Aus dem Institut für experimentelle und klinische ... · kontrollierten, randomisierten,...

Aus dem Institut für experimentelle und klinische Pharmakologie

und Toxikologie der Universität Erlangen-Nürnberg

Geschäftsführender Direktor: Prof. Dr. med. M. F. Fromm

Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von zwei freiverkäuflichen Analgetika

in einem experimentellen Schmerzmodell – Teil 1– Paracetamol mit Koffein

Inaugural-Dissertation

zur Erlangung der Doktorwürde

der Medizinischen Fakultät

der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

vorgelegt

von

Gregor Muth

Gedruckt mit Erlaubnis der

Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

Dekan: Prof. Dr. Schüttler

Referent: Prof. Dr. med Dr. h.c. Kay Brune

Korreferent: Prof. Dr. med Martin F. Fromm

Tag der mündlichen Prüfung: 27.10.2010

Für Enzo Frech

1. Synopsis ........................................................................................................................ 1

1.1 Hintergrund und Ziele ............................................................................................. 1

1.2 Methoden ................................................................................................................ 1

1.3 Ergebnisse ............................................................................................................... 2

1.4 Praktische Schlussfolgerung ................................................................................... 2

1.5 Abstract ................................................................................................................... 2

1.5.1 Background and objectives .............................................................................. 2

1.5.2 Methodology .................................................................................................... 3

1.5.3 Results .............................................................................................................. 3

1.5.4 Conclusion ....................................................................................................... 3

2. Einleitung ..................................................................................................................... 5

2.1 Paracetamol ............................................................................................................. 6

2.1.1 Pharmakokinetik .............................................................................................. 6

2.1.2 Pharmakodynamik ........................................................................................... 7

2.1.3 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen und Toxizität ...................................... 9

2.2 Koffein .................................................................................................................. 10

2.2.1 Pharmakokinetik ............................................................................................ 12

2.2.2 Pharmakodynamik ......................................................................................... 12

2.2.3 Koffein und Antinozizeption ......................................................................... 15

2.3 Ziele der Studie ..................................................................................................... 17

3. Material und Methoden ............................................................................................ 18

3.1 Studiendesign ........................................................................................................ 18

3.2 Studienteilnehmer ................................................................................................. 18

3.3 Schmerzmodell ...................................................................................................... 20

3.3.1 Phasische Schmerzreizung ............................................................................. 20

3.3.2 Tonische Schmerzreizung .............................................................................. 25

3.4 Prüfmedikation ...................................................................................................... 26

3.5 Trainingssitzung .................................................................................................... 26

3.6 Ablauf der Studientage .......................................................................................... 27

3.6.1 Ablauf der analgesimetrischen Untersuchung ............................................... 29

3.7 Erfassung der analgetischen Effekte ..................................................................... 32

3.7.1 Messung der chemo-somatosensorisch evozierten Potentiale (CSSEP) ........ 33

3.7.2 Subjektive Intensitätsschätzung der phasischen Schmerzreize ...................... 34

3.7.3 Intensitätsschätzung der tonischen Schmerzreize .......................................... 35

3.8 Erfassung unspezifischer Effekte .......................................................................... 36

3.8.1 Powerspektren des Hintergrund-Elektroencephalogramms ........................... 36

3.8.2 Tracking Performance .................................................................................... 36

3.8.3 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen .......................................................... 37

3.9 Erfassung der pharmakokinetischen Effekte ......................................................... 38

3.9.1 Analytik des Probenmateriales ....................................................................... 38

3.10 Good Clinical Practice und Standard Operating Procedure ................................ 39

3.11 Zielparameter ...................................................................................................... 40

3.11.1 Primäre Endpunkte ....................................................................................... 40

3.11.2 Sekundäre Endpunkte .................................................................................. 41

3.12 Statistische Methoden ......................................................................................... 41

4. Ergebnisse .................................................................................................................. 42

4.1 Unerwünschte Ereignisse und Beurteilung der Sicherheit der Prüfmedikation .... 42

4.2 Pharmakokinetik der Prüfmedikation ................................................................... 43

4.3 Subjektive, psychophysische Daten – Schmerzintensitätsschätzungen (VAS) und

Vigilazprüfung (TP) .............................................................................................. 44

4.4 Objektive Daten – chemo-somatosensorisch evozierter Potentiale (CSSEP) ....... 47

5. Diskussion .................................................................................................................. 49

5.1 Pharmakokinetische Ergebnisse ............................................................................ 49

5.2 Pharmakodynamische Effekte ............................................................................... 51

5.2.1 Subjektive Schmerzintensitätsschätzung (VAS) ............................................ 51

5.2.2 Tracking Performance (TP) – Einflüsse auf die Vigilanz .............................. 52

5.2.3 Schmerzkorrelierte evozierte Potentiale (CSSEP) ......................................... 53

5.3 Schlussfolgerung ................................................................................................... 55

6. Literaturverzeichnis .................................................................................................. 56

7. Abkürzungsverzeichnis............................................................................................. 68

8. Anhang ....................................................................................................................... 71

8.1 Pharmakokinetische Daten von Paracetamol ........................................................ 71

8.2 Pharmakokinetischen Daten von Koffein ............................................................. 72

8.3 Demographische Daten der Studienteilnehmer ..................................................... 73

8.4 Im Rahmen der Studie erhobene Blutdruckwerte der Probanden ......................... 74

8.5 Im Rahmen der Studie erhobene Laborparameter der Probanden ........................ 76

8.6 Entblindung der Studienmedikation ...................................................................... 89

8.7 Standardisierte Probandenanleitung für die phasische und tonische Schmerz-

reizung nach Standard Operating Procedure (SOP) .............................................. 89

9. Danksagung ............................................................................................................... 92

10. Curiculum vitae ....................................................................................................... 93

1

1. Synopsis

1.1 Hintergrund und Ziele

Bereits in früheren Studien mit dem hier verwendeten Schmerzmodell konnten die

analgetische Wirksamkeit von Paracetamol und Propyphenazon sowie die beschleunigte

Absorption und verlängerten analgetischen Effekte von Paracetamol durch dessen

Kombination mit Koffein gezeigt werden. Bei der hier vorliegenden Arbeit sollte nun

erstmals die Wirksamkeit von Paracetamol plus Koffein gegenüber Placebo innerhalb

eines Arzneimittelprüfungsverfahren der Phase I bestätigt werden. Gleichzeitig wurden

die aktuellen GCP-Methoden (Good Clinical Practice) in den Prüfplan aufgenommen,

um die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik der Kombinationsmedikation

Paracetamol plus Koffein nach den derzeitigen Gesetzesvorgaben zu erfassen.

Ziele dieser unter klinischen Prüfungsbedingungen durchgeführten Studie waren der

direkte Vergleich einer Einmaldosis Panadol Extra® (1000mg Paracetamol + 130mg

Koffein) mit Placebo (Panadol Placebo®, GSK), die Analyse und Beurteilung der

pharmakokinetischen Daten sowie die Reproduktion früher erhobener Studiendaten.

1.2 Methoden

Diese Studie wurde anhand eines monozentrisch, doppelt blinden, Placebo

kontrollierten, randomisierten, cross-over Studiendesigns an 26 gesunden, freiwilligen

Versuchsteilnehmern durchgeführt. Die Medikation wurde im Gegensatz zur

Voruntersuchung mittels Verkapselung zusätzlich verblindet. Alle in die Studie

eingeschlossenen Probanden wurden zu drei, mindestens je sieben Tage voneinander

getrennt liegenden Versuchstagen einbestellt. An jedem dieser Versuchstage wurden

die analgetischen Effekte an Hand eines bereits mehrfach etablierten experimentellen

Schmerzmodells beurteilt. Dieses Schmerzmodell basiert zum einen auf der Erhebung

und Analyse objektiver, chemo-somatosensorisch evozierter Potentiale sowie

subjektiver Schmerzintensitätsschätzungen, als Reaktion auf eine periodische Reizung

der nasalen Schleimhaut bzw. deren Nozizeptoren mit gasförmigem CO2. Zum anderen

basiert es auf der Intensitätsschätzung eines tonischen, durch Einleitung trockener,

gleichmäßig temperierter Luft in die Nasenhöhle, hervorgerufenen Schmerzreizes.

Zeitgleich wurden die Vigilanz der Probanden zu jedem Versuchsabschnitt sowie die

pharmakokinetischen Daten der Prüfmedikation erfasst.

2

1.3 Ergebnisse

Beim tonisch generierten Schmerzzustand konnte 72 Minuten nach Gabe von

Paracetamol plus Koffein eine signifikante Schmerzreduktion beobachtet werden. Für

die phasisch induzierten Schmerzreize konnten unter Einfluss der Prüfmedikation

sowohl für Amplitude P2, als auch für die Amplitude N1 an vereinzelten Messpunkten

signifikante Reduktionen im Vergleich zu Placebo beobachtet werden.

Die Probanden zeigten unter der Koffein enthaltenden Medikation eine signifikant

höhere Vigilanz im Vergleich zu Placebo.

Die gewonnenen pharmakokinetischen Daten zu Paracetamol plus Koffein sind im

Wesentlichen mit denen der Vorstudie vergleichbar. Die Anflutungsphase der beiden

Substanzen war jedoch in der aktuellen Untersuchung verzögert.

1.4 Praktische Schlussfolgerung

Die vorliegende Arbeit konnte belegen, dass die Kombination von Paracetamol und

Koffein antinoziceptiv und analgetisch aktiv ist. Dies ließ sich unter anderem an den

Veränderungen der schmerzkorrelierten evozierten Potentiale (CSSEP) sowie an den

dazu positiv korrelierenden subjektiven Schmerzintensitätsschätzungen (VAS)

aufzeigen. Zudem konnte eine deutliche Erhöhung der Vigilanz der Probanden unter

Paracetamol und Koffein im Vergleich zu Placebo beobachtet werden. Die verzögerte

systemische Verfügbarkeit der Studienmedikation kann auf die geänderte Galenik der

Studienmedikation (Verblindung) zurückgeführt werden.

Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit konnten frühere Daten vorangegangener

Studien dieses Hauses bestätigen und somit deren Validität untermauern.

Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass das der Studie zugrunde liegende

Schmerzmodell unter GCP-Bedingungen durchführbar ist und reproduzierbare Daten

liefern kann.

1.5 Abstract

1.5.1 Background and objectives

The pain model used in this study has been applied previously to demonstrate the

activity of a variety of analgesic drugs like propyphenazone, paracetamol and its

combination with caffeine.

In the actual study, the previous observation should be confirmed for the first time in a

clinical Phase I trial in order to show a superior activity of paracetamol plus caffeine

3

compared to placebo. Additionally, the actual GCP-Guidelines (Good Clinical Practice)

were included in the study protocol to access the pharmacodynamics and

pharmacokinetics of paracetamol plus caffeine in accordance with current law. Within

this study, the aim was to compare the effects of a single dose of Panadol Extra®

(1000mg paracetamol + 130mg caffeine) against placebo (Panadol Placebo®, GSK), to

summarise descriptively the pharmacokinetics of a single dose of Panadol Extra® and

furthermore to repilcate data of previous conducted studies.

1.5.2 Methodology

This study was a single centre, double-blind, placebo-controlled, randomized, cross-

over study, conducted in 26 healthy volunteers. In contrast to the previous study, the

actual medication was encapsulated in a double blind capsule. All subjects attended

three treatment visits, each separated by a minimum of seven days. At each treatment

visit the analgesic effects have been assessed by means of a well established

experimental pain model based on chemo-somatosensory pain-related evoked potentials

and pain ratings after phasic painful stimulation of the nasal mucosa with gaseous

carbon dioxide, and on pain ratings after tonic pain stimulation of the nasal mucosa with

dry air of controlled flow and temperature. Pharmacokinetics parameters were

investigated and the subjects’ vigilance recorded simultaneously.

1.5.3 Results

Paracetamol plus caffeine resulted in significantly less tonic pain at 72 minutes after

drug administration. The treatments produced, compared to placebo, significant

reductions in phasic evoked potentials P2 and at seperate time points also for N1.

As expected the subject’s vigilance, in terms of an increased TP was significantly higher

after administration of the caffeine containing medication compared to placebo.

The pharmacokinetic data of paracetamol plus caffeine were comparable with previous

results except the delay during the initial absorption period in the actual study.

1.5.4 Conclusion

This work confirms that the combination of paracetamol plus caffeine can have an

antinociceptiv effect. We were able to demonstrate this by observing changes in pain-

related evoked potentials (CSSEP) that correlate positively with the subjective pain

ratings (VAS).

4

The vigilance tracking performance also suggested an improvement on paracetamol plus

caffeine compared to placebo.

The results of this survey were consistent with former studies from our department and

therefore endorse their validity. The delayed bioavailability of the study medication may

be caused by the encapsulated formulation (double blind capsule).

Furthermore, we could show that the experimental pain model, on which this study is

based, is useful for objective examinations (according to GCP) and is applicable in

clinical investigations comparing analgesic drugs.

