksichtigenden Publikationen mindestens die 2-

Jahres-Überlebensrate angegeben werden.

Recherchiert wurden Publikations- und Projektlisten von internationalen Technology

Assessment Institutionen. Darüber hinaus wurden systematische Literaturrecherchen

in den Datenbanken Biobase, Biosis, Embase, JICST, Medline, Pascal und SciSe-

arch sowie in CancerLit, SOMED, DARE, NEED, HTA Database, HealthSTAR, Hstat,

der Cochrane Database of Systematic Reviews und des Cochrane Controlled Trials

Registry durchgeführt. Die Publikationen mußten definierte Kriterien erfüllen. Die me-

thodische Qualität wurde anhand von Checklisten beurteilt. Insgesamt wurden mit

diesen Verfahren 1.600 Publikationen identifiziert. Zur Beantwortung der For-

schungsfragen wurden zwei HTA-Reports, zwei Meta-Analysen, ein systematischer

Review und eine umfangreiche Sonderauswertung des amerikanischen autologen

Knochenmarkregisters (Bewertung der Effektivität) sowie zwei HTA-Reports und sie-

ben Einzelstudien (gesundheitsökonomische Beurteilung) herangezogen.

Ergebnisse: Folgende grundsätzliche Limitationen des vorliegenden Datenmaterials

müssen erwähnt werden: (1) nahezu alle (der weit mehr als 200) Primärstudien zur

Thematik sind unkontrollierte Phase I und/oder Phase II Studien, häufig mit (extrem)

kleinen Fallzahlen und (2) obwohl bereits seit den ausgehenden 80er Jahren die

Durchführung randomisierter kontrollierter Studien (RCT) zum Thema gefordert wird,

lag bis März 1999 nur ein RCT mit einem direkten Vergleich zwischen konventionel-

ler und Hochdosis-Chemotherapie vor. Zwei weitere RCTs wurden im Mai 1999 vor-

gestellt.

Die 100-Tage Mortalität nach einer HDC/AST in der Therapie des Mammakarzinoms

beträgt gegenwärtig zwischen 2 - 10 %. Die Remissionsrate nach HDC/AST ist deut-

lich höher als nach konventioneller Chemotherapie und liegt in den berücksichtigten

Übersichtsarbeiten zwischen 70 und 80 % (nach konventioneller Chemotherapie: 41

- 62 %). Die mediane Dauer der Remission (oder das rezidivfreie Überleben) liegt in

den berücksichtigten Dokumenten zwischen 8,8 und 11,2 Monaten nach HDC/AST

bzw. bei ca. 8 Monaten nach konventioneller Chemotherapie. Die mediane Überle-

benszeit ist in den berücksichtigten Übersichtsarbeiten ca. doppelt so lang wie die

mediane Dauer der Remission und bewegt sich zwischen 15,8 und 19 Monaten nach

HDC/AST bzw. 16 bis 18,9 Monaten nach konventioneller Chemotherapie.

So läßt sich zunächst feststellen, daß anhand der in diesem HTA-Report berücksich-

tigten Dokumente keine Überlegenheit der HDC/AST im Vergleich zur konventionel-

len Chemotherapie belegt ist. Diese Ergebnisse werden auch von den neuesten (im

Mai 1999) vorgestellten RCTs bestätigt.

Zudem sind die bislang in Phase II-Studien erzielten Ergebnisse zur HDC/AST (zu-

mindest teilweise) das Ergebnis eines systematischen Selektionsprozesses, durch

den Patientinnen mit ohnehin besserer Prognose dieser Therapie zugeführt werden.

Dadurch werden die Ergebnisse der HDC/AST überschätzt.

So ergeben sich Hinweise darauf, daß eine Hochdosis-Chemotherapie mit autologer

Stammzelltransplantation zu schlechteren Ergebnissen als die konventionelle Che-

motherapie führt und evtl. sogar mit einer Verkürzung der Überlebenszeit einhergeht.

Beispielsweise kann die Überlebenszeit von Patientinnen, die die Einschlußkriterien

für einen HDC/AST erfüllt hätten, jedoch mit konventioneller Chemotherapie behan-

delt wurden, 30 Monate betragen.

Inwiefern ein hochselektiertes Patientengut - d.h. verhältnismäßig junge Patientinnen

in gutem Allgemeinzustand, mit geringer Tumorausbreitung und in Komplettremissi-

on nach Induktionschemotherapie - von einer HDC/AST profitiert, kann auf der Basis

der vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden.

Zwar liegen zu einzelnen Schritten des Verfahrens arbiträre gesundheitsökonomi-

sche Analysen vor, es wurde jedoch keine Publikation identifiziert, die sich umfas-

send mit ökonomischen Aspekten der HDC/AST im Vergleich zur konventionellen

Chemotherapie befaßt. In einer überschlägigen Schätzung ergeben sich pro Fall in

Deutschland bei konventioneller Chemotherapie Durchschnittskosten in Höhe von

5.833 DM und bei HDC/AST in Höhe von 70.000 DM. Im Vergleich zur HDC/ABMT

ist die HDC/APST kosteneffektiver.

Schlußfolgerungen



längert, sondern tendenziell verkürzt.


chen einer Teil- oder Komplettremission nach Induktionschemotherapie mit HDC/

AST behandelt werden, unterliegen einer systematischen Verzerrung zugunsten

der HDC/AST.

• Inwiefern ein hochselektiertes Patientengut potentiell von einer HDC/AST profi-

tiert, kann gegenwärtig nicht abgeschätzt werden.




• Aufgrund der bislang nicht nachgewiesenen Überlegenheit der HDC/AST in der

Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms und den im Vergleich zur kon-

ventionellen Chemotherapie deutlich höheren Kosten muß die HDC/AST gegen-

wärtig als unwirtschaftlich bezeichnet werden.








• Eine Behandlung von Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom mit

HDC/AST und die Finanzierung dieser Behandlung durch die Gesetzliche Kran-

kenversicherung außerhalb randomisierter klinischer Studien sollte nicht erfolgen.




Diskussion werden.

Hauptdokument 11

C Hauptdokument

C.1 Policy Question

Im Rahmen des Projektes „Aufbau einer Datensammlung `Evaluation medizinischer

Verfahren und Technologien` in der Bundesrepublik“ wird die Übertragbarkeit von im

Ausland erarbeiteten Verfahrensbewertungen auf bundesdeutsche Verhältnisse an-

hand von Beispielthemen überprüft.

Das Thema „Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation

zur Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms“ wurde gewählt, weil es sich

bei dieser Technologie um ein kostenintensives Behandlungsverfahren handelt, des-

sen Überlegenheit im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie umstritten ist.

Zum Zeitpunkt der Themenauswahl (November 1996) wurden zwischen den Spitzen-

verbänden der Krankenkassen und der Deutschen Krankenhausgesellschaft unter

Beteiligung des Bundesministeriums für Gesundheit Verhandlungen über die Einfüh-

rung von Fallpauschalen für die „Stammzelltransplantation nach myeloablativer The-

rapie“ bei Erkrankungen des blutbildenden Systems und bei Knochen- oder Weich-

teiltumoren zur Vergütung in der stationären Versorgung geführt.

Darüber hinaus gibt es seither Bestrebungen, sog. „Studien zur Therapieoptimie-

rung“ zu initiieren, um in Deutschland verstärkt die Wirksamkeit der Hochdosis-Che-

motherapie beim metastasierenden Mammakarzinom zu untersuchen. Diese Studien

sollen dabei unter finanzieller Beteiligung der Gesetzlichen Krankenversicherung

durchgeführt werden.

Angesichts der Häufigkeit der Zielkondition (Mammakarzinom), des hohen techni-

schen, personellen und finanziellen Aufwandes, mit dem Hochdosis-Chemotherapie

und autologe Stammzelltransplantation verbunden sind, und nicht zuletzt auch we-

gen den mit der Therapie assoziierten Komplikationen besitzt dieses Behandlungs-

verfahren einen erheblichen sozioökonomischen Stellenwert. Es ergibt sich daher

die Frage, ob sich die Effektivität und Effizienz der Hochdosis-Chemotherapie in

Kombination mit autologer Stammzelltransplantation zur Therapie des metastasie-

renden Mammakarzinoms im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie belegen

lassen und unter welchen Bedingungen eine Finanzierung im Rahmen der GKV

sinnvoll erscheint. Aspekte der Effektivität (Kapitel C.2.1 bis C.2.3; C.3, C.4; C.5;

C.6) wurden vom Institut für Sozialmedizin, Epidemiologie und Gesundheitssystem-

forschung (ISEG) und Aspekte der Effizienz (Kapitel C.2.4; C.7; C.8; C.9; C.10) von

der Universität Hannover bearbeitet.

12 Hintergrund / Einführung

C.2 Hintergrund / Einführung

C.2.1 Beschreibung der Zielkondition

Ätiologie/Pathogenese

Das Mammakarzinom gehört zu den soliden Tumoren1. Die genauen Ursachen für

die Entstehung sind bis heute noch weitgehend unbekannt. Diskutiert werden ver-

schiedene Risiko- und protektive Faktoren, die einen Einfluß auf die Ausbildung die-

ser Krebserkrankung haben können (Garber & Smith, 1996). Neben deskriptiven

(z.B. zunehmendes Alter) und genetischen Faktoren lassen sich weitere Faktoren im

wesentlichen als Indikatoren der kumulativen Exposition der Mamma gegenüber

Östrogen und/oder Progesteron verstehen (Henderson & Feigelson, 1997).

Pathologisch wird bei den Mammakarzinomen zunächst zwischen invasiven und

nicht-invasiven2 Karzinomen unterschieden. Die häufigsten histologischen Typen des

Mammakarzinoms sind das duktale und das lobuläre Karzinom mit Subtypen. Tabel-

le 1 gibt einen Überblick über diese beiden Typen und ihre spezifischen Charakteri-

stika. Neben der histologischen Typisierung erfolgt eine Einteilung des Mammakarzi-

noms nach dem Hormonrezeptorstatus in Östrogen- und/oder Progesteron-positive

bzw. negative Tumore.

Tabelle 1: Typen des Mammakarzinoms (nach Gibis et al., 1998)

Karzinomart Beschreibung

Duktal Mit 70-80% aller Mammakarzinome häufigste Form, unterteilt in Subtypen (dukta-les CIS, invasiv, mit ausgeprägter intraduktaler Komponente etc.)

Lobulär Zweithäufigste Tumorform (10-20%), die häufiger als andere Karzinom-Typen inbeiden Mammae zu finden ist (Sub-Typen: lobuläres CIS, ausgeprägte in-situKomponenten, invasiv)

Inflammatorisch Das inflammatorische Karzinom ist ein seltener, klinisch eigenständiger Karzi-nomtyp, der mit erysipelartiger, diffus indurierter Haut einhergeht und durch Tu-morembolisation der dermalen Lymphgefäße bedingt ist. Ein Primärkarzinom istoft nicht zu identifizieren.

Die Tumorausdehnung und Metastasierung erfolgt bevorzugt in die regionalen, ins-

besondere axillären Lymphknoten und hämatogen in das Knochensystem (ca.

20 %), Lunge (ca. 15 %) und Leber (ca. 10-20 %) sowie seltener in das Gehirn (Le-

bau et al., 1998; Rubens, 1997; Castiglione-Gertsch & Valagussa, 1997).

1 Solide Tumoren: Bösartige Tumoren, deren Ursprungsgewebe epithelialer, mesenchymaler oderembryonaler Herkunft ist. Bösartige Erkrankungen des lymphatischen oder blutbildenden Systemswerden als Systemerkrankungen bezeichnet (Haagedoorn et al., 1996)

2 Auch als carcinoma in situ (CIS) bezeichnet

Hintergrund / Einführung 13

Stadieneinteilung

Die klinische Stadieneinteilung des Mammakarzinoms erfolgt nach der TNM-Klassifi-

kation der Union International Contre le Cancer (UICC), die Tumorgröße, Lymph-

knotenstatus sowie das Vorliegen von Metastasen umfaßt. Dabei beschreibt T (Tu-

mor) die Ausdehnung des Primärtumors, N (Nodulus) das Fehlen bzw. Vorhanden-

sein von regionären Lymphknotenmetastasen und M (Metastase) das von Fernmeta-

stasen. Durch Hinzufügen von Zahlen (z.B. T1,T2, ...; N0,N1,...; M0, M1) wird die

anatomische Ausdehnung des malignen Prozesses angegeben (vgl. Anhang 6). Von

metastasierendem Mammakarzinom (entsprechend Stadium IV) wird unabhängig

von Tumorgröße und Lymphknotenstatus bei Vorliegen mindestens einer Fernmeta-

stase (M1) gesprochen.

Ergänzend zum klinischen TNM-Status wird auf der Basis von histologischem Materi-

al (v.a. Primärtumor, Lymphknoten) ein (genauerer) pathologischer TNM-Status

(pTNM) erhoben. Histopathologisch erfolgt auch die Einteilung in verschiedene Tu-

mortypen und die Bestimmung des Grades der Malignität (grading). Die Diagnostik

zur Feststellung des genauen (p)TNM-Status wird als staging bezeichnet.

Epidemiologie des Mammakarzinoms

Das Mammakarzinom gehört zu den häufigsten Krebserkrankungen und ist bei Frau-

en die häufigste bösartige Neubildung überhaupt. So verstarben 1996 in der Bundes-

republik Deutschland 18.876 Frauen an Brustkrebs (Statistisches Bundesamt, 1997).

In Tabelle 2 ist die brustkrebsbedingte Mortalitätsrate, getrennt in verschiedene Al-

tersklassen, für das Jahr 1996 angegeben.

Tabelle 2: Altersstandardisierte Zahl der Sterbefälle an Brustkrebs je 100.000 Frauen in der Bundes-

republik Deutschland 1996 (Statistisches Bundesamt, 1997)

Altersklasse Jährliche Sterbefälle je100.000 Frauen

Altersklasse Jährliche Sterbefälle je100.000 Frauen

0-20 0,0 55-60 69,4

20-25 0,0 60-65 81,4

25-30 0,9 65-70 90,7

30-35 4,5 70-75 112,5

35-40 12,0 75-80 152,2

40-45 20,0 80-85 165,7

45-50 40,9 85-90 227,2

50-55 56,2 >90 307,7

Nach Schätzungen des saarländischen Tumorregisters liegt die Inzidenz 1994 (wie

auch schon 1992) bei ca. 110 je 100.000 Frauen pro Jahr. Die Daten der seit 1996

laufenden Feldstudien in Aachen und München erbrachten höhere Inzidenzraten

(zwischen 130 und 140 je 100.000 Frauen; Sauer et al., 1998a), so daß in Deutsch-


land von ca. 46.000 bis 56.000 Neuerkrankungen in Deutschland jährlich auszuge-

hen ist. Weltweit sind Mortalität und Inzidenz in Nordamerika und nordwesteuropäi-

schen Ländern am höchsten (Brinton & Devesa, 1996).

In Deutschland stehen gegenwärtig keine flächendeckenden Angaben zur Stadien-

verteilung des Mammakarzinoms bei Diagnose zur Verfügung. Als Anhaltspunkt kön-

nen die Daten des Tumorregisters München (TRM) herangezogen werden (u.a. Höl-

zel et al., 1996). Hier werden seit Beginn der 90er Jahre Informationen u.a. zum

Mammakarzinom in der Region in und um München dokumentiert und detaillierte

Auswertungen zur Verfügung gestellt, die kontinuierlich aktualisiert werden1. Ca.

80 % der geschätzten Neuerkrankungen in der Region werden erfaßt und der weite-

re Krankheitsverlauf nahezu vollständig (zu ca. 96 %) dokumentiert.

In Tabelle 3 ist der Anteil der metastasierenden Mammakarzinome an allen doku-

mentierten Mammakarzinomen insgesamt sowie bezogen auf die Subgruppe der

fortgeschrittenen Mammakarzinome zusammengestellt. Zusätzlich wird angegeben,

welcher Anteil auf primär metastasierende Mammakarzinome (d.h. Karzinome, die

bereits zum Zeitpunkt der Diagnose metastasiert sind) und sekundär metastasieren-

de Mammakarzinome (d.h. Patientinnen mit Fernmetastasen zum Zeitpunkt der 1.

Wiederauftretens der Erkrankung) entfällt.

Tabelle 3: Anteil des metastasierenden Mammakarzinoms (zitiert nach Hölzel et al., 1998)

Subgruppe N

Alle dokumentierten Mammakarzinome 15.263 100 %

• Primär metastasierendes Mammakarzinom 710 5 %

• Sekundär metastasierendes Mammakarzinom 2.625 17 %

• Metastasierendes Mammakarzinom gesamt 3.335 22 %

Fortgeschrittene Mammakarzinome* 4.640 30 %

• Primär metastasierenden Mammakarzinom 710 15 %

• Sekundär metastasierendes Mammakarzinom 2.625 57 %

• Metastasierendes Mammakarzinom gesamt 3.335 72 %

* Patientinnen mit lokoregionalen Rezidiven, Tumorprogression und/oder Fernmetastasen

Bezogen auf alle Patientinnen mit einem Mammakarzinom liegt der Anteil der primär

metastasierenden Mammakarzinome bei 5 %. Rechnet man diese Angaben hoch, ist

in Deutschland mit ca. 2.300 - 2.800 Neuerkrankungen an einem primär metastasie-

renden Mammakarzinom pro Jahr zu rechnen.

1 Die Ausführungen zur Inzidenz Prävalenz sind nicht der Buchveröffentlichung von Hölzel et al.(1996), sondern den Informationen des Tumorregisters München entnommen, die im Internet zurVerfügung gestellt werden (Stand: Nov. 98; http://www.krebsinfo.de).


Da jedoch auch der größte Teil der primär nicht-metastasierenden Tumore im weite-

ren Verlauf zu Progression und Metastasierung neigt1, ist die Gesamtzahl der Patien-

tinnen mit einem metastasierenden Mammakarzinom in der Bevölkerung (Prävalenz)

deutlich höher.

Das mittlere Alter bei Diagnose der Patientinnen mit metastasierendem Mammakar-

zinomen liegt nach den Daten des Tumorregisters München mit 62 Jahren im Ver-

gleich zu allen Brustkrebspatientinnen (57 Jahre) höher.

Gegenwärtig sind genauere Daten zur Altersverteilung zum Zeitpunkt der Diagnose

nicht verfügbar. Ausgehend von der Überlegung, daß zwischen Tumorprogression

und klinisch manifester Metastasierung ca. 2-3 Jahre vergehen (Harris & Helman,

1996) und die mediane Lebenserwartung bei klinisch manifestem Mammakarzinom

etwa 2 Jahre beträgt (s.u.), läßt sich vom Sterbealter (verfügbar aus der Todesursa-

chenstatistik) indirekt auf das Alter bei Tumorprogression schließen (vgl. Anhang 5,

Tabelle A-2).

Aus einer solch (groben) Abschätzung ergibt sich, daß ca. 40 % der Patientinnen

zum Zeitpunkt der Tumorprogression jünger als 60 Jahre sind. Der entsprechende

Anteil zum Zeitpunkt der Diagnose dürfte danach bei ca. 35 % liegen.

Health Outcomes

Zentrale Ergebnisparameter zur Beurteilung der Wirksamkeit therapeutischer Maß-

nahmen in der Behandlung des Mammakarzinoms sind erkrankungsfreie und Ge-

samtüberlebenszeit.

Die (Gesamt-)überlebenszeit (overall survival) bezeichnet den zeitlichen Abstand

zwischen der Diagnose bzw. dem Therapiebeginn und dem Versterben der Patien-

tinnen.

Die erkrankungsfreie Überlebenszeit (disease-free survival) bezeichnet den zeitli-

chen Abstand zwischen Eintritt einer Teil- oder Komplettremission (s.u.) und einer er-

neuten Tumorprogression und wird auch als Dauer der Remission (response durati-

on), progressionsfreies oder rezidivfreies Überleben (progression-free survival; re-

lapse-free survival) bezeichnet.

Beide Angaben werden üblicherweise als mediane (erkrankungsfreie) Überlebens-

zeit2 und/oder als (erkrankungsfreie) Überlebensraten nach 1, 2, 5, oder 10 Jahren

angegeben.

1 Je nach Stadium bei Diagnose und Behandlungsstrategie entwickeln zwischen 20 % und 85 % derPatientinnen innerhalb von 5 Jahren Fernmetastasen (Greenberg et al., 1996).

2 Die mediane (erkrankungsfreie) Überlebenszeit entspricht der Zeit, nach der 50 % der Patientinnennoch keine Tumorprogression aufweisen bzw. noch leben.


Anzumerken ist, daß erkrankungsfreie und Gesamtüberlebenszeit nicht unbedingt ab

dem gleichen Zeitpunkt gemessen werden. Dabei kann davon ausgegangen werden,

daß zwischen Diagnose und Therapiebeginn in der Regel nur eine geringe Diskre-

panz besteht. Zwischen Therapiebeginn und Erreichen einer Remission vergehen je-

doch in der Regel mehrere Wochen. Die korrekte Interpretation der erkrankungsfrei-

en Überlebenszeit erschwerend ist der Umstand, daß in vielen Studien Angaben

zum Abstand zwischen Diagnose und Therapie fehlen, oder daß - insbesondere bei

einer viele Therapieabschnitte umfassenden Technologie wie der Hochdosis-Che-

motherapie mit autologer Stammzelltransplantation - in den vorliegenden Studien

verschiedene Startpunkte zur Berechnung herangezogen werden können.

Die Lebensqualität1 der Patientinnen im zeitlichen Verlauf stellt neben Mortalität

(Überlebenszeit) und Morbidität (Dauer der Remission) einen weiteren zentralen Er-

gebnisparameter in der Beurteilung der Effektivität der Therapie dar. Insbesondere

dann, wenn von einer Therapie keine Verbesserung der Überlebenszeit erwartet

werden kann, sondern das Therapieziel vornehmlich in der Beseitigung bzw. Linde-

rung von Beschwerden und Symptomen besteht und/oder wenn die Behandlung mit

erheblichen Nebenwirkungen und hoher Toxizität (wie im Fall der Hochdosis-Chemo-

therapie) einhergeht, sollte die Lebensqualität erhoben werden.

Seit den 70er Jahren werden Instrumente zur Erhebung der Lebensqualität entwik-

kelt und seit den 80er Jahren stehen validierte Instrumente zur Anwendung in der

Onkologie allgemein und beim Mammakarzinom speziell zur Verfügung (Van Knip-

penberg & De Haes, 1988; Aaronson et al., 1991; Selby et al., 1984; Levine, 1988).

Der Stellenwert der Lebensqualität in der klinisch-onkologischen Wirksamkeitsfor-

schung ist trotzdem (noch) nicht sehr hoch: unter 827 in den Jahren 1980, 1985,

1990 und 1995 in vier wichtigen onkologischen Fachzeitschriften publizierten Phase

II und Phase III-Studien erfolgt nur in 1,6 % der Studien (n= 13) eine (methodisch an-

gemessene) Berücksichtigung der Lebensqualität (Batel-Copel et al., 1997). Auch in

der vorliegenden Arbeit mußte bei der vergleichenden Bewertung der konventionel-

len Chemotherapie im Vergleich zur Hochdosis-Chemotherapie auf die Betrachtung

der Lebensqualität verzichtet werden, da sich in den berücksichtigten Übersichtsar-

beiten und den diesen Übersichtsarbeiten zugrunde liegenden Primärstudien keine

Angaben dazu finden (vgl. C.4.2 „Methodik - Effektivität“). Ersatzweise kann die er-

krankungsfreie Überlebenszeit als grober Indikator für die Lebensqualität der Patien-

tinnen interpretiert werden.

1 Lebensqualität verstanden als multidimensionales Konstrukt, das mindestens vier Komponentenumfaßt: psychisches Befinden, körperliche Verfassung, soziale Beziehungen und funktionelle Kom-petenz der Befragten (Bullinger, 1996)


Bei der Beurteilung des Ansprechens eines Tumors auf therapeutische Bemühungen

wird unterschieden zwischen Teil- und Komplettremission, Stabilisierung der Erkran-

kung sowie Tumorprogression (vgl. Anhang 6, Tabelle A-5). Die Ansprech- oder Re-

missionsrate bezeichnet den Anteil der Patientinnen, die eine (Teil- oder Komplett-)

Remission erreichen1, an allen behandelten (bzw. zur Diagnostik zu Verfügung ste-

henden) Patientinnen.2

Das Erreichen einer (Komplett-)Remission kann, muß aber nicht mit einer verbesser-

ten Überlebenszeit des metastasierenden Mammakarzinoms verbunden sein (Stöger

et al., 1998; Greenberg et al., 1996; Focan et al., 1993; Marschner et al., 1994; Per-

kins et al., 1996). Die Remissionsrate ist eher als Prozeß-, denn als Ergebnispara-

meter zu interpretieren, und ist im Rahmen der Beurteilung der Wirksamkeit thera-

peutischer Bemühungen in der Behandlung des Mammakarzinoms als Surrogatend-

punkt3 zu verstehen (Eddy, 1992; Johnson et al., 1998; A'Hern, 1993).

Prognose des Mammakarzinoms

Die für die Überlebenszeit des Mammakarzinoms besonders relevanten Faktoren

sind nach Ravdin (1997):

• Status der Tumorausbreitung (TNM-Status)

Dabei ist die Prognose um so besser, je kleiner der Primärtumor ist, je weniger

axilläre Lymphknoten befallen sind und wenn keine Fernmetastasen vorliegen.

Der wichtigste Faktor ist dabei das Ausmaß des Lymphknotenbefalls (Carter et al.,

1989; Harris & Helman, 1996; Forbes, 1998). Beim metastasierenden Mammakar-

zinom wird das Vorliegen von Lebermetastasen als prognostisch ungünstiger Fak-

tor diskutiert (Pritchard, 1997a).

• Histologischer Befund und Malignitätsgrad des Tumors

Non-invasive Karzinome haben eine bessere Prognose als invasive Karzinome

(Solin et al., 1996); höher differenzierte Tumoren sind mit besserer Prognose ver-

bunden als geringer differenzierte (Funke et al., 1998).

1 Die Summe aus Teil- und Komplettremissionsrate ergibt die (Gesamt-)Remissionsrate.2 Die zur Beurteilung der Remission durchgeführten diagnostischen Maßnahmen umfassen ein brei-

tes Spektrum v.a. bildgebender Verfahren (u.a. konventionelles Röntgen, Computertomographie,Szintigraphie), die jedoch von unterschiedlichen Arbeitsgruppen unterschiedlich angewendet und inPublikationen häufig nur ungenau spezifiziert werden (ECRI, 1995). Darüber hinaus unterliegen sieeiner zum Teil erheblichen Beobachtervariabilität (Smith & Mainwaring, 1997), so daß bei der zu-sammenfassenden Betrachtung verschiedener Studien nicht sicher davon ausgegangen werdenkann, daß vergleichbare Kriterien zugrunde gelegt wurden.

3 Surrogatendpunkt: Indikator, der als „Ersatz“ für ein (i.d.R. schwerer zu messendes) Ergebnis be-stimmt wird. Ob Surrogatendpunkte als aussagekräftig gelten können, muß im einzelnen überprüftwerden, wobei sich genügend Beispiele finden, in denen ein theoretisch formulierter Zusammen-hang empirisch nicht belegt werden konnte (vgl. dazu ausführlich Gøtzsche et al., 1996)


• Hormonrezeptorstatus

Subgruppen rezeptorpositiver Patientinnen haben (hormonell therapiert) eine bes-

sere Prognose. Die prognostische Bedeutung des Hormonrezeptorstatus (Östro-

gen- und/oder Progesteronrezeptorstatus) für die Überlebenszeit ist geringer als

die des TNM-Status (Silvestrini, 1995; Arriagada, 1992).

Der Zusammenhang zwischen TNM-Status und Überlebenswahrscheinlichkeit ist

vielfach belegt (u.a. Carter et al., 1989; Gregory et al., 1993; Bonadonna & Valagus-

sa, 1995; Antman et al., 1997; Fountzillas et al., 1997; Ravdin, 1997; Sauer et al.,

1998a). Illustrierend sind in Abbildung 1 die Angaben des Tumorregisters München

zur Überlebenswahrscheinlichkeit in Abhängigkeit vom TNM-Status wiedergege-

ben (Engel et al., 1998).

Danach beträgt die mediane Überlebenszeit (die Zeit, nach der 50 % der Patientin-

nen verstorben sind) im Stadium IV ca. 26 Monate und die Wahrscheinlichkeit, fünf

Jahre zu überleben, 18 %. Sie ist damit deutlich geringer als bei früheren Stadien:

z.B. ist die mediane Überlebenszeit im Stadium I oder Stadium IIa nach 10 Jahren

noch nicht erreicht und nach fünf Jahren leben noch mehr als 80 % der Patientinnen

mit Stadium IIa.

Abbildung 1: 10-Jahres Überlebensraten zum Mammakarzinom aus dem Tumorregister

München (zitiert nach Engel et al., 1998)

Neben den genannten Faktoren werden zahlreiche weitere biologische und bioche-

mische Marker hinsichtlich ihrer prognostischen Wertigkeit beim Mammakarzinom

untersucht (u.a. Linn et al., 1996; Andrulis et al., 1998; Clahsen et al., 1998; Duffy et

al., 1998; Jacquemier, 1998). Ihr klinischer Stellenwert ist jedoch bislang nicht gesi-

chert (Consentino et al., 1993; Hall et al., 1995; Ravdin, 1997; Funke et al., 1998), so

daß im Rahmen des Berichtes auf eine detaillierte Darstellung verzichtet wird.

Mediane ÜberlebenszeitStadium IV

UICC-Stadien

0 (n = 282)

I (n = 2.672)

IIA (n = 2.559)

IIB (n = 1.697)

IIIA (n = 635)

IIIB (n = 624)

IV (n = 575)

Erwartetes Survival


Beim metastasierenden Mammakarzinom wird verschiedentlich eine Beziehung zwi-

schen der Art der Metastasen und der Prognose beschrieben. So scheint insbeson-

dere das Vorhandensein von Lebermetastasen mit einer kürzeren Überlebenszeit

verbunden sein (Dunphy, 1994; Robertson, 1992; Pritchard, 1997a).

Im Zusammenhang mit der Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms

werden darüber hinaus folgende Einflußfaktoren auf die Prognose diskutiert:

• (Komplett-)remission nach konventioneller Chemotherapie;

• Höhe der verabreichten Chemotherapiedosis (Dosis-Wirkungsbeziehung);

• Vorliegen von Mikrometastasen im Knochenmark und/oder peripheren Blut.

Auf die genannten Aspekte wird im einzelnen an anderen Stellen dieser Arbeit detail-

lierter eingegangen.

Mikrometastasen

Trotz radikaler lokaler Therapie des frühen Mammakarzinoms (chirurgisch: totale

Mastektomie oder brusterhaltende Maßnahmen; radiotherapeutisch, v.a. nach brust-

erhaltender Therapie) kommt es bei den meisten Patientinnen im weiteren Verlauf zu

einem Wiederauftreten des Tumors (Castiglione-Gertsch & Valagussa, 1997). Auch

die Ergebnisse der RCTs und Meta-Analysen zur Therapie des frühen Mammakarzi-

noms belegen, daß Prognose und Rezidivhäufigkeit relativ unabhängig vom Ausmaß

des chirurgischen Vorgehens bzw. der lokalen Therapie sind (Fisher 1981; Christian

et al., 1995; Early Breast Cancer Trialist's Collaborative Group, 1995).

Als wichtigste Ursache für das Unvermögen, mit lokaler Therapie eine definitive Hei-

lung der Erkrankung zu erzielen, wird gegenwärtig das Vorhandensein von Metasta-

sen angesehen, die bereits zum Zeitpunkt der Diagnose vorliegen, jedoch weder kli-

nisch noch histologisch nachweisbar sind (Mikrometastasen). Mit der Anwendung im-

muncytochemischer Methoden gelang der Nachweis solcher Mikrometastasen im

Knochenmark 1980 (Sloane et al.) und wurde inzwischen vielfach bestätigt (u.a. Sal-

vadori et al., 1990; Cote et al., 1991; Dearnaley et al., 1991; Mansi et al., 1991;

Simpson et al., 1995; Vredenburgh et al., 1995; Hohaus et al., 1997). Auch im peri-

pheren Blut können Tumorzellen nachgewiesen werden, jedoch seltener und in ge-

ringerer Konzentration (u.a. Ross et al., 1993; Brugger et al., 1994; Shpall et al.,

1994; Derigs et al., 1996; Mann et al., 1997; Kennedy, 1998; Krüger et al., 1998;

Ross, 1998)


Dabei gilt das Vorliegen von Mikrometastasen v.a. als Indikator für eine bereits dis-

seminierte Erkrankung und kann vor diesem Hintergrund als sinnvoller Parameter

zur genauen Beschreibung des Ausbreitungsgrades des Tumors interpretiert wer-

den1.

Ob das Vorliegen von Mikrometastasen mit einer höheren Wahrscheinlichkeit, kli-

nisch manifeste Metastasen zu entwickeln und damit zu einer kürzeren erkrankungs-

freien und Gesamtüberlebenszeit führt (d.h. die prognostische Relevanz von Mikro-

metastasen) wird intensiv diskutiert. Im Rahmen der autologen Stammzelltransplan-

tation besitzt die Kontamination des Knochenmarks (und auch des peripheren Blu-

tes) durch Tumorzellen eine zusätzliche (zumindest theoretische) Bedeutung. In ei-

ner 1998 veröffentlichten Meta-Analyse wird diesen Fragen nachgegangen (Funke &

Schraut, 1998). Sie soll daher im folgenden detaillierter dargestellt werden.

In der Arbeit von Funke & Schraut (1998) wurde der Einfluß der Prävalenz von Mi-

krometastasen im Knochenmark auf die erkrankungsfreie und Gesamtüberlebenszeit

untersucht. Durchgeführt wurde eine systematische Recherche in den Datenbanken

Medline und Current Contents über den Zeitraum von August 1980 bis Juni 1997.

Berücksichtigt wurden Studien mit mindestens 20 Patienten und Publikationen, in de-

nen hinreichend Angaben zur Berechnung relativer Risiken2 gemacht werden.

Von 112 identifizierten Publikationen erfüllten 20 Studien mit 2.494 Patienten die

Einschlußkriterien. Die Studienpopulation in den berücksichtigten Studien beträgt

zwischen 25 und 727 Patienten, die meisten Studien wurden an Brustkrebspatientin-

nen in verschiedenen Stadien durchgeführt (11 Studien, 1.926 Patientinnen, 6 Studi-

en auch mit metastasierendem Mammakarzinom). Die mittlere bzw. mediane Nach-

beobachtungszeit in den 11 Studien zum Brustkrebs liegt zwischen 21,5 und 114

Monaten.

Die Prävalenz von Mikrometastasen bei Brustkrebspatientinnen variiert in diesen

Studien zwischen 2,0 % und 48 % (Median: 35 %). In Tabelle 4 sind die Ergebnisse

zur prognostischen Relevanz aus 11 Studien an Brustkrebspatientinnen zusammen-

fassend dargestellt. Bei jeweils drei Studien konnte die prognostische Relevanz von

Mikrometastasen auf die (erkrankungsfreie) Überlebenszeit unter gleichzeitiger Be-

trachtung weiterer prognostischer Faktoren (multivariat) überprüft werden.

In zwei dieser Studien besitzt das Vorliegen von Mikrometastasen im Knochenmark

einen unabhängigen Einfluß auf die (erkrankungsfreie) Überlebenszeit, eine Studie

kann diesen Einfluß nicht bestätigen.

1 Diese Bedeutung wird durch die geplante Aufnahme als fakultatives Merkmal in die pathologischeTNM-Klassifikation unterstrichen (Hermanek, 1995).

2 Relatives Risiko: Risiko der Patienten mit nachgewiesenen Mikrometastasen im Verhältnis zum Ri-siko der Patienten ohne Mikrometastasen.


Tabelle 4: Prognostische Relevanz von Mikrometastasen im Knochenmark beim Mammakarzinom

nach Funke & Schraut, 1998

Erkrankungsfreie Überlebenszeit Relatives Risiko* Anzahl der Studien

• Univariate Überprüfung < 1 n.s.> 1 n.s.> 1

335

• Multivariate Überprüfung < 1 n.s.> 1 n.s.> 1

-12

Gesamtüberlebenszeit

• Univariate Überprüfung < 1 n.s.> 1 n.s.> 1

323

• Multivariate Überprüfung < 1 n.s.> 1 n.s.> 1

-12

* Ist das relative Risiko größer als 1 und schließt das 95 % Konfidenzintervall die 1 nicht ein (und ist damitstatistisch signifikant), hat das Vorliegen von Mikrometastasen einen negativen Einfluß auf die (erkran-kungsfreie) Überlebenszeit.

n.s. nicht signifikant (p < 0,05)

Die Validität der Ergebnisse aus den beiden Studien, die einen statistisch unabhän-

gigen Einfluß des Vorliegens von Mikrometastasen auf die Gesamtüberlebenszeit im

multivariaten Kontext bestätigen, werden von Funke & Schraut (1998) jedoch sehr

kritisch diskutiert.

Kritisch werden von den beiden Autoren darüber hinaus Aspekte diskutiert, die eine

meta-analytische Betrachtung der Studien sowie die Berechnung zusammenfassen-

der relativer Risiken erschweren (u.a. unterschiedlich große Studienpopulationen,

Heterogenität des Patientenguts in bezug auf den TNM-Status oder der Methodik zur

Identifikation der Mikrometastasen s.u.). Darüber hinaus genügen die meisten Studi-

en nicht international formulierten Mindestanforderungen an Studien zur Erforschung

unabhängiger Prognosefaktoren in der Onkologie (Fielding & Henson, 1993).

Zusammenfassend kommen Funke und Schraut zu dem Schluß, daß die Bedeutung

des Vorliegens von Mikrometastasen im Knochenmark als unabhängiger prognosti-

scher Faktor bislang nicht bestätigt ist.

Zielsetzung der Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms

Auch wenn die Daten zum Langzeitüberleben aus Tumorregistern und klinischen

Studien nahelegen, daß ein kleiner Teil der Patientinnen vergleichsweise lange (d.h.

5-10 Jahre) überlebt, wird das metastasierende Mammakarzinom als unheilbar an-

gesehen (Ayash, 1994; Bergh, 1995; Crown, 1995; Pontiggia et al., 1995; Derigs et

al.,1996; Nitz et al., 1998). So erfolgt die Therapie des metastasierenden Mamma-

karzinoms primär unter nicht-kurativer Zielsetzung.


Zur Therapie stehen im wesentlichen Hormontherapie und konventionelle Kombinati-

onstherapie (ggf. erweitert um palliativ-chirurgische und/oder radiotherapeutische

Maßnahmen) zur Verfügung. Das therapeutische Management sollte v.a. auch unter

Beachtung von Nebenwirkungen und Toxizität der Behandlung erfolgen und zur Ver-

fügung stehende Alternativen sollten mit den Patientinnen ausführlich besprochen

werden (Rosenthal, 1994; ECRI, 1996; Kuhn et al., 1998; Ravdin et al., 1998).

Im Rahmen des vorliegenden Berichtes kann nicht auf alle zur Verfügung stehenden

und gegenwärtig in der Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms angewen-

deten Verfahren eingegangen werden. Kurz vorgestellt wird die Hormontherapie. Die

weiteren Ausführungen konzentrieren sich dann auf wesentliche - auch das Ver-

ständnis der Hochdosis-Chemotherapie erleichternde - Grundzüge der konventionel-

len Chemotherapie.

Hormontherapie

Hormontherapie umfaßt verschiedene medikamentöse und operative Verfahren, die

v.a. in Abhängigkeit vom menopausalen Status (prä- oder postmenopausal) zur An-

wendung kommen. Zielsetzung ist eine Ausschaltung der Wirkungen der Östrogene

auf hormonsensitive Tumore, um eine Verlangsamung des Tumorwachstums zu er-

reichen (Osborne, 1998). Zu den angewendeten Verfahren gehört die medikamentö-

se Behandlung mit Tamoxifen (als Anti-Östrogen), Analoga des Hormons Gonado-

tropin und Aromatasehemmer sowie die Entfernung der Ovarien (operativ oder durch

Bestrahlung). Auf die unterschiedlichen Wirkweisen der einzelnen Strategien kann

an dieser Stelle nicht näher eingegangen werden (vgl. dazu u.a. Kaufman & von

Minckwitz, 1998).

Insbesondere Patientinnen mit positivem Hormonrezeptorstatus profitieren von einer

Hormontherapie (Pritchard, 1997b; Osborne, 1998). Bei langsamem Tumorwachs-

tum, geringem Beschwerdegrad und positivem Hormonrezeptorstatus wird, aufgrund

der im Vergleich zu einer Chemotherapie geringeren Toxizität, die initiale Therapie

des metastasierenden Mammakarzinoms mit einem Verfahren der Hormontherapie

als sinnvoll erachtet (Osborne, 1998; Klaassen & Seeber, 1998; Hortobagyi, 1998).

Wachstumskinetik und Rationale der Chemotherapie

Bei einer Chemotherapie werden Medikamente verabreicht, die das Wachstum von

(Tumor)Zellen hemmen (Zytostatika; Chemotherapeutika), mit dem allgemeinen Ziel,

- bei möglichst geringen Nebenwirkungen und möglichst geringer Toxizität - mög-

lichst viele (alle) Tumorzellen zu vernichten und so die (erkrankungsfreie) Überle-

benszeit zu verlängern. Je nach spezifischer Zielsetzung werden darüber hinaus die

in Tabelle 5 dargestellten Formen der Chemotherapie unterschieden.


Tabelle 5: Zielsetzung und Formen der Chemotherapie

Bezeichnung Zielsetzung

Kurativ Heilung des Patienten. Allerdings können nur wenige Tumoren durch eine Chemo-therapie dauerhaft geheilt werden

Palliativ Verminderung der Erkrankung sowie die Erhaltung oder Verbesserung der Lebens-qualität, ohne jedoch eine Heilung zu erzielen

Adjuvant Verhinderung von Rezidiven und Metastasen nach Durchführung einer potentiell ku-rativen Behandlung mit klinischer Tumorfreiheit (v.a. in der Behandlung desoperablen Mammakarzinoms nach chirurgischer Entfernung des Tumors)

Neo-adjuvant Verhinderung von Metastasen und Verkleinerung der Tumormasse vor einer operati-ven Behandlung

Salvage Erneute intensive Therapie mit kurativer Zielsetzung beim Wiederauftreten desTumors

Induktion Erreichen einer Komplettremission

Konsolidierung Stabilisierung der Remission

Erhaltung Verlängerung der Remission

Der Begriff „Chemotherapie“ bezeichnet streng genommen auch andere medikamen-

töse Therapien1, so daß Adjektive wie „zytostatisch“ oder „zytotoxisch“ den Begriff

präzisieren. International und auch im deutschen Sprachraum wird jedoch in der Re-

gel vereinfachend von (konventioneller, Hochdosis-, adjuvanter usw.) Chemotherapie

gesprochen, so daß auch im vorliegenden Bericht vorwiegend diese Bezeichnung

verwendet wird.

Die meisten lebenden Zellen haben (in mehr oder weniger starken Ausmaß) die Fä-

higkeit zur Vermehrung, wobei die Vermehrung durch Zellteilung in mehreren Pha-

sen erfolgt. Das Wachstum einzelner Zellen wird dabei über komplexe biologische

Prozesse reguliert, die hier nicht im einzelnen dargestellt werden können. Tumorzel-

len haben u.a. die Fähigkeit verloren, auf diese regulierenden Prozesse zu reagie-

ren, und wachsen (mehr oder weniger) unreguliert, destruierend und metastasierend

(u.a. Slapak & Kufe, 1998).

Nur ein Teil der Zellen eines Tumors befindet sich in der Wachstums- bzw. Prolifera-

tionsphase, während der andere Teil in der sog. Ruhephase ist. Der Anteil zu einem

gegebenen Zeitpunkt wachsender bzw. proliferierender (d.h. in Teilung befindlicher)

Zellen wird als Wachstumsfraktion (growth fraction) bezeichnet.

Zur Beschreibung der Wachstumskinetik von Tumorzellen wird die Gompertz'sche

Verteilung zugrunde gelegt: danach nimmt das Tumorwachstum mit zunehmender

Tumorgröße ab. D.h. die Zeit, in der sich das Volumen des Tumors verdoppelt, wird

mit zunehmender Tumorgröße länger oder: je kleiner der Tumor, desto schneller

1 V.a. die Gabe von Antibiotika zur Behandlung von Infektionen


wächst er. Dabei ist die Tumorverdopplungszeit eine komplexe Funktion aus der

Dauer des Zellzyklus, der Größe der Wachstumsfraktion und der Rate des Zellunter-

gangs (Norton, 1997b), die in Abhängigkeit vom histologischen Tumortyp aber auch

innerhalb eines Tumors variiert (O'Quinn & Degefu, 1995).

Ergänzend wird auf den Aspekt der Tumorresistenz hingewiesen: unterschieden wird

zwischen intrinsischer (primärer) und erworbener Resistenz (Ravdin, 1997). So zeigt

sich, daß einige Tumoren unabhängig von der Art der Chemotherapie generell nicht

oder nur schlecht auf eine Chemotherapie ansprechen (intrinsische Resistenz). Da-

neben zeigt sich (gerade in der Therapie des Mammakarzinoms), daß Tumore, die

initial (zu Beginn der Behandlung) auf eine Chemotherapie reagieren (chemothera-

piesensitiv sind), im weiteren Verlauf nicht mehr auf diese Chemotherapie (oder ein

bestimmtes Chemotherapeutikum) reagieren (refraktär sind; erworbene Resistenz).

Goldie und Coldman (1984) konnten nachweisen, daß spontane genetische Mutatio-

nen der Tumorzellen im Verlauf der Zellteilung zur Resistenz führen (ähnlich der Re-

sistenzentwicklung bei Bakterien) und das Auftreten von Mutationen v.a. abhängig ist

von der Wachstumsgeschwindigkeit und der Anzahl proliferierender Zellen1. Die er-

worbene Tumorresistenz wird als wichtigste Ursache für das Versagen einer Chemo-

therapie angesehen (Ravdin, 1997).

Die meisten in der zytostatischen Chemotherapie verwendeten Medikamente greifen

in spezifischer Weise an (unterschiedlichen) definierten Stellen in den Wachstums-

zyklus der Zellen ein, d.h. v.a. proliferierende Zellen können durch eine zytostatische

Therapie vernichtet werden2. Vor dem Hintergrund der skizzierten Vorstellungen zur

Wachstumskinetik ist daher die Wahrscheinlichkeit, daß ein Tumor auf eine zytosta-

tische Chemotherapie anspricht, um so höher, je größer die Wachstumsfraktion und

je länger der Zellzyklus ist, sowie (gemäß der Gompertz'-schen Verteilung) je kleiner

der Tumor ist (Norton, 1997a).

Auch nicht-proliferierende (ruhende) Tumorzellen beginnen nach einer (mehr oder

weniger langen) Zeit wieder mit der Zellteilung. Um sukzessive (möglichst) alle Tu-

morzellen zu vernichten, sind daher mehrere Therapiezyklen notwendig: d.h. eine

zytostatische Therapie muß so lange durchgeführt werden, bis jede Tumorzelle min-

destens einmal einen Zellteilungszyklus durchlaufen hat und dabei durch die Chemo-

therapie letal geschädigt wurde (Sauer, 1994).

1 Je geringer die Wachstumsgeschwindigkeit und je geringer die Tumormasse, desto geringer ist dieWahrscheinlichkeit, das resistente Tumorzellen vorliegen.

2 Chemotherapeutika wirken dabei im wesentlichen unspezifisch: d.h. sie vernichten sowohl prolife-rierende Tumorzellen als auch proliferierende gesunde Körperzellen. Daß normales Gewebe in derRegel weniger stark auf Chemotherapie reagiert als Tumorgewebe, wird noch nicht ganz verstan-den, kann aber zum Teil durch unterschiedliche Wachstumseigenschaften gesunder bzw. bösarti-ger Zellen erklärt werden (O'Quinn & Degefu, 1995).


Chemotherapeutika werden gemäß ihres Wirkmechanismus bzw. ihrer Herkunft in

verschiedene Gruppen eingeteilt. Gegenwärtig liegen mehr als 50 verschieden zyto-

statisch wirksame und in der Krebstherapie eingesetzte Substanzen vor (Scheulen &

Wießler, 1998). Gemäß der Roten Liste® 1998 waren in Deutschland 19 Zytostatika

zur Therapie des Mammakarzinoms zugelassen1 (vgl. Tabelle 6). Die Zahl der in kli-

nischen Studien untersuchten Substanzen liegt jedoch deutlich höher (Macaulay &

Smith, 1986; Klaassen & Seeber, 1998)

Tabelle 6: 1998 in Deutschland zugelassene Zytostatika zur Therapie des (metastasierenden)

Mammakarzinoms (n = 19)

Antibiotika(Anthrazykline)

Antimetabolite Alkylanzien Spindelgifte Andere Substanzen

Doxorubicin(=Adriamycin)

Fluorouracil* Chlorambucil Vinblastin Dacarbazin

Methotrexat Cyclophosphamid Vincristin Miltefosin

Epirubicin Ifosfamid Vindesin Mitoxantron

Mitomycin Melphalan Vinorelbin Docetaxel

Thiotepa

Trofosfamid

* entspricht 5-Fluorouracil

In Tabelle 7 sind die nach einer Monotherapie2 mit (in Deutschland zur Therapie des

Mammakarzinoms) zugelassenen Zytostatika erreichbaren Remissionsraten zusam-

mengestellt.

Verhältnismäßig hohe Remissionsraten (RR ≈ 30 %) erzielen die Antibiotika Doxoru-

bicin und Epirubicin, die Antimetabolite Methotrexat und Fluorouracil, die Alkylanzien

Cyclophosphamid, Ifosfamid und Thiotepa sowie die Taxane Paclitaxel und Doceta-

xel3.

Die aus experimentellen Untersuchungen abgeleiteten Vorstellungen zu Tumor-

wachstum und -resistenz sowie empirisch-klinische Hinweise sprechen dafür, daß

die Kombination von zwei oder mehreren Chemotherapeutika, die an verschiedenen

Stellen in den Zellzyklus eingreifen (Kombinationschemotherapie), eher in der Lage

ist, Tumorresistenz zu vermeiden und höhere Remissionsraten zu erzielen, als die

Chemotherapie mit einem einzelnen Zytostatikum (Monochemotherapie).

1 Rote Liste Rubrik 86 „Zytostatika und Metastasenhemmer“, Darstellung ohne Hormontherapeutika2 Chemotherapie mit einem Zytostatikum (single agent therapy); steht im Gegensatz zur Kombinati-

onschemotherapie: hier werden in der Regel 2-4 Zytostatika eingesetzt.3 Die Taxane sind verhältnismäßig neu in der Chemotherapie und ihre hohe Aktivität beim Mamma-

karzinom läßt sie als vielversprechende therapeutische Ansätze erscheinen (Seidman, 1996; Fu-moleau et al., 1997; Smith & Henderson, 1996). Sie werden intensiv seit Beginn der 90er Jahre er-forscht: bis 1997 lagen mehr als 70 Studien (mit ca. 2.400 evaluierbaren Patientinnen) zum me-tastasierenden Mammakarzinom vor (Clemons et al., 1997). Die überwiegende Mehrzahl dieserStudien sind Phase I / II Studien. Langzeitbeobachtungen stehen noch aus.


Tabelle 7: Remissionsraten nach zytostatischer Monotherapie - In Deutschland zur Therapie des

Mammakarzinoms zugelassene Chemotherapeutika (nach Honig, 1996)

Substanz (n) RR (min-max) Substanz RR (min-max)

AntibiotikaDoxorubicinEpirubicinMitomycinAntimetaboliteMethotrexatFluorouracil

32 % (0-87)34 % (16-73)22 % (5-35)

28 % (4-54)27 % (0-68)

AlkylanzienChlorambucilCyclophosphamidIfosfamidMelphalan*ThiotepaTrofosfamid

17 % (0-19)33 % (11-59)27 % (15-40)k.A.29 % (8-37)k.A.

SpindelgifteVinblastinVincristinVindesin

21 % (0-45)19 % (0-14)23 % (4-31)

Andere SubstanzenDocetaxel**Mitoxantron

40 % (19-68)20 % (3-35)

RR Remissionsratek.A. Keine Angabe* Nach Samuels & Bitran (1995) besitzt Melphalan im konventionellen Dosisbereich nur eine geringe Aktivi-

tät gegen das Mammakarzinom. ** Eigene Berechnungen nach Clemons et al., 1997

Die Auswahl und Zusammenstellung geeigneter Chemotherapeutika zu einer Kombi-

nationschemotherapie erfolgt (idealerweise) unter Berücksichtigung der Aktivität der

Einzelsubstanzen gegen den Tumor, der Toxizität und Wirkweise der Substanzen,

der Wahrscheinlichkeit von Kreuzresistenzen1 und von evtl. bestehenden Interaktio-

nen mit anderen Medikamenten (Sauer, 1994).

Auch wenn die (theoretische) Überlegenheit der Kombinationschemotherapie nicht

durchgängig bestätigt werden konnte (Macaulay & Smith, 1986), haben sich in der

Therapie des Mammakarzinoms die Kombinationschemotherapien durchgesetzt2.

Dabei basieren die bislang am häufigsten in der Therapie des metastasierenden

Mammakarzinoms angewendeten Kombinationschemotherapien hauptsächlich auf

den Zytostatika, die eine vergleichsweise hohe Aktivität als Einzelsubstanzen aufwei-

sen (Seidman, 1996; Hortobagyi, 1998):

• Cyclophosphamid, Methotrexat und Fluorouracil (CMF-Schema)3

• Fluorouracil, Adriamycin (Doxorubicin)4 und Cyclophosphamid (FAC-Schema)5

1 Kreuzresistenz: Ein Tumor, der gegen ein bestimmtes Zytostatikum resistent ist, reagiert auch aufein anderes Zytostatikum nicht mehr.

2 Als Monotherapien werden vorwiegend neue Substanzen eingesetzt, um festzustellen, welche Do-sierungen verabreicht werden können und wie hoch die Aktivität der Substanz bei einem gegebe-nen Tumor ist (Phase I oder Phase II-Studien).

3 Das CMF-Schema und davon abgeleitete Kombinationen werden (nach dem Erstbeschreiber) auchCooper type regimen bezeichnet (Macaulay & Smith, 1986).

4 Anstatt Doxorubicin wird vielfach auch Epirubicin eingesetzt (FEC-Schema)5 Das FAC-Schema und davon abgeleitete Kombinationen werden auch als „Doxorubicin- oder An-

thrazyklin enthaltende Chemotherapien“ bezeichnet (Rahman et al., 1997).


Diese beiden „Grundschemata“ wurden vielfach modifiziert (u.a. hinsichtlich Dosie-

rung, Dauer der Chemotherapie, Weglassen einzelner Substanzen, Ergänzung

durch andere Zytostatika, alternierende Verabreichung etc.) und klinisch untersucht1.

Zwar kann an dieser Stelle nicht auf diese verschiedenen Modifikationen eingegan-

gen werden, um jedoch einen Anhaltspunkt über den zeitlichen Ablauf einer Kombi-

nationschemotherapie sowie über die Größenordnung der in der konventionellen

Chemotherapie verabreichten Dosierungen zu vermitteln, ist in Tabelle 8 das am An-

derson Cancer Centers, Houston, Texas (Hryniuk et al., 1998), verabreichte FAC-

Schema sowie ein in Deutschland von Unger (1996) publiziertes CMF-Schema zur

Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms dargestellt.

Tabelle 8: Kombinationschemotherapie: CMF-Schema und FAC-Schema zur Therapie des metasta-

sierenden Mammakarzinoms (nach Hryniuk et al., 1998; Unger, 1996)

Kürzel Substanzen Dosierung(mg/m2)

Tage Wiederholung

CMF CyclophosphamidMethotrexatFluorouracil

60040600

1 (+8)1 (+8)1 (+8)

Alle drei Wochen;3-6 Zyklen

FAC FluorouracilAdriamycinCyclophosphamid

50050500

1 (+8)11

Alle drei Wochen3-6 Zyklen

Dosis-Wirkungsbeziehung

Das Konzept der Dosis-Wirkungsbeziehung besagt, daß zwischen der Menge der

verabreichten Chemotherapeutika und dem Ansprechen des Tumors ein positiver

Zusammenhang besteht. Bei Vorliegen einer Dosis-Wirkungsbeziehung sollten hö-

here Mengen Chemotherapie eine höhere Remissionsrate erzielen und konse-

quent (zumindest theoretisch) zu einer verlängerten (erkrankungsfreien) Überlebens-

zeit führen. Das Vorliegen einer Dosis-Wirkungsbeziehung stellt eine zentrale theo-

retische Voraussetzung für die Hochdosis-Chemotherapie dar, ist aber auch für die

Wahl der Dosierung im konventionellen Dosisbereich von großer Bedeutung und

wird daher im folgenden etwas ausführlicher dargestellt.

Der Begriff der „Dosis“ bezeichnet die Menge einer Substanz bei einer einzelnen

Verabreichung. Sie wird üblicherweise in mg/m² angegeben. Die Gesamtdosis be-

schreibt die nach mehreren Applikationen oder Behandlungszyklen insgesamt verab-

reichte Dosis. Ergänzend wurde von Hryniuk & Busch (1984) der Begriff der Dosisin-

tensität (dose intensity) eingeführt und definiert als die pro Zeiteinheit verabreichte

Gesamtdosis (meistens: mg/m²/Woche).

1 Beispielsweise werden in 39 von Eddy (1989) analysierten RCTs zur konventionellen Chemothera-pie ca. 20 verschiedene auf dem CMF- bzw. FAC-Schema basierende Chemotherapieschematauntersucht.


Der Zusammenhang zwischen verabreichter Chemotherapie(gesamt)dosis und dem

Ausmaß der Tumorzellreduktion (cell kill) wird als Dosis-Wirkungsbeziehung (dose

response relationship) bezeichnet (Henderson et al., 1988).

In den 60er Jahren durchgeführte experimentelle Studien weisen erstmals auf das

Vorliegen einer Dosis-Wirkungsbeziehung bei verschiedenen Chemotherapeutika

und bei verschiedenen Tumoren hin (Skipper et al., 1964). Dosis-Wirkungskurven

(grafische Darstellungen von Dosis-Wirkungsbeziehungen) können dabei je nach Tu-

morart und Chemotherapeutikum verschiedene Formen annehmen, d.h. die Dosis-

Wirkungsbeziehung kann unterschiedlich stark ausgeprägt sein.

Für einige Chemotherapeutika (v.a. alkylierende Substanzen, s.u.) weist die experi-

mentell ermittelte Dosis-Wirkungskurve in einem (mehr oder weniger großen) Be-

reich eine loglineare1 Beziehung auf: d.h. eine Verdopplung der Dosis führt z.B. zu

einer Verzehnfachung der vernichteten Zellen (log cell kill). Allerdings weisen die

meisten Dosis-Wirkungskurven ein Plateau auf, ab dem mit weiteren Dosissteigerun-

gen nur noch marginal mehr Tumorzellen vernichtet werden (Frei & Canellos, 1980;

Savarese et al., 1997).

Die Übertragung dieser experimentellen Befunde auf die klinische Applikation von

Chemotherapeutika bedeutet dabei v.a., daß die Wahrscheinlichkeit eines Tumors

auf eine zytostatische Chemotherapie anzusprechen, um so eher gegeben ist, je hö-

her die Gesamtdosis eines Chemotherapeutikums ist (v.a. im log-linearen Bereich

der Dosis-Wirkungskurve; Zorsky & Perkins, 1994).

Eine Erhöhung der Dosisintensität (dose intensification) kann durch Dosissteigerung

(dose escalation) und/oder durch Verkürzung der Abstände zwischen einzelnen The-

rapiezyklen (Erhöhung der Dosisdichte; dose-density) erreicht werden (Norton,

1997a)2.

In der klinischen Anwendung orientiert sich die Dosierung von Zytostatika in der Re-

gel allerdings weniger an spezifischen Eigenschaften des Tumors (wie z.B. growth

fraction, Mutationsrate, Dauer des Zellzyklus), sondern beruht vor allem auf der be-

obachteten, noch akzeptablen Toxizität und den auftretenden Nebenwirkungen der

Medikamente (Bauernhofer et al., 1997). Die „dosislimitierende Toxizität“ bezeichnet

dabei die Nebenwirkung, die bei einer weiteren Erhöhung der (Gesamt-)Dosis mit

hoher Wahrscheinlichkeit zu einem lebensbedrohlichen Zustand (u.U. zum Tod) des

1 Trägt man eine solche Dosis-Wirkungsbeziehung auf einer halb-logarithmischen Skala auf, erhältman eine Gerade.

2 Ergänzend soll noch auf die Möglichkeit der sequentiellen Applikation unterschiedlicher Chemothe-rapeutika, die an verschiedenen Stellen des Zellzyklus angreifen (sequential scheduling), hingewie-sen werden, mit der ebenfalls versucht wird, die Wirksamkeit der Chemotherapie zu erhöhen.


Patienten führt (s.u.). D.h. in der konventionellen Chemotherapie wird versucht, die

maximal vom Patienten tolerierte Dosis zu verabreichen.

Der (nicht fest definierte) Begriff der Standarddosis bezeichnet in der Regel die Do-

sis(-intensität), die sich empirisch (in Phase I und II Studien) bei den meisten Patien-

ten als gerade noch tolerabel herausgestellt hat.

In klinischen Studien erfolgt die Chemotherapie in der Regel gemäß eines vorab

festgelegten Schemas. Auch die nach einem solchen Schema während der Chemo-

therapie angestrebten Dosierungen werden mitunter als „Standarddosis“ bezeichnet

(Savarese et al., 1997). Für einige wenige Chemotherapieschemata existieren dar-

über hinaus international weitgehend akzeptierte (Standard-)Dosierungen (s.o.).

Um Chemotherapieschemata mit verschiedener Dosisintensität zu vergleichen, kann

die „relative Dosisintensität (RDI)“ (relative dose intensity) berechnet werden. Sie

entspricht der pro Zeiteinheit verabreichten Dosis eines Chemotherapeutikums im

Vergleich zur „Standarddosierung1“. Das Konzept erweiternd wird von Hryniuk jüngst

(1998) die Berechnung einer unit dose-intensity (UDI)2 für jedes Chemotherapeuti-

kum vorgeschlagen, um verschiedene Chemotherapeutika zu vergleichen. Damit

auch verschiedene Kombinationschemotherapien hinsichtlich ihrer Dosisintensität

verglichen werden können, wird darüber hinaus von den Autoren ein additiver Index,

die summative Dosisintensität (summation dose-intensity; SDI) vorgeschlagen3. Mit

Hilfe der RDI, UDI bzw. SDI wird u.a. versucht, den Einfluß der Dosisintensität auf

Ergebnisparameter abzuschätzen.

Obwohl die „Standarddosis“ einer Chemotherapie in der Regel so gewählt wird, daß

die Toxizität gerade noch vertretbar ist, treten in der Praxis (mehr oder weniger häu-

fig) dosislimitierende Nebenwirkungen auf, die eine Dosisreduktion bei einzelnen Pa-

tienten notwendig machen. Um das Ausmaß solcher Dosisreduktionen4 zu verdeutli-

chen, wird in einigen Publikationen eine RDI berechnet, die das Verhältnis von tat-

sächlich erreichter zu angestrebter Dosisintensität wiedergibt (z.B. Focan, 1993;

Marschner, 1994, Bezwoda, 1995).

Ob sich eine Dosis-Wirkungsbeziehung bei den in der Chemotherapie des Mamma-

karzinoms verwendeten Substanzen und Substanzkombinationen klinisch bestätigen

1 Unabhängig davon, auf wie viele Einzeldosen die Gesamtdosis verteilt ist.2 Unit dose-intensity: Die Menge eines Chemotherapeutikums, die, als Monotherapie verabreicht, ei-

ne Remissionsrate von 30 % erzielt. Z.B. 2 UDIs eines Chemotherapeutikums erzielen gemäß denAnnahmen der Autoren eine Remissionsrate von 60 %.

3 Summative Dosisintensität: die Dosisintensität jedes einzelnen Chemotherapeutikums einer Kombi-nationschemotherapie wird als Prozentsatz der UDI dieses Chemotherapeutikums ausgedrückt unddie verschiedenen Prozentsätze addiert.

4 Dosisreduktion kann durch eine Verringerung der applizierten Menge und/oder durch Verlängerungder Abstände zwischen einzelnen Therapiezyklen erfolgen.


läßt und ob, falls Dosis-Wirkungsbeziehungen bestehen, diese nicht nur zu einer hö-

heren Remissionsrate, sondern auch zu einer verbesserten (erkrankungsfreien)

Überlebensrate führen, ist seit längerem Gegenstand der klinischen Forschung.

So liegen seit den 80er Jahren verschiedene retrospektive Analysen von Studien zur

adjuvanten Chemotherapie vor, die das Vorliegen einer Dosis-Wirkungsbeziehung

bestätigen (u.a. Bonadonna & Valagussa, 1981; Ahman et al., 1982; Hakes et al.,

1984) oder nicht bestätigen (u.a. Redmond et al., 1983; Mouridsen et al., 1984; Ve-

lez-Garcia et al., 1987).

Nachdem sowohl im adjuvanten Setting als auch beim metastasierenden Mamma-

karzinom mehrere randomisierte kontrollierte Studien zur Bedeutung der Dosisinten-

sität durchgeführt wurden, liegen seit Ende der 80er Jahre verschiedene Meta-Analy-

sen dieser Studien mit teilweise widersprüchlichen Ergebnissen vor.

So finden Hryniuk & Levine (1986) und A'Hern et al. (1988) einen positiven Zusam-

menhang zwischen Dosisintensität und Überleben, während Henderson et al. (1988)

nach einer Re-Analyse der Daten von Hryniuk & Levine (1986) diesen Zusammen-

hang nicht bestätigen können.

1997 und 1998 wurden in diesem Zusammenhang zwei weitere Arbeiten veröffent-

licht: eine Meta-Analyse, in der ein neuer Parameter zur vergleichenden Bewertung

verschiedener Chemotherapieschemata vorgestellt wird (die erwähnte summative

Dosisintensität, Hryniuk et al., 1998; auch Frei et al., 1998) sowie ein systematischer

Review zur Bedeutung der Dosisintensität in der chemotherapeutischen Behandlung

verschiedener bösartiger Erkrankungen (Savarese et al., 1997).

Da die von Savarese et al. (1997) identifizierten Studien zur Dosis-Wirkungsbezie-

hung mit konventioneller Chemotherapie beim metastasierenden Mammakarzinom

vollständig auch in der Meta-Analyse von Hryniuk et al. (1998) enthalten sind, kon-

zentriert sich die Darstellung der Ergebnisse auf die 1998 erschienene Arbeit.

Der Arbeit von Hryniuk et al (1998) liegt u.a. eine Recherche der englischsprachigen

Literatur zu randomisierten kontrollierten Studien zugrunde, in denen eine Kombina-

tionschemotherapie mit unterschiedlicher Dosisintensität in der Primärtherapie des

metastasierenden Mammakarzinoms prospektiv untersucht wurde. Berücksichtigt

wurden 11 Studien mit Kombinationschemotherapie im konventionellen Dosisbereich

und die einzig bislang vorliegende Studie, in der konventionelle Chemotherapie mit

Hochdosis-Chemotherapie1 (und autologer Stammzelltransplantation) direkt vergli-

chen wurde2 (vgl. Tabelle 9).

1 Zur Definition von Hochdosis-Chemotherapie vgl. C.2.2 „Beschreibung der Technologie“2 Eine detailliertere Darstellung und Diskussion dieser Studie erfolgt im Ergebnisteil, vgl. C.5.1 „ECRI,

1995“; „Savarese et al. 1997“ sowie C.8.2 „Diskussion - Effektivität“


Hryniuk et al. (1998) belegen einen (nahezu) linearen, vergleichsweise steilen Zu-

sammenhang zwischen SDI und Remissionsrate bzw. (in geringerem Maß und mit

geringerer Steigung) medianer Überlebenszeit. Aus Tabelle 9 läßt sich zudem able-

sen, daß eine statistisch signifikant höhere Remissionsrate in den Studien beobach-

tet wird, in denen die Differenz der in zwei Therapiearmen verabreichten Dosisinten-

sität mindestens 0,5 beträgt (∆SDI > 0,5); eine statistisch signifikant längere mediane

Überlebenszeit wird erst ab einer SDI-Differenz von 0,65 erreicht. Die Autoren kom-

men zu folgenden Schlußfolgerungen:

• Die Berechnung der SDI erlaubt keine separate Beurteilung des Einflusses, den

Dosisintensität und kumulative Gesamtdosis auf Remissionsraten und Überle-

benszeit haben.

• Die in vielen Studien nicht bestätigte Dosis-Wirkungsbeziehung ist möglicherweise

auf zu geringe Unterschiede in den untersuchten Dosierungen zurückzuführen.

Um mit einer Erhöhung der Dosis eine „klinisch bedeutsame“ Verlängerung der

medianen Überlebenszeit von 6 Monaten zu erreichen, müßte theoretisch eine

SDI von 1,5 erreicht werden. Solche Dosissteigerungen können mit konventionel-

ler Dosierung (aufgrund der Toxizität) nicht untersucht werden.

• Die Berechnung der SDI von Kombinationschemotherapie im Hochdosisbereich

analog der vorgestellten Berechnung für den Bereich der konventionellen Chemo-

therapie ist problematisch.

• Inwiefern sich die im konventionellen Dosisbereich gefundene lineare Beziehung

zwischen SDI und Remissionsrate bzw. Überlebenszeit auch in den Hochdosisbe-

reich fortsetzt, darf bezweifelt werden. Anzunehmen ist vielmehr, daß auch hier

(wie in einigen experimentellen Studien) ein Plateau erreicht wird. Dann führen

selbst hohe Dosissteigerungen nur noch zu geringen Verbesserungen.

Kritisch werden von den Autoren Limitationen des gewählten Vorgehens diskutiert:

so konnten beispielsweise für die Berechnung der SDI nur die angestrebte Dosis zu-

grunde gelegt werden, weil sich nur in wenigen Publikationen Angaben zur tatsäch-

lich verabreichten Dosis fanden.

Der Arbeit von Hryniuk et al. (1998) liegt ein hoch systematisches und inhaltlich inno-

vatives Vorgehen zugrunde, daß den gegenwärtigen Stand des Wissens zum Vorlie-

gen einer Dosis-Wirkungsbeziehung im klinischen Kontext um einige zentrale Aspek-

te erweitert. Letztlich stehen die Ergebnisse jedoch im Einklang mit den (kritischen)

Arbeiten anderer Autoren (u.a. Henderson, 1988; Savarese et al., 1997).


Tabelle 9: Randomisierte kontrollierte Studien zur Dosisintensität mit konventioneller Kombinations-

chemotherapie beim metastasierenden Mammakarzinom (erweitert nach Hyrniuk et al.,

1998)

Studien Schema SDI ∆∆SDI RR (%) OS ∆∆OS

Becher et al., 1990 EC 0,841,111,11

0,27404033

„identisch“

Bastit et al., 1994 FEC 1,501,821,82

0,32547155

„vergleichbar“

FESG, 1991 FEC 1,171,50

0,33 4545

-22

Carmo-Perreira et al., 1986 CMF+P 1,281,82

0,54 4167*

1721

4 Monate

Tannock et al., 1988 CMF 0,621,27

0,65 1130*

1316

3 Monate*

Brufman et al., 1997 FEC 1,171,83

0,67 4157*

1718

1 Monat

Engelsmann et al., 1991 CMF 1,271,98

0,71 2948*

1217

5 Monate*

Ardizzoni et al., 1994 FEC 1,402,11

0,71 4269*

1724

7 Monate*

Berretta et al., 1986 CMF 1,261,98

0,72 1855*

913

4 Monate

Marschner et al., 1994 EC 1,111,91

0,8 4763*

1919

0 Monate

Hortobagyi et al., 1987‡ FAC 2,083,24

1,16 7878

2020

0 Monate

Focan et al., 1993§ FEC 1,171,83

0,66 4169*

2427

3 Monate

Bezwoda et al., 1995§§ CNV 1,102,99

1,89 5395*

1020

10 Monate*

Chemotherapeutika: A = Adriamycin (Doxorubicin); C = Cyclophosphamid; E = Epirubicin; F = Fluorouracil;M = Methotrexat; N = Mitoxantron; P = Prednison; V = Vincristin

SDI: Summative Dosisintensität der einzelnen Therapiearme auf der Basis der angestrebten Dosierung, zurBerechnung vgl. Fußnote 2 auf Seite 35; eine höhere SDI bedeutet, daß eine größere Menge Chemothe-rapie pro Zeiteinheit verabreicht wurde.

∆SDI: Differenz der SDI zwischen dem Therapiearm mit „hoher“ und dem Therapiearm mit „niedriger“ SDIOS: Mediane Gesamtüberlebenszeit (overall survival),

∆OS: Differenz der medianen Gesamtüberlebenszeit zwischen dem Therapiearm mit „hoher“ und dem Thera-piearm mit „niedriger“ SDI

* statistisch signifikant‡ Die angestrebte SDI wurde nicht erreicht, eine Re-Analyse ergibt, daß de facto in beiden Therapiearmen

die gleiche Dosisintensität verabreicht wurde (Dodwell et al., 1990)§ Die Studienpopulation umfaßt 141 Patientinnen, davon 94 mit metastasierendem Mammakarzinom; diese

Studie wurde nicht bei Hryniuk et al. (1998) in der Übersicht berücksichtigt, die Angaben zur SDI sind ei-gene Berechnungen.

$$ Einziger RCT zur Hochdosis-Chemotherapie im Vergleich zu konventioneller Chemotherapie, eine aus-führliche Diskussion dieser Studie erfolgt im Ergebnisteil (vgl. Kapitel C.5.1: ECRI, 1995; Savarese et al.1997; und C.8.2)


Zusammenfassend läßt sich auf der Basis vorliegender Studien und Meta-Analysen

folgendes zur Dosis-Wirkungsbeziehung ableiten:

• Der Zusammenhang zwischen Dosisintensität und medianer Überlebenszeit ist

deutlich schwächer ausgeprägt als der Zusammenhang zwischen Dosisintensität

und Remissionsrate.

• Unterhalb einer bestimmten Dosisintensität ist nicht mit einem Ansprechen des

Mammakarzinoms zu rechnen; d.h. eine geringere als in den gängigen Schemata

verabreichte Dosierung führt zu schlechteren Ergebnissen.

• Die in der konventionellen Chemotherapie applizierte Dosisintensität liegt im linea-

ren Bereich der Dosis-Wirkungskurve. D.h. bei einer konventionellen Chemothera-

pie sollte die Applikation maximal tolerierbarer Dosen angestrebt werden.

• Inwiefern sich der lineare Zusammenhang zwischen SDI und Wirkung in den

Hochdosisbereich fortsetzt, kann gegenwärtig nicht abgeschätzt werden.

Nebenwirkungen und Toxizität der Chemotherapie

Die meisten Zytostatika wirken unspezifisch, d.h. sie hemmen das Wachstum von

Tumorzellen, aber auch von normalen Körperzellen. Im günstigsten Fall handelt es

sich um eine relative Spezifität, indem Tumorzellen stärker geschädigt werden als

normale Zellen. Nebenwirkungen sind bei einer zytostatischen Chemotherapie daher

obligat und resultieren im wesentlichen aus der „gewünschten“ zytostatischen Wir-

kung der Substanzen. Das Auftreten von Nebenwirkungen wird klassifiziert u.a. nach

Eintrittszeitpunkt, Schweregrad und betroffenem Organsystem (vgl. Tabelle 10).

Zur Beurteilung der Akuttoxizität haben sich international die WHO-Toxizitätskriterien

durchgesetzt (vgl. Anhang 6; Tabelle A-6). Diese ursprünglich nur zur Beurteilung

von Chemotherapien entwickelten Kriterien wurden vielfach auch für andere onkolo-

gische Therapieverfahren (z.B. Radiotherapie) angewendet. Um auch für diese The-

rapien gültig zu sein, wurden die WHO-Kriterien vom NCI überarbeitet und erweitert

(common toxicity criteria) und stehen auch in einer deutschen (nochmals erweiterten

Fassung) zur Verfügung (Seegenschmidt, 1998). Allen Fassungen gemeinsam ist

die Einteilung des Schweregrades in 5 Kategorien (vgl. Tabelle 10).

Die Beurteilung der Langzeitfolgen nach einer onkologischen (Chemo-)Therapie er-

folgt bislang eher unsystematisch. Zu Beginn der 90er Jahre wurde vom NCI unter

internationaler Beteiligung die Entwicklung des sog. LENT-SOMA Score1 angesto-

ßen, der gegenwärtig validiert wird und ebenfalls in einer deutschen Fassung vorliegt

1 LENT: Late Effects of Normal Tissue (Späteffekte an Normalgeweben)SOMA: Subjective, Objective Management and Analytical Categories (Subjektive, objektive,

therapiebedingte und analytische Kriterien, die der Beschreibung von eingetretenenNebenwirkungen dienen.


(Seegenschmidt, 1998). Allerdings finden sich zur Zeit erst wenige Studien, die den

LENT-SOMA Score einsetzen.

Tabelle 10: Klassifikation von Nebenwirkungen

Kategorie Ausprägung

Eintrittszeitpunkt Perakut (sofort, z.B. während der Applikation)Akut (bis zum 90. Tag ab Therapie)Subchronisch und chronisch (nach dem 90. Tag)

Organsystem Knochenmark, Gastrointestinaltrakt, Leber, Niere, Lunge, Herz, Haut, Fortpflan-zungsorgane; peripheres und zentrales Nervensystem

Schweregrad Nach WHO/CTC: keine, geringe/leicht, mäßig, ausgeprägt, lebensbedrohlich

Von Nebenwirkungen und Toxizität am stärksten betroffen sind Organsysteme mit ei-

nem hohen Zellumsatz (mit großer Wachstumsfraktion): Knochenmark, Schleimhäu-

te des Magen-Darmtraktes, Haare, Fortpflanzungsorgane.

Fast alle Zytostatika führen daher zu Knochenmarksuppression (Störungen im blut-

bildenden System), Immunsuppression (v.a. bedingt durch die Zerstörung der Leu-

kozyten), Schleimhautulzerationen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Haarausfall,

Amenorrhoe und Azoospermie (Sauer, 1994). Darüber hinaus treten weitere organ-

spezifische Nebenwirkungen auf, die zum Teil spezifische Eigenschaften einzelner

Zytostatika sind.

Auf die vielfältigen Nebenwirkungen der unterschiedlichen Chemotherapeutika kann

an dieser Stelle nicht im Detail eingegangen werden, Tabelle 11 gibt jedoch zumin-

dest für die Zytostatika des CMF- und des FAC-Schemas sowie für die Taxane einen

Überblick über typische Nebenwirkungen. Im Abschnitt C.2.2 werden darüber hinaus

die Chemotherapeutika genauer dargestellt, die in der Hochdosis-Chemotherapie

zum Einsatz kommen.

Die akuten Nebenwirkungen einer zytostatischen Chemotherapie sind häufig do-

sisabhängig und - zumindest bis zu einer für jedes Zytostatikum spezifischen und oft

auch interindividuell verschiedenen Dosis - reversibel. Erreichen akute Nebenwirkun-

gen einen Schweregrad, bei dem mit lebensbedrohlichen Zuständen gerechnet wer-

den muß, hat eine Dosisanpassung (Erniedrigung) zu erfolgen (dosis-limitierende

Toxizität). Dennoch kommt es mitunter zu Todesfällen aufgrund der Chemothera-

pie (sog. therapie-assoziierte Mortalität).

Eine zentrale und bei - wie erwähnt - nahezu allen Zytostatika auftretende Nebenwir-

kung ist die Myelosuppression. Am empfindlichsten reagiert dabei die Granulozyto-

poese, gefolgt von der Thrombopoese, Lymphopoese und die Bildung der Ery-

throzyten (Erythropoese). Tiefstwerte für Granulozyten und Thrombozyten werden (je


nach Chemotherapie, Dosierung und Schema) zwischen ein bis vier Wochen nach

Therapiebeginn erreicht (Unger, 1996).

Granulozytopenie und Immunsuppression führen zu eine erhöhten Anfälligkeit der

Patienten für Infektionen und septische Komplikationen. Darüber hinaus entwickeln

granulozytopenische Patienten häufig Fieber ohne nachweisbaren Erreger (neutro-

penisches Fieber). Bei ca. einem Drittel febriler Patienten liegt eine klinisch manife-

ste Infektion vor, in einem weiteren Drittel kann zumindest mikrobiologisch ein Erre-

ger nachgewiesen werden, in ca. 40 % bleibt die Ursache des Fiebers jedoch unklar

(Hemmer, 1995).

Tabelle 11: Nebenwirkungen und Toxizität der am häufigsten in der konventionellen Chemotherapie

des metastasierenden Mammakarzinoms verwendeten Zytostatika (nach Scheulen &

Wießler, 1998; Unger, 1996)

Organsystem Cyclophos-phamid

Doxorubicin Fluorouracil Methotrexat (Taxane)

Knochenmark(Myelotoxizität)

++ ++ + + ++*

Gastrointestinal-trakt

+ + + + +

Leber(Hepatotoxizität)

+ + + +

Niere(Neprotoxizität)

+ +

Lunge(Pulmonale Toxi-zität)

+

Herz(Kardiotoxizität)

+ +

Nervensystem(Neurotoxizität)

+

Sonstige Hämorrhagi-sche Zystitis

Kardiomyopa-thie**

Allergie

* Von Minckwitz & Costa (1997)** Auftreten abhängig von der kumulativen Gesamtdosis (ab > 500-550 mg/m2; Singal & Iliskovic, 1998)++ Dosislimitierende Toxizität

Zur Therapie von akuten Nebenwirkungen stehen neben der - tendenziell aufgrund

der geringeren Wirksamkeit zu vermeidenden - Dosisreduktion verschiedene unter-

stützende (supportive) Maßnahmen zur Verfügung: u.a. Antiemetika zur Bekämpfung

von Übelkeit und Erbrechen (Ogawa, 197), hämatopoetische Wachstumsfaktoren

zur Verminderung der Granulozytopenie (Nowrousian & Kloke, 1998; s.u.); (prophy-

laktische) Antibiotika zur Vermeidung bzw. Therapie von Infektionen (Gallagher,

1993). Ergänzend kann bei schwerwiegenden lebensbedrohlichen Komplikationen


(bei einigen Medikamenten) die Dialyse zur Detoxifikation eingesetzt werden (Sauer,

1994).

Als Spätfolgen einer zytostatischen Chemotherapie wird u.a. das Auftreten von Se-

kundärneoplasien beschrieben (v.a. akute myeloische Leukämie und myelodysplasti-

sches Syndrom; van Leeuwen, 1996). Auch bei Brustkrebspatientinnen ist die Häu-

figkeit einer akuten myeloischen Leukämie oder eines myelodysplastischen Syn-

droms nach zytostatischer Chemotherapie untersucht worden, allerdings mit unter-

schiedlichen Ergebnissen. Eine 1998 veröffentlichte Analyse von 864 mit Anthrazy-

kline enthaltenden Chemotherapien behandelten Patientinnen belegt ein gegenüber

der Normalbevölkerung erhöhtes Risiko von 1,6 % in vier Jahren nach Therapie

(Laughlin et al., 1998), während Fisher et al. (1985) bei Patientinnen nach adjuvanter

konventioneller Chemotherapie nur ein Risiko von 0,44 % für den gleichen Beobach-

tungszeitraum fanden.

Inwiefern diese Spätfolgen auch in der Therapie des metastasierenden Mammakar-

zinoms (mit seiner bislang vergleichsweise schlechten Prognose) von Bedeutung

sind, bleibt abzuwarten.


C.2.2 Beschreibung der Technologie

Der Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation (HDC/AST)

liegt folgender Gedankengang zugrunde:

• Es besteht ein (steiler log-linearer) Zusammenhang zwischen verabreichter Che-

motherapiedosis und antineoplastischer Wirksamkeit.

• Der Dosissteigerung sind aufgrund der - bei den meisten Chemotherapeutika im

Vordergrund stehenden - Myelotoxizität Grenzen gesetzt (die mit konventioneller

Dosierung erreicht werden).

• Gelingt es, die Myelotoxizität durch geeignete Maßnahmen zu überbrücken bzw.

zu therapieren, könnten erheblich höhere Dosierungen eingesetzt werden und so

zu einer Verbesserung der Prognose führen.

Mit anderen Worten: Mit dem Ziel, durch eine vollständige Zerstörung der Tumorzel-

len eine Verbesserung der Prognose zu erreichen, werden Chemotherapeutika mit

einer steilen Dosis-Wirkungskurve in sehr hoher (maximaler) Dosierung eingesetzt

(Hochdosis-Chemotherapie, HDC). Aufgrund der hohen Dosierung kommt es u.a. zu

einer (nahezu) vollständigen Zerstörung des blutbildenden Systems (Myeloablation).

Um die Blutbildung wiederherzustellen, werden den Patientinnen vor der HDC zur

Blutbildung befähigte Stammzellen entnommen, aufbewahrt und nach der HDC wie-

der zugeführt (autologe Stammzelltransplantation, AST). In der Behandlung solider

Tumoren ist die autologe Stammzelltransplantation eine supportive (und keine thera-

peutische, z.B. gegen das Mammakarzinom gerichtete) Maßnahme, die die Durch-

führung einer Hochdosis-Chemotherapie ermöglichen und das Risiko einer lebens-

bedrohlichen Myelosuppression vermindern soll (zu den Einzelheiten der Stammzell-

transplantation vgl. Seite 40 ff.).

Mit dem Begriff „Hochdosis-Chemotherapie“ ist keine bestimmte Dosierung verbun-

den. Das Charakteristikum verschiedener Hochdosis-Chemotherapien ist vielmehr

ihre myeloablative Wirkung. Diese tritt bei allen wesentlichen, über die konventionell

verabreichten Dosierungen hinausgehenden Steigerungen der Chemotherapie auf,

unabhängig davon, ob eine Dosissteigerung um den Faktor 2, 4 oder 10 angestrebt

wird. Korrekt müßte daher von myeloablativer Chemotherapie gesprochen werden1.

Da international und auch im deutschen Sprachraum in der Regel jedoch die Be-

zeichnung „Hochdosis-Chemotherapie“ (high dose chemotherapy) verwendet wird,

wird auch im folgenden Bericht von Hochdosis-Chemotherapie gesprochen.

1 Diese Bezeichnung ist auch zur Definition der in Deutschland eingeführten Fallpauschalen verwen-det worden.


Anforderungen an Zytostatika für eine Hochdosis-Chemotherapie

Nach Scheulen, 1998 (aber auch Ayash, 1994; Bearman et al., 1996) ist eine Do-

sissteigerung über die konventionell verabreichbare Dosis hinaus dann erfolgver-

sprechend, wenn die Zytostatika

1. in konventioneller Dosierung wirksam sind;

2. auch im höheren Dosisbereich eine kontinuierlich steile Dosis-Wirkungskurve ha-

ben, und

3. weder allein noch in Kombination mit anderen Chemotherapeutika in ihrer Dosie-

rung durch andere Nebenwirkungen limitiert sind als durch die Myelotoxizität.

Insbesondere aufgrund des zuletzt genannten Aspektes ist eine unbegrenzte Do-

sissteigerung nicht möglich, da nahezu alle Zytostatika auch auf andere Organsyste-

me toxisch wirken und diese dann zu dosislimitierenden Nebenwirkungen werden

(Höffken et al., 1997). In Tabelle 12 sind für einige Zytostatika die konventionellen

und die mit autologer Stammzelltransplantation erreichbaren Dosierungen sowie die

(dann) dosislimitierende Organtoxizität zusammenfassend dargestellt.

Tabelle 12: Zytostatika - Vergleich von konventioneller und Hochdosis-Dosierung (Scheulen, 1998)

Chemotherapeutikum Konventionell(mg/m²)

Hochdosis(mg/m²)

Faktor DosislimitierendeOrgantoxizität

Busulfan 24 640 27 Venenverschlußkrank-heit

Carboplatin 400 2.000 5 Nerven, Niere

Cisplatin 100 200 2 Nerven, Niere

Carmustin (BCNU) 200 750 3,8 Lunge, Leber

Cyclophosphamid 2.000 8.000 4 Herz

Doxorubicin 120 180 1,5 Schleimhaut

Etoposid (VP-16) 500 3.500 7 Schleimhaut

Ifosfamid 5.000 18.000 3,6 Zentralnervensystem,Niere

Melphalan 40 180 4,5 Schleimhaut

Mitoxantron 14 90 6,4 Schleimhaut

Paclitaxel 175 750 4,3 Nerven

Thiotepa 30 900 30 Zentralnervensystem;Schleimhaut

Vincristin* 1,4 1,4 1 Nerven

Methotrexat* 12.000 12.000 1 Schleimhaut, Niere

Fluorouracil* 5.000 5.000 1 Schleimhaut

Cytosinarabinosid* 24.000 24.000 1 Schleimhaut

* Aufgrund der Organtoxizität keine über die konventionelle Dosierung hinausgehende Dosissteigerung möglich.


Mit Ausnahme der beiden Alkylanzien Busulfan und Thiotepa, bei denen Dosisstei-

gerungen um den Faktor 27 bzw. 30 möglich sind, kann die Dosis bei den meisten

anderen Substanzen um das vier- bis fünffache gesteigert werden. Geringe bis keine

Dosissteigerungen sind aufgrund der Organtoxizität bei Doxorubicin (aus der Gruppe

der Anthrazykline), Cisplatin und Vincristin möglich. Bei den Antimetaboliten Fluorou-

racil, Methotrexat und Cytosinarabinosid werden schon bei konventioneller Chemo-

therapie vergleichsweise hohe Dosierungen erreicht, die mit Stammzelltransplantati-

on nicht weiter gesteigert werden können. Methotrexat und Fluorouracil weisen zu-

dem eine vergleichsweise flache Dosis-Wirkungsbeziehung auf (Hryniuk et al.,

1998).

Experimentelle Studien zeigen, daß für die meisten Alkylanzien (u.a. Busulfan, Car-

mustin, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Melphalan und Thiotepa) einschließlich der

Platinderivate (Cisplatin, Carboplatin) von einer dosisabhängigen Vernichtung von

Tumorzellen über mehrere Logarithmen (log cell kill) ausgegangen werden kann

(Frei, 1989; s.o.).

Im Zusammenhang mit dem Aspekt der Tumorresistenz weisen Alkylanzien weitere

Vorteile auf: in vitro-Studien belegen, daß eine Tumorresistenz gegen Alkylanzien

sehr viel schwieriger zu erzeugen ist als beispielsweise bei den Antimetaboliten oder

den Anthrazyklinen (Schabel et al., 1978; Piccart et al., 1995; Gianni, 1997). Zudem

weisen Alkylanzien untereinander praktisch keine Kreuzresistenzen auf (Eder et al.,

1990). Aus diesen Gründen werden Alkylanzien bevorzugt in der Hochdosis-Chemo-

therapie eingesetzt.

Formen der Hochdosis-Chemotherapie

In der Regel wird dabei eine Kombinationschemotherapie gewählt, da so eher die für

eine Vernichtung sämtlicher Tumorzellen (theoretisch) notwendige Dosissteigerung

erreicht werden kann.

Zur Berechnung dieser (theoretisch) notwendigen Dosis sei hier ein Beispiel von

Scheulen (1998) zitiert: es wird angenommen, daß für die vollständige Vernichtung

aller Tumorzellen bei geringer Tumormasse ein log cell kill von 8 erforderlich ist.

Weiterhin wird angenommen, daß eine konventionelle Monotherapie ein log cell kill

von 0,5 aufweist. Für eine vollständige Vernichtung der Tumorzellen wäre bei einer

Monotherapie (und linearer Dosis-Wirkungsbeziehung) eine Steigerung der Dosis

um das 16-fache erforderlich. Bei einer Kombination aus drei Chemotherapeutika

wären nach den selben Annahmen (und unter der Annahme einer rein additiven Wir-

kung der Chemotherapeutika, Anm. d. A.) jeweils nur eine Dosissteigerung um einen

Faktor von etwa fünf im Vergleich zur konventionellen Dosierung erforderlich und kli-

nisch auch erreichbar (vgl. Tabelle 12; zu den in der Hochdosis-Chemotherapie des


metastasierenden Mammakarzinoms verwendeten Zytostatika vgl. C.2.3 „Beschrei-

bung der Intervention“).

Bei den meisten Hochdosis-Chemotherapien erfolgt die Verabreichung der ange-

strebten Maximaldosis im Rahmen einer einmaligen Gabe, d.h. die Erhöhung der

Dosisintensität erfolgt v.a. über die Erhöhung der Spitzendosis zu einem gegebenen

Zeitpunkt (Henderson et al., 1988).

Darüber hinaus werden jedoch auch Studien durchgeführt, in denen mehrere (z. Zt.

bis zu vier) Zyklen einer Kombinations-HDC zur Anwendung kommen (Kröger et al.,

1995; Vahdat & Antman, 1995). Nach jedem HDC-Zyklus kommt es zu einer weitge-

henden Zerstörung des Knochenmarks, so daß u.U. auch mehrmalige Stammzell-

transplantationen notwendig sind (Patrone et al., 1995).

Krankheiten, die gegenwärtig mit Hochdosis-Chemotherapie behandelt werden

Neben den bösartigen Erkrankungen des blutbildenden Systems (Leukämien,

Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome) und dem metastasierenden Mammakarzi-

nom wird eine Hochdosis-Chemotherapie bei weiteren soliden Tumoren eingesetzt1.

Dazu gehört neben dem nicht-metastasierten Mammakarzinom mit einem hohen Ri-

siko für eine spätere Metastasierung, Neuroblastom, Gliom, Weichteilsarkome,

Keimzelltumoren, kleinzelliges Bronchialkarzinom und Ovarialkarzinom (Johnson et

al., 1998). Das metastasierende und (noch) nicht-metastasierte Mammakarzinom

stellen dabei jedoch mit deutlichem Abstand die häufigsten Einsatzgebiete dar (vgl.

auch Tabelle 17).

Blutstammzellen und Hämatopoese

Die Blutbildung (Hämatopoese) beim gesunden Erwachsenen findet primär im Kno-

chenmark statt und erfolgt durch Blutstammzellen. Blutstammzellen sind multipoten-

te Zellen, die die Fähigkeit besitzen, sich durch Zellteilung und Differenzierung zu

den verschiedenen Zellen des Blutes (Lymphozyten, Granulozyten, Erythrozyten und

Thrombozyten) zu entwickeln. Sie befinden sich zum größten Teil im Knochenmark,

wobei ihre Konzentration beim Gesunden etwa 1 : 2.000 beträgt (Atkinson, 1998).

Die Differenzierung der multipotenten Stammzellen sowie die Regulation der Häma-

topoese erfolgt über hämatopoetische Wachstumsfaktoren (Zytokine), die physiolo-

gisch im Verlauf der Hämatopoese gebildet werden. V.a. die gentechnisch herge-

stellten Wachstumsfaktoren [Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor (G-CSF),

Granulozytenmakrophagen-Kolonie stimulierender Faktor (GM-CSF)] werden thera-

1 Während die Stammzelltransplantation in der Hochdosis-Chemotherapie solider Tumore eine sup-portive Funktion besitzt, hat sie in der Therapie der malignen Erkrankungen des blutbildenden Sy-stems auch eine therapeutische Funktion, auf die im Rahmen dieses Berichtes jedoch nicht nähereingegangen werden kann.


peutisch eingesetzt (s.u.). GM-CSF und G-CSF fördern v.a. die Entwicklung von Gra-

nulozyten.

Blutstammzellen, die aufgrund ihrer extrem hohen Regenerationsfähigkeit potentiell

dazu in der Lage sind, eine dauerhafte Wiederherstellung der Blutbildung zu errei-

chen, können u.a. anhand des Oberflächenantigens CD341 (und mit Hilfe monoklo-

naler Antikörper) gezielt identifiziert werden (Mangan, 1995).

Beim Gesunden befinden sich nur ca. 4 % der CD34+ Blutstammzellen in der

Wachstumsphase (entsprechend ca. 0,005 % aller im Knochenmark befindlichen

Zellen; Atkinson, 1998). Dieser Anteil kann jedoch bei einem (physiologischen) Reiz

(z.B. Zerstörung von zirkulierenden Blutzellen, Infektionen, Chemotherapie, Applikati-

on von Wachstumsfaktoren) deutlich gesteigert werden.

Werden Blutstammzellen intravenös infundiert, besitzen sie die Fähigkeit, in das

Knochenmark einzuwandern und dort ihre Funktion aufzunehmen (homing). Darüber

hinaus sind Blutstammzellen erstaunlich strapazierfähig: sie können (nach einer Ent-

nahme) ohne nennenswerte Funktionseinbußen tiefgekühlt, gelagert, aufgetaut und

wieder infundiert werden (Appelbaum, 1996).

In sehr geringer Konzentration können Blutstammzellen auch unter physiologischen

Bedingungen im peripheren Blut nachgewiesen werden (Champlin, 1996; Beelen,

1998). Die Konzentration von Blutstammzellen im peripheren Blut (periphere Blut-

stammzellen, peripheral blood progenitor cells, PBPC) kann durch G-CSF und GM-

CSF sowie eine Reizung des Knochenmarks durch Zytostatika erhöht werden.

Stammzelltransplantation - Begriffsbestimmung

Die besonderen Eigenschaften von Blutstammzellen (extreme Regenerationsfähig-

keit, „homing“; Strapazierfähigkeit) macht man sich bei der Stammzelltransplantation

klinisch zunutze. D.h. Patienten, bei denen es aufgrund unterschiedlicher Grunder-

krankungen und/oder im Rahmen therapeutischer Maßnahmen (z.B. Hochdosis-

Chemotherapie, Ganzkörperbestrahlung im Rahmen einer Radiotherapie) zu einer

weitgehenden Zerstörung des Knochenmarks kommt, erhalten Blutstammzellen zur

Wiederherstellung der Hämatopoese.

Unterschieden wird dabei je nach Quelle der Stammzellen prinzipiell zunächst in au-

tologe und allogene Stammzelltransplantation. Bei der autologen Stammzelltrans-

plantation sind Spender und Empfänger identisch, während bei der allogenen Vari-

ante Spender und Empfänger verschieden sind.

1 Zellen, die das Oberflächenantigen CD34 aufweisen, werden als CD34-positiv oder (kurz) CD34+bezeichnet.


Autologe und allogene Stammzelltransplantation sind zwar prinzipiell hinsichtlich ih-

rer Zielsetzung (Wiederherstellung einer stark geschädigten Hämatopoese) ver-

gleichbar, und auch die verschiedenen Schritte bei der Gewinnung, Verarbeitung

und Reinfusion sind sehr ähnlich. Der zentrale Unterschied besteht jedoch darin, daß

bei der autologen Stammzelltransplantation nur selten Abstoßungsreaktionen zu er-

warten sind, während bei der allogenen Stammzelltransplantation je nach Grad der

genetischen Übereinstimmung zwischen Spender und Empfänger ein mehr oder we-

niger großes Risiko immunologischer Komplikationen (Abstoßung des Transplantats,

Graft-versus-Host Disease) besteht (Schaefer & Beelen, 1996; S. 103 ff.).

Zur Vermeidung dieser Komplikationen kommt dem Spendermaterial und der Suche

nach einem geeigneten Spender in der allogenen Stammzelltransplantation eine

zentrale Rolle zu (daher weltweit Aufbau von Knochenmarkspender-Registern; vgl.

Ehninger et al., 1994). Darüber hinaus bildet die medikamentöse Vermeidung bzw.

ggf. Therapie immunologischer Komplikationen einen wesentlichen Aspekt im weite-

ren Verlauf. D.h. die allogene Stammzelltransplantation ist aufwendiger und kompli-

kationsträchtiger als die autologe, und beide Verfahren dürfen nicht verwechselt wer-

den (Treleaven & Wiernik, 1995).

Eine weitere Unterscheidung erfolgt danach, ob die Stammzellen aus dem Knochen-

mark (Knochenmarktransplantation) oder dem peripheren Blut (periphere Stammzell-

transplantation) gewonnen werden. Insbesondere für die Bezeichnung der Stamm-

zelltransplantation mittels aus dem peripheren Blut gewonnener Stammzellen exi-

stieren eine Vielzahl synonym gebrauchter Bezeichnungen1.

Im vorliegenden Bericht wird der Begriff „autologe Stammzelltransplantation (AST)“

so verwendet, daß prinzipiell unabhängig von der Quelle der Stammzellen beide Ver-

fahren (Knochenmark oder peripheres Blut) eingeschlossen sind2. Werden spezifi-

sche Aspekte eines der beiden Verfahren angesprochen, wird explizit von autologer

Knochenmarktransplantation (autologous bone marrow transplantation, ABMT) bzw.

autologer peripherer Stammzelltransplantation (APST) gesprochen.

Schritte der Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation

Bei der Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation handelt

es sich um eine mehrere Einzelschritte umfassende Technologie. Sie wird unabhän-

gig von der Grunderkrankung sehr ähnlich gehandhabt (vgl. Abbildung 2).

1 U.a.: periphere (Blut-)Stammzelltransplantation, peripheral blood progenitor support, peripheralblood progenitor transplantation, stem cell support, stem cell transplantation

2 da auch bei einer Knochenmarktransplantation weniger das gesamte Knochenmark als vielmehrdie regenerationsfähigen Blutstammzellen für die angestrebte Wirkung verantwortlich sind.


Abbildung 2: Schritte der autologen Stammzelltransplantation im zeitlichen Ablauf

(eigene Darstellung nach Atkinson, 1998; ECRI, 1995)

Die grundsätzlichen Schritte 1, 2, 3 und 5 gelten prinzipiell für die AST und sind viel-

fach (auch in Deutschland) durch Richtlinien oder Empfehlungen verbindlich gere-

gelt, während die ergänzenden Schritte 2a, 3a, und 6a in der Regel nicht Bestandteil

von Empfehlungen sind. Da es bei den Schritten 1a, 4 und 7 spezifische Charakteri-

stika im Zusammenhang mit dem metastasierenden Mammakarzinom zu beachten

gilt, werden diese Aspekte in Kapitel C.2.3 „Beschreibung der Intervention“ genauer

erläutert.

1. Festlegung von Ein- bzw. Ausschlußkritieren fürPatienten

2. Gewinnung von Stamm- zellen aus dem Knochen- mark bzw. dem peripheren Blut des Patienten

3. In vitro - Kryokonservierung des Stammzellpräparates

4. Hochdosis-Chemotherapie

5. Re-infusion der Stammzellen

6. Unterstützende Maßnahmenpost-Transplantation

1a Induktionschemotherapie, um festzustellen, inwiefern der Tumor chemotherapiesensitiv ist und welche Patienten am ehesten von einer HDC/AST profitieren

3a In vitro Reinigung (purging) von Stammzellen, um eine evtl. bestehende Kontami- nation des Stammzellprä- parates durch Tumorzellen zu verringern.*

6a Applikation von hämatopoeti- schen Wachstumsfaktoren, um die Dauer der Granulo- zytopenie zu verkürzen.

7. Mehrere Zyklen HDC/AST

2a Mobilisierung von Stammzellen, um die Gewinnung der Stamm- zellen zu erleichtern.(Chemotherapie und/oderhämatopoetische Wachstums- faktoren)

Grundsätzliches Vorgehen Ergänzende Schritte

* Zum Aspekt der Tumorzellkontamination vgl. Abschnitt „Mikrometastasierung“, Abschnitt C.2.1


Festlegung von Ein- und Ausschlußkriterien - Vorbereitende Untersuchungen

International gilt zunächst, daß nicht alle Patienten mit einer entsprechenden Grund-

erkrankung für eine Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantati-

on in Frage kommen. Ein Kriterium für die Anwendung der HDC/AST ist die Abwe-

senheit von schweren Organdysfunktionen (Lunge, Leber, Niere, Zentralnervenssy-

stem) und damit ein guter Allgemeinzustand (vgl. Anhang 6, Tabelle A-7). Weiterhin

muß eine Mindestmenge zirkulierender Blutkörperchen vorhanden sein (z.B. Leu-

kozyten > 1.000/µl; bei Erwachsenen: Thrombozyten >50.000; Wissenschaftlicher

Beirat der BÄK, 1997). Vielfach werden auch Altersgrenzen festgelegt (z.B. nicht äl-

ter als 60 Jahre; Miller et al., 1996).

Zur Vorbereitung der AST gehören neben Anamnese und körperlicher Untersuchung

u.a. Laboruntersuchungen, Blutbild, Blutgruppenbestimmung und EKG. Dabei wer-

den die in Deutschland durchzuführenden Laboruntersuchungen dezidiert in der

Richtlinie der BÄK aufgeführt (Wissenschaftlicher Beirat der BÄK, 1997). Bei fertilen

Frauen muß eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Während und bis zu

sechs Monate nach einer Chemotherapie sollte zudem eine Kontrazeption durchge-

führt werden, da nahezu alle Zytostatika teratogen sind (Sauer, 1994).

Gewinnung von Stammzellen aus dem Knochenmark

Die gegenwärtig verwendete Technik wurde erstmals 1970 (Thomas & Storb, 1970)

beschrieben: danach erfolgt die Entnahme von Knochenmark durch mehrfache

Punktion des Beckenkamms (oder des Brustbeins) unter sterilen Bedingungen (Ope-

rationssaal) in Allgemein- oder Periduralanästhesie. Angestrebt wird, während der et-

wa 45-60 Minuten dauernden Prozedur, zwischen 600 - 1.000 ml Knochenmark zu

gewinnen (Armitage, 1994).

Die „Knochenmarkdosis“ wird als Anzahl kernhaltiger oder CD34+-Zellen pro Kilo-

gramm des Körpergewichts des Empfängers angegeben. Für die autologe Knochen-

marktransplantation wird eine Mindestmenge von ca. 2 × 106 CD34+-Zel-

len pro kg KG benötigt. Sind weitere Aufbereitungsschritte geplant, müssen unter

Umständen größere Mengen gewonnen werden (Patterson, 1995a; Atkinson, 1998;

Schaefer & Beelen, 1996).

Komplikationen nach einer Knochenmarkentnahme sind selten und in der Regel auf

leichte Schmerzen im Bereich der Punktionen beschränkt. Vereinzelt sind Fett- und

Lungenembolien bzw. tiefe Beinvenenthrombosen beschrieben (Patterson, 1995a).

In Deutschland ist eine stationäre Nachbeobachtung des Patienten nach einer Kno-

chenmarkentnahme zu gewährleisten (Konzertierte Aktion Stammzelltransplantation,

1998).


Das gewonnene Knochenmark wird in einem heparinhaltigen Kulturmedium suspen-

diert und danach gefiltert, um Fett, Knochenpartikel und Zellklumpen (cell clumps) zu

entfernen.

Zur Vorbereitung der Kryopreservation (tiefgekühlte Lagerung) werden die kernhalti-

gen Zellen mit Hilfe eines Zellseparators oder durch Sedimentation über einen Dich-

tegradienten von Plasma und Erythrozyten separiert (Kolb, 1994; McCarthy et al.,

1995). Je nach Separationsverfahren und -gerät enthält das Stammzellkonzentrat

zwischen 80 - 90 % der im unkonzentrierten Knochenmark enthaltenen Leukozyten

(McCarthy et al., 1995). Risiken bei der Zellseparation bestehen v.a. in der mikrobio-

logischen Kontamination des Stammzellkonzentrats (Patterson, 1995b).