5

2. Einleitung

Schmerz (lat. dolor oder gr. algos) ist, auf den physischen oder psychosomatischen

Bereich bezogen, nach einer Definition der internationalen Gesellschaft zum Studium

des Schmerzes von 1979 „ein unangenehmes Sinnes- oder Gefühlserlebnis, das mit

aktueller oder potentieller Gewebeschädigung verknüpft ist oder mit Begriffen einer

solchen Schädigung beschrieben wird“ (Bonica 1979).

Schmerzen und Fieber gelten als die wesentlichen Charakteristika bzw. Symptome von

Leid und Krankheit. Es ist daher nicht verwunderlich, dass sich die ersten Hinweise

über die Verwendung natürlich vorkommender Materialien zur Schmerzlinderung

bereits 3.000 Jahre vor Christus finden (Haas 1983). Als einer der wesentlichen

Meilensteine auf der Suche nach Schmerzmitteln kann sicherlich die Entdeckung des

Opiums ca. 2.000 Jahre vor Christus angesehen werden. Auch bei Hippokrates und den

griechischen und römischen Wundärzten findet sich bereits die Empfehlung,

salicylathaltige Extrakte und Abkochungen aus Weide, Pappel und Immergrün zur

äußerlichen und innerlichen Behandlung des Wundschmerzes und bei Verletzungen zu

verwenden (Brune und Egger 2002). Die entscheidenden Entwicklungen und

Fortschritte in der Verwendung und Isolierung analgetischer Substanzen wurden

allerdings erst in den letzten 200 Jahren erzielt. Diese begannen 1803/1804 mit der

Isolierung des „Morphiums“ und damit der ersten Reindarstellung eines Analgetikums.

Die Strukturaufklärung und Synthese der Salicylsäure gelang 1859, die Entdeckung des

Antipyrins in Erlangen 1884 und schließlich des 1886 Acetanilids sowie 1887 des

Phenacetins (Brune und Egger 2002, Brune und Niederweis 2007). Aus den beiden

letzteren konnte nur wenige Jahre später als wesentlicher aktiver Metabolit Paracetamol,

eine der heute am weitesten verbreitete analgetisch und antipyretisch wirksame

Substanz, synthetisiert werden (Brodie und Axelrod 1948).

Heutzutage steht neben der Neu- und Weiterentwicklung analgetischer Substanzen auch

die Kombinierung synergistischer bzw. sich additiv ergänzender Wirkstoffe im

Mittelpunkt pharmakologischer und medizinischer Interessen. Als gutes Beispiel hierfür

gilt die Kombination von Paracetamol mit Koffein: Durch den Zusatz von Koffein zu

Paracetamol wird nicht nur dessen Absorption beschleunigt sondern auch dessen

analgetische Wirksamkeit verstärkt (Renner et al. 2007).

6

2.1 Paracetamol

Paracetamol, im angloamerikanischen Raum besser bekannt als Acetaminophen, ist, als

wesentlicher aktiver Metabolit des Phenacetin und Acetanilid, ein Anilin-Derivat,

welches zu der großen Gruppe der nicht sauren antipyretischen Analgetika zählt.

Abbildung 1: Strukturformel von N-Acetyl-p-Aminophenol bzw. Paracetamol (modif. nach Aktories et al. 2005).

2.1.1 Pharmakokinetik

Acetaminophen wird nach oraler Applikation rasch und nahezu vollständig aus dem

Intestinum und hier zum überwiegenden Anteil aus dem Duodenum resorbiert (Forrest

et al. 1982; Clements et al 1978).

Die orale Bioverfügbarkeit unterliegt dosisabhängig, bei Einzeldosen von 500mg bis 2g,

aufgrund eines ausgeprägten First-pass-Metabolismus in der Leber, einer großen Breite

von 65% bis 90% (Rawlins et al. 1977, Eandi et al. 1984). Wobei die maximalen

Serumkonzentrationen, wiederum nach oraler Gabe, nach 20 Minuten bis zu zwei

Stunden zu verzeichnen sind und dabei proportional zur verabreichten Dosis liegen (Mc

Gliveray and Mattok 1972, Eandi et al. 1984). Paracetamol verteilt sich hierbei

vergleichsweise einheitlich in allen Körpergeweben und erreicht innerhalb einer Stunde

einen Plasma-Gewebe-Quotienten von nahezu 1:1. Die Eliminationshalbwertszeit

beträgt im Durchschnitt etwa 1,5 bis 2,5 Stunden (Forrest et al. 1982, Eandi et al. 1984).

Die Bindung an Plasmaproteine ist variabel und abhängig von der Dosierung und ist im

Rahmen therapeutischer Applikationen mit einem Anteil von 10% relativ gering

(Forrest et al. 1982).

Ein Großteil des aufgenommen Paracetamols wird innerhalb der ersten 24 Stunden v. a.

in der Leber durch Glucuronidierung (ca. 60%), Sulfatierung (ca. 35%) und

Konjugation mit Cystein und Mercaptursäure metabolisiert und anschließend renal

eliminiert. Lediglich ca. 2,5% werden in unveränderter Form über die Niere

ausgeschieden. Daneben wird Paracetamol aber auch in geringem Umfang über

7

Cytochrom-P450-Oxygenasen in das hepatotoxische N-Acetyl-p-benzochinonimin

verstoffwechselt, welches jedoch innerhalb therapeutischer Dosierung schnell durch

reduziertes Glutathion inaktiviert und als Mercaptursäurekonjugat über den Harn

ausgeschieden werden kann (Prescott 1992).

Tabelle 1: Zusammenfassende Übersicht der pharmakokinetischen Daten von Paracetamol und Koffein.

2.1.2 Pharmakodynamik

Paracetamol zeichnet sich durch eine deutlich antipyretische und analgetische Wirkung

aus. Seine antiphlogistische Wirkung ist, im Gegensatz zu den klassischen Nicht-

steroidalen-Antiphlogistika, sehr gering bzw. als nicht nennenswert einzustufen

(Glissold 1986). Der molekulare Wirkmechanismus Paracetamols ist seit Jahrzehnten

Mittelpunkt intensivster Forschung und zahlreicher Publikationen, bleibt jedoch, trotz

alledem, auch bis zum heutigen Tage noch nicht vollständig geklärt. Diskutiert wurde

vor allem eine zentrale, zerebrale Inhibition der Prostaglandin-Synthese, welche mit

einer schwachen peripheren COX-1 und COX-2 Hemmung und damit verminderten

peripheren Prostaglandinkonzentration einhergeht (Flower und Vane 1972; Vane und

Botting 1995). Dies galt auch für die Begründung des nur schwachen antiphlogistischen

Effekts von Paracetamol. Nachfolgende Studien widersprachen jedoch einer

gewebespezifischen Wirkung (Lanz et al. 1986; Swierkosz et al. 2002; Warner et al.

2004).

In wie weit eine u. a. im zentralen Nervensystem exprimierte, Intron-1 beibehaltende

Spleiß-Variante der COX-1, die sog. COX-3, mit am Wirkungsmechanismus von

Paracetamol Koffein Eliminationshalbwerteszeit (h) 1.5 - 2.5 3.5 - 6.0 Verteilungsvolumen (l/kg) 0.86 0.6 Plasmaclearance (ml/(min*kg) 5.7 0.9 - 2.0 Bioverfügbarkeit (%) 65 - 90 100 Plasmaproteinbindung (%) 10 10 - 35

8

Paracetamol beteiligt ist, ist Gegenstand kontroverser Diskussionen und bedarf weiterer

klärender Untersuchungen (Chandrasekharan et al. 2002; Schwab et al. 2003; Kis et al.

2005; Simmons et al. 2005; Qin et al. 2005).

Das Wirkungsprofil Paracetamols weist einige Ähnlichkeiten mit dem selektiver

Cyclooxygenase-2-Inihibitoren, sog. Coxibe, auf. Beide zeigen einen lediglich sehr

geringen toxischen Effekt auf den Gastrointestinaltrakt (Garcia und Hernandez-Diaz

2001), haben keinen Einfluss auf die Thrombozytenfunktion (Mielke 1981; Catella-

Lawson 2001) und führen kaum zu Konstriktionen der Bronchien bei Aspirin-sensitiven

Asthmatikern (Jenkins et al. 2004). Vor diesem Hintergrund konnten Hinz et al. in einer

erst kürzlich publizierten Studie eine nahezu vollständige in vitro und in vivo Hemmung

der COX-2-Aktivität durch Paracetamol nachweisen, wohingegen eine lediglich geringe

Hemmung der COX-1 beobachtet werden konnte (Hinz et al. 2008). Die Inhibition der

Cyclooxygenase 2 zeigte sich hierbei sogar deutlicher als bei Einmalgabe von 200mg

Celecoxib bzw. 25mg Rofecoxib (Hinz et al 2008, 2006).

Die antiphlogistische Wirkung von Acetaminophen wurde aufgrund mehrerer bereits

länger zurückliegender Studien für lange Zeit als eher gering bzw. nicht vorhanden

eingestuft (Boardman et al. 1967; Ring et al. 1974; Glissold 1986), gleichwohl häufen

sich zunehmend Hinweise auf eine durchaus vorhandene antiinflammatorische

Wirkungskomponente (Skjelbred und Lokken 1979; Honore et al. 1995; Bjornsson et al.

2003), die auch wiederum in Zusammenhang mit der durch Paracetamol induzierten

COX-2 Inhibition gebracht wird (Hinz et al. 2008).

In der Literatur finden sich im Tiermodell aber auch zahlreiche Hinweise auf

Wirkmechanismen, unabhängig von der Prostaglandin-Synthesehemmung. Im

Mittelpunkt stehen dabei Serotonin-Rezeptoren bzw. das serotinerge System.

Paracetamol führt dabei zu verschiedenen Veränderungen wie einer Abnahme von 5-

HT2-Rezeptoren mit nachfolgender Analgesie (Pini et al. 1996, Courade et al. 2001).

In wie weit es daneben auch zur direkten Involvierung von Serotoninrezeptoren (u. a. 5-

HT3 und 5-HT1A/B-Rezeptoren) oder bisher noch nicht klassifizierten Rezeptoren

kommt, ist Gegenstand aktueller Forschung (Pelissier et al. 1995; Alloui et al. 1996,

2002; Roca-Vinardell et al. 2003; Sandrini et al 2004; Libert et al. 2004).

Ebenfalls für einen zentralen Wirkmechanismus sprechen die Ergebnisse von Pickering

et al. (2006), die eine Wirkungsabschwächung von oral appliziertem Paracetamol bei

gleichzeitiger Gabe von Tropisetron oder Granisetron (5-HT3-Anatagonisten) zeigen.

Dies weist erstmals auch beim Menschen auf einen zentralen, serotinergen

Wirkmechanismus hin.

9

Die pharmakologische Wirkung von Paracetamol tritt etwa 30 Minuten nach Gabe von

1g auf, bei einer durchschnittlichen Wirkdauer von vier bis sechs Stunden. Maximale

Wirkungen werden nach 1 (Bentley und Head 1987) bzw. 2 Stunden (Gretzbein et. al

1986; Arendt-Nielson et al. 1991) erreicht, wobei in der Regel eine deutliche

Verzögerung zwischen dem Auftreten des Wirkmaximums und der maximalen

Blutplasmaspiegel besteht (Arendt-Nielson et al. 1991; Seymour und Rawlins 1981).

2.1.3 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen und Toxizität

In empfohlen therapeutischen Dosierungen ist Paracetamol ein wirksames und in der

Regel gut verträgliches Medikament (Rumack 2004). In seltenen Fällen können

Hautausschläge und Überempfindlichkeitsreaktionen wie Quincke-Ödem, Atemnot,

Schweißausbruch, Übelkeit, Hypotension bis hin zum Schock sowie bei prädisponierten

Patienten ein Bronchospasmus beobachtet werden (Prescott 1992). Allergische Reaktionen

mit Exanthembildung und Störungen der Hämatopoese (Thrombozytopenie,

Leukozytopenie, Agranulozytose, Panzytopenie) werden nur äußerst selten gesehen

(Gürsoy et al. 1996), siehe hierzu auch Tabelle 2.

Tabelle 2: Nebenwirkungsprofil von Paracetamol (modif. nach Roter Liste® 2008)

Wie bereits oben erwähnt spiegelt sich vermutlich die lediglich geringe Inhibition der

COX-1 durch Acetaminophen in den geringen gastrointestinalen Nebenwirkungen und

der fehlenden Beeinflussung der Thrombozytenfunktion wider. Dies trifft, wie mehrere

Studien zeigen konnten jedoch lediglich auf die Applikation geringer Dosen zu. Bei

höher applizierten Mengen konnten sowohl eine Inhibition der Thrombozytenfunktion

Nebenwirkung

Häufigkeit

Haut

Hautrötung bis hin zu Urtikaria sehr selten (<0,01%)

Leber

Anstieg der Lebertransaminasen Seltenst akutes Leberversagen

Selten (≥0,01%-<0,1%)

Atemwege

Bronchospasmus, bei prädisponierten Patienten (Analgetika-Asthma)

sehr selten (<0,01%)

Blut

Veränderungen im Blutbild wie Thrombozytopenie, Agranulozytose


Immunsystem

Überempfindlichkeitsreaktionen von einfacher Hautrötung bis hin zu Urtikaria und anaphyl.aktischem Schock


10

als auch eine Zunahme gastrointestinaler Nebenwirkungen wie Verdauungsstörungen

beobachtet werden (Nieme et al. 2000; Munsterhjelm et al. 2005).