Gewinnung von Stammzellen aus dem peripheren Blut

Die Gewinnung von Stammzellen aus dem peripheren Blut erfolgt mittels Leukaphe-

rese und wurde erstmals von Korbling et al. (1980) beschrieben. Dazu wird das Blut

des Patienten über einen (zentral- oder peripher-venös) an den Kreislauf des Patien-

ten angeschlossen Zellseparator geleitet, in dem durch Zentrifugation oder Sedimen-

tation sowie mittels immuncytochemischer oder immunmagnetischer Verfahren kern-

haltige Zellen separiert werden (McCarthy et al., 1995).

Der Zeitpunkt der Apherese wird in den meisten Institutionen (in Europa: ca. 75 %

der Einrichtungen, Rosti et al., 1996) anhand der im peripheren Blut zirkulierenden

CD34+-Zellen bestimmt, seltener anhand der neutrophilen Granulozyten. Ein vorab

fest geplanter Termin erscheint aufgrund der u.U. großen Variationen, mit der Pati-

enten auf eine Mobilisierung (s.u.) reagieren, weniger sinnvoll (Handlesman, 1995).

Angestrebt wird (wie bei der ABMT) eine Mindestmenge von 2 × 106 CD34+-Zel-

len pro kg KG. Wie lange es dauert, bis diese Mindestmenge erreicht ist, hängt da-

von ab, wie hoch die Konzentration der Stammzellen im peripheren Blut ist (Murea et

al., 1996; Schots et al., 1996; D'Hondt et al., 1997; Waller et al., 1997; Bengala et

al., 1998) und wie effektiv der Zellseparator arbeitet.

Gemäß den Richtlinien der BÄK muß vor der Stammzellgewinnung eine Mindestzahl

von Blutkörperchen im peripheren Blut des Patienten vorhanden sein (s.o.), darüber

hinaus soll das bei der Stammzellentnahme prozessierte Blutvolumen in der Regel

das Vierfache des jeweiligen Körperblutvolumens nicht überschreiten. Anzahl und

Dauer der Apheresen sind so zu planen, daß die Mindestmenge erreicht wird (Wis-

senschaftlicher Beirat der BÄK, 1997).

Aufgrund der unter physiologischen Bedingungen sehr geringen Konzentration von

Stammzellen im peripheren Blut, wären 6-10 Apheresen im Zeitraum von 5-7 Tagen

notwendig, um ausreichend Stammzellen zu gewinnen (Bensinger et al., 1993). Um

die Dauer und Zyklen der Apheresen zu verkürzen, wird das Phänomen der Mobili-


sierung von Stammzellen aus dem Knochenmark, z.B. in der Erholungsphase nach

einer zytostatischen Therapie und/oder der Applikation von Wachstumsfaktoren, ge-

nutzt (Champlin, 1996; zu den verschiedenen Optionen zur Mobilisierung von

Stammzellen in das periphere Blut vgl. Abschnitt „Mobilisierung“, S. 48 ff.).

Praktisch wird vor jeder Stammzellgewinnung aus dem peripheren Blut eine Mobili-

sierung vorgenommen, so daß die Anzahl der durchgeführten Apheresen in der Re-

gel deutlich geringer ist. Ein 1995 unter den (damals) 172 teilnehmenden Institutio-

nen der European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) durchge-

führter Survey belegt, daß die mediane Anzahl der Apheresen zur Stammzellgewin-

nung bei Patienten mit soliden Tumoren europaweit im Mittel bei 2 (Spannweite:

1 - 4) liegt (Rosti et al., 1996).

Komplikationen der Apherese bestehen in der Gefährdung durch eine (für die Dauer

der Apherese durchgeführten) Antikoagulation, Elektrolytverschiebungen sowie eine

erhöhte Blutungsneigung. Weiterhin bestehen allgemeine Risiken der Apherese, wie

z.B. Hämolyse, Luftembolie und Infektionsgefahr (KST, 1998).

Verarbeitung, Aufbereitung und Lagerung von Stammzellpräparaten

Die aus dem Knochenmark oder dem peripheren Blut nach Zellseparation gewonne-

nen Stammzellkonzentrate können entweder zusätzlichen Manipulationen unterwor-

fen werden (purging, ex vivo-expansion; s.u.) oder ohne weitere Zusätze bis zu 72

Stunden bei 4°C ± 2°C gelagert werden. Für eine längere Lagerung müssen die Prä-

parate in flüssigem oder gasförmigem Stickstoff tiefgefroren werden (Kryopreservati-

on; Wissenschaftlicher Beirat der Bundesärztekammer, 1997).

Die Kryopreservation erfolgt in der Regel1 mit Hilfe sog. programmierter Kühlappara-

te, die eine gleichmäßig langsame Abkühlung (ca. 1 - 3°C/min) des Konzentrates auf

eine Temperatur von -80°C gewährleisten. Um die Zellen zu schützen, können dem

Stammzellpräparate verschiedene Gefrierschutzmittel zugesetzt werden (u.a. Dime-

thylsulfoxid). Die für eine längere Aufbewahrung notwendige Lagertemperatur be-

trägt je nach Kühlmedium -120°C bis -196°C und muß konstant gehalten werden

(Schaefer & Beelen, 1996; McCarty, 1995). So können Stammzellkonzentrate min-

destens drei Jahre aufbewahrt werden, danach sollte eine Überprüfung der „Lebens-

fähigkeit“ (viability) erfolgen (Patterson, 1995b).

Während der Kryopreservation auftretende Probleme, wie z.B. Kristallbildung, Tem-

peraturschwankungen, oder Materialfehler der Aufbewahrungsbehälter können zu ei-

ner Schädigung der Stammzellen führen, so daß die spätere Wiederherstellung der

Hämatopoese verlangsamt (im Extremfall unmöglich) wird. Um dies zu vermeiden,

1 Um den Gefrierprozeß zu vereinfachen, werden auch andere Verfahren untersucht und verschie-dentlich publiziert (Galmes et al., 1995; Feremans et al., 1996).


sind an Einrichtungen, die Stammzellpräparate herstellen, besondere strukturelle

(u.a. geräte- und materialtechnische, räumliche und personelle) und prozedurale An-

forderungen (v.a. Dokumentation der Einzelschritte) zu stellen (Voak et al., 1994),

die für Deutschland u.a. in den Richtlinien der Bundesärztekammer (1997) und den

Ausführungsbestimmung der Konzertierten Aktion Stammzelltransplantation (1998)

formuliert sind.

Die Rückgabe der hämatopoetischen Stammzellen an den Patienten erfolgt durch ei-

ne intravenöse Infusion des aufgetauten Stammzellkonzentrats. Um eine Rekristalli-

sierung zu vermeiden, soll das Auftauen möglichst schnell erfolgen. Vor der Reinfusi-

on sollte die aktuelle Konzentration kernhaltiger und/oder CD34+-Zellen und die via-

bility des Stammzellkonzentrats bestimmt werden.

Als Indikatoren der viability am häufigsten verwendet werden die Bestimmung der

Anzahl koloniebildender Einheiten (colony forming units, CFU), die Granulozyten und

Makrophagen enthalten (CFU-GM) oder die Zahl der CD34+-Zellen. Für die CFU-GM

Bestimmung wird eine Probe des Stammzellpräparats in einem Nährmedium kulti-

viert, so daß die Stammzellen zu wachsen beginnen (CFUs bilden). Die Anzahl der

CFUs wird vom Laborpersonal gezählt (Maßeinheit: CFU-GM/kg KG). Die Bestim-

mung der CD34+-Zellen erfolgt flußzytometrisch mit Hilfe monoklonaler Antikörper,

wobei jedoch verschiedene Verfahren verwendet werden (To et al., 1997). Nach To

et al. (1997) besteht bei beiden Verfahren ein erheblicher Standardisierungsbedarf,

da die Ergebnisse zum Teil stark abhängig sind von den spezifischen in den Labora-

torien angewendeten Vorgehensweisen.

Das zur dauerhaften Wiederherstellung der Hämatopoese infundierte Stammzellkon-

zentrat sollte mindestens 15 × 104 CFU/GM/kg KG oder 1,5 × 106 CD34+-Zellen

enthalten (To et al., 1997; Patterson, 1995b, Handlesman, 1995). Allerdings gibt es

durchaus Einrichtungen, die höhere Mindestmengen anstreben: in dem bereits er-

wähnten Survey der EBMT geben 52 % der Institutionen einen unteren Grenzwert

für die Konzentration von 3 × 106 CD-34+-Zellen als adäquat an.

Nach dem Auftauen ist die unverzügliche Reinfusion der Stammzellen zu gewährlei-

sten, um eine Beeinträchtigung der Stammzellen durch Erwärmung und Toxizität des

Gefrierschutzmittels zu vermeiden. Während der Infusion ist eine Überwachung des

Patienten erforderlich (z.B. Puls, Blutdruck, Atmung), Notfallmedikamente und die

gerätetechnischen Voraussetzungen für eine intensivmedizinische Behandlung müs-

sen vorhanden sein. Längerfristige Nebenwirkungen, insbesondere Nierenschäden

oder die Entwicklung einer Pankreatitis nach Gabe von Dimethysulfoxid sind zu be-

achten (Wissenschaftlicher Beirat der BÄK, 1997).


Mobilisierung von Stammzellen in das periphere Blut

Die Beobachtung, daß nach einer Reizung/Schädigung des Knochenmarks, z.B.

nach zytostatischer Behandlung die Zahl der im peripheren Blut zirkulierenden

Stammzellen um das 50-fache und mehr steigt, oder durch die Applikation hämato-

poetischer Wachstumsfaktoren Stammzellen aus dem Knochenmark in das periphe-

re Blut ausgeschwemmt werden, wird im Zusammenhang mit der APST genutzt:

durch gezielte Verabreichung einer Chemotherapie und/oder durch die Verabrei-

chung von Wachstumsfaktoren werden Stammzellen vor der Leukapherese aus dem

Knochenmark mobilisiert1.

Idealerweise sollte eine solche Chemotherapie Mobilisierung und antineoplastische

Wirkung integrieren (Champlin, 1996). In diesem Zusammenhang wird auch von In-

duktionschemotherapie gesprochen (Kanfer, 1995). Das am häufigsten zur Mobilisie-

rung eingesetzte Zytostatikum ist Cyclophosphamid (Champlin, 1996), daneben

kommen eine Reihe weiterer Substanzen als Mono- oder Kombinationschemothera-

pien zum Einsatz (u.a. Busulfan, Melphalan, Etoposid; Kanfer, 1995).

Um die mit einer vor der AST eingesetzten Chemotherapie verbundenen Nebenwir-

kungen zu vermindern, werden ergänzend hämatopoetische Wachstumsfaktoren,

v.a. G-CSF und GM-CSF eingesetzt. Die Behandlung mit GCSF erfolgt in der Regel

in einer Dosierung von 3 µg / m² - 6 µg /m² (subkutan injiziert)2. GM-CSF wird nach

einer Chemotherapie in täglichen Dosierungen von 5 µg/kg KG subkutan injiziert. Die

Applikation von Wachstumsfaktoren zur Unterstützung der Mobilisierung beginnt am

Tag nach Beendigung der Chemotherapie und dauert bis zum Tag der Leukaphere-

se, ca. 8 - 12 Tage (Weaver et al., 1997; Schwartzberg et al., 1998).

Weitere nach einer vorbereitenden Chemotherapie untersuchte Zytokine sind Inter-

leukin-3 (Tong et al., 1994, Mohle et al., 1993) und PIXY321 (GM-CSF/IL-3 Fusions-

protein, Abboud et al., 1995) sowie der Stammzellfaktor (SCF, Glaspy et al., 1997;

Weaver & Testa, 1998).

G-CSF als Monotherapie (ohne vorausgehende Chemotherapie) stimuliert die Mobili-

sierung von Stammzellen dosisabhängig, wobei bei Dosen von 10 µg/ml - 16 µl/mg

ein Plateau erreicht wird, bei dem weitere Steigerungen keine zusätzliche mobilisie-

rende Wirkung zeigen (To et al., 1997). Nach 4-5 Tagen Monotherapie mit G-CSF

kann die Konzentration von Stammzellen in das periphere Blut um das 40-80 fache

erhöht werden (Sheridan, 1992). GM-CSF als Monotherapie zur Mobilisierung er-

scheint gegenüber G-CSF weniger wirksam (Peters et al., 1993).

1 Werden Wachstumsfaktoren allein und ohne vorausgehende Chemotherapie genutzt, spricht manauch von einer Mobilisierung im steady-state der Hämatopoese (Höffken et al., 1997).

2 Alternativ zu einer strikt individuellen Dosierung wird zunehmend auch eine tägliche Einmaldosisvom 300 µg verabreicht (To et al., 1997)


Die Kombination von G-CSF und SCF ohne vorausgehende Chemotherapie wurde

ebenfalls untersucht (Shpall et al., 1997; Basser et al., 1998), ebenso wie die Kombi-

nation von IL-3 und G-CSF (Sosman et al., 1995; Rosenfeld et al., 1996). Darüber

hinaus werden und wurden viele weitere Zytokine im Hinblick auf ihre Mobilisierungs-

eigenschaften hin untersucht, haben jedoch bislang noch keine breite klinische Be-

deutung erreicht (To et al., 1997).

Nebenwirkungen von Wachstumsfaktoren sind im wesentlichen Fieber, Knochen-

und Kopfschmerzen, teilweise auch allergische Reaktionen. Insbesondere die erst-

genannten Beschwerden treten bei 20 - 30 % der behandelten Patienten auf (Glaspy

et al., 1997; Weaver et al., 1997).

Es existiert eine Vielzahl unterschiedlicher Mobilisierungsschemata, von denen kei-

nes substantiell überlegen ist, wesentlich scheint v.a., daß eine Mobilisierung durch-

geführt wird (Nemunaitis, 1996; To et al., 1997).

Unabhängig davon, ob Chemotherapie und/oder Wachstumsfaktoren verwendet

werden, hängt eine erfolgreiche Mobilisierung im wesentlichen vom Ausmaß der che-

mo- oder radiotherapeutischen Vorbehandlung und der damit verbundenen Schädi-

gung des Knochenmarks ab. Bei extensiv zytostatisch (und/oder radiotherapeutisch)

vorbehandelten Patienten kann das Knochenmark stark geschädigt sein, so daß die

Erholung relativ lange dauert und es trotz der Applikation von Wachstumsfaktoren

nicht zu einer ausreichenden Mobilisierung von Stammzellen kommt (Chabannon et

al., 1995; Dreger et al., 1995; Tarella et al., 1995).

Bei solchen „schwierig zu mobilisierenden“ Patienten kann ein zweiter Versuch zu ei-

nem späteren Zeitpunkt durchgeführt werden oder es wird versucht, die wenigen ge-

wonnenen Stammzellen im Labor in speziellen Nährmedien zu vermehren (ex vivo-

expansion; Lazarus et al., 1995; Stiff et al., 1998; Kennedy, 1998).

Eine weitere Problematik wird im Zusammenhang mit der Mobilisierung diskutiert: in-

wiefern kommt es durch die verschiedenen Verfahren auch zu einer (vermehrten

oder verminderten) Mobilisierung von Tumorzellen. So konnte zum einen belegt wer-

den, daß Patienten, in deren peripherem Blut vor der Mobilisierung keine Tumorzel-

len nachgewiesen wurden, nach der Mobilisierung (mit Kombinationschemotherapie

und G-CSF) Tumorzellen im peripheren Blut aufweisen (Brugger et al., 1994). Zum

anderen gibt es jedoch auch Hinweise darauf, daß Präparate aus peripheren

Stammzellen in geringerem Ausmaß durch Tumorzellen kontaminiert sind als Präpa-

rate aus dem Knochenmark (Ross, 1993, de Vries, 1995). Inwiefern zirkulierenden

Tumorzellen (Mikrometastasen) eine klinische Bedeutung zukommt, ist bislang nicht

geklärt (vgl. Abschnitt „Mikrometastasierung“, S. 24 ff.).


Purging

Über die o.g. Aufbereitungsschritte hinausgehende Verfahren, die nach der Stamm-

zellgewinnung und vor der Re-infusion noch durchgeführt werden können, sind die

Entfernung von einer oder mehreren Zellpopulationen (z.B. Tumorzellen) (purging),

die Expansion einer oder mehrerer Zellpopulationen (ex vivo-expansion) sowie gen-

therapeutische Verfahren. Sie werden gemäß den Ausführungsbestimmungen der

KST als Manipulation bezeichnet (1998).

Als purging werden Verfahren bezeichnet, mit denen versucht wird, die Tumorzell-

kontamination von Stammzellpräparaten zu vermindern bzw. tumorfreie Stammzell-

präparate herzustellen. Dazu stehen mehrere Verfahren und eine Vielzahl von tech-

nischen Varianten zur Verfügung.

Zunächst wird dabei unterschieden zwischen Positiv- und Negativselektion: Bei der

Positivselektion werden während (oder nach) der Apherese (bei APST) oder nach

der Knochenmarkentnahme durch Immunadsorption oder immunmagnetisch CD34+-

Zellen selektiert (Firat et al., 1998). Da Tumorzellen v.a. solider Tumoren dieses

Oberflächenatigen nur selten exprimieren, kann so ein Stammzellkonzentrat herge-

stellt bzw. re-infundiert werden, das nur aus körpereigenen CD34+-Zellen besteht

(McCarthy et al., 1995; Bearman et al., 1996).

Bei der Negativselektion werden dagegen Tumorzellen aus dem Stammzellpräpa-

rat (Knochenmark oder periphere Stammzellen) entfernt. Das geschieht in der Regel

im Labor und wird auch als ex vivo purging bezeichnet. Zu den technischen Möglich-

keiten gehören pharmakologische Substanzen (i.d.R. Zytostatika, u.a. 4-Hydroper-

oxycyclophophamid) und immunologische Methoden (monoklonale Antikörper gegen

spezifische von Tumorzellen exprimierte Antigene, beim Mammakarzinom z.B. Zyto-

keratine). Auf die Einzelheiten der Technologien kann hier nicht eingegangen wer-

den (vgl. dazu u.a. Gulati, 1993; Anderson et al., 1989; O'Briant et al., 1991; Shpall

et al., 1994; Simpson et al., 1995; Seiden et al., 1996; Königsman et al., 1996; Krü-

ger et al., 1996).

Zwar wurden seit 1980 mehr als 1.000 Artikel zum Thema purging veröffentlicht

(Bensinger, 1998), dennoch ist der klinische Stellenwert des purgings von Stammzel-

len und v.a. der Einfluß, den die Reinfusion von Tumorzellen auf das Auftreten von

Rezidiven bzw. die Prognose der Patienten hat, gegenwärtig schwer abzuschätzen

(vgl. auch C.2 „Mikrometastasierung“; Seite 24 ff). Auch in den Richtlinien der BÄK

wurde der Nachweis von Tumorzellen in der Präparation peripherer Blutstammzellen

sowie der Manipulationen zur Verminderung der Tumorzellkontamination nicht ange-

sprochen, da nach Ansicht der Verfasser der gegenwärtige Wissensstand eine Auf-

nahme in die Richtlinien nicht rechtfertigt (Kubanek, 1997).


Die ex vivo expansion bezeichnet den Prozeß der Vermehrung (Züchtung) einer

oder mehrerer Zellinien im Labor. Dazu werden zuvor gewonnene Stammzellen in

speziellen Nährmedien unter Hinzugabe verschiedener Zytokine zum Wachsen ge-

bracht (Moore, 1993; Shapiro et al., 1994; Gehling et al., 1997; Ageitos et al., 1997;

Bertolini et al., 1997). Im klinischen Kontext wird eine ex vivo-expansion von Zellen

u.a. untersucht, um

• bei erfolglos mobilisierten Patienten eine APST durchführen zu können (s.o.);

• die Wiederherstellung der Hämatopoese zu beschleunigen (Williams et al., 1996);

• die Dauer und Anzahl der Apheresen zu verkürzen (Stiff et al., 1997);

• eine Positivselektion von CD34+-Zellen zu erzielen (purging, Spyrionidis et al.,

1998);

• gentherapeutisch veränderte Zellen zu vermehren (Glück et al., 1993; Moscow et

al., 1997).

Der klinische Stellenwert ist jedoch zur Zeit nicht geklärt (McCarthy et al., 1997).

Wiederherstellung der Hämatopoese nach autologer Stammzelltransplantation

Die dauerhafte Wiederherstellung der Hämatopoese ist das Ziel der autologen

Stammzelltransplantation, d.h. die Konzentration der verschiedenen Blutkörperchen

im peripheren Blut soll - nachdem sie durch die Hochdosis-Chemotherapie einen ab-

soluten Tiefpunkt erreicht - wieder auf Mindestwerte ansteigen, die gewährleisten,

daß Sauerstoffversorgung (Erythrozyten), Infektions- und Immunabwehr (Granu-

lozyten; Lymphozyten) und Blutgerinnung (Thrombozyten) ohne externe Unterstüt-

zung funktionieren.

Die Re-infusion von Stammzellpräparaten erfolgt unmittelbar nachdem alle im Hoch-

dosis-Chemotherapieschema vorgesehenen Zytostatika verabreicht worden sind

(Tag 0). Da Granulopoese und Thrombopoese am stärksten von der myelosuppres-

siven Wirkung der Hochdosis-Chemotherapie betroffen sind, konzentrieren sich zen-

trale Ergebnisparameter zur Beurteilung des Erfolges einer AST auf diese Zellen: all-

gemein wird international dabei die Dauer (in Tagen), bis die Anzahl der neutrophilen

Granulozyten im peripheren Blut 500/µl erreicht, angegeben, sowie die Dauer (in Ta-

gen), bis die Anzahl der Thrombozyten 20.000/µl erreicht. Ergänzend sollte auch be-

rücksichtigt werden, wann der Hämatokrit über 25 % liegt (vgl. Tabelle 13; Handles-

man, 1995).

Von einem Transplantatversagen wird gesprochen, wenn die neutrophilen Granu-

lozyten 28 Tage nach der Reinfusion noch unter 100/µl liegen oder wenn wiederholt

und über Wochen weniger als 500 Zellen/µl gezählt werden (ECRI, 1995; Glaspy,

1997).


Tabelle 13: Zur Beurteilung der Hämatopoese verwendete Parameter (Mindest- und Normwerte)

Parameter Normwert Mindestwert, bei dem von Wiederherstel-lung der Hämatopoese ausgegangen wird

Neutrophile Granulozyten 2.500 - 7.500 / µl > 500 / µl

Thrombozyten 140.000 - 350.000 / µl > 20.000 / µl

Hämatokrit (in %) M: 40 - 52 %W: 38 - 48 %

> 25 %

Allgemein kann davon ausgegangen werden, daß die o.g. Mindestwerte innerhalb

von zwei Wochen nach Transplantation erreicht werden, und daß bei einem unkom-

plizierten Verlauf nach zwei Monaten auch die Normwerte im peripheren Blut wieder

erreicht sind (Domenech et al., 1995).

Ob, und wenn ja, wie schnell eine Wiederherstellung der Hämatopoese gelingt,

hängt ab vom

• verwendeten Chemotherapieschema (Domenech et al., 1995; Dreger et al., 1995);

• vom Zustand des Patienten vor der Transplantation (Bensinger et al., 1995; Bol-

well et al., 1998);

• von der Qualität des Stammzellpräparats (der Anzahl lebensfähiger Stammzellen;

Fields et al., 1994; Weaver et al., 1995; Beguin et al., 1998);

• ob nach der Reinfusion hämatopoetische Wachstumsfaktoren (G-CSF oder GM-

CSF) appliziert werden;

• ob Knochenmark- oder periphere Stammzellen infundiert werden.

Ob es Unterschiede hinsichtlich der Wiederherstellung der Blutbildung nach ABMT

oder APST gibt, wurde 1995 vom Office for Health Technology Assessment (OHTA)

der Agency for Health Care Policy and Research untersucht (Handlesman, 1995).

Nach einer systematischen Literaturrecherche konnten 25 zum Teil kontrollierte Stu-

dien identifiziert werden (zum damaligen Zeitpunkt lag noch kein RCT vor). Erneut

wurde diese Frage 1998 im Rahmen des britischen Health Technology Assessment

Programmes untersucht (Johnson et al., 1998), wobei hier nach einer systemati-

schen Literaturrecherche fünf RCTs identifiziert wurden. Die Ergebnisse beider Über-

sichtsarbeiten sind in Tabelle 14 zusammengestellt.

In allen randomisierten kontrollierten Studien und in der Zusammenfassung von

Handlesman tritt die Wiederherstellung der Blutbildung nach APST schneller ein als

nach ABMT. In zwei RCTs sind diese Unterschiede nicht statistisch signifikant (aller-

dings handelt es sich um sehr kleine Fallzahlen).


Tabelle 14: Knochenmark- versus periphere Stammzelltransplantation (Handlesman, 1995 und John-

son et al., 1998)

Studie Stamm-zellquelle

Patien-ten

NG > 500 / µl(Tage)

PLT > 20.000 / µl(Tage)

Verweildauer(Tage)

n Median Range Median Range Median Range

Beyer et al.,1995

ABMTAPST

2324

11*10

k.A.k.A.

17*10

k.A.k.A.

1916

13-5111-33

Schmitz etal., 1996

ABMTAPST

3127

14*11

9-259-38

16*23

8-5213-56

23*17

14-6513-53

Hartmann etal., 1997

ABMTAPST

6564

8*12

3-184-114

17,5*36,5

1-145‡

9-57931*24

19-8416-172

Weisdorf etal., 1997

ABMTAPST

1315

2330

111-5311-104

24§

5813-18218-104

3343

19-5221-69

Janssen etal., 1995

ABMTAPST

k.A.k.A.

1615

13-4412-29

2223

7-52+7-52+

k.A.k.A.

Handles-man, 1995**

ABMTAPST

295982

20,114,8

13-339-31

29,120,9

13-513-50

31,522,1

13-38,513-50

NG: Neutrophile GranulozytenPLT: Thrombozyten (Blutplättchen)* statistisch signifikanter Unterschied** HTA-Report, Angaben sind gewichtete Mediane aus 25 zum Teil kontrollierten Studien, keine Angaben

zur statistischen Signifikanz ‡ Zeit, bis Thrombozyten > 50.000 / µl§ Zeit bis zur Unabhängigkeit von Thrombozytenkonzentraten

Deutlich wird, daß die Thrombopoese später wiederhergestellt ist als die Granu-

lozytopoese, wobei die Dauer bis zum Erreichen der Mindestanzahl nach APST kür-

zer ist als nach ABMT. Die schnellere Wiederherstellung der Thrombozytopoese

nach APST ist u.U. von klinischer Bedeutung, da eine länger dauernde Throm-

bozytopenie nur begrenzt, z.B. durch Transfusion von Thrombozytenkonzentraten,

überbrückt werden kann. Bei allen Parametern bestehen jedoch erhebliche Spann-

weiten, so daß angenommen werden muß, daß neben Herkunft der Stammzellen

auch vielfältige andere Einflüsse auf die Wiederherstellung der Hämatopoese wir-

ken.

Inwiefern eine (mit den üblichen Parametern gemessene) schnellere Wiederherstel-

lung der Hämatopoese zu verbesserten health outcomes bei den Patienten führt

(z.B. kürzeres Fieber, geringere Infektionsrate, seltenere Blutungskomplikationen,

längeres Überleben), läßt sich nur tendenziell beantworten: so scheint eine schnelle-

re Wiederherstellung der Hämatopoese dazu zu führen, daß weniger supportive

Maßnahmen (z.B. Transfusionen von Blutkonserven und Thrombozytenkonzentra-

ten) in Anspruch genommen werden müssen und auch dazu, daß die Dauer des sta-

tionären Aufenthaltes verkürzt wird (vgl. C.7 „Ergebnisse - Effizienz“).

In vier der fünf RCTs werden mehr oder weniger genaue Angaben zur medianen

Überlebenszeit gemacht (Beyer et al., 1995; Schmitz et al., 1996; Hartmann et al.,

1997; Weisdorf et al., 1997; hier nicht dargestellt), wobei jedoch konsistent keine Un-


terschiede zwischen den mit ABMT und den mit APST behandelten Patienten zutage

treten.

Die Wirksamkeit von G-CSF oder GM-CSF post transplantationem ist Gegenstand

von randomisierten, zum Teil placebo-kontrollierten Studien gewesen (u.a. Klumpp

et al., 1995; Greenberg et al., 1996; Legros et al., 1997): sie belegen eine zwischen

3-6 Tagen schnellere Wiederherstellung der Granulopoese, die Thrombopoese bleibt

dagegen weitgehend unbeeinflußt.

Während die peripheren Blutwerte bei einem unkomplizierten Verlauf vergleichswei-

se schnell wieder normale Werte erreichen, können im Knochenmark Störungen der

Regenerationsfähigkeit und Ausdifferenzierung von Stammzellen noch nach Jahren

nachgewiesen werden (Domenech et al., 1995).

Nebenwirkungen und therapie-assoziierte Mortalität der Hochdosis-Chemotherapie

mit autologer Stammzelltransplantation

Die größten Risiken der Knochenmarksuppression bestehen in den Tagen nach

HDC bzw. nach der Transplantation. Neben der Organtoxizität der HDC (vgl. Ab-

schnitt „Nebenwirkungen“, S. 60 ff. und Tabelle 12) besteht für die Patienten in die-

ser Zeit ein besonders hohes Risiko für (virale, bakterielle und Pilz-)Infektionen und

daraus resultierende septische Komplikationen, die ihrerseits mit einer erhöhten Mor-

talität einhergehen (angegeben als 30-Tage- oder 100-Tage-Mortalität).

Bei bis zu 40 % der Patienten wird in dieser Zeit eine intensivmedizinische Behand-

lung erforderlich, wobei diese Patienten eine deutlich schlechtere Prognose besitzen

als Patienten, die nicht intensivmedizinisch behandelt werden müssen (Jackson et

al., 1998). In einer retrospektiven Untersuchung an 595 Patienten wurden 19 % der

Patienten zur Behandlung in eine Intensivstation eingewiesen (n=116). Die häufig-

sten Gründe waren respiratorisches Versagen (66 %), Sepsis (10 %) sowie Herzstill-

stand, gastrointestinale Blutungen und Multi-Organversagen. Zwei Drittel dieser Pati-

enten (15 % der Gesamtpopulation) verstarben während des Krankenhausaufenthal-

tes (Jackson et al., 1998).

Bei vorbestehenden Nierenfunktionsstörungen besteht ein erhöhtes Risiko nach

HDC/AST ein dialysepflichtiges Nierenversagen mit erhöhter Mortalität zu entwik-

keln: in einer retrospektiven Untersuchung lag die Mortalitätsrate bei Patienten ohne

bzw. mit geringen Nierenfunktionseinschränkungen bei 3,8 %, bei Patientinnen mit

höhergradigen Störungen der Nierenfunktion dagegen bei 18,4 % (p< 0.002; Me-

rouani et al., 1996).

Bei vorbestehenden Störungen der Leberfunktion ist das Auftreten einer Venenver-

schlußkrankheit (veno-occlusive-disease; VOD) erhöht, wobei dieses Syndrom mit


einer hohen Mortalität verbunden ist (Dulley et al., 1987; Vahdat et al., 1993; Martin,

1995; Holland et al., 1996; Lalisang et al., 1998).

Die Häufigkeit der VOD beträgt nach einer prospektiven Untersuchung der EBMT

von 1.010 Patienten nach autologer Stammzelltransplantation 3,1 % (n= 31). 18,4 %

dieser Patienten versterben an der VOD (entsprechend ca. 0,6 % aller Patienten

nach APST; Carreras et al., 1998). Die Autoren stellen fest, daß diese Rate niedriger

ist als man nach den Daten aus kleineren, single-institution trials vermuten würde.

Vereinzelt kommt es im Rahmen der HDC/AST zu (u.U. tödlich verlaufenden) Über-

dosierungen der Chemotherapie. Nach einem 1997 publizierten Survey des Autolog-

ous Bone Marrow Transplantation Registry (ABMTR) wird die Rate der tödlich ver-

laufenden Überdosierungen auf 0,6 % (95 %-Konfidenzintervall: 0,3 - 11 %) ge-

schätzt. In erfahreneren Einrichtungen (Einrichtungen, die vor 1990 angefangen ha-

ben, HDC/AST durchzuführen) und in aktiveren Einrichtungen (Institutionen, die

mehr als 100 HDC/AST-Prozeduren im Jahr durchführen) kommt es statistisch hoch-

signifikant seltener zu Überdosierungen (Chen et al., 1997).

Die 100-Tage-Mortalität nach AST insgesamt wird in verschiedenen größeren Fallse-

rien zwischen 3 - 15 % angegeben (Atkinson et al., 1997; Peters et al., 1995; Dillman

et al., 1995; Weaver et al., 1997). Nach Zahlen des ABMTR liegt die 100-Tage-Mor-

talität nach autologen Stammzelltransplantationen 1995 zwischen 5 % (bei Frauen

mit Brustkrebs im Stadium II-III) und 15 % bei Patienten mit fortgeschrittenen Lym-

phomen (Rowlings, 1996). Auch von der EBMT werden ähnliche Zahlen gemeldet

(Gratwohl et al., 1998).

Zur therapie-assoziierten Mortalität nach HDC/AST liegen spezifische Zahlen für das

Mammakarzinom vor (vgl. C.2.3 „Beschreibung der Intervention“).

Qualitätssicherung

Aufgrund des technisch anspruchsvollen Procederes und der zunehmenden Zahl

durchgeführter Stammzell- und Knochenmarktransplantationen wird seit Beginn der

90er Jahre die Erstellung verbindlicher Richtlinien für die (autologe) Knochenmark-

und periphere Stammzelltransplantation gefordert (u.a. CETS, 1992).

Seit 1992 wurden national und international Empfehlungen zu verschiedenen techni-

schen, strukturellen und prozeduralen Aspekten der Technologie entwickelt1. Sie un-

terscheiden sich in bezug auf das methodische Vorgehen, den Umfang und die Viel-

falt der behandelten Aspekte sowie den Grad der rechtlichen Verbindlichkeit.

1 U.a. von British Society for Heamatology (Voak et al., 1992); Eastern Cooperative Oncology Group(Rowe et al., 1994); American Society for Blood and Marrow Transplantation (Philips et al., 1995);American Society of Clinical Oncology (1994); European Group for Bone Marrow Transplantation(Link et al., 1995); Wissenschaftlicher Beirat der Bundesärztekammer, 1997


Die meisten Empfehlungen konzentrieren sich dabei vor allem auf die Aspekte Vor-

bereitung des Patienten, Stammzellgewinnung, Aufbereitung, Lagerung, Transport

und Reinfusion und enthalten darüber hinaus häufig konkrete Angaben zu strukturel-

len, institutionellen und personellen Anforderungen.

Die für die Durchführung des Verfahrens in Deutschland relevanten allgemeinen Ge-

setze und Verordnungen sind u.a. Arzneimittelgesetz, Medizinproduktegesetz, Medi-

zingeräte-Verordnung, Musterberufsordnung der deutschen Ärzte, EU-Richtlinien zur

Good Laboratory Practice und zur Good Clinical Practice.

Bei der Herstellung und Aufbereitung von Stammzellkonzentraten gelten die „Emp-

fehlungen des Europarates und der WHO zu Blut und Blutzubereitungen“ (1996) so-

wie die „Richtlinien zur Blutgruppenbestimmung und Bluttransfusion“ der Bundesärz-

tekammer (1996) und sinngemäß auch die „Empfehlungen zur Durchführung präpa-

rativer zellulärer Hämapharesen“ der Ständigen Hämapharesekommission der Deut-

schen Gesellschaft für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie (1994) (Wies-

neth & Kubanek, 1996).

Zur Zellseparation (im Rahmen einer Apherese zur Gewinnung von Stammzellen aus

dem peripheren Blut oder zur Weiterverarbeitung von aus dem Knochenmark ge-

wonnenen Stammzellen) verwendete Geräte unterschiedlicher Hersteller müssen ge-

mäß dem Medizinproduktegesetz (MPG) oder der Medizingeräte-Verordnung in

Deutschland zugelassen sein (Wissenschaftlicher Beirat der BÄK, 1997).

Um Stammzelltransplantationen in Deutschland weiterzuentwickeln, wurde 1997 die

Konzertierte Aktion Stammzelltransplantation gegründet, in der alle wesentlichen

medizinischen Fachgesellschaften vertreten sind1. Sie verabschiedete einen Stufen-

plan zur Qualitätssicherung im Bereich der Stammzelltransplantation (Diehl, 1997;

vgl. Tabelle 15).

Tabelle 15: Stufenplan zur Qualitätssicherung der Stammzelltransplantation in Deutschland

1. Verabschiedung von Richtlinien durch dieBundesärztekammer

2. Aufstellung einer Indikationsliste mit Erkran-kungen und Erkrankungsstadien, bei denendie HDC/AST einen wissenschaftlichbelegten Effekt hat

3. Zertifizierungsprozeß

4. Aufnahme der zertifizierten Einrichtungen inein zentrales deutsches Register zur Doku-mentation von anamnestischen Daten undBehandlungsverläufen

5. Jährliche Auswertungen der Registerdaten

6. Begleitung der Transplantation durch Kosten-Nutzen-Analysen

1 U.A.: Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation; Deut-sche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie; Arbeitsgemeinschaft für Internistische Onkologieund Hämatologie; Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie; Deutsche Gesellschaftfür Transfusionsmedizin und Immunhämatologie; Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie;Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie


Seit Juni 1997 liegen Richtlinien der Bundesärztekammer (BÄK) zur Transplantation

peripherer Blutstammzellen vor (Wissenschaftlicher Beirat der BÄK, 1997). Danach

dürfen Stammzelltransplantationen ausschließlich in hierfür anerkannten Zentren

durchgeführt werden.

Im März 1998 wurden von der KST unter Beteiligung des Medizinischen Dienstes der

Krankenkassen Ausführungsbestimmungen für die autologe Transplantation von pe-

ripheren Blutstammzellen und von Knochenmark erlassen (KST, 1998). Zertifiziert

werden können Einrichtungen, die an mindestens 20 Patienten in den vorausgegan-

genen zwei Jahren eine (oder mehrere) Stammzelltransplantationen durchgeführt

haben. Diese Mindestanforderung ist deutlich geringer als die Anforderung, die von

führenden Vertretern in Deutschland (und Mitgliedern der KST) bereits 1994 (Link et

al., 1994) und 1995 von der EBMT formuliert worden sind (Link et al., 1995): hier

wird eine Anzahl von jährlich 20 Transplantationen gefordert1.

Die Zertifizierung (Stufenplan 3. Schritt) erfolgt durch eine Kommission der Deut-

schen Arbeitsgemeinschaft für Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation, de-

ren Besetzung in den Richtlinien der BÄK geregelt ist. Die Koordination des Zertifi-

zierungsprozesses erfolgt über ein sog. Zertifizierungsbüro (Kiel, II. Medizinische Kli-

nik). Nach einer erfolgreichen Zertifizierung (Erhalt eines Qualitätszertifikats) sollen

die Einrichtungen von den Krankenkassen der GKV akkreditiert werden (Diehl,

1997). Erst dann können die entsprechenden Leistungen zu Lasten der GKV abge-

rechnet werden.

Nach Zahlen des EBMT haben 1996 aus Deutschland insgesamt 55 Institutionen

Daten zu allogenen und autologen Stammzelltransplantationen gemeldet, davon 40

Einrichtungen, die dieses Verfahren bei Erwachsenen durchführen und 15 Einrich-

tungen der pädiatrischen Versorgung (Gratwohl, 1998). Nach Angaben des Zertifizie-

rungsbüros haben sich jedoch ca. 100 Einrichtungen um die Zertifizierung beworben

(Zertifizierungsbüro Kiel, mdl. Mitteilung).

Das im 4. Schritt des Stufenplans vorgesehene zentrale deutsche Register wird an

den Universitäten Ulm und Essen aufgebaut, die Meldung der Daten soll auf den Do-

kumentationsbögen der EBMT erfolgen (KST, 1998).

Die im zweiten Schritt vorgesehene Indikationsliste lag uns zum Zeitpunkt der Be-

richtslegung nicht vor. Allerdings beschreibt die Richtlinie der BÄK (Wissenschaftli-

cher Beirat der BÄK, 1997) die in Tabelle 16 beschriebenen vier Indikationsbereiche.

1 Die deutschen Einrichtungen, die 1996 der EBMT gemeldet haben, führten 1996 im Durchschnitt 30autologe Stammzelltransplantationen durch (Gratwohl et al., 1998).


Tabelle 16: Indikationsstellung zur AST gemäß den Richtlinien der Bundesärztekammer (1997)

• AST als Therapie der Wahl, die anderen Ver-fahren zum Zeitpunkt der Indikationsstellungeindeutig überlegen ist.

• AST im Rahmen von Studien, die der Optimie-rung des Verfahrens selber dienen.

• AST als anderen Verfahren möglicherweiseüberlegene Therapie, die in einer prospektivenOptimierungsstudie geprüft wird.

• AST als therapeutischer Versuch bei einzelnenPatienten, für die das Verfahren aussichtsreicherscheint und für die keine geeignete geprüfteTherapie zur Verfügung steht.

Zur Indikation für die autologe Stammzelltransplantation wird ausgeführt, daß „die

autologe AST zur Behandlung vieler hämatologischer und nicht-hämatologischer Er-

krankungen eingesetzt werden kann“ (Wissenschaftlicher Beirat der Bundesärzte-

kammer, 1997, S. A-1587).

Nach dem Richtlinientext zu urteilen, werden praktisch keine Einschränkungen für

die Indikationsstellung zur AST vorgenommen.

Versorgungsepidemiologie

Seit Beginn der 90er Jahre werden vom ABMTR kontinuierlich Angaben zu Häufig-

keiten und Indikationen von Stammzelltransplantationen veröffentlicht (u.a. Sobocin-

ski et al., 1994; Rowlings et al., 1994; Passweg et al., 1995; Horowitz & Rowlings,

1997; Rowlings, 1998).

Seit 1991 veröffentlicht auch die EBMT Angaben zu Indikationen, Häufigkeit und re-

gionalen Variationen von Stammzelltransplantationen (u.a. Gratwohl, 1991; Gratwohl

& Hermans, 1994a, 1994b; Gratwohl et al., 1996, 1997, 1998; Rosti et al., 1998).

Darüber hinaus liegen Publikationen des Knochenmarkregisters aus Neuseeland

(New Zealand Bone Marrow Transplantation Study Group, 1994), Australien (Atkin-

son, 1995, Atkinson et al., 1997), Ungarn (Petranyi et al., 1996), der Schweiz (Wid-

mer-Kühnlein et al., 1998) und Großbritannien (Heard, 1998) vor.

Die folgenden Ausführungen konzentrieren sich auf die Darstellung der Situation in

Europa. Abbildung 3 gibt einen Überblick über die Anzahl der in Europa durchgeführ-

ten und von der EBMT dokumentierten Stammzelltransplantationen zwischen 1990

und 1996 (zu den genauen Zahlenangaben und Steigerungsraten vgl. Anhang 12,

Tabellen A-23 bis A-27).


Abbildung 3: Stammzelltransplantationen in Europa 1990 bis 1997 (eigene Darstellung nach

Angaben der EBMT)

Deutlich wird, daß

• die Gesamtzahl der (autologen und allogenen) Stammzelltransplantationen zwi-

schen 1990 und 1997 um mehr als das 3,5fache gestiegen ist (1990: n = 4.234;

1997: n = 15.958; Zuwachsraten zwischen 9 - 30 % pro Jahr im Vergleich zum je-

weils vorausgegangenen Jahr);

• die Zunahme der Gesamtzahl im wesentlichen aus einer Zunahme der autologen

Stammzelltransplantationen resultiert (Steigerungsraten pro Jahr im Vergleich

zum Vorjahr zwischen 10 - 41 %; besonders hoch in den Jahren 1993 und 1994);

• die Zunahme der autologen Stammzelltransplantationen im wesentlichen auf der

sehr starken Zunahme der peripheren Stammzelltransplantation beruht (im Ver-

gleich zu 1991 wurden 1997 24mal mehr periphere Stammzelltransplantationen

durchgeführt), während die Anzahl der autologen Knochenmarktransplantationen

über den Zeitraum von 1991 -1997 um 66 % abgenommen hat;

• unter den autologen Stammzelltransplantationen die Knochenmarktransplantation

gegenwärtig praktisch kaum noch durchgeführt wird (nur noch 7 % der autologen

Stammzelltransplantationen sind Knochenmarktransplantationen);

* Wert für 1997 liegt nicht vor

1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 19970

2.000

4.000

6.000

8.000

10.000

12.000

14.000

16.000

Jahre

Sta

mm

zellt

rans

plan

tatio

nen

in E

urop

a

Solide Tumore

APST

Gesamtzahlautolog & allogen

AST

ABMT

*


• die Zahl der mit Stammzelltransplantationen (und vorausgehender Hochdosis-

Chemotherapie) behandelten soliden Tumore sich zwischen 1990 und 1996 nahe-

zu verzehnfacht hat (1990: n = 382; 1996: n = 3.496).

In Tabelle 17 sind die Häufigkeiten von 1996 dargestellt, mit denen einzelne Erkran-

kungen behandelt wurden.

Tabelle 17 Stammzelltransplantationen in Europa - 1996 behandelte Erkrankungen

(nach Gratwohl et al., 1998)

Erkrankungen Gesamt(allogen & autolog)

DavonAST

DavonAPST

AST /Gesamt

APST /AST

Leukämien 4.961 1.510 937 30 % 62 %

LymphoproliferativeErkrankungen 5.505 5.172 4.641 94 % 90 %

Mammakarzinom 2.213 2.209 2.175 99 % 98 %

Andere solideTumore* 1.271 1.256 1.097 99 % 87 %

Nicht-maligneErkrankungen 643 53 47 8 % 89 %

Gesamt 14.593 10.200 8.897 70 % 87 %

* Solide Tumore + Mammakarzinom: n = 3.484; d.h. 63,5 % der soliden Tumore sind Mammakarzinome

Insgesamt wurden 1997 bereits 71 % der Stammzelltransplantationen mit autologen

Stammzellen durchgeführt. Wenn eine AST durchgeführt wurde, dann handelt es

sich in 93 % der Fälle um periphere Stammzelltransplantationen. Beim Mammakarzi-

nom werden in Europa praktisch ausschließlich (zu 98 %) autologe periphere

Stammzelltransplantationen durchgeführt. Auf weitere spezifische Aspekte der Ver-

sorgungsepidemiologie der Stammzelltransplantationen beim Mammakarzinom wird

in Kapitel C.2.3 „Beschreibung der Intervention“ eingegangen.

Die Ausweitung der durchgeführten Stammzelltransplantationen ist dabei sowohl das

Ergebnis einer Zunahme von Einrichtungen, die dieses Verfahren durchführen, als

auch einem Anstieg der pro Einrichtung durchgeführten Prozeduren (Gratwohl et al.,

1998). So nahm die Anzahl der „durchführenden“ Einrichtungen (Teams), die der

EBMT melden, von 143 (1990) auf 382 in 1996 zu. In der Bundesrepublik Deutsch-

land nahm die Zahl dieser Einrichtungen in einem Maße zu wie in keinem anderen

europäischen Land: 1995 meldeten 38 Einrichtungen bzw. Teams an die EBMT,

1996 54 Einrichtungen/Teams und 1997 bereits 60 Einrichtungen/Teams. Im glei-

chen Zeitraum stieg europaweit auch die mittlere Anzahl der pro Einrichtung durch-

geführten Transplantationen: wurden 1990 im Mittel 30 Stammzelltransplantationen

durchgeführt, waren es 1996 pro Einrichtung bereits 38.


Die starke Zunahme der Stammzelltransplantationen und die nahezu ausschließliche

Verwendung peripherer Stammzellen bei autologen Transplantationen in den letzten

10 Jahren ist dabei nicht nur ein europäischer Trend, sondern zeigt sich auch in den

Daten des ABMTR (Rowlings, 1996). In der Bundesrepublik Deutschland wuchs die

Zahl der Stammzelltransplantationen von 1623 im Jahr 1995 auf 2818 (darunter 68%

autologe) im Jahr 1997 an.

Von der EBMT wurden auch Zahlen zu regionalen Unterschieden in der Versorgung

mit Stammzelltransplantationen in Europa veröffentlicht (Gratwohl et al., 1993,

1994b und 1998). Danach liegt die Anzahl der pro 10 Millionen Einwohner durchge-

führten Stammzelltransplantationen innerhalb der Europäischen Union zwischen 134

(Irland) und 967 (Luxemburg1). Relativ hohe Raten weisen darüber hinaus Spanien

(508), Belgien (463), Schweden und Frankreich auf (449 bzw. 426). In Deutschland

lag die Rate in 1996 bei 296 und damit im Mittelfeld. Relativ geringe Raten weisen

neben Irland noch Griechenland und Portugal auf (jeweils weniger als 200).

Die erheblichen Variationen in den einzelnen Ländern lassen sich nur sehr bedingt

durch unterschiedliche Inzidenzraten der entsprechend behandelten Grunderkran-

kungen erklären. Vielmehr deuten die stark streuenden Raten in den einzelnen Län-

dern auch auf unterschiedliche Einstellungen zu diesem Therapieverfahren hin (Gal-

lo et al., 1998).

1 Diese sehr hohe Rate für Luxemburg liegt nach Angaben von Gratwohl et al. (1998) v.a. daran, daßin Luxemburg in erheblichem Umfang auch Personen aus anderen Ländern behandelt werden.


C.2.3 Beschreibung der Intervention

Die Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation wird sowohl

beim metastasierenden Mammakarzinom (Stadium IV) als auch beim (noch) nicht

metastasierten Mammakarzinom, das jedoch aufgrund eines ausgedehnten Lymph-

knotenbefalls eine vergleichsweise schlechte Prognose besitzt (Stadium II, III mit be-

fallenen Lymphknoten), eingesetzt. Der vorliegende Bericht konzentriert sich jedoch

auf das metastasierende Mammakarzinom.

Ein- und Ausschlußkriterien für Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom

In den meisten Studien zur HDC/AST werden vergleichsweise strenge Ein- und Aus-

schlußkriterien für Patientinnen mit einem metastasierenden Mammakarzinom fest-

gelegt, da die Therapie als sehr toxisch gilt und das Vorliegen, beispielsweise von

Funktionsstörungen der Niere, Lunge oder Leber mit einer erhöhten therapie-assozi-

ierten Mortalität verbunden ist. Typische Kriterien, die zum Ein- bzw. Ausschluß von

Patientinnen verwendet werden, sind in Tabelle 18 zusammengestellt.

Tabelle 18: Ein- und Ausschlußkritieren für eine HDC/AST beim metastasierendem

Mammakarzinom*

Kategorie Einschlußkriterium

Erkrankung Histologisch bestätigtes metastasierendes Mammakarzinom

Alter Jünger als 65, häufig jünger als 55

Leber Bilirubin < 1,5-2,5-facher Normwert

Transaminasen < 2,5-facher Normwert

Niere Kreatininclearance > 60 /ml/min

Herz ≥ 50 % Auswurffraktion

Lunge Sauerstoffdiffusionskapazität > 50 %

Allgemeinzustand ≤ 2 ECOG-Score**, mitunter auch ECOG-Score ≤ 1

Infektionen Abwesenheit von HIV- oder Hepatitis B-Infektion

Metastasen Abwesenheit von Hirnmetastasen (häufig)Abwesenheit von Knochenmarkmetastasen

Chemosensitivität Patientinnen in Remission nach vorausgegangener (Induktions-)Chemotherapie

Blutwerte s.o., C.2.2., Seite 50

* Vgl. u.a.: Ayash et al., 1996; Bezwoda et al., 1955; deMagalhaes et al., 1998; Dillman et al., 1996; Fields etal., 1995; Hussein et al., 1996; Kalaycioglu et al., 1995; Mulder et al., 1995; Patrone et al., 1995

** Zum ECOG-Score: vgl. Anhang 6, Tabelle A-7

Aufgrund dieser Kriterien können bis zu 78 % der Patientinnen von einer HDC/ASU

ausgeschlossen werden (Peters et al., 1996). Außerdem führen die Ein- und Aus-

schlußkriterien dazu, daß sich die mit HDC/AST behandelten Patientinnen in einigen

Charakteristika von „normalen“ Patientinnen mit einem metastasierenden Mamma-

karzinom unterscheiden: so belegen Zahlen des ABMTR, daß HDC/AST-Patientin-


nen mit Mammakarzinom im Median 44 Jahre alt sind (Antman et al., 1997), wäh-

rend das Alter „normaler“, d.h. nicht mit HDC/AST behandelter Patientinnen bei 62

Jahren liegt (vgl. Abschnitt „Epidemiologie des Mammakarzinoms“, S. 19). Auf die

Bedeutung des Kriteriums „Ansprechen auf Induktionschemotherapie“ wird im Kapi-

tel C.5 „Ergebnisse - Effektivität“ näher eingegangen.

Induktionschemotherapie

Während die Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzellunterstützung beim

metastasierenden Mammakarzinom ursprünglich v.a. zur Behandlung von nicht mehr

auf eine konventionelle Chemotherapie reagierenden Tumoren eingesetzt werden

sollte (Hortobagyi et al., 1988), wird die HDC/AST gegenwärtig v.a. bei solchen Pati-

entinnen angewendet, die auf eine vorausgehende Chemotherapie ansprechen (sog.

Induktionschemotherapie) und daher eine geringe Tumorlast aufweisen.

Die Induktionschemotherapie gleicht häufig der konventionellen Chemotherapie des

metastasierenden Mammakarzinoms (vgl. Tabelle 19). Neben der Überprüfung, in-

wiefern das Mammakarzinom auf eine konventionelle Chemotherapie anspricht (und

damit wahrscheinlich auch auf eine Hochdosis-Chemotherapie reagiert), kann (bzw.

soll) sie auch der Mobilisierung von Stammzellen in das periphere Blut dienen.

Tabelle 19: Induktionschemotherapie-Schemata in der Behandlung des metastasierenden Mamma-

karzinoms (nach ECRI, 1995)


AC* Doxorubicin (Adriamycin)Cyclophosphamid

1. 200 (Tag 1)25 (Tag 1 & 3)

FAC FluorouracilDoxorubicin (Adriamycin)Cyclophosphamid

500 (Tag 1)50 (Kontinuierlich 48 h)500 (Tag 1)

AFM Doxorubicin (Adriamycin)FluorouracilMethotrexat

25 (Tage 3 & 5)750 (Tage 1 - 5)250

* 3-4 Zyklen

Stammzelltransplantationen beim metastasierenden Mammakarzinom

Nach der vorbereitenden Chemotherapie (bzw. falls keine Induktionschemotherapie

durchgeführt wurde: nach der Mobilisierung der Stammzellen mit Wachstumsfakto-

ren) erfolgt die Gewinnung des Stammzellpräparates gemäß den in Kapitel C.2.2 be-

schriebenen Vorgehensweisen.

Wie erwähnt werden in Europa gegenwärtig nahezu alle autologen Stammzelltrans-

plantationen beim Mammakarzinom mit peripheren Stammzellen durchgeführt. Auch

in den USA ist dieser Trend deutlich erkennbar (vgl. Tabelle 20).


Tabelle 20: ABMTR - AST und ABMT in der Therapie des Mammakarzinoms im zeitlichen Verlauf

(Antman et al., 1997)

1989 1990 1991 1992 1993 1994 Jan- Juli1995

Gesamt

Auswertbar 162 215 474 813 1.189 1.447 760 5.060

ABMT (%) 81 79 58 42 30 19 10 32 %

APST (%) 14 14 20 25 40 56 72 43 %

ABMT + APST (%) 5 7 22 33 30 25 18 25 %

Zur HDC beim metastasierenden Mammakarzinom eingesetzte Schemata

Ähnlich wie in der konventionellen Chemotherapie werden auch in der Hoch-Dosis-

Chemotherapie unterschiedliche Kombinationen eingesetzt und untersucht. So weist

der 1995 erschienene ECRI-Report (vgl. C.5.1 „Berücksichtigte Publikationen - Ef-

fektivität“) 24 verschiedene Kombinationschemotherapien mit mindestens zwei Zyto-

statika aus. Die am häufigsten in der Hochdosis-Chemotherapie eingesetzten Kom-

binationen sind dabei Varianten des CPB-Schemas (Cyclophosphamid, Cisplatin,

Carmustin) oder umfassen Cyclophosphamid, Thiotepa und Carboplatin (Rodenhuis,

1997). Exemplarisch sind in Tabelle 21 die nach Angaben des ABMTR häufigsten

Chemotherapieschemata dargestellt.

Tabelle 21: Hochdosis-Chemotherapie-Schemata in der Behandlung des metastasierenden Mamma-

karzinoms (nach Rodenhuis, 1997)


Häufigkeit der Anwendung beimMammakarzinom 1995 (ABMTR)

CTCb(STAMP V)

CyclophosphamidThiotepaCarboplatin

6.000500800

44 %

CT CyclophosphamidThiotepa

6.000 - 7.500675 - 800

21 %

CPB CyclophosphamidCarmustin (BCNU)Cisplatin

5.625600165

6 %

Die Hochdosis-Chemotherapie wird üblicherweise innerhalb eines relativ kurzen Zeit-

raumes (wenige Tage) appliziert, danach erfolgt die Reinfusion der Stammzellen

(vgl. Kapitel C.2.2).

Toxizität und Nebenwirkungen

Zur Bewertung der therapie-assoziierten Mortalität können wiederum die Daten des

ABMTR herangezogen werden (Antman et al., 1997). Sie belegen einen deutlichen

Rückgang der 100-Tage-Mortalität im Zeitraum von 1989 bis 1995 (vgl. Tabelle 22).


Tabelle 22: ABMTR - Therapie-assoziierte Mortalität der HDC/AST beim Mammakarzinom im zeitli-

chen Verlauf (Antman et al., 1997)

1989 1990 1991 1992 1993 1994 Jan- Juli1995

Gesamt

Auswertbar 265 340 679 1.034 1.539 1.366 784 6.007

100-Tage-Mortalität (absolut) 58 51 75 62 69 55 39 409

100 -Tage-Mortalität (%) 22 % 15 % 11 % 6 % 6 % 4 % 5 % 6,8 %

Allerdings sind in diesen Zahlen neben Patientinnen mit Mammakarzinom im Stadi-

um IV auch die Patientinnen mit einem nicht-metastasierten Mammakarzinom ent-

halten. Die 100-Tage-Mortalität liegt in dieser Patientengruppe jedoch deutlich niedri-

ger als im Stadium IV: Sie beträgt 1995 in den USA 5 % für das nicht-metastasierte

Mammakarzinom, während sie beim metastasierenden Mammakarzinom (noch im-

mer) bei ca. 10 % liegt (Rowlings, 1996). Daher führen die Autoren die gesunkene

therapie-assoziierte Mortalität u.a. auch auf die geltenden Ein- und Ausschlußkriteri-

en zurück, mit denen systematisch Patientinnen in gutem Allgemeinzustand bzw. in

weniger fortgeschrittenen Erkrankungsstadien (s.u.) einer HDC/AST zugeführt wer-

den (Antman et al., 1997).

In Europa wird die 100-Tage-Mortalität 1996 bei Brustkrebspatientinnen mit insge-

samt 2 % angegeben (Rosti et al., 1998). Es werden keine Angaben zum Anteil me-

tastasierender Mammakarzinome gemacht.

Versorgungsepidemiologie

Aus dem EBMP wurden bislang keine detaillierten Ergebnisse zur HDC/AST beim

Mammakarzinom vorgelegt. Da sich europäische und amerikanische Trends und

Entwicklungen nicht grundsätzlich unterscheiden, werden im folgenden noch einige

ergänzende Informationen aus der Veröffentlichung von Antman et al. (1997) vorge-

stellt.

Die Zahl der im Zusammenhang mit einer HDC beim Mammakarzinom durchgeführ-

ten autologen Stammzelltransplantationen hat sich in den Vereinigten Staaten zwi-

schen 1989 und 1995 nahezu verfünffacht.

Das Mammakarzinom ist dabei die mit Abstand häufigste Indikation zur Durchfüh-

rung einer AST (31 % im gesamten Beobachtungszeitraum; 40 % in 1995; vgl. Ta-

belle 23). Nach Angaben der EBMT liegt der Anteil der Mammakarzinome an allen

durchgeführten autologen Stammzelltransplantationen 1995 nur bei 21,6 % (1997

dagegen bereits bei 25 %). Sie gehören damit zwar zu den am häufigsten mit

HDC/AST behandelten soliden Tumoren, werden anteilig jedoch von der Indikations-

gruppe „Leukämien“ deutlich übertroffen (vgl. Tabelle 17).


Tabelle 23: ABMTR - Versorgungsaspekte der HDC/AST beim Mammakarzinom im zeitlichen Verlauf


1989 1990 1991 1992 1993 1994 Jan- Juli1995

Ge-samt

Einrichtungen 34 45 66 85 99 105 101

AST gesamt k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 19.291

AST beim Mamma-karzinom (n) 272 342 683 1.069 1.189 1.513 818 5.886

Anteil an AST (%) 16 % 16 % 25 % 33 % 33 % 39 % 40 % 31 %

Erkrankungsstadium

Auswertbar (n) 213 313 650 1.005 1.088 1.404 721 5.394

Mamma-CAStadium IV (%) 93 % 83 % 77 % 65 % 68 % 60 % 50 % 3.647

Stadium II / III, inflam-matorisch (%) 7 % 16 % 23 % 34 % 31 % 39 % 49 % 1.747

Die Angaben in Tabelle 23 verdeutlichen zudem, daß der Anteil der metastasieren-

den Mammakarzinome an allen mit HDC/AST behandelten Mammakarzinomen kon-

tinuierlich abnimmt (1989: 93 %; 1995: 50 %). Diese Entwicklung scheint sich auch

in Europa bzw. Deutschland zu vollziehen. Zwar liegen keine Vergleichszahlen zum

zeitlichen Verlauf vor, zumindest 1997 betrug der Anteil des metastasierenden

Mammakarzinoms an allen wegen eines Mammakarzinoms durchgeführten AST in

Deutschland nur noch knapp 40 %.


C.2.4 Gesundheitsökonomischer Kontext

Versorgungssettings

Gemäß den Richtlinien zur Transplantation peripherer Blutstammzellen des Wissen-

schaftlichen Beirates der Bundesärztekammer (unter Mitwirkung des Paul-Ehrlich-In-

stitutes) ist zur Durchführung von HDC/AST ein spezialisiertes Zentrum notwendig,

das

• in größerem Umfang hämatologische bzw. onkologische Patienten behandelt,

• über ausreichende Raumkapazitäten verfügt, um Isolationsmaßnahmen für Pati-

enten durchführen zu können, und einer größeren Station angegliedert sein sollte,

die routinemäßig hämatologische bzw. onkologische Patienten nach Chemothera-

pie betreut,

• neben einem ärztlichen Leiter, der Internist mit Schwerpunktbezeichnung Hämato-

logie und internistische Onkologie sein sollte, einen weiteren Facharzt als Vertre-

ter des Leiters, drei Assistenten sowie einen qualifizierten Facharzt in ständiger

Rufbereitschaft für das Zentrum beschäftigt,

• umfangreiche weitere Einrichtungen (wie Radiologie mit Röntgen, CT und NMR,

Apotheke und Konsiliardienst verschiedener Fachdisziplinen) vorhält.

Aus diesen Anforderungen ergibt sich, daß HDC/AST in Deutschland kaum in ambu-

lanten Zentren durchgeführt werden kann, sondern zwingend eine stationäre Versor-

gung vorgesehen ist. Nach Angaben der European Group for Blood and Marrow

Transplantation (Gratwohl et al., 1998) wurden im Jahr 1996 Knochenmark- oder

Stammzelltransplantationen in Deutschland in insgesamt 54 Zentren (davon 15 Kin-

derkliniken) durchgeführt. Das Interesse an einer entsprechenden Ausweitung des

Leistungsspektrums ist aber bei einer großen Zahl von weiteren Kliniken vorhanden.

Für die konventionelle Chemotherapie bei Brustkrebs gilt dieser hohe Grad der Spe-

zialisierung nicht. Diese kann und wird auch durch Krankenhäuser durchgeführt, die

nicht der höchsten Versorgungsstufe angehören müssen. Zudem ist eine ambulante

Therapie möglich, die von niedergelassenen Onkologen oder Krankenhäusern (nach

entsprechender Ermächtigung des Chefarztes) über Ziffern des Einheitlichen Bewer-

tungsmaßstabes (EBM) abgerechnet werden. Aufwendige bauliche Voraussetzun-

gen sind dazu nicht erforderlich. Es liegen keine Informationen zu der prozentualen

Verteilung der Patientinnen auf stationäre, teilstationäre und ambulante Einrichtun-

gen bzw. ambulante Schwerpunktpraxen vor.

Ambulante konventionelle Chemotherapie ist adjuvant immer dann möglich, wenn

die haus- oder fachärztliche Kontrolle (Blutbild etc.) zwischen den Zyklen sicherge-

stellt ist. Allerdings wird infolge der Budgetierung der Krankenhäuser die ambulante


Behandlungsalternative nicht immer dann genutzt, wenn dies möglich wäre und ge-

wünscht wird, da die Krankenhäuser Kürzungen im stationären Bereich fürchten

müssen, wenn ein größerer Anteil der Patientinnen ambulant behandelt werden wür-

de.

In den USA werden mittlerweile Versuche unternommen, die Kosten für die Nachsor-

ge der Patientinnen bei HDC/AST durch eine kürzere stationäre Behandlung zu re-

duzieren. Die Patientinnen werden nach einer kurzen Zeit auf der Intensivstation z.B.

in ein Hotel oder nach Hause entlassen, wobei eine jederzeitige medizinische Ver-

sorgung sichergestellt sein muß. In einer aktuellen Studie aus den USA (Meisenberg

et al., 1998) wurden 94 Krebspatienten, bei denen eine Hochdosis-Chemotherapie

mit autologer Stammzelltransplantation durchgeführt wurde, drei Gruppen zugeord-

net: Die erste Gruppe wurde ausschließlich im Krankenhaus behandelt, die zweite

Gruppe nur die ersten vier Tage (dann ambulant), die dritte Gruppe erhielt die ge-

samte Behandlung außerhalb des Krankenhauses. Eine Randomisierung wurde hier-

bei nicht vorgenommen, sondern die Einteilung richtete sich ausschließlich nach

dem Patientenwunsch. Medizinisch waren die Ergebnisse der ambulant behandelten

Patienten nicht schlechter als die der stationär versorgten Personen. Die Kosten bei

der ambulant behandelten Gruppe lagen um etwa 25 % unter denen der ausschließ-

lich stationär versorgten Gruppe (29.370 USD versus 39.703 USD); die Gebühren

(Charges) lagen ein Drittel niedriger (48.874 USD versus 74.417 USD). Andere Stu-

dien (McGuire et al. 1998, Bolwell et al. 1995, Peters et al. 1994) bestätigen diese

Ergebnisse im Grundsatz. So stellte Thorne et al. (1996) durch die ambulante Be-

treuung um die Hälfte reduzierte Gebühren und um ein Viertel reduzierte Kosten ge-

genüber stationärer Versorgung mit ABMT fest. In Deutschland werden allerdings zur

Zeit solche abweichenden Versorgungsansätze im Falle der Hochdosis-Chemo-

therapie weder regelmäßig durchgeführt noch erprobt.

Zu berücksichtigende Kostenarten bei einem Kostenvergleich

Für eine zutreffende vergleichende Kostenrechnung der beiden Verfahren (konven-

tionelle Chemotherapie und HDC/AST) müßten als Kostenkomponenten im wesentli-

chen folgende Aspekte aus Sicht der Leistungserbringer (d.h. Krankenhäuser und

niedergelassene Onkologen) berücksichtigt werden:

• Kosten der ärztlichen und pflegerischen Dienstleistungen,

• Kosten der Zytostatika, ggf. Wachstumsfaktoren und der Begleitmedikation,

• Kosten für besondere Einrichtungen, die für die Behandlung vorgehalten werden

müssen (z.B. zur Kühlung der entnommenen Stammzellen).

Detaillierte Berechnungen zu diesen einzelnen Komponenten oder dem durchschnitt-

lichen Gesamtbetrag der jeweiligen Behandlung liegen in publizierter Form nicht vor


und wären z.B. aufgrund des Preisverfalls bei etablierten Zytostatika auch nur für ei-

ne kurze Frist realistisch.

Aus Sicht der Kostenträger (d.h. der Gesetzlichen und der Privaten Krankenversiche-

rungen) sind die innerbetrieblichen Kosten, die bei der Behandlung des metastasie-

renden Mammakarzinoms anfallen, höchstens indirekt bei den Verhandlungen über

die Höhe einer Fallpauschale, von Sonder- bzw. Abteilungspflegesätzen oder (im

ambulanten Bereich) bei der Bemessung des Honorars für bestimmte Einzelleistun-

gen von Interesse. Auf mittlere bis kurze Sicht ist für Kostenträger entscheidender,

welche Mehrausgaben sich ergeben, wenn aufgrund des derzeitigen Honorierungs-

systems eine relativ neue Therapieform (wie HDC/AST) ganz oder teilweise eine bis-

herige Therapieform (wie die konventionelle Chemotherapie) ablöst. Aus dieser Per-

spektive müssen die bisherigen Kosten der konventionellen Chemotherapie den zu-

künftigen Kosten bei Behandlung mit HDC/AST gegenübergestellt werden. Hierbei

ist auch der weitere Kostenverlauf zu beachten, der in Abhängigkeit von der medizi-

nischen Wirksamkeit der HDC/AST im Hinblick auf die Zahl der Komplikationen und

Rezidive sehr unterschiedlich verlaufen kann. Entsprechende Langfristdaten über die

Kostensituation nach HDC/AST im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie lie-

gen zur Zeit noch nicht vor.

Die HDC/AST kann dann als effizienter als die konventionelle Chemotherapie ange-

sehen werden, wenn die Kosten z.B. über zwei Jahre bezogen auf die entsprechen-

de 2-Jahresüberlebensrate niedriger ist als der Quotient, der sich aus den Kosten

der konventionellen Chemotherapie und der 2-Jahresüberlebensrate nach dieser Be-

handlung ergibt. Der Vergleich dieser beiden Kosten-Wirksamkeitsquotienten könnte

auch auf eine bestimmte Subgruppe (z.B. eine bestimmte Altersklasse der Patientin-

nen) aller Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom bezogen sein, wenn

sich aus medizinischer Sicht für bestimmte Gruppen eine unterschiedliche Wirksam-

keit ergibt.

Gegenwärtige Finanzierung der konventionellen Chemotherapie

Für die gegenwärtige Finanzierung der konventionellen Chemotherapie in der GKV

ergibt sich kein einheitliches Bild, da im konkreten Fall die Verhandlungen des jewei-

ligen Krankenhauses mit den Krankenkassen zu unterschiedlichen Abrechnungsmo-

dalitäten führen. Folgende Finanzierungsformen werden zur Zeit praktiziert:

• Abrechnung über den gynäkologischen, onkologischen oder internistischen Abtei-

lungspflegesatz (zuzüglich Basispflegesatz),

• Abrechnung über einen tagesklinischen Pflegesatz für onkologisch zu behandeln-

de Patienten,


• Vereinbarung eines Sondertagespflegesatzes für Tumorpatienten, die eine Che-

motherapie erhalten,

• Finanzierung außerhalb des Klinikbudgets als ambulante Behandlung auf der Ba-

sis des Einheitlichen Bewertungsmaßstabes (EBM).

In einzelnen Krankenhäusern wird die konventionelle Chemotherapie auch teilweise

über tagesgleiche Pflegesätze und teilweise als ambulante Leistungen mit Einzellei-

stungsvergütung abgerechnet. In der Tabelle A-30 im Anhang 14 ist ein Beispiel für

eine Patientin angegeben, die mit einem CMF-Schema an 12 Behandlungsterminen

ambulant behandelt worden ist. Zu den Kosten der ärztlichen Leistungen müssen zu-

sätzlich noch die Kosten der Zytostatika und der Begleitmedikation in Ansatz ge-

bracht werden. Aufgrund der Rabatte, die Krankenhäuser individuell mit dem Apo-

thekengroßhandel oder teilweise auch direkt mit den pharmazeutischen Herstellern

der Präparate aushandeln, können die tatsächlichen Kosten der Krankenhäuser für

die Medikamente niedriger liegen.

In Tabelle A-31 und A32 im Anhang 14 sind die gleichen Berechnungen für zwei an-

dere konventionelle Chemotherapie-Behandlungsschemata (Mitoxantron und Taxol,

jeweils Monotherapie) durchgeführt worden. Dabei wurde ein Wert pro EBM-Punkt

von 7 Pfennig unterstellt1. Im Vergleich wird deutlich, daß die Kosten je nach Art der

verwendeten Zytostatika deutlich variieren (die Taxol-Therapie ist aus Sicht der Ko-

stenträger beispielsweise mit um 90 % höheren Kosten verbunden als die CMF-The-

rapie). Alle hier angegebenen Kostendaten wurden aus Sicht der Krankenversiche-

rungen erhoben und basieren daher auf administrativ festgelegten Gebührenordnun-

gen, nicht auf betriebswirtschaftlich in einzelnen Krankenhäusern oder ambulanten

Praxen erhobenen Daten.

Da sowohl die Verteilung der angewendeten Schemata in Deutschland als auch die

durchschnittliche Höhe der tagesgleichen Pflegesätze (insbesondere Sonderpflege-

sätze und Abteilungspflegesätze) bei stationärer Behandlung nicht bekannt sind,

können die Gesamtkosten für die konventionelle Chemotherapie bei Patientinnen mit

metastasierendem Mammakarzinom nur sehr grob abgeschätzt werden2.

Grundlage dieser Schätzung ist die Annahme, daß pro Jahr mit ca. 2.800 Neuerkran-

kungen an einem primär metastasierenden Mammakarzinom (vgl. Epidemiologie des

Mammakarzinoms im Abschnitt C.2.1) zu rechnen ist. Da nicht alle Patientinnen sich

1 Der Punktwert ist je nach Kassenärztlicher Vereinigung und Facharztdisziplin bzw. für Hausärztesehr unterschiedlich. 7 Pfennig stellt einen Durchschnittswert für internistische Behandlungen dar.

2 Für die nachfolgende Abschätzung der Gesamtausgabenbelastung der GKV wurde davon ausge-gangen, daß 70 % der Patientinnenfälle nach Einzelleistungsvergütung (CMF-Schema) und 30 %mit einem tagesgleichen Pflegesatz in Höhe von 850 DM für konventionelle Chemotherapie abge-rechnet wurden.


einer Chemotherapie unterziehen (andere wiederum mit mehreren Zyklen behandelt

werden) und im Hinblick auf die unpräzisen epidemiologischen Daten, wurde für die

Berechnung von etwa 2.500 Behandlungen pro Jahr in Deutschland ausgegangen,

um eine Überschätzung der mit konventioneller Behandlung verbundenen Kosten zu

vermeiden. Dabei ist zudem zu beachten, daß selbst wenn die Zahl der pro Jahr be-

handelten Frauen noch geringer wäre, keine entsprechend geringeren Kosten für die

Krankenkassen entstanden wären, da ein (nicht genau zu ermittelnder Anteil) der

Gesamtkosten im ambulanten Budget für ärztliche Leistungen abgerechnet wird:

Werden in diesem Sektor weniger Leistungen erbracht, steigt lediglich der Punktwert

für die Einzelleistungen. Die Ausgaben der Gesetzlichen Krankenversicherungen

würden sich dadurch aber nicht ändern.

Schließlich ist davon auszugehen, daß ca. 10 % der Patientinnen privat versichert

sind, was die Gesamtausgaben aus Sicht der Gesetzlichen Krankenversicherung

wiederum senkt, die volkswirtschaftlichen Gesamtausgaben für die Behandlung aber

gegenüber der Schätzung ansteigen läßt, da bei Privatpatientinnen ein höheres ärzt-

liches Honorar abgerechnet werden kann. Auch dieser Effekt ist nicht exakt zu bezif-

fern, da der Anteil der ambulanten Leistungen nicht bekannt ist. Im stationären Be-

reich bestehen diese unterschiedlichen Honorierungen bezüglich der Pflegesätze

nicht, sondern nur für Wahlleistungen wie Chefarztbehandlung und 1-Bett- bzw. 2-

Bett-Zimmer-Zuschlag. Die Kostenunterschiede für Krankenhausleistungen zwischen

GKV-Patientinnen und PKV-Patientinnen sind somit verglichen mit den ambulant er-

brachten und abgerechneten Leistungen prozentual weit weniger von Bedeutung.

Vor diesem Hintergrund ergibt sich folgende Schätzung für die Ausgabenbelastung

der GKV pro Jahr durch die Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms:

(2.500 * 90%) (0,7 * 3.190 DM + 0,3 * 1.000 DM/Tag * 12 Tage) = ca. 11,5 Mio. DM 1

Pro Fall ergeben sich hier Durchschnittskosten in Höhe von 5.833 DM. Aufgrund der

weitreichenden Annahmen sind diese Zahlen mit einer erheblichen Unsicherheit be-

haftet. Insbesondere die durchschnittliche Zahl der Behandlungszyklen pro Patientin

und Jahr ist kaum abschätzbar und könnte den Gesamtbetrag der Ausgaben durch-

aus verdoppeln.

Gegenwärtige Finanzierung der HDC/AST

Auch bei der Finanzierung der HDC/AST ergibt sich zur Zeit in Deutschland kein ein-

heitliches Bild, sondern eine Vielzahl regionaler Einzelregelungen zwischen Kranken-

1 Erläuterung: 2.500 Patientinnen, davon 90 % in der GKV. 70 % werden ambulant behandelt (CMF),30 % werden stationär abgerechnet mit einem durchschnittlichen Pflegesatz von 1.000 DM, davon150 DM Basispflegesatz. Ein Behandlungszyklus dauert ca. 12 Tage.


kassen und Krankenhäusern. Grundsätzlich sind bei HDC/AST folgende Abrech-

nungsmodalitäten gebräuchlich:

• Fallpauschalen,

• Sonderentgelte,

• Sonderpflegesätze auf Abteilungs- oder Stationsebene,

• Abteilungspflegesätze.

Die Fallpauschale 11.03 umfaßt nicht die ICD-Schlüssel, die das Mammakarzinom

beschreiben (ICD – 9 174 bzw. 175), und ist daher nach Bundespflegesatzverord-

nung für diese Erkrankung nicht anwendbar. Nach Auskunft verschiedener Kranken-

kassen wurden deshalb in der Vergangenheit teilweise Sonderfallpauschalen nach

§28 (2) Bundespflegesatzverordnung oder speziell ausgehandelte Sonderentgelte

mit einigen Krankenhäusern (v.a. Universitätskliniken der Maximalversorgung) ver-

einbart, um den Abteilungspflegesatz nicht mit den Kosten der vergleichsweise auf-

wendigen HDC/AST zu belasten. Dieser orientierte sich in der Höhe am Niveau der

Fallpauschale 11.03 (1998: DM 164.732,68).

An einer Klinik in Hannover wurde für diese Leistung hingegen ein Sonderpflegesatz

in Höhe von 2.615 DM pro Tag vereinbart, der zur Abrechnung der Behandlung von

onkologisch zu behandelnden Patienten bei Hochdosis-Chemotherapie (unabhängig

von der Grunderkrankung) gezahlt wird. Eine andere Klinik wiederum konnte mit den

Krankenkassen weder einen Sonderpflegesatz noch die Berechtigung zur Abrech-

nung einer Fallpauschale vereinbaren und finanziert die Stammzelltransplantationen

über den onkologischen Tagespflegesatz im Rahmen des individuellen Kranken-

hausbudgets. Informationen zu den Kosten, die zur Leistungserstellung bei HDC/

AST tatsächlich im Krankenhaus innerbetrieblich anfallen, wurden bislang von den

befragten Kliniken nicht ermittelt. Schätzungen gehen aber davon aus, daß die Ko-

sten pro Behandlungszyklus bei weitem unter dem Betrag liegen, der bei der Fall-

pauschale 11.03 gezahlt wird.

Nach Angaben der European Group for Blood and Marrow Transplantation (Gratwohl

et al., 1998) wurden in Europa bei Brustkrebspatientinnen im Jahr 1996 17 autologe

Knochenmarktransplantationen, 2.175 autologe periphere Stammzelltransplantatio-

nen und 17 kombinierte Knochenmark-/Stammzelltransplantationen durchgeführt.

Somit wurden etwa ein Fünftel aller dieser Therapien bei Patientinnen mit Brustkrebs

unternommen (Gesamtzahl der autologen Knochenmarktransplantationen sowie pe-

ripherer Stammzellunterstützungen im Jahr 1996: 10.200). Allogene Therapieformen

sind in diesem Bereich ohne Bedeutung. Den Zahlen kann leider nicht entnommen

werden, wie viele dieser Leistungen in Deutschland bei Brustkrebspatientinnen

durchgeführt wurden. Es ist aber anzunehmen, daß sich der Anteil der HDC/AST zur


Behandlung von Brustkrebs in Deutschland an der Gesamtzahl der Stammzelltrans-

plantationen nicht wesentlich von dem entsprechenden Anteil europaweit unterschei-

det. Ausgehend von dieser Annahme wären in Deutschland im Jahr 1996 etwa 325

Frauen mit einer HDC/AST wegen Brustkrebs behandelt worden (20 % der Gesamt-

zahl der AST).

Da nicht bekannt ist, wie viele dieser Leistungen wegen eines metastasierenden

Mammakarzinoms durchgeführt wurden, wie viele Zyklen dabei im Durchschnitt an-

gewendet wurden und welche Preise dabei in Ansatz gebracht wurden (Fallpauscha-

le, Sonderpflegesätze, Abteilungspflegesätze), ist eine valide Schätzung zur Zeit

kaum möglich. Bei einem Szenario, das von gegenwärtig etwa 300 Patientinnen pro

Jahr ausgeht, die mit zwei Zyklen über jeweils 14 Tage behandelt werden, und bei

dem ein Sonderpflegesatz von 2.500 DM pro Tag angesetzt wird, ergeben sich Ge-

samtausgaben der GKV (Marktanteil: 90 %) in Höhe von:

300 * 2 * 14 * 2.500 DM * 0,9 = 18,9 Mio. DM.

Pro Fall sind dabei Ausgaben für die Krankenversicherung in Höhe von 70.000 DM

unterstellt, also mehr als das Zehnfache der Ausgaben pro Fall im Vergleich zur kon-

ventionellen Chemotherapie. Allerdings ist bei dieser Gegenüberstellung zu beach-

ten, daß nicht bekannt ist, wie viele der Patientinnen mit HDC/AST noch zusätzlich

vor oder nach den HDC-Zyklen konventionelle Chemotherapie erhalten.

Zudem ist auch unsicher, wie sich bei einer mehrperiodigen Betrachtung der weitere

Kostenverlauf in den Folgejahren gestaltet, ob z.B. Patientinnen nach HDC/AST

(z.B. wegen weniger hoher Rezidivraten) weniger Ausgaben verursachen als nach

konventioneller Chemotherapie.

Noch unsicherer ist die Berechnung der GKV-Ausgaben, wenn alle ca. 2.500 Patien-

tinnen, die pro Jahr in Deutschland wegen eines metastasierenden Mammakarzi-

noms behandelt werden, eine HDC/AST erhalten würden. Zum einen ist nicht ab-

schätzbar, welches Kostensenkungspotential aufgrund von Skalenerträgen1 bei einer

solch großen Erhöhung der Fallzahl bestände. Zum anderen ist zum jetzigen Zeit-

punkt wenig wahrscheinlich, daß diese Technologie für alle Patientinnen mit einem

metastasierenden Mammakarzinom zur Therapie der ersten Wahl wird.

Es ist eher anzunehmen, daß diese Leistung (wenn überhaupt) noch zu definieren-

den Subgruppen besonders empfohlen wird, anderen weniger. Dadurch könnte sich

die Gesamtzahl pro Jahr erheblich vermindern. Würden unter den obigen Annahmen

1 Skalenerträge sind Einsparungseffekte durch Betriebsgrößenerweiterungen, bei denen die Gesamt-kosten der Produktion langsamer steigen als die Ausbringungsmenge. Ursachen dieses Effektessind vor allem die verbesserte Ausnutzung großer Anlagen, Lerneffekte (Vorteile der Massenpro-duktion) und die preiswertere Beschaffung von Produktionsfaktoren (z.B. verbilligter Einkauf vonVorprodukten).


und zum jetzigen Kostenniveau alle 2.500 Patientinnen pro Jahr eine HDC/AST er-

halten, ergäben sich daraus für die GKV-Ausgaben in Höhe von 157,5 Mio. DM1. Ei-

ne Projektgruppe verschiedener MDK geht sogar von Kosten in Höhe von ca. 800

Mio. DM pro Jahr aus, wobei eine höhere Anzahl von Patientinnen pro Jahr mit me-

tastasierendem Mammakarzinom (5.000) sowie Kosten pro Fall in Höhe von etwa

160.000 DM (entspricht in etwa der Fallpauschale 11.03) unterstellt wurden.

Die rechtliche Zulässigkeit der Finanzierung von einer noch in der Erprobung befind-

lichen Technologie wie HDC/AST durch die GKV konnte im Rahmen dieses Health

Technology Assessments nicht abschließend geklärt werden und ist umstritten. Die

verwendeten Zytostatika sind zwar zugelassen, jedoch nicht immer in dieser hohen

Dosis. Die betroffenen Pharmaunternehmen haben die kostenintensiven Zulas-

sungsverfahren für ihre Zytostatika abgeschlossen und sind kaum bereit, noch ein-

mal ein Verfahren für das gleiche Medikament zu beginnen, um eine höhere Dosie-

rung für eine relativ kleine Patientengruppe genehmigt zu bekommen. Ein Großteil

der HDC/AST werden deshalb als „individueller Heilversuch“ stillschweigend geneh-

migt, auch wenn die Behandlung im Rahmen einer Studie erfolgt.

Den Krankenkassen ist grundsätzlich untersagt, Forschungsprojekte aus Beitrags-

einnahmen zu unterstützen. Ausnahmen bestehen für den Fall von Modellprojekten

nach § 63 ff. SGB V. So können Krankenkassen Modellvorhaben zur Krankenbe-

handlung, die bislang nicht regelmäßig durch die GKV finanziert werden, vereinbaren

(§ 63 SGB V, Abs. 2). Ausgenommen sind allerdings Fragen der biomedizinischen

Forschung sowie die Entwicklung und Prüfung von Arzneimitteln und Medizinproduk-

ten (§ 63 SGB V, Abs. 4). Die Modellvorhaben sind gemäß § 65 SGB V wissen-

schaftlich zu begleiten und auszuwerten. Für den Bereich der HDC/AST wurden ent-

sprechende Vereinbarungen über Modellvorhaben bislang nicht zugelassen.

Soweit der Medizinische Dienst der Krankenkassen (MDK) zur Beurteilung der Zu-

lässigkeit der Finanzierung von HDC/AST aufgefordert wird, prüft er in einem abge-

stuften Verfahren, ob das neue Verfahren erstens zugelassen ist, zweitens, ob die

Wirksamkeit nachgewiesen ist und drittens, ob das Verfahren bereits allgemein Ver-

breitung gefunden hat.

In Deutschland sind bei diesen Einzelprüfungen bislang noch keine ablehnenden Be-

scheide bezüglich einer Behandlung mit HDC/AST öffentlich bekannt geworden.

Nach Auskunft zweier überregionaler Krankenkassen wird in Fällen, in denen der

MDK bei HDC/AST keine Kostenübernahme empfiehlt, meist ein Kompromiß mit den

betroffenen Krankenhäusern gesucht, z.B. der Ansatz von Abteilungspflegesätzen

statt einer beantragten Fallpauschale. In anderen Ländern (z.B. den USA) wird dage-

1 70.000 DM / Fall * 2.500 Fälle * 90 % GKV-Versicherte = 157,5 Mio. DM


gen häufig noch wesentlich stärker auf den experimentellen Charakter der Behand-

lung verwiesen und deshalb über eine Kostendeckung nur von Fall zu Fall (und

durchaus unterschiedlich) entschieden (Peters & Rogers, 1994).

Allerdings erfolgt in Deutschland nicht regelmäßig eine entsprechende Anfrage bei

den Kostenträgern, insbesondere wenn eine Finanzierung mittels onkologischer Ab-

teilungs- oder Sonderpflegesätzen erfolgt. In diesen Fällen ist in der Regel allein auf-

grund der Abrechnung nicht nachzuvollziehen, ob eine konventionelle Chemothera-

pie oder eine HDC/AST durchgeführt worden ist.

76 Forschungsfragen - Effektivität

C.3 Forschungsfragen - Effektivität

Ziel diese Berichtes ist eine Bewertung der Hochdosis-Chemotherapie mit autologer

Stammzelltransplantation zur Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms im

Sinne eines umfassenden Health Technology Assessments. Grundlage dazu ist die

Bestimmung der Wirksamkeit und Sicherheit der Technologie unter kontrollierten Be-

dingungen unter besonderer Berücksichtigung der (im Vergleich zur konventionellen

Chemotherapie) relativen Wirksamkeit und unter Beachtung ökonomischer Aspekte.

Basierend auf diesen Daten können weitere soziale, rechtliche und ethische Konse-

quenzen thematisiert werden.

Im Mittelpunkt des vorliegenden Berichtes steht daher die Beantwortung folgender

Fragen:

• Läßt sich anhand von kontrollierten Studien eine im Vergleich zur konventionellen

Chemotherapie höhere Wirksamkeit (efficacy) der Hochdosis-Chemotherapie mit

autologer Stammzellunterstützung belegen?

• Für welche Patientengruppen?

• Mit welchem Hochdosis-Schema?

• Mit welchem Verfahren der Stammzelltransplantation?

• Mit welcher Toxizität und welchen Nebenwirkungen?

• Lassen sich aus der Beantwortung der oben formulierten Forschungsfragen klare

Indikationsstellungen für den Einsatz der Hochdosis-Chemotherapie mit autologer

Stammzelltransplantation ableiten?

• Kann weiterer Forschungsbedarf identifiziert werden?

Methodik - Effektivität 77

C.4 Methodik - Effektivität

Um die Forschungsfragen zu beantworten, sollten gemäß der methodischen Vorga-

ben der Arbeitsgruppe überprüft werden, inwieweit international erarbeitete Evaluati-

onen der Technologie „Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplan-

tation“ auf die in Deutschland gegebenen Verhältnisse übertragbar sind. Hierzu sol-

len einerseits Publikationen aus internationalen HTA-Einrichtungen zugrunde gelegt

werden, andererseits neuere Übersichtsarbeiten und ggf. Primärstudien, insbeson-

dere aus dem deutschsprachigen Raum, soweit sie in den obengenannten Publika-

tionen keine Berücksichtigung finden, das Bild abrunden. Die Literaturrecherche kon-

zentriert sich also auf das Auffinden von HTA-Berichten, systematischen Reviews

und Meta-Analysen.

C.4.1 Zielpopulation

Die Zielpopulation sind Frauen mit einem metastasierenden Mammakarzinom (Stadi-

um IV), unabhängig davon, ob es sich bei dem Tumor um einen Primärtumor oder

ein Rezidiv handelt. Ausgeschlossen wurden daher alle Publikationen bzw. Über-

sichtsarbeiten, die sich mit der Wirksamkeit der Hochdosis-Chemotherapie (mit auto-

loger Stammzelltransplantation) bei Patientinnen in einem früheren Tumorstadium

(Stadium II oder III, Patientinnen mit 4-9 oder mehr als 9 involvierten Lymphknoten)

befassen.

C.4.2 Ergebnisparameter

Als primärer Endpunkt wurde die Überlebenszeit gewählt. Dabei sollte in den zu be-

rücksichtigenden Publikationen mindestens die 2-Jahres-Überlebensrate angegeben

werden. Weitere Endpunkte sind die rezidivfreie Überlebenszeit, die therapieassozi-

ierte Mortalität sowie höhergradige Nebenwirkungen. Über Remissionsraten (Anteil

der Komplettremissionen und der Teilremissionen) wird ebenfalls berichtet, sie stel-

len aber keinen zentralen Ergebnisparameter dar.

C.4.3 Informationsquellen und Recherchen

1. Durchsicht der Publikations- und Projektlisten aller im Rahmen der Sondierungs-

studie „Implementation einer Datenbasis ´Evaluation medizinischer Verfahren und

Technologien´“ besuchten Institutionen auf Themen, die den Bereich „Hochdosis-

Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation beim Mammakarzinom“

betreffen.

78 Methodik - Effektivität

2. Identifikation von Technology Assessment Institutionen, die Projekte auf dem Ge-

sundheitssektor bearbeiten. Es wurde ein im Internet verfügbares - vom Canadian

Coordinating Office for Health Technology Assessment verfaßtes - Verzeichnis

australischer, europäischer, kanadischer, US-amerikanischer und weiterer Health

Technology Assessment-Institutionen zugrunde gelegt1. Dieses Verzeichnis wird

ständig ergänzt und umfaßt gegenwärtig mehr als 100 HTA-Institutionen. Soweit

möglich wurde die Internet-Homepage der Einrichtungen hinsichtlich relevanter

Publikationen und laufender Projekte zur Evaluation der Hochdosis-Chemothera-

pie beim metastasierenden Mammakarzinom gesichtet und/oder die Organisatio-

nen wurden direkt angeschrieben.

3. Identifikation von Institutionen und Organisationen, die im Bereich der Krebsfor-

schung, -versorgung und -information aktiv sind. Ausgehend von den auf den In-

ternet-Seiten des Deutschen Ärzteverlages verfügbaren „ausgewählten Links für

die Onkologie2“ wurden die Informationen verschiedener nationaler und internatio-

naler Organisationen gesichtet [u.a. Deutsches Krebsforschungszentrum, Deut-

sche Krebsgesellschaft (DKG) mit beteiligten Fachgesellschaften, Tumorzentren

und Krebsregister in Deutschland, Robert-Koch-Institut, American Cancer Society

(ACS), European Group for Blood and Marrow Transplantation, European Organi-

sation of Research and Treatment of Cancer (EORTC), International Bone Mar-

row Registry (IBMTR), National Cancer Institute (NCI)]. Ziel dieser Recherche war

die Identifikation von Praxisrichtlinien und/oder anderen Stellungnahmen für die

klinische Praxis, die sich mit der Thematik auseinandersetzen.

4. Systematische Literaturrecherche in den Datenbanken Biobase, Biosis, Embase,

JICST, Medline, Pascal und SciSearch über den Datenbank-Host „Dialogue“ am

16.04.1998. Die Literaturrecherche diente der Auffindung von systematischen Re-

views und Meta-Analysen, die in den Publikationen der unter Punkt 1 genannten

Institutionen keine Berücksichtigung gefunden haben. Hier galt es neuere (nach

1995 publizierte) bzw. deutschsprachige Publikationen zu identifizieren. Die Such-

strategien sind im Anhang dokumentiert (vgl. Doku 2 im Anhang) und kommen-

tiert. Als Zeitrahmen für die Literaturrecherche wurden die Jahrgänge 1995 bis

Oktober 1998 gewählt, da der erste umfassende HTA-Bericht zum Thema im Jahr

1995 erschienen ist und der aktuellste HTA-Report (von 1998) zum Zeitpunkt der

Recherchen noch nicht vorlag.

5. Up-date der systematischen Literaturrecherche in Medline3 am 20.09.1998

1 Internetadresse: http://www.ccohta.ca (recherchiert April und September 1998)2 Internetadresse: http://.aertzeverlag.mediacom.de (recherchiert April und September 1998)3 Das up-date wurde auf Medline beschränkt, da die unter Punkt 4 beschriebene Recherche zeigte,

daß die meisten Arbeiten in Embase und Medline enthalten sind, wobei die beiden Ergebnisse bei-der Datenbanken sich weitgehend überlappen.

Methodik - Effektivität 79

6. Zusätzliche Recherche in den Datenbanken CancerLit, der Cochrane Database of

Systematic Reviews, des Cochrane Controlled Trials Registry, des Gesamtbiblio-

theksverbundes (GBV), HealthSTAR, HStat, SOMED, DARE (Database of Ab-

stracts of Reviews of Effectiveness), NEED (NHS Economic Evaluation Databa-

se), NHS-HTA Database und dem Verzeichnis lieferbarer Bücher. Bei diesen Da-

tenbanken wurde in der Regel eine einfacher strukturierte Suchstrategie verwen-

det. Die Zahl der gefundenen records war gering, so daß sich eine spezifische

Suchstrategie analog derjenigen der Medline-Datenbank erübrigte. Suchbegriffe

waren hier („Mamma*“ or „Breast*“) und („Carcinoma“ or „cancer“), „chemothe-

rapy“ und („stem + cell“ or „autolog*“). Die Identifizierung relevanter Dokumente

erfolgte anhand der beschriebenen Ein- und Ausschlußkriterien. Ergänzt wurden

die Datenbankrecherchen durch handsearching.

7. Eine Durchsicht der Referenzlisten von einschlägigen (Buch-)Publikationen zum

Thema „Knochenmarktransplantation“ und „Hochdosis-Chemotherapie des Mam-

makarzinoms“) wurde ebenfalls vorgenommen. Zudem wurden die Referenzlisten

der identifizierten Zeitschriftenaufsätze, Übersichtsarbeiten und HTA-Reports

durchsucht, um die Recherchestrategie zu validieren und eventuelle Lücken zu

schließen.

C.4.4 Bewertung der Informationen

Aus Titel oder Abstrakt der Publikation mußte hervorgehen, daß die Bewertung der

Wirksamkeit der HDC mit autologer Stammzelltransplantation bei Patientinnen mit

einem metastasierenden Mammakarzinom ein wesentlicher Bestandteil der Arbeit

ist. Eingeschlossen wurden HTA-Publikationen in deutscher, englischer, schwedi-

scher, französischer, italienischer und spanischer Sprache. Im einzelnen mußten

• die Autoren der Publikationen angeben, daß Hochdosis-Chemotherapie1 mit auto-

loger Stammzelltransplantation2 untersucht wird;

• Angaben zur (krankheitsfreien) Überlebenszeit und/oder zu (krankheitsfreien)

Überlebensrate enthalten sein. Patientenzentrierte Ergebnisparameter wie Le-

bensqualität oder Zufriedenheit werden nicht betrachtet, da in den vorliegenden

Publikationen dazu in der Regel keine Angaben gemacht werden;

1 Therapieansätze, die sich mit z.B. Dosisintensivierung (dose intensification), Dosissteigerung (doseescalation), einmaliger oder mehrmaliger bzw. sequentielle Hochdosis-Chemotherapie (single, tan-dem, sequential chemotherapy) befassen werden ebenfalls als „Hochdosis-Chemotherapie“ aufge-faßt, wenn eine Knochenmark- bzw. periphere Stammzelltransplantation im Studienprotokoll vorge-sehen ist.

2 Unter „Stammzelltransplantation“ wird die Reinfusion zuvor gewonnener Blutstammzellen aus demKnochenmark und/oder dem peripheren Blut mit oder ohne Applikation von hämatopoetischenWachstumsfaktoren verstanden.

80 Methodik - Effektivität

• die Publikationen bereits Informationssynthesen enthalten, d.h. es sollte sich um

einen HTA-Bericht, einen systematischen Review oder eine Meta-Analyse han-

deln.

Die methodische Qualität von Übersichtsarbeiten sollte zwei Mindestanforderungen

entsprechen:

• Präzise formulierte Forschungsfrage(n);

• Nachvollziehbarkeit der Informationsgewinnung, Bewertung und Synthesen (do-

kumentiert anhand Checkliste 1a und 1b).

Primärstudien, die nicht in den identifizierten Übersichtsarbeiten verwendet werden,

sollten zwei methodische Mindestanforderungen erfüllen:

• Kontrolliertes Studiendesign (mindestens zwei Untersuchungsarme);

• Angaben zur mittleren (medianen) Überlebenszeit bzw. zu Überlebensraten nach

einem (fakultativ zusätzlich nach zwei und fünf) Jahren.

Als Ausschlußkriterium wurde die ausschließliche Bewertung von Studien bei Patien-

tinnen mit einem Mammakarzinom im Stadium I, II oder III und hohem Rezidivrisiko

oder mit einem inflammatorischen Mammakarzinom definiert.

Weiterhin wurden Studien ausgeschlossen, die sich mit der Gen-Therapie, Im-

muntherapie, der allogenen Stammzelltransplantation und/oder der antitumoralen

Wirksamkeit der Induktion einer Graft-versus-Host-Erkrankung bei Mammakarzinom

befassen. Studien, in denen zur Verminderung der Myelotoxizität der Chemotherapie

ausschließlich hämatopoetische Wachstumsfaktoren verabreicht werden, wurden

ebenfalls nicht berücksichtigt.

Mit Hilfe der beschriebenen Suchstrategien (zu Details vgl. Anhang 1) wurden insge-

samt 1.600 Publikationen identifiziert. Die Ergebnisse der Recherche wurden in die

elektronische Literaturverwaltung Lidos 4.1 für Windows eingelesen bzw. manuell er-

faßt, verschlagwortet und anhand der Ein- und Ausschlußkritieren beschrieben.

Die Qualität von Übersichtsarbeiten wurde anhand der in der Arbeitsgruppe erarbei-

teten Checklisten 1a (HTA-Dokumente) und 1b (Systematische Reviews und Meta-

Analysen) beurteilt (vgl. Anhang 2).

Ergebnisse - Effektivität 81

C.5 Ergebnisse - Effektivität

Die Anwendung der Ein- und Ausschlußkriterien erlaubte eine eindeutige Auswahl

der meisten Publikationen anhand der Angaben in Titel und Abstrakt.

Zum Thema „Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation

beim metastasierenden Mammakarzinom“ wurde keine Primärstudie zum Thema

identifiziert, die die Einschlußkriterien erfüllt. Dagegen findet sich eine Vielzahl von

mehr oder weniger ausführlichen Übersichtsarbeiten, die sich zunächst grob orientie-

rend nach ihrem thematischen Schwerpunkt in zwei Gruppen einteilen lassen:

A) Indikationen und Anwendungsgebiete der autologen Stammzell- und/oder Kno-

chenmarktransplantation (n= 29)

B) Hochdosis-Chemotherapie beim Mammakarzinom (n=34)

In der Regel handelt es sich bei diesen Arbeiten um narrative Reviews, in denen Pri-

märstudien zusammenfassend (mitunter tabellarisch) dargestellt und qualitativ disku-

tiert werden (vgl. Anhang 2, Liste nicht berücksichtigter Übersichtsarbeiten). Aller-

dings erfüllen nur wenige dieser Publikationen die Kriterien einer transparenten und

systematischen Informationssynthese und wurden daher nicht zur Beantwortung der

Forschungsfragen herangezogen.

Aus der Gruppe der Übersichtsarbeiten mit dem inhaltlichen Schwerpunkt „Indikatio-

nen und Anwendungsgebiete der Stammzell- und/oder Knochenmarktransplantation“

wurden vier HTA-Reports identifiziert: jeweils ein Report vom Schwedischen Rat für

Technologiebewertung (Gahrton et al., 1989), des Conseil d'Evaluation des Techno-

logies de al Santé de Quebec (CETS, 1992), des Office for Health Technology As-

sessment der Agency for Health Care Policy (Handlesman, 1995) und der Alberta

Heritage Foundation for Medical Research (1997)1.

Da sich diese Publikationen jedoch nicht explizit mit der Frage nach der vergleichen-

den Wirksamkeit zwischen konventioneller und Hochdosis-Chemotherapie befassen,

wurden sie nicht zur Beantwortung der Forschungsfragen herangezogen, sondern

ggf. in die einleitenden Abschnitte zur Beschreibung der Technologie und Interventi-

on integriert.

Zur Beantwortung der Forschungsfragen herangezogen und im folgenden Ab-

schnitt „Berücksichtigte Publikationen“ im einzelnen beschrieben werden zwei HTA-

Reports (von 1995 und 1998), zwei Meta-Analysen (von 1992 und 1997), ein syste-

matischer Review von 1997 und eine umfangreiche Sonderauswertung des ABMTR

1 Ergänzend wurde eine Arbeit des Medizinischen Dienstes der Krankenkassen sowie ein Report ausdem Hayes Medical Technology Assessment Directory identifiziert (vgl. C.10.2 „Methodik - Effektivi-tät“)

82 Ergebnisse - Effektivität

zum Mammakarzinom (1997).

Im Abschnitt „Nicht berücksichtigte Publikationen“ werden insgesamt ein HTA-Report

(von 1993 mit up-date von 1996), zwei Meta-Analysen (von 1988 und 1989) sowie

vier (systematische) Reviews von 1995 und 1998 mit Ausschlußgründen dargestellt.

Zwei für 1998 angekündigte HTA-Reports der Catalan Agency for Health Technolo-

gy Assessment (CAHTA) liegen gegenwärtig nur als Poster-Kurzversion vor (Gallo et

al., 1998) und konnten daher nicht berücksichtigt werden (vgl. C.10.2 „Nicht berück-

sichtigte Literatur - Effektivität“).

Primär erscheint die Ausgangslage zur Bewertung der Hochdosis-Chemotherapie mit

autologer Stammzelltransplantation beim metastasierenden Mammakarzinom auf

der Basis von systematischen Reviews und Meta-Analysen gut. Einschränkend soll

jedoch vorab auf folgende Aspekte hingewiesen werden:

• Nahezu alle Primärstudien zur Thematik sind unkontrollierte, Phase I und/oder

Phase II Studien, häufig mit (extrem) kleinen Fallzahlen.

• Obwohl bereits seit den ausgehenden 80er Jahren die Durchführung randomisier-

ter kontrollierter Studien zum Thema gefordert wird, lag bis März 1999 nur ein ein-

ziger RCT mit einem direkten Vergleich zwischen konventioneller und Hochdosis-

Chemotherapie vor (Bezwoda, 1995)1.

• D.h. alle vor 1995 durchgeführten Meta-Analysen beruhen ausschließlich auf Da-

ten unkontrollierter Studien, und auch den später veröffentlichten systematischen

Übersichtsarbeiten liegt keine substantiell bessere Datenbasis zu Grunde.

• In einigen Meta-Analysen werden nur die Ergebnisse der Primärstudien zum The-

ma zusammengefaßt (z.B. Antman & Gale, 1988; Cheson, 1989)

Im folgenden werden die Dokumente, die die Einschlußkriterien erfüllen, in chronolo-

gischer Reihenfolge nach folgenden Gesichtspunkten beschrieben:

a. Dokumenttyp und Bezugsrahmen

b. Konkrete Fragestellung

c. Methodik

d. Ergebnisse und Schlußfolgerungen

e. Abschließende Beurteilung

1 Im Mai 1999 (nach Redaktionsschluß) wurden auf der Jahrestagung der American Society for Clini-cal Oncology zwei randomisierte kontrollierte Studien zum Thema vorgestellt. Beide Untersuchun-gen konnten aus technischen und methodischen Gründen nicht im folgenden Kapitel berücksichtigtwerden, sie werden jedoch in Kapitel C.6 (Diskussion der Ergebnisse- Effektivität) diskutiert..