Bezüglich der Einflüsse Paracetamols auf den Blutdruck konnten Forman et al. (2005)

zeigen, dass die regelmäßige Einnahme von Acetaminophen, im Vergleich zur Karenz

mit einem signifikant höheren Risiko der Entwicklung eines Bluthochdrucks einhergeht.

Damit einhergehend sind die Ergebnisse von Chan et al. (2006), die zeigen, dass die

Einnahme von mehr als 15 Tabletten Paracetamol pro Woche das nahezu gleiche Risiko

kardiovaskulärer Nebenwirkungen aufweist wie das gewöhnlicher nichtsteroidaler

Antiphlogistika.

Eine der gefürchtetsten Nebenwirkungen Paracetamols ist die bei Überdosierung

auftretende, u. U. tödlich verlaufenden akuten Leberzellnekrose (Jaeschke und Bajt,

2006). Die leberzellschädigende Wirkung von Acetaminophen beruht auf einer durch

Cytochrom-P-450 Enzyme katalysierten Metabolisierung zu N-Acetyl-p-

benzochinonimin. Dieser aktive Metabolit wird unter üblichen Dosierungen jedoch

schnell durch Bildung ungiftiger Konjugate mittels Glutathion abgefangen. Sind die

intrazellulären Glutathion-Speicher auf Grund einer Leberinsuffizienz oder einer zu

hohen Paracetamol-Dosis jedoch erschöpft, interagieren die Chinonimin-Metabolite mit

zellulären, einschließlich mitochondrialen Proteinen der Hepatozyten. In der Folge

treten zytotoxische Reaktionen, im Sinne einer Leberzellnekrose, auf (Prescott 1992;

Jaeschke and Bajt 2006).

Diese Nebenwirkungen können beim Erwachsenen ab Plasmakonzentrationen von

Paracetamol > 200mg/l bzw. Einmaldosen > 4g/Tag auftreten (Rainsford et al. 1997),

wobei zu beachten ist, dass eine Paracetamol bedingte Hepatotoxizität bei

vorgeschädigter Leber bereits bei Konzentrationen bzw. Dosen unter diesen Werten

auftreten kann (Rampal et al. 2002).

Eine Überdosierung mit Paracetamol ist aufgrund der einfachen, rezeptfreien

Zugänglichkeit und weiten Verbreitung in den USA und Großbritannien die häufigste

Ursache für eine medikamenteninduzierte Leberschädigung (Lee 2004).

2.2 Koffein

Koffein oder 1,3,7-Trimethylxanthin, mit lateinischem Namen auch als Coffeinum

anhydricum (purum) bezeichnet, ist ein zu den Purinen (Methylxanthinen) zählendes,

natürlich vorkommendes Pflanzen-Alkaloid. Es zählt zu einem der ältesten von

Menschen genutzten und weltweit am weitesten verbreiteten Stimulanzien.

11

Abbildung 2: Strukturformel von Koffein (C8H10N4O2) (modif. nach Aktories et al.

2005).

Bei Koffein handelt es sich unter Normalbedingungen um ein weißes, geruchsloses,

kristallines Pulver mit bitterem Geschmack. Es findet sich neben den Bohnen des

Kaffeestrauches auch zu unterschiedlich hohen Anteilen in den Beeren, Samen und

Blättern des Teestrauches, in der afrikanischen Kolanuss, dem Kakao und Guarana

sowie dem südamerikanischen Mate. Schätzungen über den Koffeingehalt

verschiedener Nahrungsmittel sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Koffeingehalt in verschiedenen Genussmitteln (modif. nach Mandel 2002).

Allgemeingültige Angaben über den Koffeingehalt einer Tasse Kaffe sind nur schwer

zu erheben, da die Koffeinkonzentration zum einen abhängig ist von der Art der

verwendeten Kaffeebohne, deren Anbau und Röstung sowie zum anderen von den

zahlreichen verschiedenen Zubereitungsverfahren (Mandel 2002).

Produkt Koffeingehalt

Kaffee: `- Filterkaffee 84 - 112mg/150ml `- Pulverkaffee 60 - 71mg/150ml `- entkoffeiniert 1 - 4mg/150ml Tee (Schwarztee) 27 - 40mg/Beutel Milchschokolade 6mg/28g Erfrischungsgetränke: `- Coca Cola 46mg/340ml `- Pepsi Cola 38mg/340ml Energy-Drink (Red Bull) 80mg/250ml

12

2.2.1 Pharmakokinetik

Koffein wird nach oraler Applikation schnell (ca. 90% des aufgenommenen Koffeins in

20 Minuten) und nahezu vollständig enteral resorbiert. Die Bioverfügbarkeit liegt bei

annähernd 100% (Axelrod und Reichenthal 1953; Chvasta und Cook 1971).

Aufgrund seines lipophilen Charakters überwindet Koffein nahezu ungehindert sowohl

die Blut-Hirn- als auch die Blut-Placenta-Schranke und verteilt sich in allen

Körpergeweben entsprechend ihres Wassergehaltes (Axelrod und Reichenthal 1953;

Sawynok und Yaksh 1993). Die höchsten Plasmakonzentrationen werden 30 – 60

Minuten nach oraler Applikation beobachtet, wobei die Zeitspanne zwischen 15 bis 120

Minuten, abhängig von der Geschwindigkeit der enteralen Resorption, liegen kann

(Grab und Reinstein 1968; Bonati et al. 1982).

Die Bindung an Plasmaproteine ist variabel und liegt zwischen 10% und 35%, das

Verteilungsvolumen schwankt zwischen 0,5 und 0,7 l/kg (Axelrod und Reichenthal

1953; Arnaud 1987).

In der Leber wird Koffein zu 84% mittels Demethylierung durch Cytochrom-P-450-IA2

zu Paraxanthin verstoffwechselt, während lediglich etwa 12% zu 3,7-Dimethylxanthin

(Theobromin) und etwa 4% zu 1,3-Dimethylxanthin (Theophyllin) metabolisiert

werden (Arnaud 1984; Butler et al. 1989; Lelo et al. 1986a).

Bei wiederholtem Koffeinkonsum während des Tages, wie beim durchschnittlichen

Kaffeekonsumenten zu finden, steigen die Plasmaspiegel von Paraxanthin auf etwa 2/3

des Koffeinspiegels an (Lelo et al 1986b). Dies ist insofern interessant, da Benowitz et

al. (1995) zeigen konnten, dass Paraxanthin, als Hauptmetabolit des Koffeins, ähnliche

pharmakologische Aktivitäten zeigt, und somit mitbeteiligt ist an dessen Wirkung auf

den menschlichen Organismus.

Die beim Menschen ermittelte Plasmahalbwertszeit für Koffein liegt zwischen 3,5 und

6,0 Stunden, verlängert sich jedoch entsprechend bei vermehrter Zufuhr oder

eingeschränkter Leberfunktion (Kaplan et al 1997).

Koffein, davon lediglich 1-5% in unveränderter Form, und seine Metabolite werden

überwiegend renal eliminiert (Axelrod und Reichenthal 1953).

Tabelle 1 gibt einen Überblick über die pharmakokinetischen Eigenschaften Koffeins.

2.2.2 Pharmakodynamik

Koffein übt eine Vielzahl verschiedener Wirkungen auf zentraler und peripherer Ebene

aus. Es führt zu einer Relaxation glatter Muskulatur, zeigt im Sinne einer

13

Bronchodilatation antiasthmatische Wirkungen, hat einen stimulierenden Effekt auf das

Herz und das zentrale Nervensystem und zeigt zudem diuretische Eigenschaften.

Als wesentlicher molekularer Wirkmechanismus konnte ein kompetitiver, nicht

selektiver Antagonismus an Adenosin A1 und A2 Rezeptoren ausgemacht werden

(Fredholm 1980; Phillis und Wu 1981; Daly 1982; Rall 1982), welche sich sowohl

zentral, im ZNS, als auch peripher u. a. im Blutgefäßsystem, in Nieren, Herz, Magen-

Darm- und Respirationstrakt befinden.

Andere Wirkungen, wie die Inhibition des Enzyms Phosphodiesterase und die Ca2+-

Mobilisierung in Zellen, allen voran Muskel- und Nervenzellen, scheinen, in Anbetracht

der dafür notwendigen hohen Plasmakonzentrationen, weniger wahrscheinlich an der

Wirkung von Koffein im menschlichen Organismus beteiligt zu sein (Sawynok und

Yaksh, 1993). Nichts desto trotz darf diese Option, angesichts der, je nach

Applikationsweg schwankenden lokalen Konzentrationen sowie der toxischen

Eigenschaften Koffeins, nicht vollkommen außer Acht gelassen werden (Sawynok und

Yaksh, 1993).

Nachfolgend seien die Wirkungen sowie die unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Koffeins kurz näher erläutert.

Koffein bewirkt am Herzen eine positive Inotropie, Dromotropie und Bathmotrophie,

sowie einen Anstieg der Herzfrequenz, die bei massivem Konsum und sensitiven

Personen bis hin zu Tachykardien und Tachyarrhythmien reichen kann (Dobmeyer et al.

1983). Eine Blutdrucksteigerung tritt nur bei Individuen mit geringem bzw. nicht

regelmäßigem Koffeinkonsum auf, wohingegen es bei chronischer Zufuhr relativ

schnell zur Entwicklung einer Toleranz kommt (Ammon et al. 1983). Nach einer

Abstinenzphase von etwa einer Woche kann diese Toleranz jedoch unterbrochen und

durch Koffeinapplikation eine erneute Blutdrucksteigerung beobachtet werden (Shi et

al. 1993).

An der glatten Muskelzelle der Gefäße und insbesondere des Bronchialbaumes bewirkt

Koffein, über die oben erwähnte Blockade der Adenosinrezeptoren, eine Relaxation und

führt somit, im direkten Vergleich zu Theophyllin jedoch geringer, zu einer

Bronchodilatation (Arnaud 1987; Gong et al. 1986; Rall 1990).

Die Wirkung auf das Gefäßsystem ist gegensätzlich: Während Koffein bei zentralen

Gefäßen zu einer Zunahme des Widerstandes, damit zu einer reduzierten cerebralen

Perfusion, führt (Mathew und Wilson, 1985), nimmt dieser in der Peripherie hingegen

ab (Sechzer 1979).

14

Neben der bereits oben erwähnten bronchodilatatorischen Wirkung des Koffeins besteht

die Hauptwirkung / Haupteffekt auf den Respirationstrakt in erster Linie jedoch in einer

Steigerung der Atemfrequenz, vermutlich durch Sensibilisierung des medullären

Atemzentrums gegenüber Kohlendioxid (Murat et al. 1981). Dies erklärt die

Anwendung Koffeins bei Neugeborenen mit rezidivierenden apnoeischen Phasen.

An der Niere führt die Applikation von Koffein zu einer kurzfristigen Zunahme der

Diurese sowie zu einer vermehrten Ausscheidung von Elektrolyten wie Natrium,

Kalium, Chlorid, Kalzium und Magnesium (Dorfman und Jarvik 1970; Massey und

Wise 1984). Der hierfür zugrunde liegende Wirkmechanismus scheint ebenfalls eine

Blockade von Adenosin A1 Rezeptoren zu sein (Rieg et al. 2005).

Neben einer Konzentrationssteigerung von Renin im Plasma kommt es weiterhin zu

einer Erhöhung der Konzentrationen von Adrenalin und Noradrenalin unter

Koffeineinfluss (Robertson et al. 1978; Greenberg et al. 2006).

Koffein führt zu einer verstärkten Sekretion von Magensäure und Pepsin, was erstmals

von Krasnow und Grossman nachgewiesen werden konnte (Krasnow und Grossman

1945) und in mehreren nachfolgenden Studien bestätigt wurde. Auch diese Wirkung ist

wahrscheinlich auf die Antagonisierung der inibitorischen Wirkung Adenosins, auf die

Magensäure bildenden Parietalzellen, bedingt (Gerber et al. 1985). Zudem bewirkt

Koffein eine Abnahme des Tonus des unteren Ösophagussphinkters.