C.5.1 Berücksichtigte Publikationen - Effektivität

Meta-AnalyseEddy, DM. High-dose chemotherapy with autologous bone marrow transplanta-tion for the treatment of metastatic breast cancer. Journal of Clinical Oncology,1992; 10(4):657-670

(Erratum: Journal of Clinical Oncology, 10(10): 1655-1658)

a ) Dokumenttyp und Bezugsrahmen

Bei der Publikation handelt es sich um eine wissenschaftliche Veröffentlichung. Der

Autor gehört dem Center for Health Policy, Research & Education der Duke Univer-

sity an. Nach den Angaben des Autors gehört die Hochdosis-Chemotherapie beim

metastasierenden Mammakarzinom zu den (1992) umstrittensten und äußerst kon-

trovers diskutierten Therapieansätzen in der Onkologie. Die Kontroverse entzünde

sich v.a. allem an der Interpretation der seit Beginn der 80er Jahre zahlreich durch-

geführten Phase I / II Studien zur Thematik. Einigkeit bestünde in der Einschätzung

der vergleichsweise hohen Toxizität der Technologie, während die Einschätzung, ob

das Verfahren zu einer substantiellen Verlängerung der Überlebenszeit führt, und,

falls das der Fall sein sollte, dieser Nutzen den Schaden übersteigt, Gegenstand der

Diskussion sei. Die Diskussion kulminiere letztlich in der Frage, ob es sich bei der

Technologie um ein „experimentelles Verfahren“ handle, dessen Finanzierung dann

nicht die Aufgabe von (privaten, amerikanischen) Krankenversicherungen sei.

b) Konkrete Fragestellung

Zielsetzung der vorliegenden Arbeit ist die systematische Aufarbeitung des vorlie-

genden Wissens zur Wirksamkeit der Hochdosis-Chemotherapie mit autologer

Stammzelltransplantation (HDC/AST) zur Behandlung des metastasierenden Mam-

makarzinoms (Stadium IV) und eine Schätzung des Nutzens und der Risiken.

c) Methodik

Durchgeführt wurde eine computergestützte systematische Suche in Medline mit Hil-

fe der Suchwort „mammary neoplasm“ und „drug therapy“ und „controlled clinical tri-

als“ und „metastatic“ oder „advanced“ oder „Stage IV“. Die Recherche wurde erwei-

tert durch Handsuche der Bibliographien und Referenzlisten, durch Kontaktaufnah-

me mit den Vertretern der wichtigsten US-amerikanischen Krebszentren sowie durch

Kongreßbeiträge. Es wurden keine zeitlichen Begrenzungen vorgenommen.

Berücksichtigt wurden Studien, die in einer Zeitschrift mit peer review veröffentlicht

wurden, deren Studienpopulation mehr als 10 Patienten umfaßt und die Angaben zur

Dauer von erzielten Remissionen und/oder zur Überlebenszeit enthalten.


Alle Publikationen wurden unabhängig von zwei Personen gelesen und Daten zu fol-

genden Endpunkten systematisch extrahiert: (1) Überlebenszeit, (2) Verbesserung

von Symptomen wie Schmerzen, (3) therapie-assoziierte Mortalität, schwerwiegen-

de, potentiell lebensbedrohliche Nebenwirkungen und (4) leichtere Nebenwirkungen.

Remissionsraten werden ebenfalls berücksichtigt. Sie sollten den Autoren zufolge je-

doch als Surrogatendpunkte verstanden werden und nicht allein zur Bewertung der

Technologie herangezogen werden.

Insgesamt 71 Publikationen zur Hochdosis-Chemotherapie (Publikationszeitraum:

1974 - 1991) konnten identifiziert werden; neun Untersuchungen mit insgesamt 237

Patientinnen erfüllten die Einschlußkriterien. Zur Bewertung der konventionellen

Chemotherapie wurden darüber hinaus 39 RCTs mit 7.568 Patientinnen und sechs

vergleichsweise große Fallserien (insgesamt 6.232 Patientinnen) herangezogen.

Es werden keine genauen Angaben zum Vorgehen bei der Meta-Analyse gemacht,

der Publikation läßt sich jedoch entnehmen, daß zu den wichtigsten Ergebnispara-

metern gewichtete Mittelwerte gebildet wurden.

d) Ergebnisse und Schlußfolgerungen

In Tabelle 24 sind die Ergebnisse von Eddy (1992) bezüglich der untersuchten

health outcomes zusammenfassend dargestellt.

Deutlich wird, daß die Hochdosis-Chemotherapie in allen untersuchten health outco-

mes mit Ausnahme des Surrogatendpunktes „Remissionsrate“ höchstens gleiche

oder schlechtere Ergebnisse als die konventionelle Chemotherapie aufweist.

Die methodischen Schwierigkeiten, die mit dem vorgenommenen Vergleich einher-

gehen, werden vom Autor kritisch wie folgt diskutiert:

• Das größte Problem zur Beurteilung der Wirksamkeit der Hochdosis-Chemothera-

pie stellt das Fehlen von Kontrollpopulationen ín den vorliegenden Studien dar. Di-

rekte Vergleiche sind daher nicht möglich, so daß nur ein Vergleich mit Ergebnis-

sen anderer Studien bleibt.

• Problematisch dabei sind v.a. Faktoren wie unterschiedliche Therapieschemata,

Selektionskriterien für Patientinnen, unterschiedliche Maßzahlen zur Vorstellung

der Ergebnisse, häufig keine intention-to-treat-analysis und kleine Fallzahlen.

• Die große Spannweite bei den einzelnen betrachteten Endpunkten ist als ein Hin-

weis auf die erhebliche Heterogenität der Studien zu werten.

Kritisch wird daher vom Autor vermerkt, daß ein solcher Vergleich (auf der Basis des

gewählten Vorgehens) bestenfalls Anhaltspunkte für eine substantielle Überlegenheit

des einen oder anderen Verfahrens geben kann. Darüber hinaus sollte bei der Inter-


pretation der zwischen den beiden Verfahren evtl. auftretenden Unterschiede v.a. in

Erwägung gezogen werden, inwiefern sie sich im Rahmen des zu Erwartenden be-

wegen.

Tabelle 24: Eddy, 1992: Health outcomes - Vergleich zwischen konventioneller Chemotherapie und

Hochdosis-Chemotherapie (gewichtete Mittelwerte und Spannweite)

Health outcome KonventionelleChemotherapie*

HDC/AST Differenz

Nutzen

Verbesserung der Symptome ? ? ?

Komplettremissionen (%) 10,1 (0-36) 36 (0-55) + 26 %

Remissionen (Teil- und Komplettremissionen) 41 (13-81) 70 (6-94) + 29 %

Dauer der Remission (Median; Monate) 8,8 (3-17,5) 8,3 (2-13,3) - 0,5 Monate

Überlebenszeit (Median; Monate) 16,2 (4-41) 16 (8-23) - 0,2 Monate

2-Jahres Überlebensrate (%) 39 (8-72) 43 (22-50) + 4 %

Risiken

Mortalität aufgrund Myelotoxizität (%) 1 (0-9) 13,5 (0-25) + 11 %

Extramedulläre Toxizität 0 % 30 % + 30 %

Sekundäre Nebenwirkungen aufgrund der Mye-losuppression, Infektionen

3 % 75 % + 72 %

Nebenwirkungen der Chemotherapie**

Haarausfall 75 % 100 % + 25 %

Übelkeit 50 % 100 % + 50 %

Erbrechen 40 % 100 % + 60 %

Stomatitis 20 % 75 % + 55 %

Diarrhöe 10 % 75 % + 65 %

* Angaben aus 39 randomisierten Studien? Keine der Studien macht zu diesem Parameter Angaben** Nur wenige Studien berichten detaillierte Zahlen zu Nebenwirkungen, daher wird keine Spannweite ange-

geben

Zusammenfassend kommt Eddy daher zu der Auffassung, daß auf der Basis der

1992 vorliegenden Erkenntnisse die Hochdosis-Chemotherapie zwar zu höheren Re-

missionsraten führt, daß daraus jedoch bislang keine Überlegenheit gegenüber der

konventionellen Chemotherapie hinsichtlich der Gesamtüberlebenszeit resultiert. In

Anbetracht der vielfältigen methodischen Schwierigkeiten könnte (vorsichtig) formu-

liert werden, daß ein Effekt der Hochdosis-Chemotherapie auf die Überlebenszeit

gegenwärtig nicht bekannt ist. Zu fordern sind daher gut kontrollierte klinische Studi-

en, die beide Technologien parallel untersuchen.

e) Abschließende Beurteilung

Vorgehensweise bei Recherche und Dokumentation der identifizierten Studien sind

nachvollziehbar und klar beschrieben. Ebenso werden die Ergebnisse der berück-


sichtigten Studien für zentrale health outcomes übersichtlich präsentiert. Die metho-

dischen Limitationen des gewählten Vorgehens werden kritisch diskutiert und in den

Schlußfolgerungen konsequent umgesetzt. Der Meta-Analyse liegen vorwiegend kli-

nische Studien zugrunde, die an spezialisierten (amerikanischen) Zentren durchge-

führt wurden. Da es sich bei der Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzell-

transplantation um ein Verfahren handelt, das auch in Deutschland vorwiegend an

spezialisierten Einrichtungen durchgeführt wird, ergeben sich für die Übertragbarkeit

der Ergebnisse auf die nationale Situation keine Einschränkungen.

HTA-ReportECRI, High-dose chemotherapy with autologous bone marrow transplantationand/or blood cell transplantation for the treatment of breast cancer. Technolo-gy Assessment Custom Report, Level 2, 1995

ECRI, High-dose chemotherapy with autologous bone marrow transplantationand/or blood cell transplantation for the treatment of breast cancer. Executivebriefing, 1995

ECRI, High-dose chemotherapy with bone marrow transplant for metastaticbreast cancer. Patient Reference Guide, 1996

a) Dokumenttyp und Bezugsrahmen

ECRI wurde 1966 als privates non-profit Institut zur Durchführung von Tests an me-

dizinischen Geräten im Bereich der Notfallmedizin gegründet. Seit 1972 entfaltet das

Institut Aktivitäten im Bereich Technology Assessment. HTA-Reports werden von

ECRI überwiegend im Auftrag privater Kunden (z.B. Krankenversicherungen, Kran-

kenhausträger) und dann exklusiv durchgeführt (vgl. Bitzer et al., 1998). Daher sind

die von ECRI erarbeiteten umfangreichen HTA-Reports (Custom Report Level 1)

nicht frei verfügbar. Es besteht jedoch die Möglichkeit, eine Version, in der keine In-

formationen, die auf den Auftraggeber (und den eventuellen Entscheidungszusam-

menhang bzw. das Verwertungsinteresse) hinweisen, enthalten sind, käuflich zu er-

werben (Custom Report Level 2). Darüber hinaus werden sog. Executive Briefings

veröffentlicht, die kostenfrei verfügbar sind und eine Zusammenfassung der HTA-

Reports ohne ausführliche methodische Beschreibung enthalten. Zusätzlich wurde

im März 1996 von ECRI zu dieser Thematik (ausnahmsweise) eine Broschüre zur

Patienteninformation erstellt.1

Der hier vorgenommenen Darstellung und Beurteilung liegt eine „anonymisierte“ Ver-

sion des HTA-Reports, ein Executive Briefing sowie der Patient Reference Guide zu-

grunde. Dabei handelt es sich bei dem HTA-Report (und den daraus abgeleiteten

1 Erhältlich unter der Internetadresse: http://www.hscl.org/emb/bctoc.html


Produkten) um die vollständig überarbeitete Fassung eines 1993 erstellten Reports,

der uns jedoch nicht vorliegt.


Läßt sich anhand der vorliegenden Studien eine Überlegenheit der Hochdosis-Che-

motherapie mit autologer Stammzelltransplantation (HDC/AST) gegenüber der kon-

ventionellen Chemotherapie (KC) beim metastasierenden Mammakarzinom im Hin-

blick auf die Remissionsraten und auf die Überlebenszeit belegen?

Gibt es in Studien zur Hochdosis-Chemotherapie Hinweise auf systematische Ver-

zerrungen bei der Selektion von Studienteilnehmerinnen (Selektionsbias), die die Er-

gebnisse der HDC beeinflussen und wenn ja, läßt sich die Richtung des Bias be-

schreiben?

c) Methodik

Recherche

Durchgeführt wurde eine systematische Recherche in den Datenbanken Cancerlit

(ab 1990), Catline, Current Contents, Embase (ab 1990), Health Devices Alert,

Health Standards Database, International Health Technology Assessment Database,

Medline (ab 1966), Nursing and Allied Literatur, PASCAL, Physicians Data Query

und Social SciSearch Assessment Database (ab 1990). Ebenso wurde in Referenzli-

sten und Bibliographien gesucht. Publikationen bis September 1994 wurden berück-

sichtigt.

Die Recherche konzentrierte sich zunächst auf Studien zur Hochdosis-Chemothera-

pie mit autologer Stammzelltransplantation (Einschlußkriterien: Studienpopulation

≥ 5, mindestens zwei Chemotherapeutika im Hochdosis-Schema). Ausgeschlossen

wurden Studien, die von den jeweiligen Autoren als Phase I-Studien bezeichnet wer-

den und in denen eine Mono-HDC (single-agent therapy) durchgeführt wurde.

Weiterhin wurde nach (randomisierten) kontrollierten Studien zur Wirksamkeit der

konventionellen Chemotherapie gesucht, wobei die 39 von Eddy (1992, s.o.) identifi-

zierten RCTs zur konventionellen Chemotherapie den Ausgangspunkt der Suche bil-

deten. Ausgeschlossen wurden Doppel- bzw. Mehrfachpublikationen, Studien, in de-

nen überwiegend nicht-metastasierende Mammakarzinome untersucht wurden, und

Studien, in denen keine Überlebenszeiten berichtet werden.

Zur Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation wurden 76

Studien zum metastasierenden Mammakarzinom identifiziert1. Nach Anwendung der

1 Ein von uns durchgeführter Vergleich der Referenzlisten von drei 1995 publizierten Übersichtsarbei-ten belegt, daß ECRI mit Hilfe der systematischen Recherche die meisten Studien zur HDC/ASTidentifiziert hat (ca. 70 % der vorliegenden Studien, vgl. Anhang 8).


Ein- und Ausschlußkriterien wurden 40 Studien (mit 1.017 Patientinnen) bei den wei-

teren Auswertungen berücksichtigt. Nahezu alle der identifizierten Studien sind un-

kontrolliert.

Insgesamt 78 RCTs zur konventionellen Chemotherapie konnten eruiert werden.

Nach Anwendung der Ausschlußkriterien verblieben 58 Studien mit 127 Therapiear-

men und insgesamt 9.518 Patientinnen in der Analyse.

Datenextraktion

Alle Studien wurden separat von zwei Bearbeitern gelesen und folgende Daten sy-

stematisch extrahiert: Patientencharakteristika (u.a. Alter, Dauer der Erkrankung,

Hormonrezeptorstatus, menopausaler Status, vorausgegangene Chemo- oder Hor-

montherapie, Ort und Anzahl der Metastasen, Allgemeinzustand) und Ergebnispara-

meter (Teil-, Komplett- und Gesamtremissionen, mediane Dauer der Teil-, Komplett-

und Gesamtremissionen, rezidivfreie 1- und 2-Jahres Überlebensrate, mediane Ge-

samtüberlebenszeit (nach Teil-, Komplett-, Gesamtremission) und 1-, 2-, 3-, 4- und

5-Jahres Überlebensrate aller Patientinnen in Remission). Die Qualität der in den

Publikationen berichteten Daten ist allerdings vergleichsweise schlecht (vgl. Anhang

7, Tabelle A-8). Für die meta-analytischen Auswertungen konnten nicht alle der ge-

nannten Ergebnisparameter herangezogen werden (s.u.).

Meta-Analyse(n) zum Vergleich „Hochdosis-Chemotherapie mit autologer

Stammzelltransplantation vs. konventionelle Chemotherapie“

Zu sieben der genannten Ergebnisparameter lagen genügend Daten für einen meta-

analytischen Vergleich zwischen HDC/AST und konventioneller Chemotherapie vor:

(1) Gesamtremissionsrate, (2) mediane Dauer der Remission (alle Patientinnen mit

einer Remission), (3) rezidivfreie 1-Jahres Überlebensrate, (4) rezidivfreie 2-Jahres

Überlebensrate, (5) mediane Gesamtüberlebenszeit, (6) 1-Jahres Überlebensrate

und (7) 2-Jahres Überlebensrate.

Aus den identifizierten Therapiestudien wurden zunächst sechs verschiedene Daten-

sätze generiert, in denen jeweils ein unterschiedlicher Anteil der identifizierten Studi-

en zusammengefaßt ist1.

Für die verschiedenen Datensätze wurden jeweils Mittelwerte und 95%-Konfidenzin-

tervalle zu den sieben Ergebnisparametern berechnet. Darüber hinaus wurde zu je-

dem der Ergebnisparameter in jedem der sechs Datensätze 13-14 multiple Regressi-

onsmodelle berechnet (insgesamt 532 multiple Regressionsmodelle). Als unabhängi-

ge Variablen wurden dabei neben der „Art der Behandlung“ (HDC oder KC, in allen

1 Beispiel: Datensatz „ALL“: (Randomisierte) kontrollierte Studien zur konventionellen Chemotherapieund Studien zur HDC/AST; Datensatz „SIM: (Randomisierte) kontrollierte Studien zur konventionel-len Chemotherapie mit ähnlichem Patientengut und ähnlichen Chemotherapien und Studien zurHDC/AST. Die einzelnen Datensätze sind im Anhang 7, Tabelle A-9 detailliert beschrieben.


Modellen enthalten) wechselnde Kombinationen von Patientencharakteristika, die für

die Prognose relevant sind, einbezogen (vgl. Anhang 7, Tabellen A-11, A-12).

Alle statistisch signifikanten Regressionsmodelle (n= 199) sowie alle Modelle, in de-

nen die Variable „Art der Behandlung“ statistisch signifikant ist (n=86), sind in tabella-

rischer Form in dem HTA-Report von ECRI enthalten. Weiterhin erfolgt eine umfang-

reiche grafische Aufbereitung der Ergebnisse, so daß die Nachvollziehbarkeit der Er-

gebnisse gegeben ist.

Die Schlußfolgerungen beruhen allein auf den statistisch signifikanten Regressions-

modellen.

Meta-Analyse zum Selektionsbias

Viele Studien zur HDC/AST berücksichtigen nur Patientinnen, die sich nach einer In-

duktionschemotherapie in Remission befinden. Inwiefern dieses Selektionskriterium

sich auf die Ergebnisse (bzw. die im einzelnen betrachteten Ergebnisparameter) zur

Hochdosis-Chemotherapie auswirkt, wurde in 168 multiplen Regressionsmodellen

berechnet, deren Datengrundlage die 40 Studien zur HDC bilden (zu methodischen

Einzelheiten vgl. Anhang 7, Tabelle A-14). Vorausgehend wurden einfache Regressi-

onsmodelle zum Zusammenhang zwischen dem „Ansprechen auf Induktionschemo-

therapie“ und den sieben Ergebnisparametern berechnet. Der HTA-Report enthält

auch zu diesen Auswertungen umfangreiche tabellarische Zusammenstellungen, die

die Nachvollziehbarkeit der Ergebnisse gestatten.


Meta-Analyse(n) zum Vergleich „Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzell-

transplantation vs. konventionelle Chemotherapie“

Die umfangreichen und detailreich aufgearbeiteten Ergebnisse können hier nur aus-

zugsweise dargestellt werden. In Tabelle 25 sind zunächst die Mittelwerte der zentra-

len Ergebnisparameter aus den drei Datensätzen mit ähnlichen Studien zur konven-

tionellen Chemotherapie und Studien zur HDC/AST gegenübergestellt.

Deutlich wird bereits anhand der deskriptiven Betrachtung, daß mit HDC/AST höhere

Remissionsraten erzielt werden, als mit der konventionellen Chemotherapie. Bei al-

len anderen sechs betrachteten health outcomes ist die HDC/AST der konventionel-

len Chemotherapie unterlegen.

Dieser Eindruck wird durch die multivariaten Ergebnisse der berechneten Regressi-

onsmodelle bestätigt. Exemplarisch werden in den Tabellen A-13 (Anhang 7) die zu-

sammenfassenden Ergebnisse von 98 Regressionsmodellen auf der Datenbasis des

SIM-Datensatzes dargestellt.


Tabelle 25: ECRI - health outcomes nach konventioneller Chemotherapie oder HDC/AST

(Mittelwerte und 95%-Konfidenzintervalle)

Health outcome Art derBehandlung

Datensatz*(Mittelwert und ±± 95-Konfidenzintervall

SIM N SIMRR40 N SIMRR50 N

Remissionsrate(%)

Konventionell 46,2 ± 4,0 60 54,6 ± 3,4 40 61,9 ± 4,0 21

HDC/AST 76,9 ± 5,0 38 79,7 ± 6,6 24 79,7 ± 6,6 24

Mediane Dauer derRemission (%)

Konventionell 9,8 ± 1,4 38 10,7 ± 1,9 35 11,2 ± 3,4 16

HDC/AST 6,3 ± 1,3 20 8,0 ± 1,5 11 8,0 ± 1,5 11

rezidivfreie 1-J.Überlebensrate(%)

Konventionell 34,8 ± 5,3 32 37,6 ± 5,7 25 46,0 ± 9,0 10

HDC/AST 24,7 ± 7,0 23 33,0 ± 7,3 15 33,0 ± 7,3 15

rezidivfreie 2-J.Überlebensrate(%)

Konventionell 17,6 ± 3,7 27 18,4 ± 4,1 23 21,7 ± 7,4 10

HDC/AST 12,3 ± 5,0 17 15,5 ± 5,3 11 15,5 ± 5,3 11

Mediane Gesamt-überlebenszeit (Monate)

Konventionell 16,3 ± 1,3 56 18,2 ± 1,4 36 18,9 ± 2,2 21

HDC/AST 11,5 ± 3,0 16 15,8 ± 4,0 8 15,8 ± 4,0 8

1-J. Überlebensrate(%)

Konventionell 61,4 ± 3,4 51 66,0 ± 3,4 33 67,5 ± 5,3 19

HDC/AST 46,6 ± 6,3 19 56,9 ± 5,6 12 56,9 ± 5,6 12

2-J. Überlebensrate(%)

Konventionell 33,6 ± 3,1 49 37,4 ± 3,6 32 38,7 ± 5,1 19

HDC/AST 28,0 ± 11,4 11 36,6 ± 8,4 8 36,6 ± 8,4 8

N: Anzahl der Therapiearme in Studien zur konventionellen Chemotherapie bzw. Anzahl der Studien zurHDC/AST

SIM: Studien mit ähnlichen Chemotherapien und Studien zur HDC/ASTSIMRR40: Studien mit ähnlichen Chemotherapien und Gesamtremissionen von mindestens 40% und Studien

zur HDC/AST mit mindestens 50% GesamtremissionenSIMRR50: Studien mit ähnlichen Chemotherapien und Gesamtremissionen von mindestens 50% und Studien

zur HDC/AST mit mindestens 50% Gesamtremissionen

In bezug auf alle in den Meta-Analysen betrachteten Ergebnisparametern kommt

ECRI zu folgenden Schlußfolgerungen:

• Remissionsrate

HDC/AST ist mit einer höheren Remissionsrate assoziiert als konventionelle Che-

motherapie.

• Mediane Dauer der Remission

HDC/AST im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie ist nicht assoziiert mit

einer längeren Remissionsdauer, in ca. der Hälfte aller berechneten Regressions-

modelle ist die HDC/AST dagegen assoziiert mit einer kürzeren Dauer der Remis-

sion.

• Rezidivfreie 1-Jahres Überlebensrate


einer höheren rezidivfreien 1-Jahres Überlebensrate; in ca. der Hälfte der berech-


neten Regressionsmodelle ist die HDC/AST im Vergleich zu konventioneller Che-

motherapie, die mindestens 50 % Remissionsraten erreicht, mit einer geringeren

rezidivfreien 1-Jahres Überlebensrate verbunden.

• Rezidivfreie 2-Jahres Überlebensrate


einer höheren rezidivfreien 2-Jahres Überlebensrate. Sie ist möglicherweise dage-

gen mit eine geringeren rezidivfreien 2-Jahres Überlebensrate assoziiert, im Ver-

gleich zu konventioneller Chemotherapie, die mindestens 50 % Remissionsraten

erreicht.

• Gesamtüberlebenszeit

HDC/AST im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie ist assoziiert mit einer

kürzeren (und nicht längeren) Gesamtüberlebenszeit.

• 1-Jahres Überlebensrate

HDC/AST im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie ist assoziiert mit einer

geringeren (und nicht höheren) 1-Jahres Überlebensrate.

• 2-Jahres Überlebensrate


einer höheren 2-Jahres Überlebensrate. Sie ist möglicherweise mit eine geringe-

ren 2-Jahres Überlebensrate assoziiert, im Vergleich zu konventioneller Chemo-

therapie, die mindestens 50 % Remissionsraten erreicht.

Meta-Analyse(n) zum Selektionsbias

Viele Studien zur HDC/AST berücksichtigen nur Patientinnen, die sich nach einer In-

duktionschemotherapie in Remission befinden, da solche Patientinnen am ehesten

auch auf eine HDC/AST ansprechen. Möglicherweise unterliegen die Ergebnisse zur

HDC/AST daher einer systematischen positiven Verzerrung, die in den Meta-Analy-

sen zum Vergleich zwischen HDC/AST und konventioneller Chemotherapie nicht be-

rücksichtigt worden ist. ECRI gibt zu bedenken, daß es anhand der Daten nicht mög-

lich ist, die systematische Verzerrung exakt zu quantifizieren, zumindest Vorhanden-

sein und Richtung der Verzerrung kann jedoch mit Hilfe der Variable „Ansprechen

auf Chemotherapie“ näher bestimmt werden.

In den Tabellen A-15 und A-16 (vgl. Anhang 7) sind die einfachen Korrelationskoeffi-

zienten zwischen den Variablen „Ansprechen auf Induktionschemotherapie“ und den

sieben Ergebnisparametern und die Ergebnisse der multiplen Regressionsmodelle

zusammenfassend dargestellt.

Mit Ausnahme des Ergebnisparameters „rezidivfreie 2-Jahres Überlebensrate“ korre-

lieren alle Ergebnisparameter positiv mit dem Ansprechen auf Induktionschemothe-


rapie, d.h. Patientinnen, die auf eine Induktionschemotherapie ansprechen, haben

bessere Ergebnisse (vgl. Anhang 7, Tabelle A-15).

Bei der Betrachtung der multiplen Regressionsmodelle wird deutlich, daß das An-

sprechen auf Induktionschemotherapie in keinem der berechneten Modelle stati-

stisch signifikant mit einem schlechteren health outcome verbunden ist (keine negati-

ven Regressionskoeffizienten, vgl. Anhang 7, Tabelle A-16). Basierend auf den Er-

gebnissen der einfachen Regressionsgleichungen und unter Berücksichtigung weite-

rer Patientencharakteristika (multiple Regressionsmodelle) ist das Ansprechen auf

Induktionschemotherapie dagegen positiv mit der medianen Gesamtüberlebenszeit

und der 2-Jahres Überlebensrate korreliert (hohe Regressionskoeffizienten in der

einfachen Regression, in allen multiplen Regressionsmodellen statistisch signifikante

Regressionskoeffizienten).

Wahrscheinlich positiv korreliert ist das Ansprechen auf Induktionschemotherapie mit

der medianen Dauer der Remission, rezidivfreien 1-Jahres Überlebensrate und der

1-Jahres Überlebensrate.

Nicht klar ist, ob ein positiver Zusammenhang zwischen der durch HDC erreichten

Remissionsrate und dem Ansprechen auf Induktionschemotherapie besteht, und ob

sich ein Ansprechen auf Induktionschemotherapie günstig auf die rezidivfreie 2-Jah-

res Überlebensrate auswirkt.

Die Ergebnisse der Analysen zum Selektionsbias werden wie folgt zusammengefaßt:

• Patientinnen, die auf eine Induktionschemotherapie ansprechen, erzielen bessere

Ergebnisse nach einer HDC/AST.

• Das kann auch für Patientinnen gelten, die mit konventioneller Chemotherapie be-

handelt werden. In der Regel wird bei diesen Patientinnen jedoch keine Induktion-

schemotherapie durchgeführt.

• Das bedeutet jedoch auch, daß die Überlegenheit der HDC/AST gegenüber der

konventionellen Chemotherapie in bezug auf Remissionsraten im wesentlichen

aus einem Selektionsbias der HDC/AST herrühren kann.

• Die nach einer Induktionschemotherapie erreichte Remission kann lange anhalten

und mit der durch HDC/AST erzielten Remission überlappen. Die Auswahl von

Patientinnen anhand des Ansprechens auf Induktionschemotherapie verhindert ei-

ne präzise Bestimmung der Wirksamkeit der HDC/AST.

Zusammenfassen lassen sich die Ergebnisse wie folgt: HDC/AST im Vergleich zur

konventionellen Chemotherapie führt zu einer


• höheren Remissionsrate, wobei nicht klar ist, inwiefern das Ansprechen auf Induk-

tionschemotherapie dieses Ergebnis systematisch verzerrt.

• kürzeren medianen Dauer der Remission und zu einer kürzeren medianen Überle-

benszeit bei typischen Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom. An-

sprechen auf Induktionschemotherapie verzerrt die Ergebnisse zugunsten der

HDC/AST.

• Unter Berücksichtigung von Patientencharakteristika führt die HDC/AST im Ver-

gleich zur konventionellen Chemotherapie (wahrscheinlich) zu einer schlechteren

rezidivfreien 1- und 2- Jahres Überlebensrate. Induktionschemotherapie verzerrt

die rezidivfreie 1-Jahres Überlebensrate (wahrscheinlich) zugunsten der HDC/

AST, eine Verzerrung der rezidivfreien 2-Jahres Überlebensrate ist nicht klar.

• Unter Berücksichtigung von Patientencharakteristika hat die HDC/AST im Ver-

gleich zur konventionellen Chemotherapie eine schlechtere 1-Jahres Überlebens-

rate und (wahrscheinlich) auch eine schlechtere 2-Jahres Überlebensrate. An-

sprechen auf Induktionschemotherapie verzerrt die 2-Jahres Überlebensrate zu-

gunsten der HDC/AST und (wahrscheinlich) auch der 1-Jahres Überlebensrate.

Auf Anfrage erhielt ECRI Daten des amerikanischen Knochenmark-Registers

(ABMTR). Die ECRI zur Verfügung gestellten Daten enthalten keine detaillierten Pa-

tientencharakteristika, so daß auf regressionsanalytische Auswertungen verzichtet

werden mußte.

Verglichen werden konnte jedoch die rezidivfreie 1-Jahres und 2-Jahres Überlebens-

rate aus den Daten des Registers, den von ECRI identifizierten HDC/ AST-Studien

und den von ECRI verwendeten Studien zur konventionellen Chemotherapie.

Weder die einzelnen Analysen noch die genauen Ergebnisse sind in dem HTA-Re-

port beschrieben, da ECRI vom ABMTR eine Veröffentlichung untersagt worden ist.

ECRI gibt jedoch an, daß sich aus den durchgeführten Analysen keine Unterschiede

hinsichtlich der Ergebnisparameter zwischen den Daten der publizierten Studien und

denen des ABMTR ergeben.

Kritisch diskutiert (und hier nur auszugsweise dargestellt) wird vor allem die schlech-

te Qualität der den Meta-Analysen zugrunde liegenden wissenschaftlichen Literatur.

Zentrale Kritikpunkte sind dabei:

• Es liegt keine kontrollierte Studie vor, in der HDC/AST direkt mit konventioneller

Chemotherapie verglichen wird.


• Wesentliche Patientencharakteristika, die zur Identifikation von homogenen Sub-

populationen notwendig sind, werden in den vorliegenden Studien häufig nicht be-

richtet (vgl. Anhang 7, Tabelle A-8).

• Die therapie-assoziierte Mortalität wird häufig nicht berücksichtigt.

• In einigen (besonders früheren) Studien zur HDC/AST werden vorwiegend Patien-

tinnen mit schlechter Prognose behandelt, während in anderen (später publizier-

ten) Studien überwiegend Patientinnen mit guter Prognose therapiert werden.

• Einige Studien berichten Überlebenskurven, die auf (extrem) kleinen Fallzahlen

beruhen und daher irreführend sind.

Der 1996 publizierte Patient Reference Guide beinhaltet eine ebenfalls kritische Dis-

kussion der 1995 publizierten Ergebnisse der ersten randomisierten kontrollierten

Studie, in der HDC/AST direkt mit konventioneller Chemotherapie zur Behandlung

des metastasierenden Mammakarzinoms verglichen wird (Bezwoda et al., 1995).

In dieser Studie wurden 90 nicht vorbehandelte Patientinnen entweder mit konventio-

neller Chemotherapie (Therapiearm 1; n = 45) oder mit HDC/AST (Therapiearm 2;

n = 45) behandelt und im Median 16 Monate nachbeobachtet. In Tabelle 26 sind

zentrale Ergebnisse zusammengestellt.

Tabelle 26: Bezwoda et al. - Ergebnisse eines RCTs zur HDC/AST und konventioneller Chemothera-

pie (1995)

Therapiearm Pat.(n)

Alter(Jr.)

RR(%)

MDR(Monate)

1-JDS(%)

OS(Monate)

1-JS(%)

HDC/AST 45 37,3 95 ca. 18 ca. 80 % 20 ca. 84 %

KC 45 38,1 53 ca. 8 ca. 18 % 10 ca. 38 %

RR: RemissionsrateMDR: Mediane Dauer der Remission1-JDS: Rezidivfreie 1-Jahres Überlebensrate (1-year disease free survival rate), geschätzt aus ÜberlebenskurveOS: Mediane Gesamtüberlebenszeit (overall survival) 1-JS: 1-Jahres Überlebensrate (1-year survival rate), geschätzt aus Überlebenskurve

Die Ergebnisse belegen einen Vorteil der HDC/AST im Hinblick auf Remissionsrate

und medianes (rezidivfreies) Überleben gegenüber konventioneller Chemotherapie.

Allerdings gibt es einige sehr kritisch zu bewertende Aspekte, die an der Aussage-

kraft der Studie zweifeln lassen. Sie werden von ECRI wie folgt diskutiert:

• Die Ergebnisse der HDC/AST sind geringfügig besser als die in den meisten Stu-

dien publizierten health outcomes. Die Ergebnisse nach konventioneller Chemo-

therapie sind dagegen schlechter als die in einigen Publikationen berichteten Er-

gebnisse.

• Das in der konventionellen Chemotherapie verwendete Schema ist ein selten ver-

wendetes und entspricht nicht den gegenwärtig in der Therapie des metastasie-


renden Mammakarzinoms am häufigsten verwendeten Schemata. Es ist darüber

hinaus weniger wirksam als die gängige (v.a. Doxorubicin-enthaltende) konventio-

nelle Chemotherapie. Die mediane Überlebenszeit der mit konventioneller Che-

motherapie behandelten Patientinnen ist kürzer als die von Bezwoda selbst mit

dem gleichen Chemotherapieschema (1989) in einer Pilotstudie erzielten Ergeb-

nisse und liegt im untersten Bereich dessen, was in anderen Studien mit konven-

tioneller Chemotherapie erreicht wird. D.h. die von Bezwoda et al. (1995) konsta-

tierte Überlegenheit der HDC/AST resultiert im wesentlichen aus den suboptima-

len Ergebnissen der konventionellen Chemotherapie.

• Die Nachbeobachtungszeit ist zu kurz, um eine genaue Bestimmung der Behand-

lungseffekte zu ermöglichen.

ECRI vertritt die Auffassung, daß die Studie von Bezwoda et al. (1995) das vorlie-

gende Wissen nicht substantiell erweitert, und die Ergebnisse der umfangreichen

Meta-Analysen weiterhin Bestand haben. Auf der Basis der von ECRI berechneten

Ergebnisse werden von daher folgende Schlußfolgerungen gezogen:

• Die Öffentlichkeit und die medizinische Fachwelt sollten über die nicht nachgewie-

sene Wirksamkeit und die potentiellen hohen Risiken der HDC/AST umfassend in-

formiert werden.

• HDC/AST sollte nur innerhalb randomisierter, kontrollierter Studien erfolgen. Die

Aufklärung der Patientinnen sollte die Ergebnisse umfassender Analysen zum (re-

zidivfreien) Überleben beinhalten.

• Die Publikation von RCTs zur HDC/AST vs. konventioneller Chemotherapie sollte

angemessene quantitative multivariate statistische Auswertungen umfassen.

• Eine umfassende Analyse der Daten des ABMTR zum metastasierenden Mam-

makarzinom muß durchgeführt und veröffentlicht werden.1

• Die Qualität der wissenschaftlich-onkologischen Literatur ist zu verbessern.

• Angesichts der schlechten Ergebnisse der HDC/AST beim metastasierenden

Mammakarzinom haben Forscher die Pflicht, Patientinnen in früheren Stadien zu

schützen und Zugang zu HDC/AST nur im Rahmen von Studien mit einem guten

Studienprotokoll zu gewähren.

• Patientinnen müssen umfassend über die Risiken der HDC/AST und die erhebli-

che Unsicherheit, mit der die Wirksamkeit gegenwärtig eingeschätzt werden muß,

1 Dieser Forderung wurde Rechnung getragen: vgl. Antman et al., 1997.


aufgeklärt werden. Dabei sollte die Aufklärung auf der Gesamtheit des vorliegen-

den Wissens und nicht aus einer eingeschränkten Perspektive erfolgen.1


Bei dem HTA-Report handelt es sich um die umfangreichste bislang durchgeführte

Meta-Analyse zur Wirksamkeit der Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stamm-

zelltransplantation. Mit einem methodisch anspruchsvollen und äußerst aufwendigen

Vorgehen wird eine umfassende Bewertung der Technologie anhand des vorliegen-

den Wissens unternommen.

Die Anwendung eines multivariaten statistischen Verfahrens (multiple Regression)

zur Meta-Analyse erlaubt die Berücksichtigung von Kovariaten (z.B. Patientencha-

rakteristika) und damit im statistischen Sinn eine „Modellierung“ der Abhängigkeit der

Ergebnisparameter von Merkmalen der Studien selbst. Ein wesentlicher Vorzug die-

ses Konzepts ist, daß es nicht nur eine angemessene statistische Berücksichtigung

möglicher Einflußfaktoren auf die Studienergebnisse erlaubt, sondern daß es dar-

über hinaus die Möglichkeit eröffnet, substantiell neue Erkenntnisse über Strukturen

und Prozesse zu gewinnen, durch die Unterschiede zwischen den Einzelbefunden

bedingt sind (Bitzer et al., 1998; A-54-A-55).

Die von ECRI durchgeführte Berechnung vielfältiger Varianten erlaubt eine gute Ab-

schätzung der Robustheit der Ergebnisse und insbesondere die Berücksichtigung

verschiedenster Probleme, die aufgrund der auch von ECRI sehr kritisch diskutierten

schlechten Datenlage nicht auszuschließen sind.2 Und so unterstreicht die Konsi-

stenz der in den verschiedenen Modellen in verschiedenen Datensätzen berechne-

ten und hier nur auszugsweise dargestellten Ergebnisse insgesamt die Validität der

Ergebnisse und Schlußfolgerungen.

Den Meta-Analysen liegen vorwiegend klinische Studien zugrunde, die an speziali-

sierten (amerikanischen) Zentren durchgeführt wurden. Da es sich bei der Hochdo-

sis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation um ein Verfahren han-

delt, das auch in Deutschland vorwiegend an spezialisierten Einrichtungen durchge-

führt wird, ergeben sich für die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf die nationale Si-

tuation keine Einschränkungen.

1 Vor diesem Hintergrund ist auch die Publikation des Patient Reference Guide zu interpretieren. Be-merkenswert ist der Umstand, daß ECRI in der Regel keine speziellen Patienteninformationen er-stellt. Daß bei der HDC/AST zur Therapie des Mammakarzinoms eine Ausnahme gemacht wurde,unterstreicht den hohen Stellenwert, den ECRI den Ergebnissen des HTA-Reports beimißt.

2 Beispielsweise kann durch die Verwendung verschiedener Datensätze mit mehr (Datensatz ALL)oder weniger (Datensatz SIMMRR50) heterogenen Studien abgeschätzt werden, inwiefern dieseHeterogenität die Ergebnisse beeinflußt.


RegisterdatenAntman KH; Rowlings PA, Vaughan WP et al. High-dose chemotherapy with au-tologous hematopoietic stem-cell support for breast cancer in North America.Journal of Clinical Oncology 1997;15(5):1870-1879


Bei der Publikation handelt es sich um eine wissenschaftliche Veröffentlichung des

Breast Cancer Working Commitee des ABMTR, in der die zum Mammakarzinom er-

faßten Daten umfassend ausgewertet werden. Die Publikation ist (vermutlich) eine

Reaktion auf die massive von ECRI (1995) geäußerte Kritik am ABMTR (s.o.).


Aufgrund der steigenden Anzahl der durchgeführten Hochdosis-Chemotherapien mit

autologer Stammzelltransplantation zur Therapie des Mammakarzinoms und den

noch in ungenügender Anzahl vorliegenden randomisierten Studien soll die Auswer-

tung der Registerdaten helfen, die Ergebnisse klinischer Studien zur HDC/AST zu in-

terpretieren und auf ihre Generalisierbarkeit hin zu überprüfen.

c) Methodik

Beim ABMTR handelt es sich um einen freiwilligen Zusammenschluß von mehr als

170 Transplantationseinrichtungen aus den USA, Canada, Zentral- bzw. Südameri-

ka, die Daten zu durchgeführten autologen Knochenmark- und Stammzelltransplan-

tationen einer zentralen Auswertungsstelle melden1. Um eine hohe Qualität der ge-

meldeten Daten zu erreichen, werden kontinuierliche Qualitätssicherungsmaßnah-

men durchgeführt. Das ABMTR erfaßt ca. 50% der in den USA durchgeführten Kno-

chenmark- und Stammzelltransplantationen (National Center for Health Statistics,

1992).

Im ABMTR werden seit 1992 prospektiv Daten gesammelt, für den Zeitraum von

1989 bis 1992 wurden die beteiligten Einrichtungen um retrospektive Angaben gebe-

ten. Für alle Patientinnen liegen Angaben zu Art der Erkrankung, Alter und Überle-

benszeit nach der Transplantation vor. Zusätzliche Angaben (u.a. zum Stadium der

Erkrankung vor der Transplantation, Ansprechen auf Chemotherapie, Art der Trans-

plantation) wurden erst später erhoben und liegen nicht für alle Patientinnen vor.

Ausgewertet wurden die Daten von allen zwischen Januar 1989 und Juni 1995 mit

autologer Stammzelltransplantation behandelten Patientinnen mit Brustkrebs (n =

5.886). Durchgeführt wurden uni- und bivariate statistische Auswertungen, zudem

wurden Überlebenskurven nach der Methode von Kaplan-Meier berechnet.

1 Das ABMTR ist Mitglied des International Bone Marrow Transplantation Registry (IBMTR)



Für 92 % der Patientinnen liegen Angaben zum Erkrankungsstadium vor (n = 5.412).

Danach haben zwei Drittel ein metastasierendes Mammakarzinom (n=3.451). Die

Patientencharakteristika dieser Gruppe sind in Tabelle 27 zusammengestellt.

Tabelle 27: ABMTR - Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom (Antman et al., 1997)

Patientencharakteristika Gültige Angaben

Alter bei Diagnose (Median) 44 Jahre 3.398

Alter bei Behandlung (Median) 47 Jahre 3.298

Östrogenrezeptor-positiv 58 % 1.203

Ansprechen auf Induktionschemotherapie 63 % 3.411

Art des Transplantats 3.018

Nur Knochenmark 33 %

Nur periphere Stammzellen 46 %

Knochenmark & periphere Stammzellen 21 %

Verschiedene Ergebnisparameter zum rezidivfreien Überleben und zu Überlebens-

zeit insgesamt sind in Tabelle 28 zusammenfassend beschrieben. Die mediane rezi-

divfreie Überlebenszeit beträgt danach ca. 9 Monate, die mediane Gesamtüberle-

benszeit ist in etwa doppelt so lang, nämlich 19 Monate.

Ergänzend werden Angaben zur (rezidivfreien) Überlebenszeit in Abhängigkeit vom

Ansprechen des metastasierenden Mammakarzinoms auf Induktionschemotherapie

gemacht. Sie belegen, daß Patientinnen, die sich nach einer Induktionschemothera-

pie in Komplettremission befinden, im Median (statistisch signifikant) länger leben als

Patientinnen in Teilremission bzw. mit einem Chemotherapie-resistenten Mamma-

karzinom.

Nur 1% der im Beobachtungszeitraum registrierten Patientinnen mit metastasieren-

dem Mammakarzinom erhielt eine Behandlung im Rahmen multizentrischer randomi-

sierter kontrollierter Studien.

Kritisch diskutiert werden Aspekte der Repräsentativität der gemeldeten Daten bzw.

der meldenden Einrichtungen. Allerdings deuten Erfahrungen aus den (ähnlich auf-

gebauten) Registern zur allogenen Knochenmarktransplantation darauf hin, daß sich

teilnehmende und nicht-teilnehmende Institutionen hinsichtlich behandeltem Patien-

tengut und/oder Ergebnissen nicht wesentlich unterscheiden.


Tabelle 28: ABMTR - Health outcomes bei Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom


Health outcomes*

Rezidivfreies Überleben (n = 2.686)

• Dauer der Remission (Median) 9 Monate

• Rezidivfreie 1-Jahres Überlebensrate 38 %



Überleben (n = 3.393)

• Überlebenszeit (Median) 19 Monate

• 1-Jahres Überlebensrate 67 %



Überlebenszeit in Abhängigkeit vom Ansprechen auf Induktionschemotherapie (Median)

• Nach Komplettremission 31 Monate

• Nach Teilremission 18 Monate

• Keine Remission 13 Monate

* Angaben geschätzt aus Überlebenskurven in Antman et al., 1997

Zusammenfassend kommen die Autoren zu der Auffassung, daß den Daten des

ABMTR eine zentrale Bedeutung zukommt, wenn es um Fragen der Wirksamkeit un-

ter „Alltagsbedingungen“ geht, die zur Interpretation unter „Idealbedingungen“ durch-

geführter RCTs herangezogen werden sollten. Darüber hinaus ließen sich mit Hilfe

der Daten Fragestellungen untersuchen, die (zumindest bislang) nicht Gegenstand

von RCTs oder anderen klinische Studien sind (z.B. Einfluß von Patientencharakteri-

stika auf Behandlungsergebnisse, relative Wirksamkeit verschiedener Chemothera-

pieschemata).


Die Aussagekraft von klinischen Registern ist im wesentlichen von zwei Parametern

abhängig: der Qualität der gemeldeten Daten (Validität und Vollständigkeit) und der

Repräsentativität der teilnehmenden Einrichtungen. Im Vergleich zu den in wissen-

schaftlichen Publikationen fehlenden Angaben zu Patientencharakteristika und Er-

gebnisparametern (vgl. ECRI, 1995) sind die vorliegenden Daten als vollständig zu

bezeichnen. Inwiefern die teilnehmenden Einrichtungen repräsentativ für alle Einrich-

tungen sind, die Hochdosis-Chemotherapien mit autologer Stammzelltransplantation

beim metastasierenden Mammakarzinom durchführen, kann anhand der vorliegen-

den Daten nur bedingt eingeschätzt werden. Positiv muß die insgesamt relativ hohe

Erfassungsquote von ca. 50% eingeschätzt werden, die systematische Verzerrungen

nicht ausschließt, aber weniger wahrscheinlich macht.


Insgesamt teilen wir die Auffassung der Autoren, daß es sich bei den Daten des

ABMTR um eine zentrale Datenquelle handelt, die v.a Aussagen zur Wirksamkeit

der HDC/AST in der Routineversorgung zuläßt. Daher wird die Publikation berück-

sichtigt, obzwar es sich nicht um eine systematische Übersichtsarbeit und/oder Meta-

Analyse handelt.

Meta-AnalyseRahman ZU, Frye DK, Buzdar AU et al. Impact of selection process on respon-se rate and long-term survival of potential high-dose chemotherapy candidatestreated with standard-dose Doxorubicin-containing chemotherapy in patientswith metastatic breast cancer.Journal of Clinical Oncology 1997;15(10):3171-3177


Bei der Publikation handelt es sich um eine wissenschaftliche Veröffentlichung. Die

Autoren gehören dem Anderson Cancer Center der Universität Texas an, einer der

amerikanischen Einrichtungen mit der längsten Erfahrung im Bereich der Hochdosis-

Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation beim Mammakarzinom. In

der im Abschnitt C 5.2 „Nicht berücksichtigte Publikationen“ beschriebenen Veröf-

fentlichung von Hortobagyi (1995) wird die Meta-Analyse bereits erwähnt und es

werden erste Ergebnisse präsentiert. Die hier vorliegende Arbeit von Rahman et al.

(1997) berichten ausführlich über Methodik und Ergebnisse.


Da die meisten Daten zu Ergebnissen der Hochdosis-Chemotherapie mit autologer

Stammzelltransplantation beim metastasierenden Mammakarzinom aus unkontrol-

lierten Phase II-Studien stammen, ist man bei der Interpretation dieser Daten auf

den Vergleich mit historischen Kontrollen angewiesen. Die Güte eines solchen Ver-

gleiches ist dabei wesentlich davon abhängig, ob es gelingt, geeignete, d.h. in mög-

lichst vielen Merkmalen ähnliche, Kontrollen zu finden. Die Beurteilung der HDC/AST

anhand historischer Kontrollen (z.B. mit Daten aus Studien zur konventionellen Che-

motherapie) ist dabei erschwert durch Einschlußkriterien, die Patientinnen in den

meisten Studien erfüllen müssen, um eine HDC/AST zu erhalten.

In der vorliegenden Arbeit wird untersucht, welchen Verlauf das metastasierende

Mammakarzinom bei Patientinnen nimmt, die typische Einschlußkriterien für eine

HDC/AST erfüllen, jedoch mit konventioneller Chemotherapie behandelt werden.

Darüber hinaus wird der Verlauf in dieser Patientengruppe mit dem Verlauf von Pati-

entinnen verglichen, die mit konventioneller Chemotherapie behandelt werden und

aufgrund bestehender Selektionskriterien keine HDC/AST erhalten würden.


c) Methodik

Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine Meta-Analyse auf der Basis indi-

vidueller Patientendaten (und nicht auf der Basis publizierter Studien). Von 1973 bis

1982 wurden am Anderson Cancer Center 18 prospektive Studien zur konventionel-

len Chemotherapie mit verschiedenen Doxorubicin-enthaltenden Chemotherapie-

schemata beim metastasierenden Mammakarzinom durchgeführt. Die Daten der Pa-

tientinnen wurden in einer zentralen Datenbank erfaßt und standen so zur Auswer-

tung zur Verfügung. Die mediane Nachbeobachtungszeit beträgt 14 Jahre, das letzte

update der Datenbank erfolgte im Dezember 1995.

Anhand der verfügbaren Daten wurden die Patientinnen in zwei Gruppen eingeteilt:

Gruppe 1: Kandidatinnen für HDC/AST (d.h. Patientinnen, die alle - zum Zeitpunkt

der Untersuchung - am Anderson Cancer Center geltenden Einschlußkriterien für ei-

ne HDC/AST erfüllen) und Gruppe 2: Nicht-Kandidatinnen (d.h. Patientinnen, bei de-

nen mindestens eines der Einschlußkriterien nicht erfüllt ist). Die beiden Gruppen

wurden hinsichtlich verschiedener health outcomes verglichen. Dazu wurden Überle-

benskurven (nach Kaplan-Meier) berechnet sowie uni- und bivariate Auswertungen

durchgeführt.


In den 18 Studien zur konventionellen Chemotherapie wurden insgesamt 1.581 Pati-

entinnen behandelt. In Tabelle 29 ist die Anzahl der Patientinnen angegeben, die die

Selektionskriterien, nach denen am Anderson Cancer Center entschieden wird, ob

eine Patientin für eine Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplan-

tation in Frage kommt, nicht erfüllt hatten (Gruppe 2).

Insgesamt werden knapp 60 % der mit konventioneller Chemotherapie behandelten

Patientinnen aufgrund nicht erfüllter Einschlußkriterien von der HDC/AST ausge-

schlossen. Deutlich wird, daß die meisten Patientinnen aufgrund der Kriterien „An-

sprechen auf Induktionschemotherapie1“, „Alter“ bzw. „Allgemeinzustand“ nicht für ei-

ne HDC/AST in Frage kommen2.

Im Hinblick auf andere Patientencharakteristika (z.B. Östrogenrezeptorstatus, vor-

ausgegangene Chemotherapie, Grad der Metastasierung) unterscheiden sich die

beiden Gruppen jedoch nicht substantiell (vgl. Tabelle 30).

1 D.h. Erreichen einer Teil- / Komplettremission nach konventioneller Chemotherapie (Kriterium 1)2 Die Autoren geben zu bedenken, daß in neueren HDC/AST - Protokollen häufig ein noch besserer

Allgemeinzustand gefordert wird, der im vorliegenden Patientengut zum Ausschluß von weiteren24 % führen würde.


Tabelle 29: Kriterien zur Auswahl von Patientinnen für eine HDC/AST und Anzahl der Patientinnen,

die diese Kriterien jeweils nicht erfüllen, nach Rahman et al. (1997)

Kriterium Ausgeschlossene Patientinnenn (%)*

Teil- oder Komplettremission nach konventioneller Doxorubicinenthaltender Chemotherapie 552 (34,9)

Alter ≤ 60 Jahre 444 (28,1)

Guter Allgemeinzustand (≤ 2 Zubrod**) 211 (13,3)

Bilirubin ≤ 2 mg/DL 28 (2,0)

Thrombozyten ≥ 100.000 / µl 22 (1,4)

Keine symptomatische kardiale Dysfunktion 5 (0,3)

Weiße Blutkörperchen ≥ 2.000/µl 3 (0,2)

Insgesamt ausgeschlossene Patientinnen(mindestens ein Kriterium erfüllt) 936 (59,2)

* Anteil der ausgeschlossenen Patientinnen von 1.581 Patientinnen insgesamt** Skala zur Beuteilung des Allgemeinzustandes, vgl. Anhang 6

Tabelle 30: Charakteristika bei Patientinnen, die die Auswahlkriterien für eine HDC/AST erfüllen, im

Vergleich zu Patientinnen, die diese Ausschlußkriterien nicht erfüllen (Rahman et al.,

1997)

PatientencharakteristikaGruppe 1

HDC/AST Kandidatinnen(n=645)

Gruppe 2Nicht-Kandidatinnen

(n=936)

Alter bei Diagnose (Median) 46 Jahre 55 Jahre

Alter bei Behandlung (Median) 49 Jahre 59 Jahre

Östrogenrezeptor-positiv 14 % 13 %

Östrogenrezeptor-negativ 12 % 10 %

Östrogenrezeptorstatus unbekannt 74 % 77 %

Vorausgegangene Hormontherapie 49 % 53 %

Vorausgegangene Chemotherapie 14 % 18 %

Anzahl der Fernmetastasen (Median) 2 2

In Tabelle 31 sind Angaben zum Verlauf der Erkrankung in den beiden Gruppen ge-

genübergestellt. Deutlich wird, daß die potentiell für eine HDC/AST in Frage kom-

menden Patientinnen eine deutlich (und im Hinblick auf die rezidivfreie Überlebens-

zeit und Gesamtüberlebenszeit statistisch hochsignifikant) bessere Prognose besit-

zen als die aufgrund der Selektion ausgeschlossenen Patientinnen. So beträgt die 2-

Jahres Überlebensrate bei Kandidatinnen für eine HDC/AST nach konventioneller

Chemotherapie 59 % und liegt damit 24 Prozentpunkte höher als bei Nicht-Kandida-

tinnen.


Tabelle 31: Health outcomes bei Patientinnen, die die Auswahlkriterien für eine HDC/AST erfüllen im

Vergleich, zu Patientinnen, die diese Ausschlußkriterien nicht erfüllen (Rahman et al.,

1997)

Health outcomesGruppe 1

HDC/AST Kandidatinnen(n=645)

Gruppe 2Nicht-Kandidatinnen

(n=936)

Remissionen

• Teilremission 29,6 % 7,7 %

• Komplettremission 70,4 % 33,2 %

• Gesamtremissionsrate 100 % 40,9 %

Rezidivfreies Überleben

• Dauer der Remission (Median, Monate) 16* 8*

• Rezidivfreie 2-Jahres Überlebensrate 31 % 15 %



Überleben

• Überlebenszeit (Median, Monate) 30* 17*

• 2-Jahres Überlebensrate 59 % 35 %



* p < 0,001

Darüber hinaus wird in Subgruppenanalysen belegt, daß Kandidatinnen für eine

HDC/AST (Gruppe 1) unabhängig vom Östrogenrezeptorstatus, vorausgegangener

Hormontherapie, dem Ansprechen auf Induktionschemotherapie1 oder dem Alter ei-

ne statistisch (hoch)signifikant längere rezidivfreie und Gesamtüberlebenszeit auf-

weisen, als Nicht-Kandidatinnen (Gruppe 2; vgl. Anhang 9, Tabelle A-18).

Die Autoren merken an, daß das hier untersuchte Patientengut bereits einem Selek-

tionsprozeß unterworfen war, da es sich um Patientinnen handelt, die in klinischen

Studien untersucht wurden. Dieser Umstand kann die Übertragbarkeit der Ergebnis-

se auf die Routineversorgung einschränken. Umgekehrt ist dieses Patientengut, ge-

rade weil es in klinischen Studien zur konventionellen Chemotherapie behandelt wur-

de, eher als Referenz- oder (historische) Kontrollgruppe geeignet, um die in unkon-

trollierten Studien zur Hochdosis-Chemotherapie erreichten Ergebnisse angemessen

zu interpretieren.

1 Auch in der Gruppe der Nichtkandidatinnen sind Patientinnen, die nach einer Induktionschemothe-rapie Teil- oder Komplettremissionen erreichen (vgl. Tabelle 31). Da sie jedoch andere Auswahlkri-terien nicht erfüllen, würden sie keine HDC/AST erhalten.


Zusammenfassend kommen die Autoren zu folgenden Schlußfolgerungen:

• Die mit konventioneller Chemotherapie bei „Kandidatinnen für HDC/AST“ und

„Nicht-Kandidatinnen“ erzielten Ergebnisse stellen eine gute Referenz zur Inter-

pretation von unkontrollierten Studien zur Hochdosis-Chemotherapie mit autologer

Stammzelltransplantation dar.

• Mit konventioneller Chemotherapie behandelte Patientinnen, die typische Ein-

schlußkriterien für eine Hochdosis-Chemotherapie erfüllen, haben eine statistisch

signifikant bessere Prognose als ebenso behandelte Patientinnen, die diese Krite-

rien nicht erfüllen.

• Die bislang in Phase II-Studien erzielten Ergebnisse zur Hochdosis-Chemothera-

pie mit autologer Stammzelltransplantation sind (zumindest teilweise) das Ergeb-

nis eines Selektionsprozesses, durch den systematisch Patientinnen mit ohnehin

guter Prognose dieser Therapie zugeführt werden.

• Nicht auszuschließen ist, daß eine hochselektierte Gruppe von Patientinnen mit

metastasierendem Mammakarzinom von einer HDC/AST profitiert.

• Um die relative Wirksamkeit der Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stamm-

zelltransplantation zu bewerten, sollten die bereits begonnenen randomisierten

kontrollierten Phase III-Studien beendet werden.


Die vorliegende Arbeit von Rahman et al. (1997) befaßt sich nicht direkt mit einem

Wirksamkeitsvergleich zwischen HDC/AST und konventioneller Chemotherapie. Sie

belegt und quantifiziert jedoch mit einem methodisch angemessenen, auf Individual-

daten beruhenden meta-analytischen Vorgehen, daß aufgrund der in Studien zur

HDC/AST gängigen Einschlußkriterien systematisch Patientinnen mit guter Prognose

selektiert werden.

Der Einfluß dieser systematischen Verzerrung auf die aus unkontrollierten Studien

zur Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation vorliegenden

Ergebnisse ist (wahrscheinlich) erheblich und muß bei der korrekten Interpretation

solcher Studien berücksichtigt werden. Aus diesem Grund wird die vorliegende Ar-

beit zur Beantwortung der Forschungsfragen herangezogen.

Die vorgestellten Daten stammen aus einer auf die Behandlung von Mammakarzino-

men spezialisierten amerikanischen Einrichtung. Vergleicht man die vorliegenden

Angaben z.B. zur medianen Überlebenszeit mit den Angaben von ECRI oder dem

(nicht berücksichtigten) systematischen Review von Hortobagyi (1995; s.u.) ergibt

sich jedoch eine gute Übereinstimmung. Zumindest für spezialisierte Einrichtungen

in Deutschland sollten die Ergebnisse daher übertragbar sein.


Systematischer ReviewSavarese DM, Hsieh CC, Stewart FM. Clinical impact of chemotherapy dose es-calation in patients with hematologic malignancies and solid tumors.Journal of Clinical Oncology 1997;15(8):2981-2995



Hauptautorin gehört der University of Massachusetts an. Ein konkreter Verwertungs-

zusammenhang ist nicht erkennbar.


Wie ist der klinische Stellenwert der Dosisintensivierung in der Therapie hämatologi-

scher und solider Tumoren anhand bislang publizierter kontrollierter Studien zu be-

werten?

Die Fragestellung zielt damit zunächst darauf ab, bestehendes Wissen zur Bezie-

hung zwischen verabreichter Chemotherapiedosis und klinischer Wirksamkeit zu

synthetisieren.

c) Methodik

Die Arbeit befaßt sich mit einer Reihe von Erkrankungen, bei denen Hochdosis-Che-

motherapien eingesetzt werden (u.a. akute myeloische Leukämie, Keimzelltumor,

Ovarialkarzinom), und untersucht in diesem Zusammenhang auch das Mammakarzi-

nom. Durchgeführt wurde eine computergestützte Recherche in Medline und Can-

cerlit sowie eine Sichtung von Referenzlisten und Bibliographien der so identifizierten

Studien. Berücksichtigt wurden randomisierte kontrollierte Phase III Studien, die als

Abstract oder Artikel veröffentlicht worden sind. Die Studien wurden inhaltlich einge-

teilt in (1) Studien zur Dosisintensität ohne Unterstützung der Blutbildung, (2) Studien

zur Dosisintensität und Unterstützung der Blutbildung durch Wachstumsfaktoren und

(3) Studien zur Dosisintensität mit autologer (oder allogener) Stammzelltransplantati-

on.

Mit dem gewählten Vorgehen und nach Anwendung der Einschlußkriterien wurden

insgesamt (zu allen betrachteten Krankheitsbildern) 45 RCTs identifiziert. Darunter

befinden sich zwei Studien zur Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzell-

transplantation zur Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms (Bezwoda et

al., 1995; Peters et al., 1996).

Aus den identifizierten Arbeiten wurden systematisch Angaben u.a. zu der Anzahl

der behandelten Patienten, den betrachteten Endpunkten und der statistischen Si-

gnifikanz von Unterschieden, der relativen Dosisintensität (RDI) sowie zu Studien-

charakteristika, die sich auf die Interpretation der Ergebnisse auswirken können, ex-


trahiert. Die Informationssynthese erfolgt qualitativ beschreibend und in tabellari-

scher Form.


Zur Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation wurden von

den Autoren zwei randomisierte kontrollierte Studien identifiziert, wobei nur bei

Bezwoda et al. (1995) ein direkter Vergleich zwischen konventioneller Chemothera-

pie (Therapiearm 1) und HDC/AST (Therapiearm 2) vorgenommen wird. Die in die-

ser Studie berichtete statistisch bedeutsame Verlängerung der mittleren Überlebens-

zeit wird jedoch äußerst kritisch diskutiert. Ergänzend zu den bereits von ECRI for-

mulierten Kritikpunkten wird darüber hinaus angemerkt:

• Alle Patientinnen, bei denen eine Komplettremission erreicht wurde, erhielten zu-

sätzlich Tamoxifen. Da jedoch signifikant mehr Komplettremissionen in der

HDC/AST-Gruppe erreicht wurden (CRHDC/AST 51 % vs. CRKC 4%; p < 0,01), ist ein

verzerrender Effekt zugunsten des HDC/AST-Therapiearmes durch die Behand-

lung mit Tamoxifen nicht auszuschließen.

• Die mediane Überlebenszeit ist nur 10 Wochen länger als die mediane Dauer der

Remission, was Fragen hinsichtlich der Güte der Nachbeobachtung aufwirft. In

der Regel ist die mediane Gesamtüberlebenszeit etwa doppelt so lange wie die

mediane rezidivfreie Überlebenszeit (vgl. auch Tabelle 24 und Tabelle 25).

Die zweite Studie, 1996 von Peters et al. als Kongreßabstract veröffentlicht, betrach-

tet Patientinnen, die nach Ansprechen auf Induktionschemotherapie in Komplettre-

mission sind (n=98; entsprechend 22 % insgesamt mit Induktionschemotherapie be-

handelter Patientinnen). Diese Gruppe wurde randomisiert entweder ohne weitere

Therapie beobachtet (Therapiearm 1) oder sofort mit HDC/AST behandelt (Therapie-

arm 2). D.h. in dieser Studie wurde kein direkter Vergleich zwischen konventioneller

Chemotherapie und HDC/AST unternommen, sondern an einer (kleinen) Subpopula-

tion mit initial guter Prognose die Frage des „optimalen“ Zeitpunktes der Durchfüh-

rung einer HDC/AST untersucht.

Die mediane Dauer der Remission in Therapiearm 2 ist 7 Monate länger als in The-

rapiearm 1 (11 vs. 4 Monate; p = 0,008); die mediane Überlebenszeit ist jedoch (für

Peters et al. überraschend) in Therapiearm 2 statistisch signifikant kürzer als in The-

rapiearm 1 (22 vs. 38 Monate, p = 0,04). D.h. initial mit HDC/AST behandelten Pati-

entinnen weisen eine statistisch signifikant kürzere Überlebensdauer im Vergleich zu

den Patientinnen auf, bei denen mit der HDC/AST bis zum erneuten Auftreten (oder

Fortschreiten) der Erkrankung abgewartet wird.

Zusammenfassend kommen Savarese et al. (1997) zu der Einschätzung, daß nach

dem gegenwärtigen Kenntnisstand bei soliden Tumoren insgesamt Toxizität und Ko-


sten den Nutzen einer Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplan-

tation bei weitem überwiegen. Eine Ausnahme stellt möglicherweise (und nach den

Ergebnissen der beiden jüngeren Studien zu urteilen) die Subpopulation von Patien-

tinnen mit einem auf Induktionschemotherapie ansprechenden metastasierenden

Mammakarzinom dar.

Dennoch weisen Savarese et al. (1997) darauf hin, daß sich aus keiner der beiden

Studien zum metastasierenden Mammakarzinom definitive Antworten ableiten las-

sen, da auch nach konventioneller Chemotherapie ein kleiner Teil der Patientinnen

vergleichsweise lange überlebt (Greenberg et al., 1996).

Insgesamt vertreten die Autoren die Auffassung, daß das Erreichen einer Stan-

darddosis (entsprechend den gängigen Chemotherapieschema) angestrebt werden

sollte, da sich niedriger dosierte Schemata als weniger wirksam erweisen. Für keinen

der betrachteten soliden Tumoren bei Erwachsenen habe sich die Hochdosis-Che-

motherapie mit autologer Stammzelltransplantation der konventionellen Chemothera-

pie gegenüber als überlegen erwiesen. Und auch wenn ein hochselektiertes Patien-

tengut mit einem metastasierenden Mammakarzinom möglicherweise von einer

Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation profitiere, sei die-

se Technologie zumindest gegenwärtig weiterhin als experimentell zu betrachten.

Gefordert werden daher weitere (randomisierte) kontrollierte Studien zum Thema, in

denen u.a. besonders folgende Aspekte beachtet werden sollten:

• Potentielle Interaktionen zwischen Tumor und Chemotherapeutikum

• Dauer, zeitliche Abfolge und Art der Applikation der Chemotherapie

• Tatsächlich verabreichte vs. geplante Dosis

• Kumulierte Gesamtdosis

• Patientencharakteristika wie Alter, Allgemeinzustand oder Tumorlast.

Kritisch diskutiert wird zudem der Begriff „Standarddosis“: u.a. mangele es an einer

auf objektiven Toxizitätsprofilen beruhenden Definition der Begriffe „Niedrig-“, „Stan-

dard-“ bzw. „Hochdosis“ (vgl. Abschnitt „Dosis-Wirkungsbeziehung“, S. 33 ff.).


Der systematische Review von Savarese et al. (1997) ist die erste Übersichtsarbeit,

die sich nicht (mehr) auf eine Analyse unkontrollierter Studien einläßt und sich statt

dessen ausschließlich auf randomisierte kontrollierte Studien stützt. Angesichts der

Tatsache, daß zum Zeitpunkt der Publikation bereits seit ca. 20 Jahren Erfahrungen

mit der Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation in der

Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms vorliegen und seit gut 10 Jah-


ren „gute“ (randomisierte) kontrollierte Studien zum Thema gefordert werden, ist der

Ansatz von Savarese et al. vertretbar. Daß nur zwei (zudem nicht vergleichbare)

RCTs zum metastasierenden Mammakarzinom identifiziert werden konnten, ist nicht

als Limitation des gewählten methodischen Vorgehens zu werten.

Die Ergebnisse dieses 1997 publizierten systematischen Reviews bestätigen die

Schlußfolgerungen früherer Übersichtsarbeiten (deren Aussagen auf der Basis un-

kontrollierter Studien getroffen wurden).

Insgesamt liegt der Arbeit von Savarese et al. ein systematisches, im wesentlichen

nachvollziehbares Vorgehen zugrunde1. Ebenso werden die Ergebnisse der berück-

sichtigten Studien übersichtlich präsentiert. Die methodischen Limitationen des ge-

wählten Vorgehens werden kritisch diskutiert und in den Schlußfolgerungen konse-

quent umgesetzt. Dem systematischen Review liegen zwei klinische Studien zugrun-

de, die an spezialisierten Zentren durchgeführt wurden. Da es sich bei der Hochdo-





1 Allerdings wurden mit dem gewählten Vorgehen nicht alle RCTs zur Dosis-Wirkungsbeziehung imkonventionellen Dosisbereich identifiziert (vgl. Hryniuk et al., 1998).


HTA-Report1

Johnson PWM, Simnett SJ; Sweetenham et al. Bone marrow and peripheralblood stem cell transplantation for malignancy. Health Technology Assess-ment 1998;2(8)


Das vorliegende Dokument ist ein im Rahmen des NHS Research & Development

Health Technology Assessment Programmes (NHS R&D Program) erstellter HTA-

Report. Dieses seit 1992 laufende Programm zielt im Kern darauf ab, zentrale, lei-

stungsfähige Strukturen für ein umfassendes Technology Assessment in England zu

etablieren und Forschungsaktivitäten im Bereich der medizinischen und gesundheitli-

chen Versorgung stärker am Informationsbedarf des NHS zu orientieren (Bitzer et

al., 1998).

Innerhalb des NHS R&D Programmes wurde ein mehrstufiges Vorgehen zur Prioritä-

tensetzung entwickelt, an dem Vertreter aus allen Bereichen der gesundheitlichen

Versorgung beteiligt sind (NHS Executive, 1996). Das vorliegende Thema wurde als

prioritär für die stationäre Akutversorgung betrachtet.

Die Autoren stammen aus vier verschiedenen englischen z.T. universitären Einrich-

tungen.2


Zielsetzung des vorliegenden HTA-Reports ist die Bestimmung der

• relativen Wirksamkeit myeloablativer Chemotherapie mit Stammzelltransplantation

im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie bei bösartigen Erkrankungen;

• relativen Kosten myeloablativer Chemotherapie mit Stammzelltransplantation im

Vergleich zur konventionellen Chemotherapie;

• klinischen Wirksamkeit (efficacy) und der Kosten der Knochenmarktransplantation

im Vergleich zur peripheren Stammzelltransplantation.

Die Arbeit befaßt sich mit insgesamt 9 bösartigen Erkrankungen der blutbildenden

Organe und 4 soliden Tumoren, bei denen Hochdosis-Chemotherapien eingesetzt

werden (u.a. akute myeloische Leukämie bei Kindern und Erwachsenen, Keimzelltu-

mor, Ovarialkarzinom), und untersucht in diesem Zusammenhang auch das Mamma-

karzinom.

1 Der Report ist unter folgender Internet-Adresse erhältlich: www.soton.ac.uk/~hta.2 St. James University Hospital, Leeds; University of Leeds; Medical Research Council, London;

Wessex General Hospital, Southampton


Zu jeder der Erkrankungen wurde ein systematischer Review und (bei ausreichender

Datenlage) eine Meta-Analyse auf der Basis publizierter (randomisierter) kontrollier-

ter Studien durchgeführt. Darüber hinaus wurden systematische Reviews zum Ver-

gleich „Knochenmark vs. periphere Stammzelltransplantation“, zu Langzeitnebenwir-

kungen, zur Transplantation von Nabelschnurblut und zur gesundheitsökonomischen

Evaluation erstellt.

Recherche

Zur Identifikation geeigneter Studien wurde im Januar 1997 eine computergestützte

systematische Literaturrecherche in den Datenbanken Medline, Embase, Cancerlit,

Cochrane Controlled Trials Register und der NHS Economic Database durchge-

führt1,2. Die allgemeine Suchstrategie und für einzelne Fragestellungen ggf. notwen-

dige Modifikationen sind detailliert beschrieben. Vorab als potentiell relevant erachte-

te Zeitschriften (vgl. Anhang 10, Tabelle A-19) wurden nicht per Hand durchsucht, da

alle diese Zeitschriften bereits in den ausgewählten Datenbanken indexiert sind.

Zusätzlich wurden die Kongreßbände der European Heamatology Association (1994-

1996), des EBMTR (1992-1997), der American Society of Hematology (1992-1996)

und der International Society for Experimental Heamatology (1992-1996) von Hand

durchsucht.

Das Studiendesign der identifizierten Publikationen wurde hinsichtlich der internen

Validität von zwei Bearbeitern überprüft und klassifiziert (vgl. Anhang 10, Tabelle A-

20). Bei einer ausreichenden Anzahl von RCTs wurden keine anderen Studien zur

Beantwortung der Fragestellungen herangezogen. Bei Vorliegen von nur wenigen

RCTs wurden zusätzlich gut entworfene kontrollierte Studien mit Pseudo-Randomi-

sierung berücksichtigt. Anderenfalls wurden zwar von ihrer Aussagekraft her stärker

eingeschränkte Studiendesigns eingeschlossen, jedoch keine definitiven Schlußfol-

gerungen gezogen.

Um in dem systematischen Review zur Wirksamkeit der HDC/AST beim Mammakar-

zinom berücksichtigt zu werden, mußten die Studien folgende Kriterien erfüllen:

• Applikation einer myeloablativen Chemotherapie mit autologer Stammzelltrans-

plantation;

• Untersuchung der Überlebenszeit und/oder rezidivfreien Überlebenszeit;

• Vorhandensein einer mit konventioneller Chemotherapie behandelten Kontroll-

gruppe.

1 Eine geplante Suche in Biosis und SciSearch wurde nicht durchgeführt, da nach vorläufige Recher-chen durch diese Datenbanken kein zusätzlicher Informationsgewinn erwartet werden durfte.

2 Im Juni 1997 erfolgte ein up-date der Recherche


Mit dem beschriebenen Vorgehen wurden aus 1.893 Publikationstiteln zum Mamma-

karzinom 134 potentiell relevante Abstracts und 68 potentiell relevante vollständige

Artikel identifiziert (vgl. Anhang 10, Tabelle A-21). Nach Anwendung der Einschluß-

kriterien verblieben 3 randomisierte kontrollierte Studien zum metastasierenden

Mammakarzinom. Es wurden keine gut entworfenen kontrollierten Studien mit Pseu-

do-Randomisierung identifiziert.

Datenextraktion

Alle Studien wurden von zwei Bearbeitern unabhängig voneinander gelesen und fol-

gende Daten systematisch extrahiert: Studiencharakteristika (u.a. Design, Art der

Randomisierung), Patientencharakteristika (u.a. Alter, Status bei Therapiebeginn, Art

der Stammzelltransplantation) und Ergebnisparameter (u.a. mediane Dauer Remis-

sionen, rezidivfreie 1-, 2- und 5-Jahres Überlebenszeit, mediane Gesamtüberlebens-

zeit und 1-, 2-, 3-, 4- und 5-Jahres Überlebensrate).


Johnson et al. (1998) identifizieren drei RCTs zum metastasierenden Mammakarzi-

nom: die beiden auch von Savarese et al. (1997) berücksichtigten Studien von Bez-

woda et al. (1995) und Peters et al. (1996) sowie zusätzlich eine Studie in schwe-

discher Sprache (Ljungman et al., 1995).

Ljungman et al. berichten über insgesamt 9 Patientinnen, die nach Ansprechen auf

Induktionschemotherapie entweder mit konventioneller Chemotherapie oder mit

HDC/AST behandelt wurden. In der Publikation sind keine Angaben zur (rezidivfrei-

en) Überlebenszeit enthalten. Die Studie wurde aufgrund großer Schwierigkeiten, ge-

nügend Patientinnen zu rekrutieren, vorzeitig abgebrochen (Bergh, 1995).

Die Ergebnisse von Bezwoda et al. (1995) und Peters et al. (1996) wurden bereits in

der Beschreibung der Publikation von ECRI (1995) bzw. Savarese et al. (1997) dar-

gestellt (vgl. Tabelle 26 und Seite 106 ff.), so daß auf eine Darstellung an dieser

Stelle verzichtet wird. Die Studie von Bezwoda wird ebenfalls sehr kritisch diskutiert,

wobei die Kritik der Argumentation von Savarese et al. (1997) folgt.

Die Autoren des britischen HTA-Reports kommen zu der Ansicht, daß

• trotz der hohen Anzahl inzwischen mit Hochdosis-Chemotherapie und autologer

Stammzelltransplantation behandelten Patientinnen die Qualität des vorliegenden

Wissens relativ schlecht sei.

• es gegenwärtig nicht möglich sei, definitive Aussagen zum Stellenwert der

HDC/AST zu treffen.


• die Ergebnisse der gegenwärtig laufenden Studien abgewartet werden müssen,

bevor die Hochdosis-Chemotherapie beim (metastasierenden) Mammakarzinom

als akzeptierte Behandlung gelten könne.

In diesem Zusammenhang wird der ECRI-Report zitiert, der mit einem anderen me-

thodischen Vorgehen zu im wesentlichen ähnlichen Schlußfolgerungen gekommen

sei.


Der HTA-Report von Johnson et al. (1998) konzentriert sich wie die Arbeit von Sava-

rese et al. (1997) primär auf randomisierte kontrollierte Studien. Angesichts der Tat-

sache, daß zum Zeitpunkt der Publikation bereits seit ca. 20 Jahren Erfahrungen mit

der Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation in der Thera-

pie des metastasierenden Mammakarzinoms vorliegen und seit gut 10 Jahren „gute“

(randomisierte) kontrollierte Studien zum Thema gefordert werden, ist der Ansatz

von Johnson et al. gerechtfertigt. Johnson et al. (1998) haben einen RCT zusätzlich

identifiziert, der (vermutlich aufgrund der Sprache) nicht in anderen Übersichtsarbei-

ten enthalten ist.

Aber auch dieser zusätzliche RCT (Ljungman et al., 1995) führt nicht zu grundsätz-

lich anderen Ergebnissen, vielmehr bestätigen die Aussagen Johnsons et al. (1998)

die Schlußfolgerungen früherer Übersichtsarbeiten (deren Aussagen auf der Basis

unkontrollierter Studien getroffen wurden).

Insgesamt liegt der Arbeit von Johnson et al. ein hoch systematisches, sehr gut

nachvollziehbares Vorgehen zugrunde. Ebenso werden die Ergebnisse der berück-

sichtigten Studien übersichtlich präsentiert. Die methodischen Limitationen des ge-

wählten Vorgehens werden kritisch diskutiert und in den Schlußfolgerungen konse-

quent umgesetzt. Dem systematischen Review liegen drei klinische Studien zugrun-

de, die an spezialisierten Zentren durchgeführt wurden. Da es sich bei der Hochdo-






C.5.2 Nicht berücksichtigte Publikationen - Effektivität

(Systematischer) Review & Meta-AnalyseAntman & Gale, Advanced breast cancer: high-dose chemotherapy and bonemarrow autotransplants. Annals of Internal Medicine 1988; 108(4):570-574



Autoren gehören dem Dana-Faber Cancer Institute bzw. der University of California,

Los Angeles (UCLA) an, beides Institute, die zu den führenden Vertretern der Tech-

nologie gehören.


Ausgehend von der weltweit zunehmenden Zahl durchgeführter autologer Knochen-

marktransplantationen und angesichts der hohen direkten Kosten, mit denen diese

Therapie verbunden ist, soll die Wirksamkeit der Hochdosis-Chemotherapie in der

Behandlung des Mammakarzinoms anhand der bislang vorliegenden Studien näher

untersucht werden.

c) Methodik

Weder Literaturrecherche noch Datensynthese sind transparent und nachvollziehbar

beschrieben. Die Meta-Analyse umfaßt insgesamt 27 Primärstudien (mit 172 Patien-

ten) aus dem Publikationszeitraum 1983-1987. Ein Vergleich der Referenzlisten die-

ser Publikation mit der des systematischen Reviews von Cheson (1989, s.u.) zeigt

eine geringe Übereinstimmung (3 Studien). Die Autoren untersuchen primär die

(Komplett-)Remissionsraten nach Hochdosis-Chemotherapie, Angaben zur Überle-

benszeit werden nicht gemacht. Die Studienpopulationen der eingeschlossenen Stu-

dien sind sehr klein (2 ≤ n ≤ 21).


Die Gesamtremissionsrate nach Hochdosis-Chemotherapie wird mit 58 % angege-

ben. Die höchsten Remissionsraten werden mit Kombinationstherapien verschiede-

ner Alkylanzien (im Durchschnitt 76 %) oder bei bislang unbehandelten Patientinnen

mit metastasierendem Mammakarzinom (81 %) erreicht. Die nur vereinzelt in den

der Meta-Analyse zugrunde liegenden Studien angegebene krankheitsfreie Überle-

benszeit beträgt wenige Wochen (Mono-HDC) bzw. 3-8 Monate (Kombinations-HDC

und nicht vorbehandelte Patientinnen bzw. Patientinnen, deren Tumor auf eine In-

duktionschemotherapie anspricht). Die therapieassoziierte Mortalität wird in dieser

Gruppe mit durchschnittlich 10% angegeben.


Die Autoren kommen zu folgenden Schlußfolgerungen: Die Hochdosis-Chemothera-

pie (mit Einzelsubstanzen oder als Kombinationstherapie) ist in der Lage, bei refrak-

tären1 metastasierenden Mammakarzinomen Remissionen zu erreichen. Die erreich-

ten krankheitsfreien Überlebenszeiten (von wenigen Monaten) entsprechen in etwa

denen, die nach einem zweiten Zyklus einer Salvage-Chemotherapie mit anschlie-

ßenden wiederholten Chemotherapiezyklen in konventioneller Dosierung erreicht

werden.

Tendenziell profitieren Patientinnen zu einem früheren Zeitpunkt (nicht vorbehandelt)

am ehesten von einer Hochdosis-Chemotherapie. Allerdings ist der Einsatz einer mit

im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie höheren Risiko behafteten Thera-

pie gerade bei dieser Gruppe, die auch so eine bessere Prognose besitzt, eine un-

gleich schwierigere Entscheidung.

Unklar ist nach Ansicht der Autoren, welches die optimale vorbereitende Chemothe-

rapie ist und welche Substanzen in welcher Dosierung und in welchem zeitlichen Ab-

lauf zur Hochdosis-Chemotherapie eingesetzt werden sollen. Weiterhin ist nicht

deutlich, welche Bedeutung der Radiotherapie zukommt. Schließlich verweisen die

Autoren auch auf einen potentiellen Selektionsbias, durch den die Ergebnisse der

berücksichtigten Studien überschätzt werden.

Abschließend wird darauf verwiesen, daß die Frage nach der Überlegenheit der

Hochdosis-Chemotherapie gegenüber der konventionellen Chemotherapie nur mit

Hilfe gut geplanter Studien zu beantworten sei.


Aufgrund der methodischen Unklarheiten und der Konzentration auf Remissionsra-

ten konnte die Publikation nicht berücksichtigt werden. Im Vergleich zu der von ECRI

durchgeführten Meta-Analyse zu Remissionsraten kommen Antman & Gale jedoch

zum gleichen Ergebnis: die Remissionsraten nach Hochdosis-Chemotherapie sind

höher als nach konventioneller Chemotherapie. Inwiefern das einen Einfluß auf die

Überlebenszeit hat, wird auch von Antman & Gale bereits 1988 kritisch diskutiert.

Ebenso werden auch 1988 bereits die Aspekte „Selektionsbias“ und „Notwendigkeit

randomisierter Studien“ thematisiert.

1 Refraktär: kein Ansprechen des Tumors auf konventionelle Chemotherapie


Systematischer Review & Meta-AnalyseCheson BD; Lacerna L; Leyland-Jones B et al. Autologous bone marrow trans-plantation: Current status and future directions. Annals of Internal Medicine1989; 110(1):51-565


Bei der Publikation handelt es sich um eine wissenschaftliche Veröffentlichung. Da

einige der Autoren dem National Cancer Institute (NCI) angehören, liegt ein Verwer-

tungszusammenhang innerhalb des NCI nahe. Ein konkreter Bezugsrahmen (z.B.

Prioritätensetzung von Forschungsschwerpunkten) wird jedoch nicht angegeben.


Bereits 1985 wurde in den USA (Public Health Service) ein Health Technology As-

sessment zur Stammzelltransplantation durchgeführt (Handelsman, 1985), das zu

folgenden Ergebnissen kommt: Die Technologie ist neu und erst in wenigen Zentren

verfügbar. Die Stammzelltransplantation beschleunigt die Wiederherstellung der

Blutbildung nach myeloablativer Therapie, wobei keine generelle Überlegenheit im

Vergleich zur konventionellen Chemotherapie besteht. Cheson et al. (1989) nehmen

die inzwischen vergangene Zeit zum Anlaß, eine erneute Standortbestimmung der

Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation bei hämatologi-

schen und soliden Tumoren zu unternehmen.

c) Methodik

Durchgeführt wurde eine computergestützte systematische Suche in Medline und

Cancerline für den Zeitraum 1978 bis Mai 1998. Die Recherche wurde ergänzt durch

Handsuche der Bibliographien und Referenzlisten der zuvor identifizierten Bücher

und Artikel.

Einschlußkriterien waren: Adäquate Angaben zu erzielten Remissionen, zur Toxizität

und zur Überlebenszeit. Berücksichtigt wurden Artikel aus Zeitschriften mit peer-re-

view, Buchaufsätze und Kurzfassungen von Tagungsbeiträgen. Insgesamt erfüllten

160 Studien die Einschlußkriterien.

Folgende Daten der identifizierten Studien wurden systematisch extrahiert: verwen-

detes Chemotherapie-Schema, Anzahl der Patienten, Remissionsraten, rezidivfreie

und Gesamtüberlebenszeit, Toxizität / Nebenwirkungen.

Die gepoolten Daten wurden einer Meta-Analyse unterzogen, wobei jedoch keine

Angaben zum genaueren methodischen Vorgehen gemacht werden.



Wie erwähnt, befaßt sich der Review sowohl mit hämatologischen als auch soliden

Tumoren, dem Mammakarzinom ist nur ein Teil der Arbeit gewidmet. Acht Studien

zur Mono-HDC und zehn Studien zur Kombinations-HDC wurden von den Autoren

identifiziert und ohne nähere Angaben gepoolt (vgl. Tabelle 32).

Tabelle 32: Remissionen nach Hochdosis-Chemotherapie bei Brustkrebs (Cheson et al., 1989)

HDC Patienten(n)

Teilremis-sionen (n)

Komplettre-missionen (n)

Remissionengesamt (n)

Remissionsrategesamt (%)

Monotherapie 71 5 21 26 37 %

Kombinationstherapie 67 39 14 53 79 %

Insgesamt kommen die Autoren zu ähnlichen Aussagen wie Antman & Gale (1988):

• Weder die optimal wirksamen Chemotherapeutika, Dosierungen oder die optimale

Art der Verabreichung im zeitlichen Verlauf sind gegenwärtig bekannt und sind da-

her künftig zu erforschen.

• Zwar sind die Remissionsraten nach Hochdosis-Chemotherapie höher als nach

konventioneller Chemotherapie, allerdings ist die Remission im Median nur von

kurzer Dauer.

• Wurden bislang nahezu ausschließlich Patientinnen mit metastasierenden Mam-

makarzinom behandelt, so ließen sich höhere Remissionsraten (mit evtl. verlän-

gerter Überlebenszeit) möglicherweise erreichen, wenn v.a. Patientinnen in Kom-

plettremission nach Induktionschemotherapie behandelt werden.

• Bereits 1989 zeichnete sich ab, daß die Bedeutung der hämatopoetischen

Wachstumsfaktoren und peripherer Blutstammzellen zunehmen wird und die auto-

loge Knochenmarktransplantation möglicherweise verdrängen wird.

• Die Forschungsaktivitäten sollten sich auf solche Tumoren konzentrieren, bei de-

nen hinreichend große Fallzahlen für gut vorbereitete Multicenter-Studien erwartet

werden können.


Erstaunlich ist die im Vergleich zu Antman & Gale (1988) deutlich geringere Anzahl

berücksichtigter Studien und die Anzahl der in diese Studien eingebrachten Patien-

tinnen. Möglicherweise läßt sich das mit den strengeren Einschlußkriterien von Che-

son et al. (1989) begründen. Obwohl dem methodischen Vorgehen nach zu urteilen

auch Angaben zur Überlebenszeit aus den identifizierten Studien erhoben worden

sind (Einschlußkriterien!), werden in der vorliegenden Publikation keine diesbezügli-


chen Angaben gemacht. Ebenso wenig werden quantifizierte Aussagen zu Toxizität

und Nebenwirkungen getroffen. Die Ergebnisse zu Remissionsraten nach Kombinati-

onstherapie sind gut mit denen von Antman & Gale (1988) und mit denen von ECRI

vergleichbar, obzwar die Aussagen auf anderen Studien beruhen.

Insgesamt bleiben die quantitativen Angaben des systematischen Reviews von Che-

son et al. hinter denen von Antman & Gale zurück, und der Review konnte trotz der

im wesentlichen nachvollziehbaren Recherche und Dokumentation nicht zur Beant-

wortung der Forschungsfragen herangezogen werden.

(Systematischer) ReviewHortobagyi, GN. Are the results of high-dose chemotherapy in breast cancer re-ally better than standard treatment?. Bone Marrow Transplantation 1995(Suppl.1):S260-S264


Bei der Publikation handelt es sich um eine wissenschaftliche Veröffentlichung. Der

Autor gehört dem Anderson Cancer Center der Universität Texas an, einer der ame-

rikanischen Einrichtungen mit der längsten Erfahrung im Bereich der Hochdosis-

Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation beim Mammakarzinom. In

der hier vorliegenden Publikation werden in komprimierter Form die Ergebnisse ei-

nes systematischen Reviews sowie einer Meta-Analyse zum Selektionsbias bei

Hochdosis-Chemotherapie Patientinnen vorgestellt. Während zu der Meta-Analyse

eine spätere, ausführliche Publikation identifiziert werden konnte (vgl. Rahman et al.,

1997; Abschnitt C.5.1 „Berücksichtigte Publikationen“), war dies für den systemati-

schen Review nicht der Fall.


Sind die Ergebnisse der Hochdosis-Chemotherapie beim Mammakarzinom wirklich

besser als die der konventionellen Chemotherapie?

c) Methodik

Durchgeführt wurde eine Recherche der in englisch, französisch und spanischer

Sprache zwischen 1965 und 1995 veröffentlichten Literatur, mit dem Ziel, Studien zu

identifizieren, die Angaben zu folgenden Parametern enthalten: (1) Anzahl behandel-

ter Patientinnen, (2) Anzahl der Remissionen, (3) mediane Dauer der Remission

bzw. des rezidivfreien Intervalls oder Angaben zum Anteil in Remission befindlicher

Patientinnen nach 2 und/oder 5 Jahren Nachbeobachtungszeit.

Mit Hilfe des genannten Vorgehens wurden 60 Studien identifiziert. Darunter 23

RCTs zur konventionellen Chemotherapie und 15 unkontrollierte Studien zur Hoch-


dosis-Chemotherapie. Die Vollständigkeit der in den Publikationen berichteten Daten

ist allerdings vergleichsweise schlecht (vgl. Anhang 11).


Die zu den ausgewählten Ergebnisparametern berichteten Ergebnisse sind in Tabel-

le 33 zusammengefaßt.

Tabelle 33: Ergebnisse nach konventioneller oder Hochdosis-Chemotherapie (Hortobagyi, 1995)

Art der Studie Patien-tinnen

CRRMedian

MDR OSMedian

2-JS?

5-JS?

RCTs zu konventioneller Therapie

Doxorubicin enthaltend 2.322(27 - 222)

12(2 - 24)

7(5 - 12)

17(11 - 36)

32(14 - 55)

17(9 - 25)

Ohne Doxorubicin 1.000(17 - 170)

5(10 - 21)

5(4 - 7)

15(11 - 22)

30(31 - 41)

5(0 - 8)

CTs zur HDC

ohne Induktionschemotherapie 57(4 - 23)

65(30 - 75)

6(4 - 27)

9(8 - 10)

33(25 - 40)

14(-)

nach Induktionschemotherapie 329(6-80)

**(17-60)

11(<4 - 18)

18(4 - 27)

26(0 - 52)

7(0 - 25)

CRR: Komplettremissionsrate in % (rate of complete remissions)MDR: Mediane Dauer der Remission (Monate)OS: Mediane Gesamtüberlebenszeit (overall survival) (Monate)2-JS: 2-Jahres Überlebensrate (2-year survival rate) (Monate)5-JS: 5-Jahres Überlebensrate (5-year survival rate) (Monate)? Aus der Publikation ist nicht ersichtlich, ob es sich um Mittelwerte oder Median handelt** Die Angabe in der vorliegenden Publikation ist fehlerhaft

Der Autor kommt zu der Einschätzung, daß die Hochdosis-Chemotherapie zu höhe-

ren Remissionsraten führt, daß jedoch keine Überlegenheit hinsichtlich der (rezi-

divfreien) Überlebenszeit resultiert. Kritisch wird diskutiert, daß nur wenige der be-

rücksichtigten Studien Angaben zur 2- bzw. 5-Jahres Überlebenszeit machen und

daß keine kontrollierte Studien zum Thema vorliegen.

Aufgrund der hohen Kosten und der bislang nicht belegten Überlegenheit der Tech-

nologie sollte die Hochdosis-Chemotherapie nicht als „akzeptierte“ Behandlung an-

gesehen werden.


Die vorliegende Publikation ist sehr kurz und eine entsprechende (evtl. später publi-

zierte) Langfassung konnte, wie erwähnt nicht identifiziert werden. Daher können

entscheidende Aspekte der methodischen Qualität nicht beurteilt werden (vgl. An-

hang 2, Checkliste). Auffällig ist die geringe Zahl der berücksichtigten Studien zur

HDC. Auf der Basis der vorliegenden Informationen kann jedoch nicht entschieden

werden, ob diese Zahl sich anhand der Ein- bzw. Ausschlußkriterien erklären läßt


oder ob sie Folge einer unsystematischen Recherche ist. Zwar ist anzunehmen, daß

die berücksichtigten Studien zur HDC mit autologer Stammzelltransplantation durch-

geführt worden sind, allerdings fehlen explizite Angaben hierzu. Aufgrund dieser v.a.

methodischen Mängel kann die Publikation von Hortobagyi (1995) nicht zur Beant-

wortung der Forschungsfragen herangezogen werden.

(Systematischer) ReviewKröger N, Zschaber R, Krüger W et al. Dose intensity of chemotherapy inbreast cancer. Results of clinical studies. Onkologie 1995;18(5):419-428



Autoren gehören der Abteilung für Onkologie/Hämatologie des Universitäts-Kranken-

hauses Hamburg-Eppendorf an. Ein konkreter Verwertungszusammenhang wird

nicht beschrieben.


Welche Bedeutung kommt der Intensität der Chemotherapie-Dosis in der Therapie

des Mammakarzinoms zu?

c) Methodik

Die Bedeutung der Dosisintensität wird anhand vorliegender Studien aus dem Be-

reich der konventionellen und der Hochdosis-Chemotherapie in verschiedenen Pati-

entenpopulationen mit einem Schwerpunkt auf dem metastasierenden Mammakarzi-

nom untersucht.

Es werden keine Angaben zu Recherchestrategien, Ein- und Ausschlußkriterien oder

Datenextraktion gemacht. Indirekt läßt sich aus den berichteten Ergebnissen schlie-

ßen, daß (1) bei den Studien zur HDC/AST keine Mindestanforderungen an die Grö-

ße der Studienpopulation gestellt (kleinste berücksichtigte Fallzahl: n= 2) und (2) zur

Beurteilung der Bedeutung der Dosisintensität im Bereich der konventionellen Che-

motherapie ausschließlich randomisierte kontrollierte Studien herangezogen wurden.

Ein von uns durchgeführter Vergleich der Referenzliste mit den Bibliographien ande-

rer 1995 veröffentlichter Übersichtsarbeiten (vgl. Anhang 8) belegt, daß die vorhan-

dene Literatur zur Hochdosis-Chemotherapie zu ca. 60% gesichtet wurde (58 Studi-

en). Tabelle 34 gibt einen Überblick über die in der Publikation behandelten Frage-

stellungen, die Anzahl der jeweils zur Beantwortung herangezogenen Studien und

weitere berichtete Ergebnisse. Die Informationssynthese erfolgt qualitativ beschrei-

bend, teilweise in tabellarischer Form.


Tabelle 34: Charakteristika der von Kröger et al. (1995) berücksichtigten Studien zur HDC/AST beim

metastasierenden Mammakarzinom

Fragestellung N n De-sign

Angaben zurTherapie

Angaben zuErgebnisparameter

Mono-HDC mit AST beimrefraktären Mammakarzinom

12 90 CT Schema &Dosierung

Uneinheitlich: PRR, CRR, RR,MDR

HDC/AST bei metast. oderrefraktärem Mammakarzinom 22 278 CT Schema CRR, RR, MDR

HDC/AST bei nicht vorbehandel-tem metast. Mammakarzinom+ 4 54 CT Schema

Uneinheitlich: PR, RR,therapie-assoziierte Mortalität

HDC/AST bei metast. Mamma-karzinom nach Ansprechen aufInduktionschemotherapie

18 503 CT Schema PR, CRR nach InduktionCRR, MDR nach HDC/AST

Zwei oder mehr Zyklen HDC/ASTbei metast. Mammakarzinomnach Ansprechen auf Induktions-chemotherapie

5 125 CT Schema &Anzahl Zyklen

PRR, CRR, MDR

N: Anzahl der berücksichtigten Studienn: Anzahl der in diesen Studien eingebrachten PatientinnenCT: unkontrollierte Studie (clinical trial)Schema: Verwendete ChemotherapeutikaRR: RemissionsratePRR: Teilremissionsrate (rate of partial remissions)CRR: Komplettremissionsrate (rate of complete remissions)MDR: Mediane Dauer der Remission+ drei der vier Studien werden auch bei anderen Fragestellungen herangezogen


Nach der qualitativen Beschreibung der verschiedenen Studien fassen die Autoren

die Ergebnisse wie folgt zusammen:

• Eine Erhöhung der Chemotherapie-Dosis führt zu höheren Remissionsraten.

• Die mit HDC/AST beim metastasierenden Mammakarzinom erreichbaren Remissi-

onsraten betragen im Mittel ca. 50 %. Zwischen 20 % und 40 % der Patientinnen,

die sich nach einer Induktionschemotherapie in Teilremission befinden, erreichen

nach einer HDC/AST eine Komplettremission.

• Die Remission ist jedoch nur von kurzer Dauer (10-15 Monate) und nur ca. 20 %

der Patientinnen sind nach 2-3 Jahren rezidivfrei.

• Ob aus den höheren Remissionsraten nach HDC/AST ein Überlebensvorteil resul-

tiert, läßt sich aus den vorliegenden Studien nicht beantworten.

Daß es trotz hoher Remissionsraten nach relativ kurzer Zeit zum Wiederauftreten

der Grunderkrankung kommt, deutet nach Ansicht der Autoren darauf hin, daß es

auch mit HDC/AST nicht gelingt, alle Tumorzellen vollständig zu zerstören. Zur Auf-

rechterhaltung der hohen Remissionsraten sollten daher neue therapeutische Ansät-


ze (Sequentielle HDC/AST, Induktion eines graft-versus tumor Effektes, Immunthera-

pie) überprüft werden.

Weitere offene Fragen betreffen die Bedeutung des Stammzell-purgings, die länger-

fristige Toxizität der Hochdosis-Chemotherapie, die Bedeutung von Wachstumsfak-

toren als alleinige die Blutbildung unterstützende Maßnahme im Bereich der konven-

tionellen Chemotherapie und Aspekte der Lebensqualität.

Darüber hinaus wird von den Autoren kritisch der Mangel an (randomisierten) kon-

trollierten Studien zur Wirksamkeit der HDC/AST unter kurativer Zielsetzung ver-

merkt. Abschließend kommen die Autoren zu der Empfehlung, daß die Anwendung

der Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation in der Thera-

pie des Mammakarzinoms außerhalb klinischer Studien nicht empfohlen werden

kann.


Da es sich um die umfassendste Übersichtsarbeit von deutschen Autoren handelt

und die bis 1995 vorliegenden Studien vergleichsweise vollständig berücksichtigt

werden, wird die Publikation im Rahmen des vorliegenden HTA-Reports ausführlich

dargestellt. Aufgrund der unklaren Angaben zum Vorgehen bei Identifikation und

Auswahl der Studien und der Berücksichtigung von Studien mit teilweise (extrem)

kleinen Fallzahlen konnte die Publikation jedoch nicht zur Beantwortung der For-

schungsfragen herangezogen werden.

(Systematischer) Review und Meta-AnalyseVahdat l, Antman K. High-dose therapy for breast cancer. Blood Reviews 1995;9(3):191-200



Autorinnen gehören der Columbia University an. Die Arbeit wurde mit Mitteln des

amerikanischen Gesundheitsministeriums gefördert.


Wie läßt sich der Stellenwert der Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stamm-

zelltransplantation in der Therapie des Mammakarzinoms auf der Basis veröffentlich-

ter Studien beschreiben?

c) Methodik

Es werden keine Angaben zu Recherchestrategien, Ein- und Ausschlußkriterien oder

Datenextraktion gemacht. Ein von uns durchgeführter Vergleich der Referenzliste mit

den Bibliographien anderer Übersichtsarbeiten (vgl. Anhang 8) belegt, daß die vor-


handene Literatur zu knapp 40 % gesichtet wurde (42 Publikationen). Tabelle 35 gibt

einen Überblick über die in der Publikation behandelten Fragestellungen, die Anzahl

der jeweils zur Beantwortung herangezogenen Studien und weitere berichtete Ergeb-

nisse. Die Informationssynthese erfolgt qualitativ beschreibend, zudem werden (ge-

wichtete?1) Mittelwerte der betrachteten Ergebnisparameter präsentiert.

Tabelle 35: Charakteristika der von Vahdat & Antman (1995) berücksichtigten Studien zur HDC/AST

Fragestellung N n Design Angaben zu Ergebnisparameter

HDC/AST bei nicht vorbehandel-tem metast. Mammakarzinom 7 87 CT

CRR, RR, DRtherapie-assozierte Mortalität

HDC/AST bei metast. Mamma-karzinom nach Ansprechen aufInduktionschemotherapie

24 879 CTCRR, RR, DRtherapie-assozierte Mortalität

Zwei oder mehr Zyklen HDC/ASTbei metast. Mammakarzinomnach Ansprechen auf Induktions-chemotherapie

11 262 CTCRR, RR, nach InduktionCR, RR, DRtherapie-assozierte Mortalität nach HDC/AST

CT: unkontrollierte Studie (clinical trial)CRR: KomplettremissionsrateRR: RemissionsrateDR: Dauer der Remission


Die zu den drei in Tabelle 35 skizzierten Fragestellungen berechneten Mittelwerte

der betrachteten Ergebnisparameter sind in Tabelle 36 zusammengestellt.

Auch in dieser Publikation belegen die Autoren die Überlegenheit der Hochdosis-

Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation vorwiegend mit hohen Re-

missionsraten. Der bislang fehlende Beleg für eine längere Überlebenszeit nach

HDC/AST im Vergleich zu konventioneller Chemotherapie wird von Vahdat & Ant-

man (1995) jedoch nicht thematisiert. Vielmehr kommen die Autorinnen zu der

Schlußfolgerung, daß nach einmaliger Hochdosis-Chemotherapie die 5-Jahres (!) re-

zidivfreie Überlebenszeit bei 10-20% liegen kann.

Trotz dieser (sehr) optimistischen (und durch die in der Publikation gegebenen Anga-

ben nicht nachvollziehbaren) Einschätzung adressieren die Autorinnen den Aspekt,

daß es trotz hoher Remissionsraten nach relativ kurzer Zeit zum Wiederauftreten der

Grunderkrankung kommt. Um die diesem Phänomen (wahrscheinlich) zugrunde lie-

gende Tumorresistenz zu durchbrechen, werden auch hier (wie bei Kröger et al.,

1995) neue therapeutische Ansätze (Induktion eines graft-versus tumor Effektes, Im-

muntherapie, Gentherapie) skizziert.

1 Die in der Publikation angegebenen Mittelwerte sind keine einfachen Mittelwerte, ob es jedoch ge-wichtete Mittelwerte sind, läßt sich aus den vorliegenden Angaben nicht ablesen.


Tabelle 36: Ergebnisse zur HDC/AST von Vahdat & Antman (1995, Mittelwerte)

Fragestellung N n CRR(%)

RR(%)

DR(Monate)

Therapie-assoziier-te Mortalität (%)

HDC/AST bei nicht vorbehandeltem me-tast. Mammakarzinom 7 87 55 83 11 - 58 3 (0 - 24)

HDC/AST beim metast. Mammakarzi-nom nach Ansprechen auf Induktions-chemotherapie

24 879 59* 79 1 - 499 (0 - 51)

Zwei oder mehr Zyklen HDC/AST beimmetast. Mammakarzinom nach Anspre-chen auf Induktionschemotherapie

11 262 53* 95 k.A.6 (0 - 18)

RR: Remissionsrate CRR: KomplettremssionsrateDR: Dauer der Remission* Anteil der Komplettremissionen nach Induktion und HDC/AST


Zwar handelt es sich bei der vorliegenden Publikation um eine der ausführlicheren

Übersichtsarbeiten, auffällig ist jedoch die fehlende kritische Distanz zur Thematik.

So werden keine Anstrengungen unternommen, die berücksichtigten Studien bzw.

das vorliegende Datenmaterial kritisch zu würdigen und auf bestehende Limitationen

hinzuweisen. In dieser Hinsicht bleibt die Arbeit von Vahdat & Antman (1995) deut-

lich hinter der bereits 1988 ebenfalls von Antman veröffentlichten Meta-Analyse zu-

rück (Antman & Gale, 1988, s.o.).

Aufgrund der methodischen Unklarheiten und der offensichtlich unvollständigen Zu-

sammenstellung von Studien zur HDC/AST kann die vorliegende Publikation nicht

zur Beantwortung der Forschungsfragen herangezogen werden.