Die Einflüsse Koffeins auf den Stoffwechsel zeigen sich in einer gesteigerten Lipolyse

mit Anstieg der freien Fettsäuren im Serum, einer Erhöhung der Blutglukosewerte und

Abnahme der Insulinsensitivität, vermutlich bedingt durch eine vermehrte

Katecholaminsekretion, sowie in einer Aktivierungen der Thermogenese (Robertson et

al. 1978, Greenberg et al. 2006).

Einige Ergebnisse epidemiologischer Untersuchungen sehen zudem einen

Zusammenhang zwischen chronischem Koffeinkonsum und erhöhten Serum-

Cholesterol-Werten (Williams et al. 1985).

Auf das zentrale Nervensystem wirkt Koffein als potentes Stimulans. Niedrigere

Dosierungen (32 – 256mg) führen zu einer deutlich verbesserten Vigilanz und

Konzentrationsfähigkeit, zu einer verbesserten visuellen Reaktionszeit sowie zu einer

Abnahme der Müdigkeit (Lieberman et al. 1987). Konsum höherer Dosen (>500mg)

hingegen bewirkt zunehmende Nervosität und Angstgefühle, Unruhe, Schlaflosigkeit

15

und gesteigerte Erregbarkeit (Victor et al. 1981; Smith 2002). Einnahme toxischer

Mengen (mehrere Gramm-Einheiten) induzieren generalisierte Krampfanfälle.

Es finden sich zudem zahlreiche Quellen in der Literatur die auf eine, durch chronischen

Koffeinkonsum induzierte körperliche Abhängigkeit hinweisen (Griffiths und Woodson

1988; Griffiths et al. 1990). Kopfschmerzen und Müdigkeit sind hierbei die mit Abstand

am häufigsten beobachteten Symptome, gefolgt von einer großen Bandbreite seltenerer

Anzeichen wie z. B. Angstgefühl, verschlechterte psychomotorische Leistungen,

Suchtgefühl und Übelkeit und Erbrechen. Die Entzugserscheinungen treten in der Regel

nach 12 bis 24-stündiger Abstinenz auf, erreichen ihren Höhepunkt nach 20 bis 48

Stunden und halten etwa eine Woche an.

2.2.3 Koffein und Antinozizeption

Koffein übt, wie bereits oben dargelegt eine Vielzahl verschiedener Wirkungen aus, die

es wahrscheinlich machen, dass unterschiedliche Mechanismen an ihrer Genese beteiligt

sind. In wieweit Koffein per se, direkt oder indirekt antinozizeptive Wirkungen besitzt,

ist seit vielen Jahren, bis zum aktuellen Zeitpunkt, Gegenstand kontrovers geführter

Diskussionen. Nachfolgend sollen nun die wesentlichen, möglicherweise an der

Verarbeitung von Schmerzen bzw. Antinozizeption beteiligten Prozesse (Mechanismen)

erwähnt werden.

Koffein bewirkt über eine verstärkte enterale Resorption eines gleichzeitig applizierten

Analgetikums, wie z. B. Acetylsalicylsäure, eine Erhöhung dessen Bioverfügbarkeit

(Yoovathaworn et al. 1986). Darüber hinaus reduziert Koffein die hepatische Perfusion

(Onrot et al. 1986), was zu einer verminderten Clearance primär über die Leber

metabolisierter Substanzen, wie z. B. Acetaminophen und somit zu einer Verlängerung

deren Halbwertszeit führt. Zugleich bewirkt eine verstärkte Durchblutung des

Gastrointestinaltraktes eine erhöhte intestinale Absorbtionsrate (Beubler and Lembeck

1976, Iqbal et al. 1995).

Die unter hohen Dosen auftretende, wenn auch nur schwach potente Inhibition der

Phosphodiesterase (PDE) ist eher unwahrscheinlich an einer Antinozizeption beteiligt,

da Taiwo und Levine 1990 zeigen konnten, dass der durch eine PDE-Inhibition

induzierte Anstieg der cAMP-Konzentration an primär nozizeptiven Afferenzen eine

Hyperalgesie hervorruft (Sawynok und Yaksh, 1993; Ukena et al. 1993; Taiwo und

Levine, 1990).

16

In wieweit eine durch Koffein induzierte, über Aktivierung des cGMP-Signalweges,

gesteigerte NO-Produktion zur Antinozizeption beiträgt, ist auch hier wiederum auf

Grund der dafür notwendigen hohen Koffein Dosen, sowie der teilweise

widersprüchlichen Ergebnisse bezüglich der nozizeptiven bzw. antinozizeptiven

Eigenschaften von NO, nicht zufrieden stellend geklärt (Lopez-Munoz et al. 1996;

Aguirre-Banuelos et al. 1999; Wu et al. 2001; Machelska et al. 1998).

In mehreren Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass Koffein die Ausschüttung von

Neurotransmittern wie Serotonin und Noradrenalin erhöht, wobei auch hier hohe Dosen

(>50mg/kg) verabreicht werden müssen (Sawynok 1995, Sawynok and Reid 1996).

Möglicherweise trägt darüber hinaus eine durch Koffein initiierte Aktivierung des

cholinergen Systems zur antinozizeptiven Aktivität bei (Ghelardini 1997).

Ein weiterer Ansatzpunkt könnte die, von Fiebich und Kollegen gezeigte, durch Koffein

hervorgerufene Inhibition der COX-2 Induktion in Mikrogliazellen von Ratten und

damit eine verminderte Synthese von, an Entzündungsprozessen und

Schmerzweiterleitung beteiligten, Prostaglandinen sein. Dieser inhibitorische Effekt ist

vermutlich bedingt durch eine antagonistische Aktivität des Koffeins an Adenosin A2-

Rezeptoren (Fiebich et al. 1996; Fiebich et al. 2000; Fredholm et al. 1994).

Der wesentliche molekulare Wirkmechanismus von Koffein besteht, wie bereits weiter

oben erwähnt, in einem kompetitiven, nicht selektiven Antagonismus an Adenosin A1

und A2 Rezeptoren. Die Wirkung von Adenosin ist dabei auf den verschiedenen Ebenen

des Organismuses nicht identisch. So hemmt Adenosin Schmerzimpulse auf spinaler

und supraspinaler Ebene, wohingegen es in der Peripherie an der Entstehung bzw. der

Verstärkung von Schmerzinformationen beteiligt ist (Sylven 1993, Sawynok and Reid

1996). Auf diese Weise könnte Koffein zumindest auf peripherer Ebene ebenfalls einen

Einfluss auf die Schmerzverarbeitung nehmen, wobei auch hier weitere klärende

Studien nötig sind.

Ungeachtet der dargestellten, vielfältigen Wirkmechanismen besitzt Koffein bei

alleiniger Gabe lediglich eine moderate analgetisch-antinozizeptive Potenz. Zahlreiche

Studien sowohl am Menschen als auch am Tier zeigen jedoch, dass Koffein als

Adjuvans in Kombinationsanalgetika einen wirkungsverstärkenden Effekt besitzt

(Sawynok und Yaksh 1993, Iqbal et al. 1995). Auch eine erst kürzlich publizierte Studie

17

aus unserem Haus zeigt, dass Koffein die Absorption und die analgetische Wirksamkeit

von Acetaminophen verstärkt kann (Renner et al. 2007).

2.3 Ziele der Studie

Für die hier vorliegende Studie lassen sich folgende Fragestellungen und Ziele

formulieren:

1. Bestehen signifikante Unterschiede bezüglich des analgetischen Effektes zwischen

Paracetamol plus Koffein und Placebo?

2. In wie weit lassen sich hiermit an einem neuen Probandenkollektiv die Daten und

Ergebnisse vorangegangener Studien (Renner et al. 2007) reproduzieren und somit

in ihrer Aussagekraft untermauern?

3. Ist das zu Grunde liegende experimentelle Schmerzmodell anwendbar bzw. aus

technisch-organisatorischer Sicht realisierbar für die Durchführung einer

Arzneimittelgesetz-Studie (AMG 12. Novelle, 2004) nach GCP-Methoden?

4. Die Erhebung der Pharmakokinetik von einer Einmalgabe Paracetamol plus Koffein.

5. Die Beurteilung der Sicherheit (anhand klinischer Laborparameter) und die

Erfassung von unerwünschten Ereignissen (’adverse events’) und unerwünschten

Arzneimittelwirkungen einer Einmalapplikation von Paracetamol plus Koffein und

Placebo.

6. Lediglich erwähnt werden soll hier der in einer separaten Arbeit abgehandelte

Vergleich einer Einmaldosis Nurfen® (400mg Ibuprofen) mit Placebo

18

3. Material und Methoden

3.1 Studiendesign

Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine monozentrische, doppelt blinde,

Placebo kontrollierte, randomisierte, drei-fach cross over Studie, durchgeführt nach

GCP-Methoden an erwachsenen, freiwilligen Probanden.

Sie wurde von der Ethikkommission der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-

Nürnberg begutachtet und vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

(BfArM) genehmigt. Die Durchführung erfolgte nach den Richtlinien der Deklaration

von Helsinki, Summerset West für biomedizinische Forschung am Menschen.

Jedem der an der Studie teilnehmenden Probanden wurde pro begonnenem Versuchstag

eine Aufwandsentschädigung von 150€ gewährt.

3.2 Studienteilnehmer

An den im Rahmen dieser Studie durchgeführten Experimenten nahmen 26 gesunde

Probanden (nach Prüfplan vorgesehen waren max. 28 Probanden, damit mind. 24

Probanden die Studie abschlossen), im Alter von 23-30 Jahren (s. h. Anhang 8.3) und

mit einem BMI von 19-27 kg/m2, auf freiwilliger Basis teil. 12 Probanden waren

männlichen, 14 weiblichen Geschlechts.

Die Rekrutierung der Probanden erfolgte nach ausführlicher Aufklärung sowie

medizinischer Untersuchung (Prescreening/Screening) durch den Versuchsleiter der

Studie. Im Rahmen dieser Untersuchung wurden alle den Anforderungen der Studie

entsprechenden relevanten medizinischen Daten erhoben (s. h. Anhang 8.3, 8.4 und

8.5). Des Weiteren war die Aufnahme in die Studie abhängig von zuvor festgelegten

Ein- und Ausschlusskriterien, siehe Tabelle 4 und 5.

19

Einschlusskriterien Unterschrift der Einverständniserklärung körperliche und geistige Gesundheit Alter zwischen 18-45 Jahre normales Körpergewicht bei einem BMI von 19-27 regelmäßiger täglicher Koffeinkonsum in Form von Kaffee, Tee, Cola usw. Kooperationsbereitschaft und Verständnis des Ablaufs positiv abgeschlossene Trainingssitzung (oder Zusatztraining) mit Beherrschung der Atemtechnik und Toleranz der Schmerzen absolute Alkoholkarenz für mindestens 24 Stunden vor Beginn der Messung absolute Nahrungskarenz von mindestens 6 Stunden vor Beginn der Messung keine Einnahme von Medikamenten (im speziellen die Gruppe der COX-

Hemmer), die die Leber und Nierenfunktion belasten, über mindestens 7 Tage vor Beginn der Messung (Einnahme oraler Kontrazeptiva war gestattet)

negativer Urin-Schwangerschaftstest und sichere Kontrazeption, negativer Urin- Drogentest (auf Barbiturate, Benzodiazepine, Amphetamine, Cocain, Opiate, Cannabis), negativer Atemalkoholtest

Tabelle 4: Einschlusskriterien vor Aufnahme in die Studie

Ausschlusskriterien Verdacht oder Hinweise auf klinisch relevante Abnormitäten aufgrund der

aktuellen Anamnese, der medizinischen Vorgeschichte oder der erhobenen Befunde, insbesondere Leber-, Gastrointestinal-, Atemwegs- oder Nierenerkrankungen

Schwangerschaft, Stillzeit, Frauen ohne sichere Kontrazeption Raucher mit einem Konsum von mehr als 15 Zigaretten pro Tag Positive Serologie für Hepatitis B/C oder HIV Allergien oder Intoleranzen Drogenkonsum (s. h. oben) regelmäßiger Koffeinkonsum von >5 Tassen am Tag Blutspende von >1500ml in den letzten 12 Monaten akute oder chronische Entzündungen Teilnahme an anderen Studien in den letzten 30 Tagen Angestellte des Institutes oder des Labors

Tabelle 5: Ausschlusskriterien vor Aufnahme in die Studie

20

3.3 Schmerzmodell

Dieser Studie lag ein objektives Schmerzmodell zu Grunde, welches auf dem Prinzip

der Ableitung kortikaler chemo-somatosensorisch evozierter Potentiale (CSSEP)

basiert.

Diese Potentiale werden als elektrophysiologisches Korrelat der zentralnervösen

Verarbeitungsreaktion schmerzhafter Stimulation der in diesem Fall durch den Nervus

Trigeminus sensibel innervierten, nasalen Schleimhaut, angesehen (Huttunen et al.

1986). Zur zeitgleichen Erfassung der subjektiven Schmerzerlebnisse bediente man sich

psychophysikalischer Messmethoden, im Sinne einer visuellen Analogskala.

Etabliert hat sich dieser Versuchsaufbau bereits in mehreren, in unserem Hause

vorangegangen Studien zur Objektivierung nozizeptiver Effekte verschiedener opioider

(Hummel et al. 1994b; Hummel et al. 1995c; Kobal et al. 1990a; Lötsch et al. 1997b;

Thürauf et al. 1996) und nicht-opioider Analgetika (Hummel et al. 1995a; Kobal et al.

1990b; Kraetsch et al. 1996; Lötsch et al. 1995b; Lötsch et al. 1995a).

Die Stimulation nasaler Mukosa erfolgte zum einen periodisch mittels zweier definierter

Gemische aus Luft und Kohlendioxid (sog. phasische Stimulation zur Simulation eines

200 msec. dauernden, stechenden, nicht entzündlichen Akutschmerzes, in der linken

Nasenöffnung), zum anderen tonisch durch das Einleiten von trockener, geruchsloser

Luft (zur Simulation eines entzündlichen Schmerzzustandes, in der rechten

Nasenöffnung).

Während der Durchführung der Experimente saßen die Versuchsteilnehmer auf einem

bequemen Stuhl, innerhalb eines klimatisierten Messraumes. Um eventuell auftretende

Nebengeräusche aus der Umgebung sowie Schaltgeräusche des Versuchsaufbaus zu

maskieren, wurden die Probanden mittels eines Akustikstimulator-generierten so

genannten weißen Rauschens (Zeisberg, Ingolstadt Deutschland) über einen, während

der Messung getragenen Kopfhörer, mit 50 dB Schalldruck beschallt.

Eine Videoüberwachung des Messplatzes diente, neben der Überwachung der

Kompliance, auch der Sicherheit des Probanden, um zeitnah auf eventuell auftretende

unerwünschte Arzneimittelwirkungen oder andere Alterationen von Gesundheit oder

Befindlichkeit reagieren zu können.

3.3.1 Phasische Schmerzreizung

Die phasische Irritation der Nasenschleimhaut erfolgte in diesem Versuch mittels eines

Gemisches aus Luft und CO2-Gas in zwei verschiedenen Mischverhältnissen mit 60%-

21

(Klasse 1) oder 70%igem (Klasse 2) CO2-Anteil. Die Verwendung zweier

unterschiedlicher Reizstärkeklassen war dabei notwendig, um die Verzerrung des

Ergebnisses durch sog. „Response Bias“ (’Antwort-Voreingenommenheit’) von Seiten

des Probanden möglichst gering zu halten, indem diesem die Möglichkeit gegeben

wurde, zwischen zwei Schmerzintensitäten zu unterscheiden. Dabei lag die CO2

Konzentration zu jedem Zeitpunkt sicher über der erforderlichen

Schwellenkonzentration von ungefähren 30% CO2-Gas-Anteil in Luft (Kobal 1985), ab

welcher stechend-scharfe Schmerzempfindungen von akutem Charakter ohne

zusätzliche olfaktorische oder gustatorische Sensation reproduzierbar sind.

Die Reize sind, abhängig von der CO2-Konzentration der Stimuli und deren Dauer,

durchaus schmerzhaft, führen aber zu keinerlei Schädigung der nasalen Mukosa (Kobal

et al. 1986).

Um die subjektiv empfundene Schmerzintensität der jeweiligen Probanden zu erheben,

wurden sog. visuelle Analogskalen (VAS) zur Quantifizierung eingesetzt. Abbildung 3

liefert einen schematisch dargestellten, orientierenden Überblick über den

Versuchsaufbau.

Abbildung 3: Schema des verwendeten Schmerzmodells. Darstellung der phasischen (schwarz) und tonischen (grau) Schmerzreizung unter Registrierung der CSSEP und des Hintergrund EEGs (FFT) im Fünfkanal-EEG (links im Bild). Darstellung des subjektiven Schmerzempfindens (VAS) durch psychophysikalische Meßmethoden (Subjektivskalen, rechts im Bild) (Abb. modif. nach Neuwald 2007).

22

Die Kohlendioxid-Stimuli wurden mit einer Dauer von 200 ms in das linke Nasenloch

appliziert. Zwischen den einzelnen Stimuli lag ein reizfreies Interstimulus-Intervall von

25-30s Dauer. Dadurch können Adaptations- und Habituationsphänomene weitgehend

ausgeschaltet werden (Hummel und Kobal 1999; Kobal 1981; Kobal et al. 1986;

Miyazaki et al. 1994). Der Trägergasstrom bestand im Interstimulus-Intervall aus

Reinluft mit einer Temperatur von 36,5 °C sowie einer Luftfeuchtigkeit von 80%.

Während der Reizapplikation kam es lediglich zu einer Änderung der molekularen

Zusammensetzung des Trägergasstorms, d.h. zu einem Wechsel zwischen reiner Luft

und dem reizklassenabhängigem CO2-Gas/Luftgemisch. Daneben durfte es jedoch zu

keinerlei weiteren Veränderungen, seien sie z.B. thermischer oder mechanischer Natur

des auf die Schleimhaut treffenden Gasstrahles im Vergleich zum Interstimulus-Strom

kommen, da dies eine zeitgleiche Erregung von Rezeptoren anderer Sinnesmodalitäten

mit sich bringen würde (Kobal 1981; Kobal 1985; Thürauf et al. 1991; Thürauf et al.

1993).

Um neben diesen Anforderungen gleichzeitig sehr kurze Stimulusanschlagszeiten mit

Zeiten unter 20 ms zu erreichen, die für die Erzeugung evozierter Potentiale durch eine

möglichst zeitsynchrone Aktivierung zerebraler Neuronen in ausreichenden Anzahl von

Bedeutung sind (Kobal 1981, Kobal 1985, Kobal et al. 1988), wurde die phasische

Schmerzreizung mit Hilfe des in Abbildung 4 dargestellten Olfaktometers durchgeführt.

Dieses wurde computergesteuert (Labview™, National Instruments, Austin, TX, USA)

mit dem Programm Bioresponse Olfactometry Program, BOMP.O2b (Kobal) betrieben.

Abbildung 4: Darstellung des verwendeten Olfaktometers (Modell OM4, Firma Burghart Instruments, Wedel, Deutschland)

23

Ein Weiteres wesentliches Prinzip dieser von G. Kobal 1981 entwickelten Konstruktion

(Kobal et al. 1981) ist, neben der Verwirklichung einer genau zeitlich, qualitativ und

quantitativ kontrollierbaren, monomodalen Rechteck-Reizung, die absolute Passivität

des Versuchsteilnehmers, welche die reizsynchrone Erregung anderer, nicht mit der

Schmerzverarbeitung assoziierter, kortikaler Neurone weitestgehend unterbindet.

Eine schnelle Spülung der Nasenhöhlen von verbliebenen CO2-Gas-Molekülen wird

durch die hohe Flussrate des Trägerstroms von insgesamt 8 l*min-1 erreicht. Dies

vermeidet zudem eventuelle, durch Diffusion bedingte, Konzentrationsänderungen. Die

Dauer des phasischen Reizabschnittes beträgt insgesamt 20 Minuten.

Das technische Grundprinzip des von uns für diesen Versuch verwendeten

Olfaktometers sei nun im Genaueren erläutert. Abbildung 5 zeigt hierzu den Schaltplan.

Abbildung 5: technischer Schaltplan des Olfaktometers: P = Druckluftquelle, G = Gastank, O = Reizleitung, Gas = Gasleitung, D = Verdünnungsleitung, C = Reinluft-Leitung, ME = Hauptabsaugung, CCo = Absaugung der Luftschranke, CCi = Zuteilung Luftschranke, J = Einfüllstutzen der Fritte, M = Y-Magnetventil, E1= Absaugung des Reizgas enthaltenden Luftstroms, E2 = Absaugung des reizgasfreien Luftstroms, N = Ausgang des Olfaktometers zur Probandennase (Abb. modif. nach Neuwald 2007).

24

Ein Kompressor P liefert durch Aktivkohle geleitete und gereinigte Druckluft für die

Leitungen Reinluft C, Verdünnungsluft D sowie Zuluft für den Querstrom CCi.

Die Leitung Gas G wird in diesem Versuchsaufbau von einem mit CO2-Gas gefüllten

Flaschentank (Air Liquide®, Deutschland GmbH, Kohlendioxid 4.5) gespeist. Neben

diesen Leitungen besitzt das Gerät zudem eine Anzahl verschiedener Duftleitungen O,

die ebenfalls vom Kompressor mit Reinluft versorgt werden und je nach Fragestellung

mit reinen Duftstoffen oder trigeminal und olfaktorisch aktiven Substanzen (wie z.B.

Methanol) versetzt werden können.

An allen Leitungen befinden sich Durchflussmessgeräte (Tylan® Flow-Controller,

Mykrolis, Eching, Deutschland), mit deren Hilfe die jeweiligen Stromstärken gemessen

und entsprechend der gewünschten Reizklassenstärke justiert werden können.

Die so regulierten Trägerströme i0, iD und iC werden durch speziell konstruierte

Gaswaschflaschen geleitet, in denen sie entweder mit Duftstoff (O) oder mit

Wasserdampf (C und D) bei 46,5°C angereichert werden.

Nach Verlassen der Waschflaschen werden die Gasströme durch Teflonschläuche zu

einem ventillosen, aus Glas angefertigten Schaltstück geleitet, welches sich, um die

Bildung von Pendelvolumina in Toträumen weitestmöglichst auszuschalten, direkt vor

der Nase des Probanden befindet. Der Funktionsweise dieses ventillosen, unter Einsatz

von Sperrströmen, als Luftschranke arbeitenden Schaltwerkes kommt dabei eine

besondere Rolle zu, weshalb diese mit Hilfe von Abbildung 6 kurz dargestellt sei:

Die rechte Bildhälfte zeigt die Gasströme im Interstimulusintervall (d.h. kein CO2-

Gas/Luftgemisch erreicht die Nasenschleimhaut des Probanden). Über die Leitung C

erreicht die nasale Mukosa lediglich CO2-freie Reinluft.

Durch ein zwischen den beiden Hauptabsaugungen E1, E2 und deren Hauptausgang ME

geschaltetes Y-Magnetschaltventil (Kobal und Plattig 1978), welches neben dem

ventillosen Schaltstück wesentlich am schnellen und strömungskonstanten

Umschaltvorgang beteiligt ist, kann nun zwischen diesen beiden Saugschenkeln

umgeschaltet werden. Dies ist möglich, ohne dass es währenddessen zu wesentlichen

Veränderungen des Gesamtquerschnittes kommt, welche zu Verwirbelungen und somit

zu einer Erregung weiterer Sinnesmodalitäten führen würden.

Zur Reizapplikation müssen nun lediglich, wie in der rechten Bildhälfte dargestellt, mit

Hilfe des Magnetschaltventils die Unterdruckverhältnisse durch Öffnen von E2 und

Schließen von E1 spiegelbildlich umgekehrt werden. Auf diese Weise lässt sich

zwischen den beiden Zuständen Stimulus und Interstimulus-Intervall umschalten.

25

Abbildung 6: Schaltstück eines Olfaktometers; linker Teil: Schaltzustand bei Stimulusgabe, rechter Teil: Schaltzustand im Interstimulus-Intervall; N = Probandennase, E2 = Absaugung der Reinluft, C = Reinluft, E1 = Absaugung des Reizstoff-Luft-Gemisches, O1 = möglicher Duftstoff oder Gas – in dieser Studie CO2, D = Verdünnungsluft, CCo1 = Absaugungen der Luftschranken, CCi1 = Zuleitungen Luftschranken (Abb. modif. nach Kobal 1981).

Die durch die Querströme (CCi1/CCo1) realisierte Luftschranke verhindert zudem

jegliche Kontamination des CO2-Luftgemisches mit anderen Reizstoffen.

Die Luft- bzw. Gas-führenden Leitungen in diesem Versuchsaufbau bestehen

ausschließlich aus biochemischen größtenteils inerten Materialien wie Teflon oder Glas

die bis kurz vor erreichen der Probandennase mittels einer Wasserummantelung

thermostabilisiert sind.

Mit Hilfe dieses hier dargestellten Versuchsaufbaus konnte die geforderte monomodale,

nozizeptive Rechteck-Stimulation zur Evozierung möglichst rein schmerz-korrelierter

Potentiale umgesetzt werden.

3.3.2 Tonische Schmerzreizung

Ein weiterer Teil des Experimentes bestand in der tonischen, einen dumpfen

Dauerschmerz induzierenden (Kobal et al. 1990b), die Verhältnisse eines entzündlichen

Schmerzustandes nachbildenden Reizung (Mohammadian et al. 1997) der nasalen

Mukosa, die im Anschluss an die phasischen Reizblöcke durchgeführt wurde.