HTA-ReportSmith JC, Ohnsorg TJ, Corey C, Dickerson NM, Evans R, Ogle KM, Reed M, Lit-zow MR. High-dose chemotherapy with autologous stem cell support for thetreatment of breast cancer. Institute for Clinical Systems Integration, 1993

Ogle KM, Dickerson NM, Evans R et al. High-dose chemotherapy with autolog-ous stem cell support for the treatment of breast cancer. Institute for ClinicalSystems Integration1, 1996 (up-date)


Bei dem Dokumenttyp handelt es sich um einen Health Technology Assessment Re-

port, der von Institute for Clinical Systems Integration (ICSI) 1993 erstellt und 1996

überarbeitet wurde.

Das ICSI ist eine unabhängige non-profit Einrichtung, die 1993 von drei amerikani-

schen Krankenversicherungen mit dem Ziel gegründet wurde, Dienstleistungen im

Bereich Qualitätssicherung und -verbesserung bereitzustellen. ICSI arbeitet dabei

mit diesen Versicherungen und den Leistungserbringern, die mit diesen Versicherun-

gen Verträge abgeschlossen haben, zusammen. Regional ist das Institut v.a in den

amerikanischen Bundesstaaten Minnesota und Wisconsin vertreten.

Neben Aktivitäten im Bereich der Entwicklung, Implementation und Evaluation von

Therapierichtlinien erstellt ISCI auch Technology Assessments, die vornehmlich den

Gründungseinrichtungen zu kommen. Kurzfassungen der HTA-Reports können ge-

gen eine geringe Kostenbeteiligung erworben werden. Eine solche Kurzfassung und

das entsprechende up-date liegt der hier vorgenommenen Beurteilung zugrunde.

Die Technology Assessments von ISCI werden im Auftrag der Krankenversicherer

durchgeführt und konzentrieren sich auf Aspekte der Sicherheit und Wirksamkeit un-

ter Idealbedingungen (efficacy) und explizit nicht auf Einzelentscheidungen zur Ko-

stenübernahme.

Während die 1993 erstellte Version keinen speziellen Verwertungszusammenhang

erkennen läßt, wird das 1996 erstellte up-date wie folgt begründet:

• Seit 1994 haben alle Angestellten der amerikanischen Regierung ein Recht auf

Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation.

• 1995 erließ der Bundesstaat Minnesota ein Gesetz, daß alle Krankenversicherun-

gen dazu verpflichtet, die Kosten einer Hochdosis-Chemotherapie zu überneh-

men.

1 Internetadresse: http://www.icsi.org


• 1995 erschien der ECRI-Report, in dem der Technologie bei nahezu allen health

outcomes ein im Vergleich zur Chemotherapie schlechteres Abschneiden atte-

stiert wird.


Bestimmung des Stellenwertes der Hochdosis-Chemotherapie in der Therapie des

Mammakarzinoms auf der Basis der bestehenden Literatur.

c) Methodik

Es werden keine Angaben zum methodischen Vorgehen gemacht. Der 1993 erstellte

HTA-Report beruht vornehmlich auf der Meta-Analyse von Eddy (1992), während die

Überarbeitung von 1996 sich hauptsächlich auf den ECRI-Report (1995) stützt und

ergänzend die Ergebnisse von Bezwoda et al. (1995) kritisch diskutiert.


Die Schlußfolgerungen für das metastasierende Mammakarzinom von 1993 lauten:

• HDC/AST führt im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie zu höheren Re-

missionsraten.

• Es gibt keine Hinweise, daß höhere Remissionsraten zu einer verlängerten Über-

lebenszeit führen.

• Daher ist die HDC/AST gegenwärtig (1993) in bezug auf die Sicherheit und Wirk-

samkeit unter Idealbedingungen als experimentelle Technologie zu bezeichnen.

1996 wurden die Schlußfolgerungen noch verschärft:

• Die vorliegenden Daten deuten darauf hin, daß HDC/AST im Vergleich zur kon-

ventionellen Chemotherapie die 1-Jahres Überlebensrate verringert.

• Die Durchführung einer HDC/AST beim Mammakarzinom ist nur im Rahmen ran-

domisierter kontrollierter Studien zu vertreten.


Die HTA-Reports von 1993 und 1996 stützen sich im wesentlichen auf die bereits

oben dargestellten Veröffentlichungen von Eddy (1992) und ECRI (1995) und über-

nehmen die dort getroffenen Aussagen. Sie können jedoch aufgrund der fehlenden

Angaben zu Methodik nicht zur Beantwortung der Forschungsfragen herangezogen

werden.


Systematischer ReviewZujewski J, Nelson A, Abrams J. Much ado about not ... enough data: High-do-se chemotherapy with autologous stemm cell rescue for breast cancer. Journalof the American Cancer Institute 1998;90(3):200-209#521#


Bei der Publikation handelt es sich um eine wissenschaftliche Veröffentlichung. Da

die Autoren dem National Cancer Institute (NCI) angehören, liegt ein Verwertungszu-

sammenhang innerhalb des NCI nahe. Insbesondere werden in der Veröffentlichung

die gegenwärtig vom NCI geförderten RCTs zur Hochdosis-Chemotherapie erwähnt

und die bei der Durchführung solcher Studien in den Vereinigten Staaten bestehen-

den Probleme diskutiert.


Ziel der Arbeit ist eine Standortbestimmung der Hochdosis-Chemotherapie mit auto-

loger Stammzelltransplantation unter Berücksichtigung der gegenwärtigen For-

schungsaktivitäten.

c) Methodik

Durchgeführt wurde eine systematische Literaturrecherche in Medline (ab 1966),

Cancerlit (ab 1983) und Current Contents. Ende des Suchzeitraums war Mai 1997.

Gesucht wurde nach englischsprachigen Publikationen mit einem deutlichen

Schwerpunkt auf „Mammakarzinom“ und einer Fokussierung der Aspekte „Knochen-

marktransplantation“ und/oder „Stammzelltransplantation“.

Die identifizierten Artikel wurden in verschiedene Kategorien klassifiziert (u.a. Pha-

se I / II Studien, Phase III-Studien, Übersichtsarbeiten). Berücksichtigt wurden primär

Übersichtsarbeiten und als Artikel publizierte Studien. Abstracts wurden nur dann be-

rücksichtigt, wenn Behandlungsergebnisse aus RCTs oder Angaben zu relevanten

toxischen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Hochdosis-Chemotherapie

berichtet werden. Nicht berücksichtigt wurden Studien, die sich ausschließlich mit

Reinigung bzw. Tumorzellkontamination von Stammzellprodukten befassen.

Mit dem gewählten Vorgehen wurden 321 Artikel aus Medline, 284 Abstracts aus

Cancerlit und 103 Abstracts aus Current Contents identifiziert1. Die Anzahl der in

dem Artikel berücksichtigten Primärstudien beträgt 35. Darunter befinden sich auch

die beiden RCTs von Bezwoda et al. (1995) und Peters et al. (1996). Die Informati-

onssynthese erfolgt qualitativ beschreibend.

1 Anhand der vorgenommenen Klassifizierung verdeutlichen die Autoren, daß sie deutlich mehr Stu-dien zu technischen Aspekten der Stammzelltransplantation (ca. n = 65) als zu den Effekten derBehandlung an sich identifizieren konnten (n = 35).



Dargestellt werden die Ergebnisse von 12 ausgewählten (zwischen 1992 und 1996

veröffentlichten) Phase II-Studien, wobei nicht deutlich wird, wie es zu dieser Aus-

wahl kommt. Die in diesen Studien (Fallzahlen: 21 < n < 98) berichtete Gesamtre-

missionsrate liegt zwischen 79 % und 100 %, die mediane Überlebenszeit bewegt

sich zwischen 10 und 26 Monaten.

Es erfolgt eine kritische Diskussion der limitierten Aussagekraft unkontrollierter Studi-

en (heterogenes Patientengut, kleine Fallzahlen, systematische Verzerrungen durch

Patientenselektion, Publikationsbias, schlechte Qualität der berichteten Daten) und

darüber hinaus eine ebenfalls kritische Auseinandersetzung mit den Ergebnissen der

beiden (nicht vergleichbaren) RCTs von Bezwoda et al. (1995) und Peters et al.

(1996). In bezug auf diese beiden Studien folgt die Kritik im wesentlichen der Argu-

mentation von Savarese et al. (1997; vgl. C.5.1 „Berücksichtigte Publikationen“).

Die Literatur resümierend, folgern die Autoren, daß

• sich in den unkontrollierten Studien zur HDC/AST keine eindeutige Überlegenheit

dieses Therapieverfahrens ablesen läßt;

• die beiden vorliegenden RCTs möglicherweise interessante Anregungen für weite-

re Forschungsvorhaben bieten, im Hinblick auf die Wirksamkeitsbewertung der

HDC/AST jedoch zurückhaltend eingeschätzt werden sollten;

• eine strikte Notwendigkeit besteht, die - nach Ansicht der Autoren vielverspre-

chenden - bislang vorliegenden Ergebnisse in großen, randomisierten kontrollier-

ten Studien zu bestätigen.


Zujewski et al. referieren im wesentlichen den gegenwärtigen Stand des Wissens zur

Hochdosis-Chemotherapie und sprechen dabei zentrale, seit langem in der Diskussi-

on befindliche Kritikpunkte an. Insgesamt entspricht die vorliegende Übersichtsarbeit

jedoch eher einem narrativen (und weniger einem systematischen) Review1. Darüber

hinaus erfolgt keine systematische Bewertung und Darstellung der in der vorliegen-

den Literatur berichteten Ergebnisse. Aus diesen Gründen wird die Publikation nicht

zur Beantwortung der Forschungsfragen herangezogen.

1 Beispielsweise kann die geringe Anzahl identifizierter Phase-II Studien zur HDC/AST als Hinweisauf eine ungünstige Suchstrategie gewertet werden.


C.5.3 Zusammenfassung - Effektivität

In der folgenden Tabelle 37 sind die Ergebnisse der berücksichtigten Dokumente zur

Remissionsrate und zum medianen (rezidivfreien) Überleben zusammengestellt.

Weiterhin enthält die tabellarische Übersicht Angaben dazu, ob sich aus den in den

jeweiligen Dokumenten benutzten Daten ein Hinweis auf einen Selektionsbias zu-

gunsten der Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation ab-

leiten läßt.

Tabelle 37: Zusammenfassung der berücksichtigten Dokumente - Ausgewählte health outcomes

nach HDC/AST bzw. konventioneller Chemotherapie (KC)

Publikation Therapie Pat.(n)

RR(%)

MDR(Monate)

MOS(Monate)

Selektion-bias*

Eddy, 1992 HDC/AST 237 70 8,8 16,2 -

Meta-Analyse KC 7.568 41 8,3 16

ECRI, 1995 HDC/AST 685# 79,7 11,2 15,8 Ja

Meta-Analyse KC 1.703# 61,9 8 18,9

Antman et al., 1997Registerdaten

HDC/AST 3.393§ - 9 19 Ja

Rahman et al., 1997 HDC/AST** 645 - 16 30 Ja

Meta-Analyse KC*** 936 - 8 17

Bezwoda et al., 1995 HDC/AST 45 95 ca. 18 20 -

RCT KC 45 53 ca. 8 10

RR: RemissionsrateMDR: Dauer der Remission (Median) MOS: Überlebenszeit (Median)* Führt das Einschlußkriterium „Ansprechen auf Induktionschemotherapie“ nach den vorliegenden Daten zu

einem Selektionsbias zugunsten der HDC/AST§ Datenbasis für MDR: n = 2.686; Datenbasis für MOS: n = 3.393# Datensatz SIMMRR50 (vgl. C.5.1 „ECRI“ bzw. Anhang 7, Tabelle A-9)** Kandidatinnen für eine HDC/AST, die jedoch mit konventioneller Chemotherapie behandelt wurden*** Patientinnen, die Einschlußkriterien für eine HDC/AST nicht erfüllen und daher mit konventioneller Che-

motherapie behandelt werden.

Tabelle 38 enthält eine zusammenfassende Beschreibung der in den berücksichtig-

ten Dokumenten geäußerten Kritikpunkte und gezogenen Schlußfolgerungen.


Tabelle 38: Zusammenfassung der berücksichtigten Dokumente - Effektivität

(Kritikpunkte der Autoren und Schlußfolgerungen)

Publikation Kritik der Autoren Schlußfolgerungen

Eddy, 1992Meta-Analyse

• Mangelnde Qualität der Studien• Erhebliche Heterogenität der

Studien

• Keine substantielle Überlegenheit derHDC/AST

• Notwendigkeit RCTs durchzuführen

ECRI, 1995Meta-Analyse

• Mangelnde Qualität der Studien• Qualität der Berichterstattung• Selektionsbias


• Für einige health outcomes Unterle-genheit der HDC/AST

• Wirksamkeit der HDC/AST ist nichtnachgewiesen

• HDC/AST nur im Rahmen von RCTs

Antman et al., 1997Registerdaten

• Selektionsbias • Notwendigkeit RCTs durchzuführenbzw. Patientinnen in laufende RCTseinzuschleusen

Rahman et al., 1997Meta-Analyse

• Mangelnde Qualität der Studien• Selektionsbias


• Bei unkontrollierten Studien: Wahl an-gemessener Vergleichspopulationen

• Notwendigkeit RCTs durchzuführen

Savarese et al., 1997SystematischerReview

• Mangelnde Qualität der Studien• Mangel an RCTs zur Thematik

• Datenlage läßt keine abschließendeBeurteilung zu

• HDC/AST evtl. für eine kleine Gruppehochselektierter Patientinnen wirksam

• Notwendigkeit, RCTs durchzuführen

Johnson et al., 1998SystematischerReview

• Mangelnde Qualität der Studien• Mangel an RCTs zur Thematik

• Datenlage läßt keine abschließendeBeurteilung zu

• Ergebnisse der laufenden RCTs müs-sen abgewartet werden

130 Diskussion - Effektivität

C.6 Diskussion - Effektivität

Die übergeordnete Zielsetzung diese Berichtes, d.h. die Bewertung der Hochdosis-

Chemotherapie mit autologer Stammzellunterstützung beim metastasierenden

Mammakarzinom auf der Basis von im Ausland erarbeiteten Verfahrensbewertungen

zum Thema ist in der vorgesehenen Weise möglich: So ist dieses Thema Gegen-

stand zweier methodisch anspruchsvoller ausländischer HTA-Reports und darüber

hinaus auch Gegenstand mehrerer Meta-Analysen und Übersichtsarbeiten.

Im folgenden werden Aspekte, die im Zusammenhang mit der Übertrag- und Ver-

gleichbarkeit der verschiedenen Informationssynthesen zu beachten sind, diskutiert.

Dabei folgt die Diskussion wie die Beschreibung der einzelnen Publikationen dem

Aufbau in Bezugsrahmen, methodische Aspekte sowie Ergebnisse zur Effektivität

und Effizienz.

C.6.1 Bezugsrahmen

Bei der Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation handelt

es sich um eine teure und technisch aufwendige Technologie in der Onkologie. Das

Verfahren wird seit den 70er Jahren bei einer Vielzahl von Erkrankungen eingesetzt,

wobei die Therapie des Mammakarzinoms inzwischen zu einer der häufigsten Indika-

tion avanciert ist (vgl. Abschnitt „Versorgungsepidemiologie“, S. 65 ff.).

Aus mehreren Gründen wird bereits seit Ende der achtziger Jahre eine intensive Dis-

kussion um den Stellenwert des Verfahrens geführt. U.a. sind dabei zu nennen:

• hohe, potentiell für die HDC/AST in Frage kommenden Zahl an Patientinnen;

• bislang unbefriedigende therapeutische Alternativen;

• Notwendigkeit, angesichts der schlechten Prognose wirksamere Therapieformen

zu finden (deren Wirksamkeitsmechanismus zudem intuitiv verständlich ist);

aber auch

• schnelle Verbreitung der Technologie (trotz unbewiesener Überlegenheit);

• ökonomische Konsequenzen für die Finanzierung von Gesundheitsleistungen.

Kritisch und kontrovers werden dabei vor allem folgende Fragen diskutiert:

• Wann kann eine Therapie als „etabliert“ bezeichnet werden (reichen Machbarkeit

und Akzeptanz bei Leistungserbringern aus)?

Diskussion - Effektivität 131

• Wann kann eine Technologie als „wirksam“ und ggf. als der gängigen Standard-

therapie überlegen bezeichnet werden (welche Anforderungen sind an bestehen-

des Wissen zu stellen)?

• Wer soll klinische Studien finanzieren, in denen (vielversprechende) kostenintensi-

ve Therapieansätze untersucht werden (z.B. Kostenträger der gesundheitlichen

Versorgung, staatliche Forschungsmittel, die bio-medizinische Industrie)?

• Wer ist für diese Entscheidungen verantwortlich (z.B. Patientinnen, Ärzte, die „Ge-

sellschaft“)?

Letztlich handelt es sich um prinzipielle Aspekte der Steuerung von Gesundheitslei-

tungen und der diesen Steuerungsmechanismen zugrunde liegenden Rationalität.

Die Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation des metasta-

sierenden Mammakarzinoms stellt aus den einleitend genannten Gründen jedoch ein

sehr dringliches Problem dar.

In den Vereinigten Staaten wird die Diskussion besonders intensiv geführt. Schwer-

punkte sind dabei v.a. die (unterschiedliche) Praxis der Krankenversicherer im Hin-

blick auf die Kostenübernahme der HDC/AST bei einzelnen Patientinnen (Peters &

Rogers, 1994) und die Rolle der Krankenversicherer in der Finanzierung von klini-

schen Studien zum Thema (Cross, 1995). Verschärft wird die Diskussion durch di-

verse gerichtliche Entscheidungen, in denen Krankenversicherungen nach Verweige-

rung der Kostenübernahme teilweise zu (sehr) hohen Schadensersatzforderungen

verpflichtet wurden. Die Entscheidungen der Gerichte für eine Finanzierung der

HDC/AST rekurrieren dabei weniger auf das bislang vorliegende Wissen zur (man-

gelnden) Effektivität des Verfahrens, sondern beziehen sich auf die von den Kran-

kenversicherungen (nach Ansicht der Gerichte) in den entsprechenden Versiche-

rungsverträgen unzureichend vorgenommenen Operationalisierung des Begriffs „ex-

perimentell“ (Wynstra, 1994).

Auch wenn die vorliegenden (im Abschnitt C 5. Ergebnisse zur Effektivität dargestell-

ten) berücksichtigten und nicht berücksichtigten Publikationen überwiegend nicht ex-

plizit auf die o.g. Kernfragen eingehen, müssen sie doch vor diesem Hintergrund in-

terpretiert werden. Durchgeführt wurden diese Arbeiten aus der Perspektive der Ko-

stenträger, der klinisch-onkologischen Forschung und der Forschungsförderung.

Deutlich wird auch, daß es neben ausgesprochenen Befürwortern der Therapie aus

der klinischen Forschung (z.B. Vahdat & Antman, 1995) zunehmend auch eine Frak-

tion kritischer Vertreter zu geben scheint (Rahman et al., 1997; Hortobagyi et al.,

1995).


C.6.2 Methodische Aspekte

Methodische Limitationen des bestehenden Wissens zur Wirksamkeit der Hochdo-

sis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation

Folgende grundsätzliche Limitationen des vorliegenden Datenmaterials müssen er-

wähnt werden:

• Nahezu alle (der mehr als 200) Primärstudien zur Thematik sind unkontrollierte

Phase I und/oder Phase II Studien, häufig mit (extrem) kleinen Fallzahlen.

• Obwohl bereits seit den ausgehenden 80er Jahren die Durchführung randomisier-

ter kontrollierter Studien zum Thema gefordert wird, lag bis März 1999 nur ein ein-

ziger RCT mit einem direkten Vergleich zwischen konventioneller und Hochdosis-

Chemotherapie vor.

Zusätzliche Probleme bei den vorliegenden Primärstudien bestehen darin, daß

• Angaben zu Patienten- und Studiencharakteristika sowie zu Ergebnisparametern

häufig unvollständig, uneinheitlich und mitunter widersprüchlich sind, so daß eine

systematische Auswertung und Synthese der Publikationen erschwert ist1 (Eddy,

1992, ECRI, 1995; Hortobagyi, 1995, Savarese et al. 1997).

• die Vielzahl untersuchter Chemotherapieschemata eine systematische Untersu-

chung der Wirksamkeit spezifischer Komponenten erschwert.

• Unterschiede in der Art des Transplantates, der Aufbereitung der Stammzellen

und der Verabreichung von Wachstumsfaktoren bestehen, so daß deren potenti-

eller Einfluß auf die Ergebnisse in einer zusammenfassenden Untersuchung nur

schwer abzuschätzen ist.

• keine angemessenen statistischen Auswertungen durchgeführt bzw. präsentiert

werden (ECRI, 1995; Johnson et al., 1998).

• vielfach keine Angaben zur therapie-assoziierten Mortalität gemacht werden oder

keine intention-to-treat Analyse durchgeführt wird, was zu einer Überschätzung

der therapeutischen Effekte der HDC/AST führt (ECRI, 1995).

• keine der bislang in den Übersichtsarbeiten berücksichtigten Studien Angaben zur

Lebensqualität der Patientinnen beinhaltet (Johnson et al., 1998).

• zur Interpretation der Ergebnisse von HDC/AST - Studien in der Regel keine ad-

äquaten Kontrollen bzw. Referenzwerte zugrunde gelegt werden (ECRI, 1995).

1 45 % der von ECRI berücksichtigten Studien sind nur als Kongreßabstract verfügbar, allerdingswird die Qualität der als Artikel vorliegenden Studien nur marginal höher eingeschätzt.


• die in bislang vorliegenden Studien zur HDC/AST beim metastasierenden Mam-

makarzinom vielfach verwendeten Einschlußkriterien für Patientinnen zu einer sy-

stematischen Verzerrung der Ergebnisse der HDC/AST zugunsten der Technolo-

gie führen (ECRI, 1995; Rahman et al., 1997).

Alle diese Kritikpunkte werden mehr oder weniger ausführlich, aber konsistent und

durchgängig in allen dargestellten (berücksichtigten und nicht berücksichtigten) Do-

kumenten unabhängig vom Jahr der Publikation thematisiert. Sie haben im wesentli-

chen auch für die später publizierten Primärstudien zur HDC/AST Bestand (z.B. Ca-

meron et al., 1998; Demirer et al., 1996; de Vries et al., 1996; Ljungman et al., 1998;

Overmoyer et al., 1997; Peters et al., 1996; Tallman et al., 1997).

Methodik der identifizierten und berücksichtigten Dokumente

Angesichts der mangelnden Qualität der Studien zur HDC/AST stellt sich die Frage,

wie das vorliegende Wissen angemessen synthetisiert und zusammenfassend dar-

gestellt werden kann. Die im vorliegenden Bericht berücksichtigten Dokumente ver-

folgen dabei verschiedene Ansätze:

1. Statistische Aufarbeitung individueller Patientendaten aus klinischen Studien

(Rahman et al., 1997) oder klinischen Registern (Antman et al., 1997);

2. Systematische Aufarbeitung der vorliegenden wissenschaftlichen Literatur unter

ausschließlicher Berücksichtigung (randomisierter) kontrollierter Studien zum The-

ma (Savarese et al., 1997; Johnson et al., 1998);

3. Systematische (statistische) Aufarbeitung der vorliegenden wissenschaftlichen Li-

teratur und Berücksichtigung der unkontrollierten Studien zur HDC/ AST und der

RCTs zur konventionellen Chemotherapie (Eddy, 1992; ECRI, 1995).

Auf die theoretische Diskussion um den Wert von Meta-Analysen oder einer Konzen-

tration auf randomisierte kontrollierte Studien, wie sie beispielsweise von der Cochra-

ne Collaboration gefordert wird, kann an dieser Stelle nur verwiesen werden (vgl. da-

zu ausführlich Cooper & Hedges, 1994; Chalmers, 1994; The Cochrane Collaborati-

on, 1998).

Am Beispiel der Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation

und den im Rahmen dieses HTA-Berichtes berücksichtigten Studien läßt sich jedoch

aufzeigen, daß alle Vorgehensweisen Vor- und Nachteile besitzen, die im folgenden

kurz skizziert werden sollen.

Tendenziell besteht Einigkeit darüber, daß auf Individualdaten beruhende Meta-Ana-

lysen weniger anfällig für systematische Verzerrungen sind, als Meta-Analysen auf

der Basis publizierter Studien (Parmar et al., 1996). Weiterhin wird die Auffassung

vertreten, daß Meta-Analysen auf der Basis randomisierter kontrollierten Studien va-


lidere Ergebnisse zeitigen, als solche auf der Basis unkontrollierter Studien (Gel-

ber & Goldhirsch, 1993; Slavin, 1995; Döpfmer & Guggenmoos-Holzmann, 1997).

Die im Rahmen des vorliegenden Berichtes berücksichtigte Publikation von Rahman

et al. (1997) hat vor diesem Hintergrund eine Vorgehensweise zur Informationssyn-

these gewählt, die am ehesten zu validen Ergebnissen führen sollte, mit der aller-

dings (aufgrund fehlender Daten) keine Angaben zur Wirksamkeit der HDC/AST ge-

macht werden können. Der Vorteil dieser Arbeit besteht vor allem darin, valide Aus-

sagen zu Vorliegen, Richtung und Ausmaß systematischer Verzerrungen zu liefern,

die aufgrund geltender Einschlußkriterien in Studien zur HDC/AST bestehen.

Zur zweiten Vorgehensweise läßt sich feststellen, daß eine Konzentration auf rando-

misierte kontrollierte Studien tendenziell die interne Validität der getroffenen Aussa-

gen erhöht, insbesondere dann, wenn eine genügende Anzahl RCTs vorliegt. Aller-

dings ist die Datenlage zur Beurteilung der Hochdosis-Chemotherapie mit autologer

Stammzelltransplantation in der Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms

bis heute noch sehr eingeschränkt, so daß in den systematischen Reviews von Sa-

varese et al. (1997) und Johnson et al. (1998) nur zwei bzw. drei Studien berücksich-

tigt werden konnten.

Anders dagegen die Arbeiten von Eddy (1992) und ECRI (1995), die auch unkontrol-

lierte Studien zur HDC/AST berücksichtigen. Auch wenn hier eine tendenziell eher

für Verzerrungen anfällige Art der Informationssynthese gewählt wurde, belegt insbe-

sondere die Arbeit von ECRI (1995), daß es möglich ist, auch auf der Basis unkon-

trollierter Studien zu validen Ergebnissen zu kommen. Voraussetzung dafür ist aller-

dings eine höchst systematische und statistisch anspruchsvolle Vorgehensweise, um

die mit der Bewertung und Interpretation unkontrollierter Studien verbundenen me-

thodischen Probleme zu minimieren und potentielle Verzerrungen abzuschätzen.

Hervorgehoben werden muß in diesem Zusammenhang, daß die 1997 von Rahman

et al. publizierte Meta-Analyse auf der Basis von Individualdaten die Ergebnisse der

von ECRI durchgeführten Meta-Analyse (auf der Basis unkontrollierter Studien zur

HDC/AST und kontrollierter Studien zur konventionellen Chemotherapie) zum Selek-

tionsbias in vollem Umfang bestätigt. Weiterhin werden die ECRI-Ergebnisse zur

Wirksamkeit der HDC/AST im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie durch

die Zahlen des ABMTR bestätigt (vgl. Antman et al., 1997).

Beides kann als wichtiger Hinweis auf die Validität des von ECRI verwendeten (me-

thodisch äußerst aufwendigen) Vorgehens und der getroffenen Aussagen gewertet

werden.

Inwiefern Aussagen, die auf wenigen RCTs beruhen, „besser“ sind als Aussagen, die

auf vielen unkontrollierten Studien beruhen, ist Gegenstand der methodischen Dis-


kussion (Powe et al., 1994; Slavin, 1995). Im Fall der hier vorliegenden Technologie

ist jedoch festzuhalten, daß alle berücksichtigten Dokumente prinzipiell zu den glei-

chen Ergebnissen kommen, auch wenn den Arbeiten zum Teil grundsätzlich ver-

schiedene Daten und Vorgehensweisen zugrunde liegen.

Und letztlich kommen auch die (v.a. aufgrund methodischer Unklarheiten) nicht be-

rücksichtigten, in Abschnitt C 6.2 beschriebenen Publikationen, nicht zu grundsätz-

lich anderen Ergebnissen als die berücksichtigten Dokumente.

C.6.3 Ergebnisse

Die in Abschnitt C.5.3 (Zusammenfassung - Effektivität) zusammengestellten Ergeb-

nisse der berücksichtigten Dokumente (vgl. Tabellen 37 und 38) belegen die hohe

Konsistenz der mit unterschiedlichen Vorgehensweisen erzielten Ergebnisse:

Die Remissionsrate nach HDC/AST ist deutlich höher als nach konventioneller Che-

motherapie und liegt in den berücksichtigten Übersichtsarbeiten zwischen 70 und

80 % (nach konventioneller Chemotherapie: 41 - 62 %). Dieses Ergebnis stimmt

auch mit der nicht berücksichtigten Arbeit von Cheson et al. überein, die bereits 1991

eine mittlere Remissionsrate von 79 % berechneten.

Die mediane Dauer der Remission (oder das rezidivfreie Überleben) liegt in den be-

rücksichtigten Dokumenten zwischen 8,8 und 11,2 Monaten nach HDC/AST bzw. bei

ca. 8 Monaten nach konventioneller Chemotherapie.

Die mediane Überlebenszeit ist in den berücksichtigten Übersichtsarbeiten ca. dop-

pelt so lang wie die mediane Dauer der Remission und bewegt sich zwischen 15,8

und 19 Monaten nach HDC/AST bzw. 16 bis 18,9 Monaten nach konventioneller

Chemotherapie. Zieht man die Ergebnisse des ABMTR ergänzend zur Interpretation

hinzu, ergibt sich eine sehr gute Übereinstimmung zu den Ergebnissen von ECRI

(1995) und Eddy (1992).

Auch die von Bezwoda et al. (1995) berichteten Ergebnisse zur Gesamtüberlebens-

zeit nach HDC/AST liegen mit 20 Monaten durchaus in diesem Bereich. Daß die Ge-

samtüberlebenszeit in dieser Studie (statistisch signifikant) länger ist als nach kon-

ventioneller Chemotherapie, ist auf die (sehr) kurze Überlebenszeit nach konventio-

neller Chemotherapie zurückzuführen (nur 10 Monate). 10 Monate mediane Überle-

benszeit nach konventioneller Chemotherapie liegen jedoch im unteren Bereich des-

sen, was üblicherweise erreicht wird (Greenberg et al., 1996).

Hinweise darauf, daß die Wirksamkeit der konventionellen Chemotherapie bei Eddy

(1992) und ECRI (1995) nicht überschätzt wird, lassen sich aus der Arbeit von

Rahman et al. (1997) ableiten: die mediane Gesamtüberlebenszeit (und auch die


mediane Dauer der Remission) in der Gruppe der Patientinnen, die aufgrund typi-

scher Einschlußkriterien keine HDC/AST erhalten würden und mit konventioneller

Chemotherapie behandelt werden, entspricht den Berechnungen von Eddy und

ECRI.

So läßt sich zunächst feststellen, daß anhand der in diesem HTA-Report berücksich-

tigten Dokumente keine Überlegenheit der HDC/AST im Vergleich zur konventionel-

len Chemotherapie belegt ist. Diese Ergebnisse werden auch durch jüngst veröffent-

lichte erste Resultate zweier RCTs bestätigt1. Weder Stadtmauer et al. (1999) noch

Lotz et al.(1999) konnten einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil für die mit

HDC/AST behandelten Patientinnen gegenüber einer mit konventioneller Chemothe-

rapie behandelten Kontrollgruppe belegen2,3.

Aus den Ergebnissen der in der vorliegenden Übersichtsarbeit zur Bewertung der Ef-

fektivität der HDC/AST berücksichtigten Dokumente ergeben sich jedoch Hinweise

darauf, daß eine Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation

evtl. mit einer Verkürzung der Überlebenszeit einhergeht. Beispielsweise kann die

mediane Überlebenszeit bei Patientinnen, die typische Einschlußkriterien für eine

HDC/AST erfüllen, jedoch mit konventioneller Chemotherapie behandelt werden, 30

Monate betragen (Rahman et al., 1997). Falkson et al. (1998) berichten vergleichbar

lange mediane Überlebenszeiten bei 141 Patientinnen, die nach konventioneller

Chemotherapie eine Komplettremission erreichen und danach entweder keine weite-

re Therapie erhalten (mediane Überlebenszeit: 28,7 Monate) oder eine geringer do-

sierte Erhaltungs-Chemotherapie (mediane Überlebenszeit: 32,2 Monate).

Ergänzend zu den in den berücksichtigten Dokumenten berechneten Ergebnissen

zur Überlebenszeit und vor dem Hintergrund der zu prüfenden Übertragbarkeit der

Informationen auf die nationalen Gegebenheiten muß auch auf die Daten des Tu-

morregisters München zur Überlebenszeit des metastasierenden Mammakarzinoms

verwiesen werden. Wie einleitend dargestellt beträgt die mediane Überlebenszeit im

Einzugsbereich des Tumorregisters 26 Monate für Mammakarzinome im Stadium IV.

1 Die Zusammenfassung der Ergebnisse ist im Internet verfügbar: http://www.asco.org/prof/me/html/f_plenab. Htm (11.09.1999). Beide Studien liegen erst seit Mai 1999 als Abstract vor und konntennicht im Ergebnisteil berücksichtigt werden.

2 In der Untersuchung von Stadtmauer et al. (1999) wurden 199 Patientinnen nach dem Ansprechenauf eine Induktionschemotherapie randomisiert entweder mit HDC/AST oder weiteren Zyklen kon-ventioneller Chemotherapie behandelt. Bei einer Nachbeobachtungsdauer von 37 Monaten (Medi-an) beträgt die mediane Dauer der Remission in der HDC/AST-Gruppe 9,6 Monate gegenüber 9Monaten in der Kontrollgruppe. Die 2-Jahres Überlebensrate beträgt 46% in der HDC/AST-Gruppegegenüber 52% in der Kontrollgruppe. Die Unterschiede hinsichtlich der medianen Dauer der Re-mission und der 2-Jahres Überlebensrate sind nicht statistisch signifikant

3 Lotz et al. (1999) belegen bei 61 Patientinnen und einem follow-up von 5 Jahren keinen statistischsignifikanten Überlebensvorteil der mit HDC/AST behandelten Gruppe im Vergleich zur mit konven-tioneller Chemotherapie behandelten Kontrollgruppe.


Bei der Interpretation der Daten ist zu berücksichtigen, daß (vermutlich) ein (aller-

dings unbekannter) Anteil der im TRM dokumentierten Patientinnen mit Hochdosis-

Chemotherapie und autologer Stammzelltransplantation behandelt wird. Angesichts

der bislang noch nicht so großen Verfügbarkeit und Verbreitung der HDC/AST in

Deutschland dürfte der Anteil allerdings nicht sehr hoch sein. Vielmehr kann ange-

nommen werden, daß die Ergebnisse des TRM (mit einer Erfassungsrate von ca.

80 %) eher die in der Routineversorgung erreichbaren Ergebnisse nach konventio-

neller Chemotherapie abbilden. Die in der Region um München erreichten Überle-

bensraten stimmen zudem auch gut mit den amerikanischen Daten der NCI-Surveil-

lance, Epidemiology, and End Results (SEER1) überein.

Die Daten des Tumorregisters München belegen, daß in der Routineversorgung (!)

von Patientinnen mit einem metastasierenden Mammakarzinom eine Überlebenszeit

erreicht werden kann, die (zum Teil) deutlich über der Überlebenszeit nach HDC/

AST liegt.

Inwiefern ein hochselektiertes Patientengut - d.h. verhältnismäßig junge Patientin-

nen, in gutem Allgemeinzustand, mit geringer Tumorausbreitung und in Komplettre-

mission nach Induktionschemotherapie - von einer HDC/AST profitiert, kann auf der

Basis der vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden.

Versorgungssetting

Die meisten zur Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation

publizierten Studien werden (und wurden) in den USA an spezialisierten (universitä-

ren) Einrichtungen durchgeführt. Und auch die berücksichtigten Übersichtsarbeiten

stammen mit einer Ausnahme (Johnson et al., 1998) aus den USA.

Tendenziell wird die HDC/AST in den USA stärker auch als ambulante bzw. teilsta-

tionäre Maßnahme durchgeführt und eine stationäre Aufnahme auf komplizierte Fäl-

le beschränkt (Peters et al., 1994; Bolwell et al., 1995; Thorne et al., 1996; Meisen-

berg et al., 1997; McGuire et al., 1998). Inwiefern sich diese Organisationsform auch

in Deutschland durchsetzt, kann gegenwärtig nicht abgeschätzt werden. Für die

Übertragbarkeit der Ergebnisse zur Effektivität der HDC/AST sind diese Versorgung-

saspekte jedoch nicht relevant, da sie sich v.a. auf die mit der HDC/AST verbunde-

nen Kosten und weniger auf deren Wirksamkeit auswirken.

Da die HDC/AST auch in Deutschland bislang vorwiegend an spezialisierten Einrich-

tungen durchgeführt wird, die in der Regel über entsprechende infrastrukturelle Vor-

aussetzungen und Erfahrungen verfügen sollten, bestehen keine Einschränkungen

aufgrund der Versorgungssituation hinsichtlich der Übertragbarkeit der aus den be-

rücksichtigten Dokumenten gewonnenen Ergebnisse zur Effektivität.

1 Internetadresse: http:// www-seer.ims.nci.nih.gov


Der zeitliche, organisatorische und personelle Aufwand einer Hochdosis-Chemothe-

rapie mit autologer Stammzellunterstützung im Vergleich zu einer konventionellen

Chemotherapie ist aufgrund der vielfältigen Behandlungsmodalitäten schwer abzu-

schätzen (vgl. Anhang 13). Da eine HDC/AST jedoch de facto häufig im Anschluß an

eine konventionelle (Induktions-)Chemotherapie durchgeführt wird, ist davon auszu-

gehen, daß der Aufwand für eine komplette HDC/AST (inkl. Induktionschemothera-

pie) deutlich höher ist als bei konventioneller Chemotherapie (vgl. Kapitel C.9).

Laufende Studien

Seit 1991 werden randomisierte kontrollierte Studien zur Wirksamkeit der Hochdosis-

Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation im Vergleich zu konventio-

neller Chemotherapie gefordert (so auch in allen in Kapitel C.5 beschriebenen Publi-

kationen) und auch (u.a. vom NCI) gefördert (Zujewski et al., 1998).

Im Rahmen der für den vorliegenden Bericht durchgeführten Recherchen wurde ver-

sucht, gegenwärtig laufende nationale und internationale RCTs zu identifizieren. Das

Ergebnis ist in Anhang 13 zusammengestellt.

Bei drei in den USA durchgeführten RCTs ist die Rekrutierung der Patientinnen be-

reits seit 1993 bzw. 1994 abgeschlossen, allerdings wurden bislang noch keine Er-

gebnisse berichtet (Johnson et al., 1998). Darüber hinaus werden gegenwärtig vier

RCTs von National Cancer Institute gefördert, deren Rekrutierung kürzlich abge-

schlossen wurde bzw. demnächst abgeschlossen sein wird. Auch in Europa werden

verschiedene RCTs durchgeführt, zum Teil als internationale Kooperationsprojekte

der EBMT bzw. der ihr angeschlossenen Institutionen. Vier RCTs laufen gegenwärtig

auch in Deutschland, weitere 3 sind geplant (s.u.)1.

Trotz der laufenden Studien und der auch von klinischer Seite wiederholt betonten

Notwendigkeit von RCTs zur Thematik, belegen die Daten des ABMTR (Antman et

al., 1997), daß nur ein (sehr) kleiner Anteil der in den USA mit HDC/AST behandel-

ten Patientinnen diese Behandlungsform im Rahmen einer randomisierten kontrol-

lierten Studie erhält2. In zwei der vom NCI geförderten sog. high-priority trials, in die

seit 1991 Patientinnen eingebracht werden können, sind im Januar 1997 (also nach

6 Jahren) noch immer nicht die angestrebten ca. 500 bzw. 700 Patientinnen erreicht

(Zujewski et al., 1998).

Auch in Schweden mußte ein in den frühen 90er Jahren initiierter RCT aufgrund un-

genügender Patientenrekrutierung abgebrochen werden (Ljungman et al., 1995).

Zwischen 1991 und 1996 konnten die gleichen Autoren jedoch 94 Patientinnen mit

1 Bemerkenswert ist, daß fast die Hälfte der gegenwärtig laufenden RCTs sich auf sog. high-risk Pa-tientinnen konzentriert und die Wirksamkeit der HDC/AST im adjuvanten Setting untersucht.

2 1 % der Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom, 11 % der Patientinnen mit einemMammakarzinom im Stadium II oder III


metastasierendem Mammakarzinom in einer unkontrollierten Phase II-Studie mit

Hochdosis-Chemotherapie und autologer Stammzelltransplantation behandeln

(Ljungman et al., 1998).

Darüber hinaus gibt es auch aus Spanien, einem Land, im dem verhältnismäßig viele

HDC/AST-Therapien pro Einwohner durchgeführt werden (vgl. Abschnitt „Versor-

gungsepidemiologie“, S. 64 ff.), Hinweise, daß nur ein geringer Teil der Patienten in

RCTs eingeschleust wird (Gallo et al., 1998).

Gründe für die Schwierigkeiten, Patientinnen in RCTs einzubringen, liegen dabei

nach einer qualitativen Untersuchung des NCI unter amerikanischen Ärzten und Pa-

tientinnen (Matthews, 1995; Zujewski et al., 1998) und einer unter amerikanischen

Ärzten durchgeführten Umfrage (Smith & Henderson, 1995) neben dem als zu hoch

eingeschätzten organisatorischen Aufwand v.a. darin, daß

• 80 % der Ärzte der Meinung sind, die Hochdosis-Chemotherapie mit autologer

Stammzelltransplantation sei die Therapie der Wahl zur Behandlung des metasta-

sierenden Mammakarzinoms;

• die Information der zuweisenden Ärzte über die Möglichkeiten der konventionellen

bzw. der Hochdosis-Chemotherapie unausgewogen sind, so daß Patientinnen den

Eindruck gewinnen, nicht auf die HDC/AST „verzichten“ zu können und eine (mög-

liche) Randomisierung in den konventionellen Therapiearm ablehnen;

• zwischen und auch innerhalb der forschenden onkologischen Einrichtungen un-

kontrollierte Phase II-Studien und kontrollierte Phase III-Studien in Konkurrenz zu-

einander stehen;

• zunehmend Einrichtungen aktiv sind, die HDC/ AST außerhalb klinischer Studien

anbieten und durchführen und die Kosten dieser Behandlungen von Krankenversi-

cherungen übernommen werden (müssen).

Neuere Entwicklungen in Deutschland

Informationen zur Akzeptanz der HDC/AST unter deutsche Ärzten liegen gegenwär-

tig nicht vor. Gemessen an den pro Einwohner durchgeführten autologen Stammzell-

transplantationen liegt Deutschland im Vergleich zu anderen hochindustrialisierten

Ländern zur Zeit nicht an der Spitze, sondern im Mittelfeld (Gratwohl et al., 1998).

In Deutschland wird im allgemeinen die Position vertreten, daß eine Behandlung von

Mammakarzinomen außerhalb randomisierter klinischer Studien nicht erfolgen sollte

(Kröger at al., 1995; Hossfeld, 1996; Nitz et al., 1998; Sauer, 1998b; Derigs et al.,

1996; Gunsilius et al., 1997; Höffken et al., 1997, Pober & Ludwig, 1998; Kauf-

mann & von Minckwitz, 1999). Unter dem Eindruck der jüngst (im Mai 1999) veröf-

fentlichten RCTs (vgl. o.) haben führende deutsche Vertretern ein Positionspapier


veröffentlicht, in dem u.a. die Behandlung mit einer HDC/AST außerhalb randomi-

sierter Therapieprotokolle sehr dezidiert als „nicht gerechtfertigt“ bezeichnet wird.

Darüber hinaus wird konstatiert, daß die HDC/AST „möglicherweise zu keiner ent-

scheidenden Verbesserung der Prognose führt“ (Arbeitsgemeinschaft der internisti-

schen Onkologen & Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie, 1999).

Zu erwähnen sind in diesem Zusammenhang auch die gegenwärtig unter Federfüh-

rung der Deutschen Krebsgesellschaft und des Verbandes der Angestellten Kran-

kenkassen sowie des Arbeiter-Ersatzkassenverbandes (VdAK-AEV) laufenden Be-

strebungen, ein sog. „Clearing-house Therapieoptimierung in der Versorgung Krebs-

kranker“ aufzubauen (Hiddemann et al., 1998).

So sollen künftig Studien durchgeführt werden, die nicht der Zulassung neuer Ver-

fahren sondern der Optimierung bestehender Verfahren dienen. Anträge solche The-

rapieoptimierungsstudien durchzuführen, werden durch das Clearing-house hinsicht-

lich inhaltlicher Relevanz und methodischer Qualität bewertet. Wird ein Antrag positiv

beschieden, soll die Finanzierung der Behandlung von Patienten innerhalb der Stu-

die durch die Gesetzliche Krankenversicherung erfolgen.

Argumentiert wird damit, daß in der Onkologie eine klare Trennung zwischen Regel-

versorgung, Therapieoptimierung und Evaluation therapeutischer und diagnostischer

Verfahren nicht möglich sei. Da die von Bund und Ländern zu Verfügung gestellten

Forschungsmittel reduziert würden, müsse über neue Wege der Finanzierung nach-

gedacht werden (Hiddeman et al., 1998).

Die ersten vom Clearing-house bewerteten und von der GKV zu finanzierenden Stu-

dien sollen sich mit dem inhaltlichen Schwerpunkt „Hochdosis-Chemotherapie mit

autologer Stammzellunterstützung beim fortgeschrittenen Mammakarzinom“ befas-

sen1 (zu den beantragten Studien vgl. Anhang 13, Tabelle A-29; Nitz et al., 1999; Ar-

beitsgemeinschaft der internistischen Onkologen & Deutsche Gesellschaft für Häma-

tologie und Onkologie, 1999).

Ob, und wenn ja, wie und in welchem Umfang die GKV zur Finanzierung sog. Thera-

pieoptimierungsstudien herangezogen werden kann oder muß, sollte angesichts der

bestehenden Finanzierungsprobleme des Gesundheitswesens Gegenstand einer

breiten gesundheitspolitischen Diskussion unter Beteiligung aller Akteure werden. Zu

diskutieren wären u.a. die in C.6.1 genannten Aspekte sowie grundsätzliche Aspekte

der Forschungsförderung im Gesundheitswesen.

1 Anzumerken ist, daß in keinem der in Deutschland geplanten bzw. laufenden RCTs die HDC/ASTmit üblicher konventioneller Chemotherapie verglichen wird, sondern v.a. die Wirksamkeit unter-schiedlicher Applikationen der HDC/AST überprüft werden soll (z.B.: späte versus frühe HDC/AST,einfache versus mehrfache HDC/AST).

Gesundheitsökonomische Forschungsfragen 141

C.7 Gesundheitsökonomische Forschungsfragen

Nach den im Abschnitt C.3 beschriebenen Fragestellungen zur Effektivität der Hoch-

dosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation zur Therapie des me-

tastasierenden Mammakarzinoms werden in den folgenden Abschnitten gesund-

heitsökonomische Fragen, die sich für diese Form der Behandlung ergeben, disku-

tiert. Daraus ergeben sich Schlußfolgerungen für den weiteren Forschungsbedarf auf

diesem Gebiet sowie für weitere Konsequenzen z.B. in Bezug auf die Finanzierung

der Leistungen.

Aus gesundheitsökonomischer Sicht stehen daher folgende Fragen im Mittelpunkt

der Wirtschaftlichkeitsbewertung:

• Ist die Kosteneffektivität beider Behandlungsverfahren (Hochdosis-Chemotherapie

und konventionelle Chemotherapie) in gesundheitsökonomischen Studien belegt?

• Genügen die bislang vorliegenden gesundheitsökonomischen Studien im Hinblick

auf ihre Transparenz und methodische Qualität den in gesundheitsökonomischen

Richtlinien vorgegebenen Anforderungen? Ist es möglich, die Ergebnisse auf das

deutsche Gesundheitswesen zu übertragen?

• Reichen die gegenwärtig vorliegenden Informationen zur Kosteneffektivität zur Un-

terstützung gesundheitspolitischer Entscheidungen (z.B. zur Frage der regelmäßi-

gen Finanzierung der Hochdosis-Chemotherapie durch die GKV) in Deutschland

aus?

• Wo besteht weiterer gesundheitsökonomischer Forschungsbedarf?

142 Methodik - gesundheitsökonomische Bewertung

C.8 Methodik - gesundheitsökonomische Bewertung

Wie bei der Beurteilung der Effektivität (vgl. Abschnitt C.5) wurden auch bei der öko-

nomischen Bewertung sowohl Publikationen aus internationalen HTA-Einrichtungen

als auch Primärstudien und Meta-Analysen für die Beantwortung der Forschungsfra-

gen herangezogen. Insbesondere wurde Wert darauf gelegt, Kostenstudien aus dem

deutschsprachigen Bereich aufzufinden, um das Problem der Übertragbarkeit aus-

ländischer Studienresultate, das sich häufig aus den abweichenden Anreiz- und Ab-

rechnungsmechanismen des jeweiligen Gesundheitssystems ergibt, zu minimieren.

C.8.1 Zielpopulation

Wie im Abschnitt C.4.1 ausgeführt sind Frauen mit einem metastasierenden Mam-

makarzinom im Stadium IV die Zielpopulation, wobei sich sehr häufig das Problem

ergibt, daß das genaue Krankheitsstadium in den ökonomischen Studien nicht detail-

liert genug beschrieben ist. Wenn dies der Fall war, das Stadium der Erkrankung al-

so nicht genannt wurde, wurden zumindest die Daten zu den Kosten der Behandlung

in die Bewertung einbezogen, da diese weitgehend unabhängig von der Schwere der

Erkrankung sind. Kosten-Effektivitäts-Quotienten, bei denen nicht eindeutig geklärt

ist, auf welchen Schweregrad sie sich beziehen, wurden dagegen ausgeschlossen.

C.8.2 Ergebnisparameter

Primärer Endpunkt der ökonomischen Bewertung ist der Quotient Mehrkosten pro

gewonnenem Lebensjahr, d.h. die Kosten der Hochdosis-Chemotherapie mit autolo-

ger Stammzelltransplantation abzüglich der Kosten der konventionellen Chemothera-

pie bezogen auf die Überlebenszeit nach einer Behandlung mit Hochdosis-Chemo-

therapie mit autologer Stammzelltransplantation abzüglich der Überlebenszeit nach

einer konventionellen Chemotherapie. Als weitere Endpunkte kämen auch die Mehr-

kosten pro rezidivfreiem Lebensjahr oder (im Rahmen von Kosten-Nutzwert-Studien)

die Mehrkosten pro qualitätskorrigiertem Lebensjahr (QALY) in Frage. Solche Studi-

en sind aber bislang noch nicht verfügbar. Intermediäre Effektmaße (wie Zahl der

Blutplättchen), die eher medizinisch motiviert sind, sind weniger geeignet, den Nut-

zen der Leistung für die Patienten abzubilden und bei Kosten-Effektivitätsanalysen

verwendet zu werden.

Methodik - gesundheitsökonomische Bewertung 143

C.8.3 Informationsquellen und Recherchen

Zur Beantwortung der Studienfragen wurde eine breite Literaturrecherche bezüglich

gesundheitsökonomischer Publikationen der Chemotherapie und der Hochdosis-

Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation bei Brustkrebs durchgeführt.

Durch die Literaturrecherchen, die bereits im Abschnitt C.4.3 beschrieben wurden,

waren die international erstellten HTA-Berichte zu dem Thema bereits bekannt. Die

dort aufgeführten Publikationen mit ökonomischen Informationen wurden komplett

einbezogen. Folgende elektronische Datenbanken wurden darüber hinaus für den

Zeitraum 1995 bis 1998 bei der Recherche ausgewertet. Dabei wurden folgende

Suchbegriffe verwendet: cost or costs or cost-effectiveness sowie bone marrow

transplantation, ABMT, breast cancer, high-dose chemotherapy, HDC, Peripherial

blood progenitor cells, PBPC.

- MEDLINE über das PubMed Suchsystem der National Library of Medicine (NLM,

Maryland, USA) (Datum: 18.04.1998, aktualisiert am 06.10.1998)

- Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE) des NHS Centre for

Reviews and Dissemination der University of York (Datum: 20.05.1998)

- NHS Economic Evaluation Database (NEED) des NHS Centre for Reviews and

Dissemination der University of York (Datum: 20.05.1998)

- Health Economic Evaluations Database (HEED) der Office of Health Econo-

mics (OHE) Database Ltd., London (10.09.1998)

Zudem wurden folgende gesundheitsökonomische Zeitschriften von Hand nach rele-

vanter Literatur durchsucht:

- Journal for Health Economics

- Health Economics

- Gesundheitsökonomie & Qualitätsmanagement

Schließlich wurden die Literaturlisten aller als relevant identifizierter Veröffentlichun-

gen auf weitere Publikationen, die dem Titel nach von Interesse sein könnten, ge-

prüft.


C.8.4 Bewertung der Informationen

In Anhang 4 sind als Ergebnis der Literaturrecherche 97 Quellen aufgeführt. Die ein-

zelnen Quellen sind in Kürze charakterisiert und bezüglich der Fragestellung dieses

Reviews in hochrelevant (++) bis gar nicht relevant (--) klassifiziert. Für die Bewer-

tung der Studien wurden folgende Kriterien herangezogen:

1. Die Publikation mußte ganz oder teilweise mit Kosten- bzw. Kosten-Effektivitäts-

aspekten der Chemotherapie bzw. entweder AST und/oder ABMT zum Studienge-

genstand haben.

2. Allogene Verfahren wurden nicht berücksichtigt.

3. Konferenzabstracts wurden nur insofern berücksichtigt, als eine erneute Recher-

che gestartet wurde, ob die betreffende Studie auch als Volltext verfügbar ist, um

so genügend Informationen zu erhalten, die Methodik und Relevanz zu beurteilen.

4. Die Publikationen sollten wenigstens teilweise Daten von Brustkrebspatientinnen

enthalten, da es bislang noch keine vergleichenden Studien zu der Frage gibt,

welchen Einfluß die Art des Krebses auf die Kosten hat. Insofern kann nicht aus-

geschlossen werden, daß es die Kosten in hohem Maße verzerren würde (z.B.

aufgrund unterschiedlicher Chemotherapeutika, unterschiedlicher Rezidive oder

Komplikationsraten), wenn auch Studien mit Patienten anderer Krebserkrankun-

gen ergänzend berücksichtigt werden würden.

5. Die Publikationen mußten in englischer, deutscher oder französischer Sprache

verfaßt sein.

6. Reine pharmakoökonomische Studien, d.h. Studien, die ausschließlich die Ko-

stenwirksamkeit eines (meist innovativen) Arzneimittels im Vergleich z.B. zum bis-

herigen umsatzstärksten Medikament untersuchen, wurden ebenfalls ausge-

schlossen, da es sich dabei in der Regel um inkrementelle Analysen handelt, die

die Kosteneffektivität lediglich für den Studiengegenstand (also das Medikament)

bestimmen, aber keine Aussagen über die Intervention als solche (z.B. Stamm-

zelltransplantation) zulassen.

Publikationen, die eher gesundheitssystem-bezogene Fragestellungen (z.B. zur Ko-

stendeckung bei innovativen Therapieformen durch Krankenversicherungen) zum In-

halt haben, wurden ebenfalls nicht für die Beantwortung der Forschungsfragen be-

rücksichtigt, da diese wegen der hohen Spezifität kaum auf deutsche Verhältnisse

übertragbar sind. Dies gilt selbstverständlich nicht für entsprechende Beiträge, die

sich auf das deutsche Gesundheitswesen beziehen.

Methodik - gesundheitsökonomische Bewertung 145

Diese Kriterien erfüllten letztlich nur sieben Studien sowie zwei HTA-Berichte, die im

Abschnitt C.9.1 strukturiert vorgestellt und bewertet werden. Die nicht berücksichtig-

ten Publikationen sind tabellarisch in Anhang 4 mit Ausschlußgründen dargestellt.

Zur Bewertung der in das HTA einbezogenen Studien wurden verschiedene Kriteri-

enkataloge durch gesundheitsökonomische Projektgruppen der Universitäten Mün-

chen (Federführung), Ulm und Hannover entwickelt1. Alle als relevant eingestuften

Studien zur Hochdosischemotherapie beim metastasierenden Mammakarzinom wur-

den mit einem Qualitäts- und einem Transparenzkatalog bewertet, die im Anhang 3

wiedergegeben sind und nachfolgend kurz vorgestellt werden. Schließlich wurde für

eine Studie exemplarisch auch ein Anwendbarkeitskatalog angewendet, bei dem die

Relevanz der Studienergebnisse für bestimmte Gruppen (z.B. Krankenkassen, Ärz-

teverbände etc.) beurteilt wird. Der Anwendbarkeitskatalog dient vor allem dazu, die

Adressatenkreise zu bestimmen, für die die jeweilige Studie geeignet ist, relevante

Informationen zu liefern.

Beim Transparenzkatalog wird die formale Vollständigkeit bei der Dokumentation fol-

gender methodischer Bereiche sowie die Nachvollziehbarkeit der Vorgehensweise

beurteilt:

• Fragestellung

• Evaluationsrahmen

• Analysemethoden und Modellierung

• Gesundheitseffekte

• Kosten

• Diskontierung

• Ergebnispräsentation

• Behandlung von Unsicherheiten

• Diskussion

• Schlußfolgerungen

Jedes Einzelkriterium des Katalogs wird mit einem Punktwert bewertet, der die Wer-

te 1 (Kriterium erfüllt), 0,5 (Kriterium teilweise erfüllt) und 0 (Kriterium gar nicht erfüllt)

einnehmen kann. Wenn ein Kriterium bei der zu beurteilenden Studie bedeutungslos

ist (z.B. Diskontierung bei sehr kurzem Zeithorizont der Studie), wird kein Punktwert

vergeben, sondern die betreffende Frage mit „nr“ (nicht relevant) gekennzeichnet.

1 Siebert, U., Mühlberger, N., Behrend, C. und Wasem, J.: PSA-Screening beim Prostatakarzinom –Systematischer gesundheitsökonomischer Review, München 1998


Die Bewertung umfaßte nicht, ob die gewählten Methoden und Ansätze für die be-

treffende Studie auch angemessen bestimmt sowie einwandfrei umgesetzt wurden.

Auf die Berechnung von Summenscores wurde verzichtet, da derzeit noch zu wenig

Erfahrungen mit den Kriterienkatalogen vorliegen, die eine valide Interpretation eines

solchen Wertes rechtfertigen würden.

Der Aufbau des Qualitätskataloges entspricht dem des Transparenzkataloges. Seine

Zielsetzung geht aber über die des Transparenzkataloges hinaus: Mit dem Qualitäts-

katalog soll die Angemessenheit und Qualität der Vorgehensweise in den Studien

beurteilt werden. Zudem wird auch die Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf

den Kontext des deutschen Gesundheitswesens bewertet. Da der Katalog beson-

ders hohe Anforderungen an die gesundheitsökonomische Fachkompetenz des Be-

urteilers stellt, wurden die Punktwerte unabhängig voneinander von zwei Personen

vergeben, die dann in einem zweiten Schritt bei Divergenzen in der Beurteilung ei-

nen Konsens über die Punktwertvergabe zu erzielen hatten. Die Punktwerte wurden

in der selben Abstufung (1, ½, 0) wie bei dem Transparenzkatalog vergeben, wobei

auch hier auf die Berechnung von Summenscores verzichtet wurde.

Ergebnisse - gesundheitsökonomische Bewertung 147

C.9 Ergebnisse - gesundheitsökonomische Bewertung

C.9.1 Berücksichtigte Publikationen - gesundheitsökonomische Bewertung

Im folgenden Abschnitt sollen die Ergebnisse des Reviews verschiedener gesund-

heitsökonomischer Studien sowie zweier HTA-Reports mit gesundheitsökonomi-

schem Bezug vorgestellt werden. Diese wurden nach den jeweils verglichenen Alter-

nativen der einzelnen Studien geordnet, um die Vergleichbarkeit der Ergebnisse zu

erleichtern. Deshalb werden zunächst zwei HTA-Berichte mit gesundheitsökonomi-

schen Anmerkungen zum Thema HDC/AST vorgestellt, dann eine Studie, die sich

mit der ökonomischen Evaluation von HDC/AST (im Vergleich zur konventionellen

Chemotherapie) beschäftigt, und eine Studie, die HDC/ABMT der Behandlung

HDC/ABMT+APST gegenüberstellt, erläutert. Im darauf folgenden Abschnitt werden

zwei Studien zu HDC/AST (im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie) darge-

stellt und im letzten Abschnitt schließlich drei Studien zum Vergleich von HDC/APST

und HDC/ABMT.

HTA-Berichte zu HDC/ASTECRI, High-dose chemotherapy with autologous bone marrow transplantationand/or blood cell transplantation for the treatment of breast cancer. Technolo-gy Assessment Custom Report, Level 2, 1995

a) Konkrete Fragestellung

In welchen Einrichtungen und Abteilungen werden Patienten behandelt, die sich ei-

ner HDC/ABMT oder HDC/AST unterziehen? Wie hoch sind die Kosten beider Tech-

nologien? Wie hoch ist die Kosteneffektivität der Behandlung? Wie ist die Haltung zu

dem experimentellen Charakter der HDC mit ABMT und/oder AST bei amerikani-

schen Krankenversicherungen und deren staatlichen Aufsichtsbehörden?

b) Methodik

Die Methodik der Recherche wird nicht detailliert beschrieben. Die Auswahl der ein-

bezogenen Studien erscheint eher zufällig. Dargestellt werden die Ergebnisse ver-

schiedener Kostenstudien und Untersuchungen, in denen durchschnittliche Kranken-

hausverweilzeiten (ohne Kostenberechnung) berechnet worden sind. Die Studien

werden bis auf eine Ausnahme (Hillner et al. 1992) weder in ihrem Design und Me-

thodik beschrieben noch kritisch diskutiert. Eine Differenzierung nach Art des Tu-

mors findet ebenfalls nicht statt.

148 Ergebnisse - gesundheitsökonomische Bewertung

c) Ergebnisse und Schlußfolgerungen

Die Kosten von HDC/AST werden in den herangezogenen Studien mit 50.000 bis

200.000 USD pro Patient angegeben. Die Variation der Kosten ist vor allem auf den

Einsatz von Induktions- und Mobilisierungstherapien, dem HDC-Regime, den Labor-

leistungen (z.B. Purching), dem Einsatz von Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF) und

die Schwere der Komplikationen nach der Transplantation zurückzuführen. Insbe-

sondere die Einführung der Wachstumsfaktoren haben dazu beigetragen, die Kosten

der HDC/AST zu senken, da die durchschnittliche Dauer des Krankenhausaufenthal-

tes durch diese neuen Medikamente sehr wesentlich gesenkt werden konnte. Die

Studie von Hillner et al. (1992) ist die einzige einbezogene Studie, bei der auch Ko-

sten-Effektivitätsrelationen angegeben werden. Es ergeben sich demnach Kosten in

Höhe von 115.800 USD pro gerettetem Lebensjahr für einen Betrachtungszeitraum

von fünf Jahren. Die diesem Wert zugrunde liegenden Ergebnisdaten werden aber

von den Autoren des HTA-Berichtes als zu optimistisch eingeschätzt.

Die privaten Krankenversicherungen in den USA haben keine einheitliche Haltung

zur Finanzierung von HDC und AST bzw. ABMT. Teilweise werden auch klinische

Versuche zur dieser Technologie durch die Versicherungen mitfinanziert.

d) Abschließende Beurteilung

Der kurze ökonomische Teil des HTA-Bericht des ECRI bietet nur wenig Informatio-

nen zur ökonomischen Vorteilhaftigkeit der HDC/AST gegenüber konventioneller

Chemotherapie. Es handelt sich im wesentlichen lediglich um eine Zusammenstel-

lung der Ergebnisse verschiedener Kostenstudien, die in ihrer Qualität und Relevanz

nicht weiter gewichtet werden. Die Frage der Finanzierung der Technologie durch die

Krankenversicherungen wird nur aus US-amerikanischer Sicht diskutiert und ist für

den deutschen Kontext kaum erheblich.

Johnson PWM, Simneck SJ, Sweetenham et al. Bone marrow and peripherialblood stem cell transplantation for malignancy. Health Technology Assess-ment 1998; 2 (8)


Wie hoch sind die Kosten und die Kosteneffektivität der HDC/AST im Vergleich zur

konventionellen Chemotherapie? Wie hoch sind die Kosten und die Kosteneffektivi-

tät der HDC/APST im Vergleich zur HDC/ABMT?

b) Methodik

Für die Literaturrecherche wurden die gleichen Suchstrategien verwendet, die im Ab-

schnitt C.5.1 bei den Ergebnissen zur Effektivität bereits für den britischen Health

Technology Assessment Report beschrieben worden sind. Die ökonomische Analyse


wurde nicht getrennt nach Tumorarten durchgeführt. Kosteneffektivitätsquotienten

wurden nur angegeben, wenn die Ergebnisdaten aus klinischen Versuchen stam-

men. Die Kostendaten wurden in USD zu Kaufkraftparitäten des Jahres 1993 umge-

rechnet, um die Vergleichbarkeit der verschiedenen Ergebnisse zu erhöhen.


15 Studien zum Vergleich der Kosten und der Kosteneffektivität von HDC/AST mit

konventioneller Chemotherapie wurden identifiziert und in Tabellenform strukturiert

gegenübergestellt. Vier dieser Studien nutzten die Ergebnisse klinischer Versuche

als Efficacy-Maße. Zehn der Studien befaßten sich ausschließlich mit Leukämiepati-

enten, davon acht mit allogener Transplantation. Die Studien umfaßten nur kleine

Patientengruppen; signifikante Unterschiede bei der Wirksamkeit der Technologien

wurden nicht gefunden. Aus diesem Grunde wurden ausschließlich Kostengrößen für

den weiteren Vergleich herangezogen. Bis auf eine Ausnahme ergab sich, daß bei

allen Studien die konventionelle Chemotherapie mit geringeren Kosten verbunden ist

als die HDC/AST. Die Kosten der Stammzelltransplantation überstiegen die Kosten

der konventionellen Therapie um das Ein- bis Fünffache. Die Autoren des britischen

HTA-Berichtes merken vor allem an, daß die bislang vorliegenden Studien nur kleine

Patientengruppen umfaßten und deshalb ungeeignet seien, Unterschiede des Be-

handlungsergebnisses nachzuweisen, um so ggf. die höheren Kosten der HDC/AST

gegenüber der konventionellen Chemotherapie durch einen günstigeren Kostenwirk-

samkeitsquotienten zu rechtfertigen. Allerdings lägen zur Zeit noch wenig Informatio-

nen zum Einfluß des Timings und der Langzeit-Toxizität der Behandlung auf die Ko-

sten vor.

Für den Vergleich von HDC/AST und HDC/ABMT wurden 13 Studien identifiziert, elf

davon retrospektiv. Die durchschnittlichen Kosten von HDC/ABMT waren 1- bis 1,7-

mal höher als die von HDC/AST, da sich die Krankenhausaufenthaltsdauer durch

AST wesentlich vermindern läßt.


Der HTA-Bericht aus England stellt in seinem ökonomischen Teil ein sehr gutes Bei-

spiel für eine übersichtliche und knappe Darstellung der derzeitigen Studienlage so-

wie für die Zusammenfassung der derzeitig vorliegenden Evidenz dar. Die herange-

zogenen Studien sind allerdings sehr heterogen (z.B. werden sowohl Studien zur al-

logenen als auch zur autologen Transplantation einbezogen), was bei einer einfa-

chen tabellarischen Übersicht der Kostendaten wenig deutlich wird. In der Analyse

wird zudem nicht nach einzelnen Krebsarten unterschieden. Nur zu den Kosten der

Leukämie werden einzelne spezielle Aussagen abgeleitet.


Den Autoren dieses Reviews ist zuzustimmen, daß zur Zeit zu wenig Evidenz zur Ko-

steneffektivität von HDC/AST im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie vor-

liegt, um valide Schlußfolgerungen zu treffen. Das gilt um so mehr, wenn die Frage-

stellung auf eine bestimmte Erkrankung (wie den metastasierenden Brustkrebs im

Stadium IV) eingeschränkt wird. „Further prospective cost-effectiveness studies are

required.“ (Johnson et al. 1998, S. 113)

Studien zur Hochdosis-Chemotherapie mit ABMT versus konventioneller Che-motherapieHillner BE, Smith TJ, Desch CE. Efficacy and cost-effectiveness of autologousbone marrow transplantation in metastatic breast cancer JAMA 1992; 267 (15):2055 – 2061


Ziel der Studie war die Abschätzung der Effizienz und Kosteneffektivität einer Hoch-

dosis-Chemotherapie mit Knochenmarktransplantation im Vergleich zur konventio-

nellen Chemotherapie.

b) Methodik

Es handelt sich um ein umfassendes entscheidungsanalytisches Modell zur Evaluati-

on der HDC/ABMT bei Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom mit Da-

ten aus dem Jahr 1991. Dabei wird eine hypothetische Kohorte mit Patientinnen im

Alter von 45 Jahren mit einem Mammakarzinom im Stadium IV ohne Begleiterkran-

kungen nach erfolgloser hormoneller Therapie betrachtet. Welche Annahmen in die

Betrachtung von 45-jährigen Patientinnen eingehen, wird in der Studie nicht näher

erläutert. Da der Altersgipfel für Neuerkrankungen zwischen 45 und 55 Jahren liegt

und 50 % der betroffenen Frauen jünger als 50 Jahre alt sind (Medizinische Dienste

der Krankenkassen – Projektgruppe P 15, 1997), könnte dies diese Altersfestlegung

der hypothetischen Kohorte erklären. In der Studie wird davon ausgegangen, daß

die HDC/ABMT im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie über einen Beob-

achtungszeitraum von fünf Jahren zu einer durchschnittlich um 6 Monate längeren

Überlebensdauer führt.


Nach den Berechnungen ergeben sich Kosten für die Hochdosis-Chemotherapie mit

Knochenmarktransplantation in Höhe von 98.700 USD gegenüber 36.100 USD für

die konventionelle Chemotherapie. Der inkrementelle Kosten-Effektivitätsquotient

liegt bei 115.800 pro gewonnenem Lebensjahr (bezogen auf einen Beobachtungs-

zeitraum von fünf Jahren und Diskontierungsraten für Kosten und Nutzen von 5 %).

Diese Ergebnisse sind hochsensitiv bezüglich der Langzeit-Überlebensdauer. Unter

der Annahme, daß Patientinnen, die fünf Jahre symptomfrei sind, eine normale Le-


benserwartung haben, sinken die inkrementellen Kosten pro gewonnenem Lebens-

jahr auf 36.100 USD, also auf weniger als ein Drittel.


Die Ergebnisdaten der Studie basieren nicht auf klinischen Studien, sondern lediglich

auf Fallstudien, die weder randomisiert waren noch ein vergleichbares Studienproto-

koll verwendeten. Zudem dürften die entsprechenden Daten inzwischen veraltet

sein. Die aus der wissenschaftlichen Literatur von Hillner et al. (1992) abgeleiteten

Annahmen zur Wirksamkeit der HDC/ABMT (insbesondere die Annahme, daß eine

Patientin fünf Jahre symptomfrei bleibt) werden auf der Grundlage der vorliegenden

Evidenz als zu optimistisch beurteilt (ECRI 1995).

Die Kostendaten wurden detailliert nur bei sehr wenigen Patienten eines einzigen

amerikanischen Krankenhauses ermittelt. Für die Kosten der HDC wurden beispiels-

weise lediglich drei Patienten herangezogen, für die ABMT-Kosten sechs Patienten.

Die Studie basiert zudem auf Daten, die aus einer Zeit stammen, als die sogenann-

ten Wachstumsfaktoren noch nicht allgemein verfügbar waren. Eine Reihe von Stu-

dien hat die Senkung der Kosten in Folge einer Verkürzung der durchschnittlichen

Verweildauer durch Einführung dieser Medikamente nachgewiesen. Infolgedessen

wäre bei den zugrunde gelegten Annahmen des Modells sogar von einem noch gün-

stigeren Kosten-Effektivitätsquotienten auszugehen, was angesichts der mittlerweile

vorliegenden Evidenz zur Effektivität der Technologie kaum wahrscheinlich ist.

Auch die Ermittlung der Lebensqualitätswerte für bestimmte definierte Krankheitszu-

stände zur Ableitung von qualitätskorrigierten Lebensjahren entspricht nicht dem

heutigen Forschungsstand. In einem Rating-Scale-Verfahren wurden zu diesem

Zweck keine Patienten, sondern Onkologen und Pflegepersonal nach der Methode

der Focusgruppen befragt. Sie ordneten auf einer 10 cm langen Skala den Krank-

heitszuständen Werte zwischen 1 und 0 zu. Auf welche Weise diese Daten der ver-

schiedenen Befragten zu einem einzigen Wert pro Gesundheitszustand aggregiert

wurden (ob beispielsweise eine Gewichtung der Antworten vorgenommen wurden),

wie groß die Varianz der Antworten war und ob sich die gefundenen Werte von den

Lebensqualitätsdaten aus anderen Studien unterscheiden, wird aus der Untersu-

chung nicht deutlich.

Die gleiche Forschergruppe veröffentlichte einige Jahre später ein ähnliches ent-

scheidungsanalytisches Modell zur ökonomischen Evaluation der HDC/AST bei Pati-

entinnen mit Brustkrebs im Stadium II (vgl. u.).


Studien zur HDC mit ABMT versus HDC mit ABMT & APSTKucharski A, Ghalie R, Greenstein S, Matuszewski K. The clinical effectivenessand financial impact of utilizing peripherial blood progenitor cells as rescuetherapy following autologous bone marrow transplant. International Journal ofTechnology Assessment in Health Care 1996; 12: 172 – 179


Neben der klinischen Effektivität von HDC/ABMT und einer kombinierten Therapie

aus HDC/ABMT und AST war ein Kostenvergleich der unterschiedlichen Behand-

lungsalternativen Hauptintention der Studie.

b) Methodik

Kucharski et al. (1996) untersuchten von 1989 bis 1992 drei Gruppen von insgesamt

42 Patientinnen mit Brustkrebs im Stadium IV. Alle Patientinnen wurden mit einer

Hochdosis-Chemotherapie und autologer Knochenmarktransplantation behandelt.

Zusätzlich wurde in der zweiten und dritten Gruppe G-CSF verabreicht. In Gruppe 3

wurde noch eine periphere Stammzelltransplantation durchgeführt. Die Kostendaten

wurden retrospektiv aus den Gebührenrechnungen des Krankenhauses ermittelt.


Für die Gruppen 1 und 2 ergaben sich signifikant höhere Krankenhausverweiltage

als für die APST-Gruppe (30 und 29 versus 18 Tage). Entsprechend waren auch die

retrospektiv ermittelten Kostendaten (gemessen in zurechenbaren Ausgaben der Ko-

stenträger) in der dritten Gruppe wesentlich niedriger als in den Gruppen 1 und 2 (1:

96.098 USD, 2: 90.156 USD, 3: 69.762 USD; Mediane in Geldwerten von 1992).


Daß gerade diejenige Gruppe, in der neben ABMT auch APST verabreicht wurde,

die kostengünstigste ist, ist zunächst erstaunlich, da beide Verfahren bereits für sich

gesehen mit erheblichem Aufwand verbunden sind. Die Patientenzahl war allerdings

mit ca. 15 Personen pro Gruppe eher klein, so daß trotz einer Einsparung an Medi-

kamentenkosten im Vergleich von Gruppen 1 und 3 in Höhe von etwa 30.000 USD

statistisch kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen für diese Kosten-

kategorie feststellbar war. Erschwerend für eine Beurteilung der Studienergebnisse

ist zudem, daß nur Mediane, keine Mittelwerte angegeben sind und Maximal-, Mini-

mal- sowie Standardabweichungswerte ganz fehlen. Gerade bezüglich der Wachs-

tumsfaktoren wären Sensitivitätsanalysen mit einer Variation der Preise dieser Medi-

kamente aufschlußreich gewesen, zumal diese in den letzten Jahren eher rückläufig

waren. Diese Informationen fehlen aber im Diskussionsteil der Studie.


Studien zur HDC mit ASTSmith TJ, Hillner BE. Decision analysis - a practical example.Oncology 1995; 9 Suppl.: 37 - 45


Ist HDC/AST im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie kosteneffektiv für

Frauen mit Brustkrebs im Stadium II?

b) Methodik

Die Studie basiert auf einem entscheidungsanalytischen Modell. Ziel war es dabei,

die Methodik der Entscheidungsanalyse und der gesundheitsökonomischen Studien

durch ein praktisches Beispiel näher zu erläutern. Dazu wurde das Beispiel der

HDC/AST im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie gewählt und die entspre-

chende Kosteneffektivität ermittelt.

Wie in der Studie zum Vergleich von HDC/ABMT (Hillner et al., 1992, s.o.) wurde ei-

ne hypothetische Kohorte mit 45 Jahre alten Patientinnen mit Brustkrebs (hier im

Stadium II) betrachtet. Bei einem Beobachtungszeitraum von zehn Jahren (und einer

Diskontierungsrate von 5 % für Kosten und Nutzen) war der Kosten-Effektivitätsquo-

tient 52.400 USD pro gewonnenem Lebensjahr. Ein weniger langer Betrachtungs-

zeitraum führte allerdings zu einer geringeren Kosteneffektivität (über 100.000 USD

pro gewonnenem Lebensjahr), während bei 15 Jahren Zeithorizont dieser Wert

38.700 USD betrug.

Die Berechnungen basieren auf einem Markovmodell, bei dem sowohl ein Fort-

schreiten der Erkrankung, eine Verbesserung der Erkrankung, weitere Chemothera-

pien und der Tod der Patientin möglich ist und mit Übergangs- und Eintrittswahr-

scheinlichkeiten versehen wurde. Diese Daten wurden einer vorläufigen Phase-II-

Studie der Duke-Universität in den USA entnommen. Das Modell nimmt eine gesell-

schaftliche Perspektive ein und läuft über beliebig viele Perioden. In jeder einzelnen

wird die jeweilige Anzahl der Patientinnen in jedem der vorgegebenen Gesundheits-

zustände gezählt bis die letzte Überlebende 90 Jahre alt ist oder alle Patientinnen tot

sind. Auf dieser Basis können für verschiedene Szenarien die im Vergleich zur kon-

ventionellen Chemotherapie durch Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stamm-

zelltransplantation mögliche gewonnenen Lebensjahre berechnet werden. Ebenso

können die qualitätskorrigierten Lebensjahre, die Kosten pro gewonnenem Lebens-

jahr bzw. qualitätskorrigiertem Lebensjahr, bestimmt werden. In Sensitivitätsanalysen

wurde die medizinische Effektivität, der Zeithorizont und die Kosten der Behandlung

variiert.



Die Kosten-Effektivitätsquotienten der HDC lagen in jedem Fall über dem Quotienten

der Standard-Chemotherapie. Die Kosten pro gewonnenem Lebensjahr betrugen je

nach Grundannahme des Modells 17.000 USD bei der konventionellen Chemothera-

pie und 52.400 USD bei HDC/AST. Verkürzt man den Betrachtungszeitraum von

zehn auf fünf Jahre erhöhen sich diese Werte auf 30.300 USD versus 118.200 USD.


Die Studienergebnisse müssen vor dem Hintergrund einer recht schwachen Daten-

basis gesehen werden. Die Nutzwerte wurden nicht durch Befragung von Patienten,

sondern aufgrund von Expertenschätzungen abgeleitet; die Daten zur Effektivität der

Behandlungen wurden nur einem klinischen Versuch entnommen. Gerade bei einem

relativ kurzen Zeitrahmen von fünf Jahren, für den die Effektivitäts-Daten noch am

gesichertsten sind, wurde eine sehr ungünstige Kosteneffektivität von über 100.000

USD pro gewonnenem Lebensjahr ermittelt. Daten, die die Annahmen über eine

günstigere Kosteneffektivität bei einer längeren Perspektive bestätigen, liegen noch

nicht vor. Die verwendeten Wirksamkeitsdaten aus der vorläufigen Phase-II-Studie

erscheinen zudem äußerst optimistisch. Die Berechnungen gehen davon aus, daß

durch HDC/AST gegenüber konventioneller Chemotherapie nach fünf und nach zehn

Jahren eine etwa 10 Prozent höhere krankheitsfreie Überlebensrate gegeben sei.

Dies ist bislang in keiner größeren klinischen Studie nachgewiesen worden.

Die Kosten wurden auf der Basis von Krankenhausgebühren berechnet und Men-

gengerüste für die Ressourcenverbräuche auch nicht ansatzweise offengelegt (z.B.

durch Angabe von Krankenhaustagen).

Dillman RO, Barth NM, Mahdavi K et al. The Integration of high-dose chemothe-rapy and biotherapy: initial 5-year experience with autologous bone marrowtransplantation in a comprehensive community cancer center. Cancer Biothe-rapy 1995;10(1): 25-36


Dillman et al. berichteten 1995 in einem Report über ihre klinischen Erfahrungen mit

AST und HDC über einen 5-Jahreszeitraum von 1989 bis 1993. Ziel war dabei, Ent-

wicklungslinien im Zeitablauf zu höherer Effektivität und ggf. Effizienz aufzuzeigen.

b) Methodik

Es handelt sich nicht um eine klinische Studie, sondern um Daten eines Krebszen-

trums in Newport Beach (Kalifornien): Betrachtet wurden 75 Patienten mit unter-

schiedlichen Grunderkrankungen (Mammakarzinom: n = 35), bei denen insgesamt

96 Hochdosis-Chemotherapien mit autologer Stammzelltransplantation durchgeführt


wurden. Es gab keine Vergleichsgruppe mit Patienten unter konventioneller Chemo-

therapie.


Während 1989 noch der durchschnittliche Krankenhausaufenthalt von Patienten

nach HDC/AST 31 Tage betrug, fiel dieser Wert kontinuierlich auf 13 Tage in 1992.

Ein Kostenrückgang im gleichen Maße stellte sich allerdings nicht ein, sondern die

Ausgaben blieben bei einem Niveau von etwa 150.000 USD pro Patient an Kranken-

hauskosten weitgehend stabil. Die Einsparungen durch den reduzierten Kranken-

hausaufenthalt wurden somit in etwa kompensiert durch höhere Kosten in anderen

Leistungsbereichen (z.B. für Ausgaben für Wachstumsfaktoren, Laborleistungen und

die Lagerung der Stammzellen).


Die Studie gibt nur sehr unpräzise Angaben zur tatsächlichen Kostenverteilung, und

es liegen keine speziellen Auswertungen für die Brustkrebspatientinnen vor. Die Ko-

sten wurden lediglich auf der Grundlage von Krankenhausgebühren berechnet und

nicht durch Diskontierung und Inflationsausgleich bereinigt.

Studien zur HDC mit ABMT versus HDC mit APSTFaucher C, le Corroller AG, Blaise D, Novakovich G, Manonni P, Moatti JP,Maraninchi, D. Comparison of G-CSF-primed peripherial blood progenitor cellsand bone marrow auto transplantation - clinical assessment and cost-effective-ness. Bone Marrow Transplantation 1994; 14: 895 – 901

a) Zielsetzung der Studie

Ziel der französischen Studie war die Abschätzung der klinischen Wirksamkeit und

der Kosten von HDC/APST im Vergleich zu HDC/ABMT.

b) Methodik

In dem Zeitraum von 1989 bis 1993 wurden drei HDC-Patientengruppen verglichen,

wobei 27 der 54 Patienten an Brustkrebs erkrankt waren (die anderen an Hodgkin-

oder Non Hodgkin-Lymphomen). Die erste Gruppe wurde mit ABMT und G-CSF be-

handelt, die zweite mit AST und G-CSF und die Kontrollgruppe nur mit ABMT. Die

Schwere der Erkrankung ist der Publikation nicht zu entnehmen. Die Kosten wurden

retrospektiv aus den Krankenakten vom Tag der Einweisung ins Krankenhaus bis

zum Tag der Entlassung detailliert ermittelt, wobei betriebliche Selbstkosten (keine

Gebührenwerte) ermittelt wurden. Die Kosten einer weiteren Einweisung ins Kran-

kenhaus innerhalb von 30 Tagen nach Entlassung wurden ebenfalls berücksichtigt,

soweit sie wegen einer Infektion oder Transfusion nötig waren. Die Studie nimmt

auch eine Berechnung der Kosteneffektivität, gemessen an zwei klinischen Parame-


tern (Mediane der Anzahl der Tage, um eine bestimmte Anzahl von Neutrophilen so-

wie von Blutplättchen zu erreichen), vor.


Während die beiden ABMT-Gruppen 20 Krankenhausverweiltage (nach Transplanta-

tion) und auch sehr ähnliche Gesamtkosten auswiesen (1: 24.140 USD, Kontroll:

23.290 USD; Wert: 1992), wurden in der APST-Gruppe 15 Tage und 19.770 USD

festgestellt. Als Kosten der Stammzellsammlung wurden jeweils pauschal 903 USD

für einen zweimaligen Sammelzyklus und 1.386 USD bei einem dreimaligen Sam-

melzyklus angesetzt. Die Kosten der Explantation von Knochenmark betrugen 2.768

USD.

Die jeweils höchste Kosteneffektivität (bezogen auf die beiden genannten medizini-

schen Outcomes) wurde in der APST-Gruppe erzielt. In verschiedenen Sensitivitäts-

analysen, deren Ergebnisse nicht detailliert präsentiert werden, zeigte sich bezüglich

der Variation der Diskontierungsraten (Diskontierung der Anlageabschreibung mit 5 -

10 %), der Standardisierung der Stammzellsammlung sowie der Hotelkosten kein

wesentlicher Einfluß auf die Ergebnisse.


Die Studie zeigt eine klare ökonomische Überlegenheit der APST gegenüber ABMT:

Die Behandlung mit HDC/APST verursacht nach dieser Studie geringere Kosten als

HDC/ABMT und ist bezogen auf die beiden gewählten klinischen Outcomes auch be-

züglich der medizinischen Wirksamkeit vorzuziehen. Allerdings ist die Patientenzahl

wiederum klein, die Gruppen nicht randomisiert, nur teilweise beschrieben und inho-

mogen (bezüglich der Erkrankungen). Die Kosten-Effektivitätsrechnung ist ebenfalls

nur von eingeschränktem Aussagewert, da die gewählten klinischen Parameter nur

intermediäre Outcomes sind und Daten zur Überlebenswahrscheinlichkeit und Le-

bensqualität nicht vorliegen. Informationen zu der Frage, ob die Parameter (Mediane

der Anzahl der Tage, um eine bestimmte Anzahl von Neutrophilen sowie von Blut-

plättchen zu erreichen) ggf. Rückschlüsse auf Mortalität und Lebensqualität zulas-

sen, liegen nicht vor. Ein solcher nachweisbarer Zusammenhang erscheint auch

eher unwahrscheinlich.


Le Corroler AG, Faucher C, Auperin A et al. Autologous peripheral blood proge-nitor- cell transplantation versus autologous bone marrow transplantation foradults and children with non-leukaemic maligant disease. Pharmacoecono-mics 1997;11 (5): 454-463


Ziel der Studie, die vom gleichen Forschungsteam wie die Studie Faucher et al. 1994

durchgeführt worden ist, war die Abschätzung der klinischen Wirksamkeit und der

Kosteneffektivität von HDC/APST im Vergleich zu HDC/ABMT.

b) Methodik

In die Studie wurden 81 Erwachsene und 48 Kinder einbezogen, die eine Hochdosis-

Chemotherapie und eine APST oder ABMT erhielten, davon 36 Patientinnen mit

Brustkrebs. Die Patienten wurden in sieben französischen Krankenhäusern im Rah-

men eines randomisierten Studiendesigns behandelt. Die Patienten wurden dem-

nach zufällig einer Behandlung (APST oder ABMT) zugeführt. Die Kosten wurden

aus Sicht des Managements eines französischen, öffentlichen Krankenhauses ermit-

telt. Die Kostenermittlung selbst umfaßte wie bei der Vorgängerstudie keine indirek-

ten Kosten und wurde für weniger wichtige Kostenkomponenten vereinfacht (z.B. be-

stimmte Arzneimittel), d.h. nicht mehr detailliert erfaßt. Bestimmte andere Kosten-

komponenten (z.B. die Entnahmeprozeduren) wurden zu Leistungsbündeln zusam-

mengefaßt und pauschalisiert den Patienten zugerechnet. Die Sensitivitätsanalysen

bezogen sich ausschließlich auf die Preise der verbrauchten Ressourcen (Tagespfle-

gesätze, Minimum- und Maximumpreise für die eingesetzten Arzneimittel und Labor-

tests). In einer multiplen Regressionsanalyse wurden die Haupteinflußfaktoren für

die Kosten bestimmt (wie Anzahl der Tage im Krankenhaus, Tage mit Fieber und An-

zahl der Behandlungszyklen).


Auch diese Studie belegt, daß die Substitution von ABMT durch APST zu Kostenein-

sparungen führt und daß die klinischen Ergebnisse bei APST im Vergleich zur ABMT

nicht schlechter sind. Für HDC/APST wurden mittlere Kosten in Höhe von 129.751

FRF (Preise von 1995) ermittelt, bei HDC/ABMT lagen diese 26.600 FRF höher.

Haupteinflußfaktor auf die Kosten der Verfahren war die Anzahl der Krankenhausta-

ge. Weitere signifikante Variablen (p < 0,05) für die Kosten waren nach dem Ergeb-

nis der Regressionsanalyse die Zahl der Bluttransfusionen, die Anzahl der Tage mit

Fieber und die Anzahl der Tage, an denen nach der Transplantation mit G-CSF be-

handelt worden war.



Die französische Studie gibt einen sehr genauen Einblick in die Kostenstruktur und

die Gründe für die ökonomische Überlegenheit der APST gegenüber der ABMT im

Hinblick auf die damit verbundenen niedrigeren Kosten bei vergleichbarem medizini-

schem Ergebnis. Allerdings wurden die Kosten und Outcomes nur während des sta-

tionären Verlaufs erhoben - eine kurzfristige Betrachtungsweise, die aber im Hinblick

auf das primäre Ziel sowohl von APST wie ABMT, der Wiederherstellung der Blutbil-

dung in den ersten Wochen nach der HDC, durchaus vertretbar erscheint.

Auswahlkriterium für Patienten war lediglich, daß sie Kandidaten für eine Hochdosis-

Chemotherapie waren; eine darüber hinausgehende Beschreibung der Auswahl der

Patienten wurde nicht gegeben. Weniger als die Hälfte der erwachsenen Patienten

waren in der Studie an Brustkrebs erkrankt. Ob die Kosten und Behandlungsergeb-

nisse bei den aufgeführten Krebsarten ähnlich sind, wird in der Studie nicht analy-

siert, erscheint aber für die kurzfristige Betrachtungsweise nicht unwahrscheinlich.

Der Einfluß der Behandlungsformen auf Produktivitätsverluste bzw. indirekte Kosten

wird nicht ermittelt. Dieser Aspekt ist insbesondere für jüngere Patientinnen (das

Durchschnittsalter war in der APST-Gruppe 34 und in der ABMT-Gruppe 41) durch-

aus von Bedeutung.

Uyl-de Groot CA, Richel DJ, Rutten FFH. Peripheral blood progenitor cell trans-plantation mobilised by r-metHuG-CSF (Filgrastim); a less costly alternative toautologous bone marrow transplantation. Eur J Cancer 1994; 30A (11): 1631 –1635


Ziel der niederländischen Studie war ebenfalls die Abschätzung der klinischen Wirk-

samkeit und der Kosten von HDC/APST im Vergleich zu HDC/ABMT.

b) Methodik

Die Studie umfaßt drei Behandlungsgruppen: Die erste Gruppe wurde neben der

HDC mit ABMT behandelt (insgesamt 22 Patienten, davon eine Brustkrebspatientin);

die zweite Gruppe erhielt zusätzlich den Wachstumsfaktor rh-G-CSF (Filgrastim®)

(13 Patienten, davon 4 mit Brustkrebs) und in der dritten Gruppen wurden 28 Patien-

ten mit APST sowie rh-G-CSF behandelt (davon 11 mit Brustkrebs). Die Kosten wur-

den aus Sicht der Krankenhausleitung berechnet und in US-Dollar angegeben. Die

klinischen Parameter bezogen sich vor allem auf die Zeit bis zur Wiedererlangung

normaler Blutwerte und einem fieberfreien Zustand.



Als Ergebnis schnitt die Gruppe mit APST als klinisch günstiger ab als die beiden

ABMT-Gruppen. Der durchschnittliche Krankenhausaufenthalt betrug für ABMT-Pati-

enten etwa 37 Tage, für APST-Patienten 22 Tage. Entsprechend waren auch die

Durchschnittskosten der APST-Patienten (21.809 USD) wesentlich günstiger als bei

beiden ABMT-Gruppen (30.592 USD bzw. 32.443 USD). Neben den Krankenhausta-

gen waren die Laborkosten und die Kosten für diagnostische Verfahren (Röntgenbil-

der, EKG) sowie die Medikationskosten im Vergleich von APST- und ABMT-Gruppe

signifikant unterschiedlich.

Es handelt sich zwar nicht um eine Kosten-Effektivitätsstudie, da die Kostenwerte

nicht auf ein Effektivitätsmaß (wie z.B. Mortalität oder Lebensqualität) bezogen wer-

den. Die Autoren der Studie leiten aber aus den günstigeren Kosten- und Ergebnis-

werten der APST eine höhere Kosteneffektivität dieser Technologie gegenüber

ABMT ab.


Wie die beiden anderen Studien zeigte auch diese die ökonomische und medizini-

sche Überlegenheit des APST gegenüber der ABMT. Die Vorgehensweise ist sehr

transparent und kann aufgrund des detailliert angegebenen Preisgerüstes sowie der

Angaben zum durchschnittlichen Verbleib im Krankenhaus auch für andere Gesund-

heitssysteme angepaßt werden.

Schwächen der Studie liegen vor allem in den niedrigen Patientenzahlen, die aber

ausreichen, einen statistisch signifikanten Kostenvorteil des APST gegenüber ABMT

zu zeigen. Zudem sind die Gruppen sehr heterogen bezüglich der Verteilung der ver-

schiedenen Krebsarten. So ist der Anteil von Brustkrebspatientinnen in den ABMT-

Gruppen wesentlich geringer als bei der APST-Gruppe. Ob dies zu strukturellen Ver-

schiebungen des Ressourcenverbrauchs führt, kann zur Zeit nicht ausgeschlossen

werden. Möglich wäre gewesen, dies im Rahmen von Sensitivitätsanalysen zu prü-

fen (z.B. durch Übergewichtung der Kostenwerte der Brustkrebspatientinnen bei der

Ermittlung der jeweiligen mittleren Kosten), was in der Studie nicht erfolgt ist.

C.9.2 Nicht berücksichtigte Publikationen - gesundheitsökonomische

Bewertung

Die nicht berücksichtigten Publikationen sind tabellarisch in Anhang 4 mit Ausschluß-

gründen dargestellt. Diejenigen Publikationen, die im Volltext verfügbar waren, wur-

den in den meisten Fällen ausgeschlossen, weil sie nicht auf Brustkrebs bezogen

waren. Auf die Problematik gerade im Hinblick auf die langfristige Betrachtung von


Kosten und Nutzen der HDC/AST bei Verwendung von Studien, die nicht das

Mammakarzinom zum Studiengegenstand hatten, wurde an anderer Stelle bereits

hingewiesen (vgl. C.8.4).

C.9.3 Zusammenfassung - gesundheitsökonomische Bewertung

Tabelle 39: Zusammenfassung der berücksichtigten Dokumente - gesundheitsökonomische

Bewertung

In der folgenden Tabelle sind die Fragestellungen und Ergebnisse der einbezogenen

Dokumente nochmals überblicksartig zusammengestellt:

Publikation Therapie Patientenzahl(davon Mam-makarzinom)

Fragestellung Schlußfolgerung

ECRI 1995HTA-Bericht

HDC/AST, KCHDC/ABMT

-- (--) Kosten,Kosteneffektivität

Kosten HDC/AST:50 – 200 T. USD

Johnson et al. 1998HTA-Bericht

HDC/APST, KCHDC/ABMT

-- (--) Kosten,Kosteneffektivität

Kosten HDC/AST >Kosten KC

Hillner et al. 1992Modellberechnung

HDC/ABMT,KC

HypothetischeKohorte

Kosten,Kosteneffektivität

Kosten HDC/ABMT>Kosten KC

Kucharski et al. 1996Klinische Studie

HDC/ABMT, Kombination HDC/ABMTund HDC/APST

42 (42) Kosten Kosten der Kombination < KostenHDC/ABMT allein

Smith/Hillner 1995Modellberechnung

HDC/AST, KC HypothetischeKohorte

Kosteneffektivität Kosten/gewonnenemLebensjahr HDC/AST:52.400 USD

Dillman et al. 1995Krankheitskosten-analyse

HDC/AST 75 (35) Kosten Krankenhaustagenach HDC/AST gin-gen im Laufe der Jah-re zurück, Kostennicht

Faucher et al. 1994Klinische Studie

HDC/APST,HDC/ABMT

54 (27) Kosten,Kosteneffektivität

Kosten-EffektivitätHDC/APST >HDC/ABMT

Le Corroler et al. 1997Randomisierte klini-sche Studie

HDC/APST,HDC/ABMT

81 (36) Kosten Kosten HDC/APST <Kosten HDC/ABMT

Uyl-de Groot et al 1994Klinische Studie

HDC/APST,HDC/ABMT

61 (16) Kosten Kosten HDC/APST <Kosten HDC/ABMT

Diskussion - gesundheitsökonomische Bewertung 161

C.10 Diskussion - gesundheitsökonomische Bewertung

Wenige Studien sind bislang durchgeführt worden, um die Kosten und Nutzen von

autologer Knochenmark- bzw. peripherer Stammzelltransplantation nach Hochdosis-

Chemotherapie im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie festzustellen. Ins-

besondere liegen zur Zeit kaum klinische Studien zur Hochdosis-Chemotherapie

beim metastasierenden Mammakarzinom vor, die zudem meist nur eine kleine An-

zahl von Patienten und nur eine kurze Follow-up-Periode umfassen. Aus diesem

Grund wurden in ökonomischen Analysen teilweise auch entscheidungsanalytische

Modelle verwendet, in denen die Daten, die bis dahin verfügbar waren, für die Eva-

luation der HDC eingesetzt wurden. Allerdings müssen gerade in solchen Fällen die

enthaltenen Annahmen (speziell bezüglich der unterstellten Wirksamkeit der Thera-

pie) sehr kritisch geprüft werden, wie sich bei dem Review der vorhandenen Literatur

zu Kosten und Kosteneffektivität beim metastasierenden Mammakarzinom gezeigt

hat.

Es ist auffällig, daß sich unter den identifizierten gesundheitsökonomischen Studien

keine klinischen Studien befinden, die sich mit der Frage der Kosteneffektivität der

HDC/AST gegenüber konventioneller Chemotherapie beschäftigen. Diese Frage wird

nur in den zwei entscheidungsanalytischen Modellrechnungen von Hillner et al. 1992

sowie Smith/Hillner 1995 behandelt. Gründe dafür könnten sein, daß die höheren

Kosten der HDC gegenüber der konventionellen Chemotherapie außer Frage stehen

und daß bislang eine medizinische Überlegenheit im Sinne höherer Wirksamkeit der

HDC (z.B. niedrigere Mortalität) nicht gezeigt werden konnte (vgl. auch Abschnitt

C.6.3). Da gesundheitsökonomische Studien bei höheren Kosten einer innovativen

Technologie nur dann sinnvoll sind, wenn diese Behandlungsform die höheren Ko-

sten durch bessere Wirksamkeit belegen kann, ist nicht auszuschließen, daß es bis-

lang als nicht angebracht bzw. als zu früh erschienen ist, eine gesundheitsökonomi-

sche Evaluation der HDC im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie bei me-

tastasierendem Mammakarzinom im Rahmen einer klinischen Studie durchzuführen.

Da die beiden genannten entscheidungsanalytischen Studien zu dieser Frage von

sehr fragwürdigen Annahmen bezüglich der klinischen Wirksamkeit der HDC ausge-

hen, können diese nicht zur Entscheidungsunterstützung herangezogen werden.

Die drei Studien zum Vergleich HDC/APST und HDC/ABMT zeigen übereinstim-

mend, daß die APST der ABMT vorzuziehen ist. Da zumindest nicht von einer

schlechteren klinischen Wirksamkeit der APST gegenüber der ABMT auszugehen

ist, kann wegen der geringeren Kosten auch auf eine höhere Kosteneffektivität der

APST geschlossen werden. Die drei Studien sind verhältnismäßig gut auf das deut-

sche Gesundheitssystem übertragbar, da sie die Kosten nicht aus Sicht der Kosten-

träger erfassen, sondern aus Sicht der Krankenhausverwaltung. Dies ist insofern von

162 Diskussion - gesundheitsökonomische Bewertung

Bedeutung für die Übertragbarkeit der Studien, da in diesen Fällen die Problematik

der unterschiedlichen Gesundheitssysteme und Abrechnungsmodalitäten weniger

stark ins Gewicht fällt: Bei einer Kalkulation aus Sicht der Krankenhausverwaltung

werden die tatsächlich angefallenen Ressourcenverbräuche (das sogenannte Men-

gengerüst) mit den Preisen (im Idealfall Fremdbezugspreise) multipliziert, um die Ko-

sten zu ermitteln. Da sich die Art und Anzahl der Ressourcen für eine APST bzw.

ABMT in Frankreich bzw. Niederlande nicht grundlegend von denjenigen in Deutsch-

land unterscheiden und auch die Preise für Krankenhausbedarf wie Medikamente

und Transfusionen in den europäischen Nachbarländern annähernd mit den hiesigen

vergleichbar sind, kann eine Übertragbarkeit der Ergebnisse angenommen werden.

Wesentlich schwieriger würde sich dieses Problem darstellen, wenn die Kostenerfas-

sung aus Sicht der Kostenträger (v.a. Krankenkassen und privaten Krankenversiche-

rungen) vorgenommen worden wäre. Das sehr stark auf Fallpauschalen fokussierte

US-amerikanische System ist beispielsweise für Kostenvergleiche mit Daten aus

dem deutschen Krankenhausfinanzierungssystem, das immer noch überwiegend auf

tagesgleichen Pflegesätzen beruht, weniger geeignet, wenn die Basis der Kostenkal-

kulation die jeweils gezahlten Gebühren (Charges) sind. Die Ergebnisse der Kosten-

berechnungen sind in diesen Fällen in der Regel übermäßig stark durch den Abrech-

nungsmodus der Finanzierung der Leistung verzerrt. Dies ist bei den drei genannten

Studien zum Vergleich der APST und ABMT nicht der Fall.

Aus ökonomischer Sicht werden klinische Untersuchungen an deutschen Kranken-

häusern empfohlen, die auch die Kosten der einzelnen Leistungen, die zur autologen

Stammzelltransplantation notwendig sind, erfassen. Solche Studien werden zur Zeit

bereits in den Niederlanden unternommen (Enekevert et al., 1997). Besonderer Wert

ist dabei auf eine ausreichend lange Nachbeobachtungszeit zu legen, um die langfri-

stigen Kosten der HDC/AST (z.B. infolge der Toxizität der Medikamente) beurteilen

zu können. Für eine entsprechende mehrjährige Betrachtung stehen bereits eine

Reihe von Modellierungstechniken zur Verfügung.

Zusammenfassend läßt sich im Hinblick auf die Beantwortung der im Abschnitt C.7

formulierten Forschungsfragen folgendes sagen:

• Die Kosteneffektivität der Hochdosis-Chemotherapie gegenüber konventioneller

Chemotherapie ist bislang in gesundheitsökonomischen Studien nicht belegt.

• Belegt ist dagegen die höhere Kosteneffektivität der HDC/APST gegenüber der

HDC/ABMT. HDC/APST verursacht im Durchschnitt niedrigere Kosten und ist zu-

mindest nicht weniger wirksam als HDC/ABMT.

• Die bislang vorliegenden gesundheitsökonomischen Studien zum Vergleich der

HDC/APST mit HDC/ABMT entsprechen im Hinblick auf ihre Transparenz und

Diskussion - gesundheitsökonomische Bewertung 163

methodische Qualität im großen und ganzen den in gesundheitsökonomischen

Richtlinien vorgegebenen Anforderungen. Dies gilt nicht für die gesundheitsökono-

mischen Studien zum Vergleich der HDC/APST (bzw. HDC/ABMT) mit konventio-

neller Chemotherapie bei metastasierendem Mammakarzinom, die durch die me-

dizinische Literatur nicht gestützte Annahmen zur Wirksamkeit der Technologien

aufweisen.

• Die Ergebnisse der gesundheitsökonomischen Studien zum Vergleich der HDC/

APST mit HDC/ABMT sind auf das deutsche Gesundheitswesen übertragbar.

• Die gegenwärtig vorliegenden Informationen zu Kosten und Kosteneffektivität der

HDC/AST reichen zur Unterstützung gesundheitspolitischer Entscheidungen (z.B.

zur Frage der regelmäßigen Finanzierung der Hochdosis-Chemotherapie durch

die GKV) in Deutschland nicht aus, da zunächst die Ergebnisse der noch laufen-

den klinischen Studien zur Wirksamkeit der Therapie abgewartet werden müssen.

Bis zu diesem Zeitpunkt kann eine regelmäßige Finanzierung der HDC/AST durch

die GKV nicht empfohlen werden.

164 Schlußfolgerungen

C.11 Schlußfolgerungen

Folgende Schlüsse können auf der Basis vorliegenden Wissens über die medizini-

schen Wirksamkeit (Effektivität) und die Kostenwirksamkeit (Effizienz) der Hochdo-

sis-Chemotherapie mit autologer Stammzellunterstützung zur Therapie des metasta-

sierenden Mammakarzinoms gezogen werden:



längert sondern tendenziell verkürzt.


chen einer Teil- oder Komplettremission nach Induktionschemotherapie mit

HDC/AST behandelt werden, unterliegen einer systematischen Verzerrung zugun-

sten der HDC/AST.

• Inwiefern eine hochselektiertes Patientengut potentiell von einer HDC/AST profi-

tiert, kann gegenwärtig nicht abgeschätzt werden.




• Aufgrund der bislang nicht nachgewiesenen Überlegenheit der HDC/AST und den

im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie deutlich höheren Kosten muß die

HDC/AST gegenwärtig als unwirtschaftlich bezeichnet werden.








• Eine Behandlung von Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom mit ei-

ner HDC/AST und die Finanzierung dieser Behandlung durch die Gesetzliche

Krankenversicherung außerhalb randomisierter klinischer Studien sollte nicht er-

folgen.




Diskussion werden.

Literatur 165

C.12 Literatur

C.12.1 Zitierte Literatur

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Weitere nicht zur Beantwortung der Forschungsfragen herangezogene Übersichtsar-

beiten ab 1995 - Inhaltlicher Schwerpunkt Hochdosis-Chemotherapie1. Antoine EC, Khayat D. Dose intensification and breast cancer - Current results and future perspec-

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C.12.3 Identifizierte und nicht zur Beantwortung der Forschungsfragen heran-

gezogene Literatur - gesundheitsökonomische Bewertung

Eine Dokumentation der Auschlußgründe sowie eine Kurzbeschreibung der Doku-

mente erfolgt im Anhang 4.

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