26

Hierbei wurde ein kontinuierlicher Strom von auf 32°C gleichmäßig temperierter,

getrockneter Luft mit einer relativen Luftfeuchtigkeit von 20% sowie einem konstanten

Fluss von 8 l*min-1 über einen Zeitraum von 16 min in das rechte Nasenloch appliziert

(Lötsch et al. 1998; Mohammadian et al. 1997).

Der durch einen in einem separaten Raum stehenden Kompressor generierte Druckluft-

Fluss wurde mittels eines Dosierventils (2 bar) und einer Feineinstellung durch ein

Rotameter (Rotameter, Rota YOKOGAWA® GmbH + Co KG) adjustiert.

Durch diese Form der Reizapplikation kam es zu einer einseitigen, leichten Schwellung

der Nasenschleimhaut, sowie zu Schmerzen, welche in der Regel innerhalb der ersten

Stunden reversibel sind (Lötsch et al. 1995b; Lötsch et al. 1998).

3.4 Prüfmedikation

Glaxo-Smith-Kline (GSK) Consumer Health Care lieferte die Medikation an ein die

‘Good Manufacturing Practice’ (GMP) Kriterien erfüllendes Unternehmen, in unserem

Fall die Apotheke am Bohlenplatz in 91054 Erlangen, aus. Diese stellte die in Swedish

Orange double blind Gelatine Kapseln verblindete Prüfmedikation, gemäß eines von

GSK vorgegebenen Randomisierungsplanes, her.

Die Prüfmedikationen, sowie das Placebo, wurden dem Probanden zusammen mit

150ml „stillem“ Wasser gereicht. Auf kohlensäurehaltiges Wasser wurde aufgrund

möglicher Interferenzen mit dem Schmerzmodell sowie einer Ablenkung des Probanden

oder Störung der EEG-Aufzeichnungen, im Sinne von Muskelartefakten durch

eventuelles Aufstoßen verzichtet.

Die verblindeten Probanden erhielten an jedem Versuchstag, der Randomisierung

entsprechend, je eine der drei Prüfmedikationen:

Entweder 1000mg Paracetamol + 130mg Koffein zu je zwei Tabletten a 500mg

Paracetamol + 65mg Koffein, oder 400mg Ibuprofen zu je zwei Tabletten a 200mg

Ibuprofen oder, als dritte Möglichkeit je zwei Tabletten Placebo.

Die Probanden mussten mindestens sechs Stunden vor Erhalt der Versuchsmedikation

auf feste Nahrungsmittel sowie eine Stunde vor Erhalt der Versuchsmedikation auf

flüssige Nahrungsmittel verzichten.

3.5 Trainingssitzung

Alle an der Studie teilnehmenden Probanden nahmen innerhalb von zwei Wochen vor

Beginn der Studientage an mindestens einer Trainingssitzung (Prescreening/Screening)

27

teil, die ihnen dazu diente, sich mit allen relevanten praktischen Elementen und

Abläufen des Versuchsaufbaus vertraut zu machen.

Im Besonderen wurde hierbei Wert gelegt auf das Erlernen einer speziellen

Atemtechnik mit velo-pharyngealem Verschluss (Kobal und Hummel 1992).

Bei dieser Technik presst der Proband sein Gaumensegel durch willkürliche

Kontraktion der Mm. tensor und levator veli palatini gegen die Pharynx-Hinterwand,

sodass die oberen Luftwege völlig von den unteren abgetrennt werden. Dies führte zu

einer ausschließlichen Mundatmung ohne jeglichen Luftfluss durch die Nase, sodass es

zu keinen atmungsbedingten Luftbewegungen während der Reizintervalle und dadurch

möglicherweise hervorgerufenen artifiziellen Konzentrationsveränderungen des CO2-

Gas-Anteils in der Nase des Probanden kommt.

Zum Erlernen dieses Verfahrens, so wie zur Objektivierung und Kontrolle des

Lernerfolges aus Sicht der Versuchsleiter, wurde eine Biofeedbackvorrichtung zu Hilfe

genommen, welche mittels eines Thermistors (Respirant X®, Siemens, München,

Deutschland) nasale Restluftbewegungen bei nicht korrekter Durchführung als

oszilloskopische Ausschläge (HM203-6®, Hameg, Mainhausen, Deutschland) darstellt.

Die Probanden wurden zudem zur Einnahme einer möglichst entspannten Sitzposition

veranlasst sowie darin geschult, mögliche, durch zu häufiges Augenzwinkern

entstehende EEG Artefakte zu vermeiden.

3.6 Ablauf der Studientage

Einen Überblick über den Studienablauf bietet Tabelle 6.

Die Probanden fanden sich an den drei, mindestens sieben, maximal 28 Tage

voneinander getrennt liegenden Versuchstagen ca. eine Stunde vor Applikation der

Versuchsmedikation in unserem Labor ein.

Hierzu wurde die an der Studie teilnehmende Population in zwei Gruppen eingeteilt.

Gruppe eins, bestehend aus sieben Männern und sieben Frauen, erhielt ihre

Prüfmedikation um 8:00 Uhr. Gruppe zwei, bestehend aus fünf Männern und 7 Frauen,

erhielt ihre Prüfmedikation um 14:00 Uhr. Die Probanden blieben über die gesamte

Dauer des Experiments in der Ihnen zugewiesenen Gruppe. Die Abläufe der drei

Versuchstage waren identisch und wegen der zu erwartenden langen Halbwertszeit der

28

Studienplan

Pre- Screening Treatment*1 Follow-up*2 Verfahren Screening 1 2 3

Tag 28-1 Tag 28-1 Tag 0 Tag 7-28 Tag 14-56 Innerhalb 14 Tagen

Unterschrift zur Einwilligungserklärung X Erfassung demographischer Daten X körperliche Untersuchung X X Aufzeichnen eines EKG*3 X Erfassung der Vitalparameter X X X X X Urin Schwangerschaftstest*5 X X X X X Urin Drogentest*4 X X Kontrolle der Blutwerte X X Virologische Diagnostik X Kontrolle der Ein- und Ausschlusskriterien X Kontrolle der Compliance X Trainingssitzung X X Alkoholatemtest X X X Phasische und tonische Schmerzstimulation X X X EEG Aufnahmen X X X Vigilanz Tracking X X X Blutentnahmen zur pharmakologischen Kontrolle X X X Medikamentenapplikation X X X Erfassung unerwünschter Arzneimittelwirkungen X X X X Studienabschluss X

*1 => Abstand der einzelnen Messtage mindestens 7 Tage, maximal aber 28 Tage *2 => Follow-up innerhalb von maximal 14 Tagen nach dem letzten Messtag *3 => EKG: 12-Kanal-EKG Burdick® Elite II®, Siemens®

*4 => negativer Urin-Drogentest, Mahsan®-Kombi DOA2/4 auf Barbiturate, Benzodiazepine, Amphetamine, Cocain, Opiate, Cannabis *5 => negativer Urin-Schwangerschaftstest, CombiScreen® 9+Leuko, Analyticon®

*6 => negativer Atemalkoholtest, lion alcolmeter® 500, Lion®

Tabelle 6: Ablauf der Studie; Prescreening = 1. Voruntersuchung, Screening = 2. Voruntersuchung, Treatment = Messtag, Follow up = Nachuntersuchung

29

Medikation, zum Ausschluss möglicher Interferenzen zwischen den Substanzen, durch

eine mindestens siebentätige Pause unterbrochen.

Um an den Experimenten des jeweiligen Messtages teilnehmen zu können, mussten die

in Tabelle 7 aufgelisteten, zu Beginn des Versuchstages kontrollierten Kriterien erfüllt

werden.

subjektiv unbehinderte Nasenatmung ohne Rhinorrhoe subjektives Gefühl völliger Gesundheit Nahrungskarenz fester Nahrung von mindestens sechs Stunden, Nahrungskarenz

flüssiger Nahrung von mindestens einer Stunde vor Beginn des Studientages Alkoholkarenz von mindestens 24 Stunden, kontrolliert mittels eines Alkohol-

Atemtest Nikotin- und Koffeinkarenz von mindestens 12 Stunden vor Beginn des

Studientages Bei Frauen negativer Schwangerschaftstest negative Medikamentenanamnese Blutdruck, sitzend: systolisch zw. 90 - 150 mmHg, diastolisch zw. 60 - 90 mmHg Herzfrequenz im Sitzen: zwischen 50 – 100 Schläge pro Minute

Tabelle 7: in dem Prüfprotokoll (CRF) des entsprechenden Versuchtages protokollierte Kriterien

Vor Beginn des Messtages wurden über den gesamten Studienzeitraum hinweg der

Versuchsaufbau, die Flussraten der verschiedenen Gase und Gasgemische

(Bubblemeter, GilibratorTM, Gilian Instrument, NJ, USA), die Temperatur sowie die

relative Feuchte (Tri-SenseTM, Cole Parmer, IL, USA) von den Untersuchern

routinemäßig überprüft und protokolliert.

3.6.1 Ablauf der analgesimetrischen Untersuchung

Die analgesimetrischen Untersuchungen wurden in insgesamt vier Messblöcke

unterteilt, mit einer Gesamtdauer von 216 Minuten. Einen schematischen Überblick

hierzu zeigt Abbildung 7.

Der erste Messblock (sog. ‚Baseline’) mit einer Dauer von 36 Minuten wurde direkt vor

Applikation der Prüfmedikation durchgeführt, um Referenzdaten, sog. Baseline-Daten,

für den jeden Messtag und damit den Status der Prüfparameter vor Medikamentengabe

zu erhalten. Innerhalb dieses Messblocks bekam der Proband für 20 Minuten insgesamt

40 phasische CO2-Stimuli, davon 20 mit einer CO2-Konzentration von 70%, sowie

weitere 20 mit einer Konzentration von 60% CO2, in randomisierter Abfolge über die

linke Nasenseite appliziert.

30

Abbildung 7: Schematische Darstellung des Ablauf der analgesimetrischen Tests (Abb. modif. nach Beisel 2006)

Tonischer Messblock

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Stimulation

Zeit (min)

Stimulus (70 % CO2)

Stimulus (60 % CO2)

Intensitätseinschätzung

Tonische Reizung

Phasische Reizung

Zeit (min)-40 -20 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 300 360

Phasischer Messblock (Auszug)

Zeit (min)

0 2.5 5.0 7.5

Stimulation

10.0

v

31

Darauf folgte nach kurzem Umbau der Versuchsapparatur in direktem Anschluss eine

16 minütige tonische Schmerzreizung über die rechte Nasenseite.

Unmittelbar anschließend an diesen ersten Messblock erfolgte die Verabreichung der

Prüfmedikation zusammen mit 150ml „stillem“ Wasser.

Messblock zwei (sog. ‚Session one’) mit einer Dauer von 56 Minuten folgte nach einer

20-minütigen Pause im Anschluss an die Medikation. Dieser Abschnitt bestand

seinerseits aus einer 40 Minuten dauernden (2 x 20 Minuten, durch eine 5-minütige

Pause voneinander getrennten) phasischen CO2 Applikation, wobei 40 Stimuli mit einer

Konzentration von 70% CO2-Gasanteil und 40 Stimuli mit 60% CO2-Konzentration

verabreicht wurden. Hieran schloss sich ein tonischer Reizblock von 16-minütiger

Dauer an.

Messblock drei (sog. ‚Session two’) und vier (sog. ‚Session three’), 90 bzw. 180

Minuten nach Medikation, dauerten jeweils 36 Minuten und waren ihrerseits aufgebaut

wie Messblock eins (sog. ‚Baseline’).

Zwischen zweitem und drittem Messblock war es den Probanden gestattet, koffeinfreie

und kohlensäurefreie Flüssigkeit zu sich zu nehmen. Im Anschluss an den dritten

Messblock durften feste Nahrungsmittel in Form kleinerer, fettreduzierter Snacks

konsumiert werden. Abbildung 8 zeigt den zeitlichen Ablauf eines Versuchstages.

32

Zeit im Bezug auf Schmerz- Blutab- Nahrungs- Getränke- Frage

Medikamentengabe stimulation *1 nahme aufnahme *2 aufnahme *3 Befinden - 60 Minuten X - 40 Minuten X - 15 Minuten X

0 150 ml H2O 15 Minuten X 20 Minuten X 30 Minuten X 45 Minuten X 60 Minuten X X 1,5 Stunden X X 2 Stunden X bei Bedarf

2,5 Stunden X bei Bedarf 3 Stunden X X bei Bedarf X

3,5 Stunden X bei Bedarf 4 Stunden X bei Bedarf bei Bedarf 5 Stunden X bei Bedarf bei Bedarf 6 Stunden X bei Bedarf bei Bedarf X

*1 phasische Stimulation mit visueller Analogskala, gefolgt von tonischer Stimulation und visueller Analogskala. Weiter Aufnahme von EEG, sowie Messung der Vigilanz *2 Nahrungskarenz ab 6 Stunden vor Beginn der Messung; nach Entnahme der ‚4 Stunden-Blutprobe’; Verzehr ausschließlich koffeinfreier Snacks *3 Verzehr ausschließlich koffein- und kohlensäurefreier Getränke Abbildung 8: Schematisch Darstellung des zeitlichen Ablaufes eines Versuchtages

Da in vorangegangenen Studien beobachtet werden konnte, dass sich durch eine

standardisierte Gymnastik (z.B. Aufstehen) zu den Zeitpunkten xy die

Wahrscheinlichkeit einer verspäteten Resorption per os verabreichter Medikamente

vermindern lässt, wurden die Probanden zur Durchführung dieser angeleitet.

3.7 Erfassung der analgetischen Effekte

Die Erfassung der analgetischen Effekte der Prüfmedikation wurde mittels objektiver

und subjektiver Verfahren durchgeführt.

Zur Messung der chemo-somatosensorisch evozierten Potentiale (CSSEP) und damit

zur objektiven Erfassung der durch die Prüfmedikation induzierten analgesimetrischen

Effekte wurde ein Fünfkanal-Elektroenzephalogramm von den Positionen Cz, C3, C4,

Fz und Pz des internationalen 10/20 Systems gegen die miteinander verbundenen

Ohrläppchenelektroden A1 und A2 abgeleitet.

33

Abbildung 9: Schematische Darstellung der Elektrodenplatzierung eines 5-Kanal EEG

Zur Kontrolle von durch eventuelles Augenzwinkern oder Muskelbewegungen der

Probanden entstandenen Artefakten diente eine zusätzliche frontopolare Ableitung Fp2

gegen A1 und A2.

Das EEG wurde mit Hilfe von 5mm Silber/Silberchlorid-Napfelektroden an, in

Abhängigkeit der Kopfgröße definierten Arealen der Kopfhaut mittels EC2™-

Elektrodenpaste (Grass, West Warwick, RI, USA) angebracht. Zur Optimierung der

Leitungseigenschaften wurde die Kopfhaut mit NuPrep™-Gel (Weaver&Co. Aurora,

CO, USA) vorbehandelt.

Zur Erfassung der, neben diesen objektiven Methoden, subjektiv empfundenen

Schmerzintensität dienten visuelle Analogskalen (VAS).

3.7.1 Messung der chemo-somatosensorisch evozierten Potentiale (CSSEP)

Während der phasischen und tonischen Reizblöcke wurden, mit einer Abtastfrequenz

von 250Hz (band pass 0,2-30 Hz), 540ms vor, bis 1508ms nach Stimulusapplikation

insgesamt je 2048ms lang andauernde EEG-Abschnitte verstärkt (SIR, Röttenbach,

Deutschland), von analoger in digitale Form konvertiert und auf mehreren, voneinander

getrennten Computersystemen zur Weiterverarbeitung archiviert.

Diese EEG-Aufzeichnungen wurden anschließend für beide CO2-Konzentrationen und

für jede der entsprechenden Ableitungspositionen getrennt gemittelt, wobei durch

Artefakte verfälschte Einzelaufnahmen der Mittelung ausgeschlossen und verworfen

wurden (Kobal 1981; Kobal und Hummel 1988).

Die zentralnervösen, durch die zwei verschiedenen CO2-Stimuli induzierten

Reizantworten zeigten sich in der entsprechenden Veränderung der Form der

schmerzkorrelierten chemo-somatosensorisch evozierten Potentiale (CSSEP).

Abbildung 10 zeigt die charakteristische Form sowie die Einzelkomponenten eines

CSSEP.

34

Abbildung 10: Schematische Darstellung der Parameter eines chemo-somatosensorisch evozierten Potentials, inklusive der Darstellung von Amplituden und Latenzen.

Bei den auszuwertenden evozierten Potentialen wurden die Basis-zu-Spitze-Amplituden

P1, N1 und P2, die Spitze-zu-Spitze-Amplituden P1N1 und N1P2 sowie die

Latenzzeiten P1, N1 und P2 ausgemessen (Kobal 1981; Kobal 1985; Kobal und

Hummel 1988).

3.7.2 Subjektive Intensitätsschätzung der phasischen Schmerzreize

Jeder dem Probanden dargebotene CO2-Stimulus musste von diesem drei bis vier

Sekunden nach Applikation entsprechend der von ihm subjektiv empfundenen

Schmerzintensität quantitativ bewertet werden.

Zur Quantifizierung der Schmerzintensität wurde eine visuelle Analogskala (VAS)

eingesetzt, bei der der Versuchsteilnehmer seine Intensitätsschätzung mittels eines

Joysticks auf einem Computerbildschirm einstellte und abgab (Hummel et al. 1994a;

Kobal et al. 1990b). Abbildung Nr. 11 dient hierfür der Verdeutlichung.

Alle während eines Messtages zu bewertenden Prüfreize wurden in Relation zu einem,

am Beginn eines jeden Versuchstages, einmalig dargebotenen, immer gleichen

Standardreiz mit einer CO2-Gaskonzentration von 70% beurteilt. Dieser Standardreiz

wurde in Form eines fixen, roten Orientierungsbalkens als Hilfestellung bei jeder

Intensitätsschätzung auf dem Computerbildschirm eingeblendet. Seine Intensität wurde

auf 100 Schätzeinheiten, Estimation Units (EU) festgelegt.

Alle während eines Messtages dargebotenen Reize wurden somit auf der von 0 bis 200

EU reichenden Skala in Relation zum Standardreiz beurteilt. Dem Probanden war es auf

35

diese Weise möglich, vergleichsweise schwach, gleichstark bis hin zu eben noch

tolerierbar empfundene Reizstärken zu wählen.

Die von der Versuchsperson vorgenommenen Bewertungen der Prüfreize wurden ihrer

Reizklasse entsprechend getrennt gespeichert.

Abbildung 11: Darstellung der verwendeten visuellen Analogskala (VAS) unter phasischer Reizung. Der untere, rote Balken entspricht dem Standardreiz, auf den sich alle folgenden Reize beziehen. Lediglich der obere grüne Balken ist durch den Probanden regulierbar und gibt eine Skala, entsprechend der empfundenen Reizintensität von 0 EU (keine Schmerzempfindung, links) bis max. 200 EU (eben noch tolerierbare Schmerzempfindung, rechts), an (s.h. auch Anhang 8.7).

3.7.3 Intensitätsschätzung der tonischen Schmerzreize

Die Beurteilung der Schmerzintensität der tonischen Schmerzreize wurde ebenfalls mit

einer, in ihrer Methodik leicht veränderten, visuellen Analogskala vorgenommen (s. h.

Abbildung Nr. 12). Im Vergleich zur phasischen Schmerzreizung bekommt der Proband

hier keinen Standardreiz dargeboten, so dass die visuelle Analogskala diesbezüglich

entsprechend modifiziert werden musste.

Geschätzt wurde hier mittels einer Zeigereinstellung auf einem Balken, dessen linkes

Ende mit 0 EU, das heißt keinerlei Schmerzempfindung des Probanden, und dessen

rechtes Ende mit 100 EU, das heißt eben noch tolerierbarer Schmerzempfindung,

definiert wurde. Auf diese Weise gaben die Versuchspersonen alle 30 Sekunden eine

Bewertung ihrer zu diesem Zeitpunkt empfundenen Schmerzintensität ab.

Da, wie sich in vorangegangenen Studien zeigte, die Schmerzwahrnehmung nach acht

Minuten ein Plateau erreichte, wurde die Gesamtstimulationszeit von 16 Minuten in

zwei Hälften zu je acht Minuten getrennt analysiert und zur statistischen Auswertung

gespeichert (Lötsch et al. 1998).

36

Abbildung 12: Darstellung der verwendeten visuellen Analogskala (VAS) unter tonischer Reizung. Mittels des weißen Balkens konnte die entsprechend empfundene Schmerzintensität auf einer Skala von 0 EU (links) bis 100 EU (rechts) angegeben werden (s. h. auch Anhang 8.7).

3.8 Erfassung unspezifischer Effekte

Um eventuelle weitere Effekte und Begleitwirkungen der zu prüfenden Substanzen

erfassen und beurteilen zu können, wurden ein sog. Hintergrund-EEG, motorische

Koordination und Vigilanz sowie Veränderungen der Befindlichkeit der Probanden

nach Quantität und Qualität protokolliert.

3.8.1 Powerspektren des Hintergrund-Elektroencephalogramms

Während des Interstimulus-Intervalls wurde vor Applikation eines jeden CO2-Reizes

das aktuelle Spontan-EEG für 4096ms mit einer Abtastrate von 125Hz aufgezeichnet.

Die gewonnenen Daten wurden einer Frequenzanalyse mittels Fast Fourier

Transformation (FFT) unterzogen.

Die daraus resultierenden Powerspektren wurden in sechs Frequenzbändern gemittelt

(Delta 1-3,5 Hz, Theta 3,5-7 Hz, Alpha1 7-10 Hz, Alpha2 10-13 Hz, Beta1 13-18 Hz

und Beta2 18-21 Hz), sowie die Spectral-Edge- und Median-Frequenzen für jeden

Einzelkanal bestimmt.

3.8.2 Tracking Performance

Um während der phasischen und tonischen Schmerzstimulation die Vigilanz des

Probanden aufrecht zu erhalten und zu erfassen, wurde dieser mit einem einfachen, in

Abbildung Nr. 13 dargestellten Computerspiel beschäftigt.

37

Abbildung 13: Computerspiel zur Erfassung der Vigilanz des Probanden. Das kleine rote Rechteck musste mittels eines Joysticks im größeren, sich zufällig über den Bildschirm bewegenden, grünen Rechteck gehalten werden.

Aufgabe dieses Spieles war es, ein kleines, mit einem Joystick frei zu bewegendes

Rechteck innerhalb eines sich zufällig über den gesamten Computerbildschirm

bewegenden großen Rechtecks zu halten. Dabei wurde registriert, wie häufig und wie

lange sich das kleine Rechteck außerhalb des großen Rechtecks befand, um daraus die

mögliche Erfolgsrate, die so genannte Tracking Performance, welche zwischen 0 bis

100% liegen konnte, zu ermitteln.

Diese Daten wurden getrennt für jede einzelne Sitzung der Versuchstage gemittelt und

statistisch ausgewertet (Kobal et al. 1990b).

Mit Hilfe dieser Aufgabe gelang es, neben der Erfassung eventueller Änderungen der

Vigilanz und motorischen Koordination, die Aufmerksamkeit auf den Bildschirm zu

richten, um somit eine Verbesserung der Qualität der evozierten Potentiale im EEG

(Haider et al. 1964) und eine Verringerung von Artefakten in den Aufnahmen durch

Muskelpotentiale oder willkürliche Augenbewegungen zu erreichen.

Lediglich zur Abfrage der einzelnen Schmerzbewertungen wurde das Computerspiel

kurz unterbrochen, um im Anschluss an gleicher Stelle fortgeführt zu werden.

3.8.3 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Zu Beginn eines jeden Versuchstages wurde eine ausführliche Anamnese über den

zurückliegenden Zeitraum erhoben. Diese hatte zum Ziel, neben potenziell

unerwünschten Arzneimittelwirkungen der verabreichten Studienmedikation auch

weitere, während des messfreien Intervalls aufgetretene, eventuell die Studie

betreffende Ereignisse, zu erfassen.

38

Darüber hinaus wurden die Probanden zur Selbstbeobachtung angehalten, um im Falle

des Auftretens möglicher unerwünschter Arzneimittelwirkungen diese dem die Studie

durchführenden Personal mit zu teilen.

Am Ende des letzten Messtages wurden die Probanden dazu aufgefordert, jedem der

drei Studientage bezüglich der Wahrnehmung einer Medikamentenwirkung je eine der

Beschreibungen - kein Effekt, schwacher Effekt, starker Effekt - zuzuordnen. Diese

Daten wurden protokolliert und sind in Tabelle 19 im Anhang wiedergegeben.

Innerhalb von 14 Tagen nach Absolvierung des dritten Messtages wurden die

Probanden zu einer letzten Abschlussuntersuchung (‚Follow up’), an der die in Tabelle

6 angegebenen Punkte durchgeführt und notiert wurden, einbestellt und anschließend

offiziell aus der Studie entlassen.

3.9 Erfassung der pharmakokinetischen Effekte

Zu Beginn eines jeden Versuchstages wurde im Bereich des linken Armes des

Probanden ein venöser Zugang mittels einer Verweilkanüle geschaffen. Über diesen

Zugang konnten, entsprechend eines vorgegeben fixen Zeitregimes kurz vor, 15 min, 30

min, 45 min, 60 min sowie 1 h, 1,5 h, 2 h, 2,5 h, 3 h, 3,5 h, 4 h, 5 h und 6 h nach Gabe

der Medikation venöse Blutproben in einem EDTA Röhrchen mit einem Volumen von

9ml entnommen werden. Die jeweiligen Abnahmezeiten wurden in einem Protokoll

(Case Report Form, CRF) dokumentiert, wobei die Abnahmezeiten nicht mehr als +/- 5

min von dem zuvor fixierten Zeitschema abweichen durften.

Die gewonnenen Blutproben wurden umgehend mit 3500 Umdrehungen pro Minute bei

4°C für 15 Minuten zentrifugiert, von diesen ca. 4ml Plasma abpipettiert und innerhalb

der ersten Stunde nach Blutentnahme bei -20°C tiefgefroren. Am Ende des jeweiligen

Versuchstages wurden alle Proben bei -75°C tiefgefroren und für die spätere Analytik

gelagert.

Die Summe aller Blutentnahmen bei jedem einzelnen Probanden während der gesamten

Studie betrug ca. 420 ml, dabei an den 3 Messtagen jeweils 13*9 ml, sowie für

Screening und Follow Up zusammen ca. 60 ml.

3.9.1 Analytik des Probenmateriales

Die Analyse der pharmakokinetischen Daten zu Paracetamol plus Koffein und

Ibuprofen wurde nach GLP-Richtlinien (Good Laboratory Practice) im Labor

MEDEVAL LTD, Skelton House, Manchester Science Park, Manchester im Auftrag

von GlaxoSmithKline Consumer Healthcare, Weybridge, Surrey, England durchgeführt.

39

Die laborchemischen Blutuntersuchungen wurden durch das Zentrallabor des

Universitätsklinikums Erlangen (Leiter Dr. med. H. Parsch) durchgeführt.

3.10 Good Clinical Practice und Standard Operating Procedure

Bei der Durchführung der klinischen Prüfung eines Arzneimittels am Menschen müssen

gemäß § 40 des deutschen Arzneimittelgesetztes (AMG) die Anforderungen der guten

klinischen Praxis (Good Clinical Practice) nach Maßgabe des Artikels 1 Abs. 3 der

Richtlinie des Europäischen Parlamentes und des Rates 2001/20/EG eingehalten werden

(AMG §40).

Bei diesen Anforderungen handelt es sich um vom Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte (BfArM) sowie der europäischen Arzneimittelagentur (European

Medicines Agency, EMEA) international anerkannte, nach ethischen und

wissenschaftlichen Gesichtspunkten aufgestellte Regeln für die Durchführung von

klinischen Studien. Im Mittelpunkt der GCP-Leit- und Richtlinien stehen neben dem

Schutz der Studienteilnehmer, welcher nochmals gesondert durch die Deklaration von

Helsinki (World Medical Association Declaration of Helsinki) sichergestellt wird, die

Qualität und Glaubwürdigkeit der Studienergebnisse (ICH Topic 6 Guideline for Good

Clinical Practice). So wurden z. B. alle die zu einem Probanden während dieser Studie

erhobenen Daten in einem Prüfbogen, sog. Case Report Form (CRF) notiert. Dies

beinhaltete neben denen in Tabelle 6 und 7 erhobenen Informationen u. a. auch die

Dokumentation der Start- und Endzeiten der tonischen und phasischen Reizblöcke

sowie die exakten Zeitpunkte der Blutproben-Gewinnung.

Im Rahmen dieser sog. Standard Operating Procedure (SOP, d.

Standardvorgehensweise) wurden jedoch nicht nur die Erhebung und Dokumentation

der Studiendaten geregelt, sondern zudem auch zahlreiche standardisierte

Arbeitsanweisungen festgelegt. Diese beinhalteten neben der Bedienung, regelmäßigen

Wartung und Eichung des in diesem Versuchsaufbau benutzten Olfaktometers auch den

direkten Umgang mit den Probanden. So wurden z. B. zu Beginn eines neuen

Messblockes die Probanden mit Hilfe standardisierter Ansagen (s. h. Anhang 8.7) über

den folgenden Versuchsabschnitt erneut informiert und so u. a. an die Notwendigkeit

des Einhaltens der erlernten Atemtechnik erinnert.

Die Studie wurde über den gesamten Studienzeitraum von einem unabhängigen

klinischen Monitor (Clinical Research Associate od. Site Manager) überwacht sowie im

Rahmen der Qualitätssicherung eines stichprobenartigen Audits (lat. Anhörung)

unterzogen.

40

Einen exemplarischen Auszug über die nach GCP in dieser Studie erhobenen und

gesicherten Daten und Vorgehensweisen gibt Tabelle 8.

Prüfprotokoll (CRF) Durchführung bzw. Erhebung und Dokumentation der u. a. in Tabelle 4, 5, 6 und 7 aufgeführten Punkte bzw. Daten

Voruntersuchungs-Protokoll (Screening Log)

Dokumentation u. a. der Screeningnummer, Randomisierungsnummer, des Geburtstags des Probanden sowie Datum des Studienein- und austritts

Studienteilnehmer-Protokoll (Enrolment Log)

Dokumentation u. a. der personenbezogenen Studienteilnehmerdaten und der Randomisierungs-nummer

Temperatur-Überwachung (Temperature Log)

Elektronische 24h Temperaturerfassung (Maximal-, Minimal-, Durchschnittstemperatur) u. a. des Versuchs-Labors, der Tiefkühlschränke (-20°C und -75°C) zur Lagerung der gewonnenen Blut- bzw. Plasmaproben, des Lagerschrankes der Versuchsmedikation sowie der die Studienmedikation verblindenden Apotheke

Gewinnung der Blutproben zur pharmakokinetischen Analyse

− Entnahme von 9ml venösen Blutes aus einer Dauer-Kanüle oder Einmalpunktion mittels eines EDTA-Röhrchens

− Dokumentation des exakten Abnahmezeitpunktes (CRF) innerhalb eines Zeitfensters von +/- 5 Minuten einer festgelegten Abnahmezeit (in Abhängigkeit zum Medikationszeitpunkt)

− Schriftliche Begründung für Blutabnahmen außerhalb dieses Zeitfensters (CRF)

− Zentrifugation der Blutproben mit ca. 3500 U/min bei 4°C für 15 Minuten; Anschließende Entnahme von 4ml Plasma, Aufteilung in zwei Aliquote und Gabe in je zwei 5ml Polypropylen-Röhrchen

− Etikettierung der Polypropylen-Röhrchen und Tiefkühlen auf -20°C innerhalb einer Stunde nach Blutentnahme und auf -75°C am Ende des jeweiligen Versuchstages

Tabelle 8: Exemplarischer Auszug aus den Standard Operating Procedure

3.11 Zielparameter

Als Zielparameter für die Wirksamkeit der Studienmedikation wurden folgende

Endpunkte im Prüfplan festgelegt:

3.11.1 Primäre Endpunkte

1. Subjektive Daten: Änderung der tonischen Intensitätsschätzungen in Bezug auf die

Baselinedaten.

41

2. Objektive Daten: Änderung der Amplituden P2 und N1 getrennt für beide

Reizstärken.

3.11.2 Sekundäre Endpunkte

1. Änderung der phasischen Intensitätsschätzungen in Bezug auf die Baselinedaten

2. Änderung der phasischen Tracking performance (TP in %) in Bezug auf die

Baselinedaten, getrennt für beide Reizstärken.

3. Änderung der tonischen Tracking performance (TP in %) in Bezug auf die

Baselinedaten.

4. Die Beurteilung der Sicherheit und Nebenwirkungen der Prüfmedikation erfolgte

anhand einer ausführlichen Anamnese der Probanden sowie mit Hilfe von

Laboruntersuchungen nach Applikation der entsprechenden Prüfmedikation.

3.12 Statistische Methoden

Zu den Zielparametern der psychophysischen Daten zählten die Tracking Performance

(TP) und die Intensitätsschätzung des tonischen bzw. phasischen Schmerzes (VAS).

Die Mittelwerte der tonischen Schmerz-Intensitätsschätzung wurden aus den

Einzelwerten der zweiten Hälfte (ab der achten Minute nach Reizbeginn) für jeden

Messblock berechnet. Für die TP unter tonischer Stimulation erfolgte die Berechnung in

gleicher Weise. Demgegenüber wurden die Mittelwerte für die phasische Stimulation

getrennt für die beiden zugehörigen Reizkonzentrationen (60 % bzw. 70% CO2) und für

jeden Messblock berechnet. Alle Mittelwerte der psychophysischen Daten sowie die

Einzelwerte aus den evozierten Potentialen wurden der statistischen Auswertung

zugeführt.

Als statistischer Test diente eine Kovarianzanalyse für wiederholte Messungen in Form

eines linearen gemischten Modells. Die zeitlichen Änderungen der Zielparameter im

Bezug zur Baseline (erster Messblock) wurden als Differenz berechnet. In diesem

Modell wurden als feste Effekte die Medikation, der Studientag, die Zeit sowie deren

Interaktion (Zeit versus Medikation) festgelegt. Die entsprechenden Baselinewerte (aus

Messblock 1) dienten hier als Kovariaten. Die Probanden wurden als zufälliger Faktor

in die Analyse aufgenommen. Das Signifikanzniveau wurde auf 5% festgelegt.

Korrekturen für Mehrfachvergleiche wurden nicht vorgenommen.

42

4. Ergebnisse

Insgesamt 41 Probanden willigten zur Teilnahme an der Studie ein, von denen 27

randomisiert werden konnten und 24 die Studie komplett abschlossen. Ein Proband

schied aufgrund einer Laryngitis, ein weiterer aufgrund einer Erkältung aus. Ein dritter

Proband wurde auf falsche Weise randomisiert (jedoch ohne eine Medikation

eingenommen zu haben) und somit als ’screening failure’ vorzeitig aus der Studie

ausgeschlossen. Die Daten von 26 Probanden gingen in die Auswertung dieser Studie

ein (ITT = 26). 12 Probanden waren männlichen, 14 weiblichen Geschlechts, mit einem

Durchschnittsalter von 25,9 Jahren. Bezüglich der ethnischen Rasse waren 25

Probanden Indoeuropäer und ein Proband asiatischer Abstammung. Die

demographischen Daten der Studienpopulation sind im Anhang unter 8.3 tabellarisch

aufgeführt.

4.1 Unerwünschte Ereignisse (’adverse events’) und Beurteilung der Sicherheit der

Prüfmedikation

Während der Studie wurden insgesamt neun unerwünschte Ereignisse (’adverse events’,

AE) an acht Probanden von geringer bis mäßiger Intensität beobachtet. Zwei Probanden

schieden aufgrund einer Erkältung (unter Placebo-Medikation) sowie wegen einer

Laryngitis (unter Paracetamol plus Koffein) aus der Studie aus. Es konnte keinerlei

Bezug zwischen Prüfmedikation und AE hergestellt werden. Die häufigste Anzahl an

unerwünschten Ereignissen ereignete sich nach Placebo-Applikation (fünf

unerwünschte Ereignisse an vier Probanden). Tabelle 9 fasst die Art und Häufigkeiten

von unerwünschten Ereignissen zusammen.

Probanden Anzahl der betroffenen Anzahl der AE AE im Speziellen (n=26) Probanden (%) (adverse Events) Gesamt 6 (23.1) 7

Paracetamol + 2 (7.7) 2 milde Harnwegsinfektion

Koffein

Placebo 4 (15.4) 5 Parästhesie am linken Unterarm milde orthostatische Hypotension Harnwegsinfektion milde Laryngitis milde Erkältung

Tabelle 9: Art und Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse unter der Prüfmedikation

43

4.2 Pharmakokinetik der Prüfmedikation

Die maximalen Blutplasmaspiegel (tmax) von Paracetamol (1000mg) und Koffein

(130mg) wurden im Durchschnitt (Median) nach 60 Minuten erreicht. Die errechnete

mittlere Halbwertszeit (t1/2) für Paracetamol lag bei 2,14 Stunden, für Koffein bei 5,80

Stunden. Tabelle 14 und 15 im Anhang listen die gewonnenen pharmakokinetischen

Daten im Einzelnen auf. Eine Zusammenfassung zeigt Tabelle 10.

Paracetamol Koffein (n=24) (n=24)

Maximale Plasmakonzentration Cmax 14.11 3.92 (in μg/ml)

Tmax/h (Median) 1.0 1.0

AUC 0-6 Stunden (μg*h/ml) 34.20 15.16

Tabelle 10: pharmakokinetische Daten zu Paracetamol und Koffein (Mittelwerte, falls nicht anders bezeichnet).

Abbildung Nr. 14 und 15 veranschaulichen in graphischer Darstellung die bei den

Versuchsteilnehmern beobachteten zeitlichen Verläufe der Plasmakonzentrationen von

Paracetamol und Koffein. Anhand dieser lässt sich u. a. erkennen, dass die nach

Prüfprotokoll vorgesehene bzw. geforderte Koffeinkarenz von mindestens 12 Stunden

vor Beginn eines Studientages von einem Probanden, vermutlich unter Paracetamol plus

Koffein Medikation, nicht eingehalten wurde (s. h. Zeitpunkt 0 Stunden in Abb. Nr. 15).

Abbildung 14: Beobachtete individuelle (hellgrau) und mittlere (schwarz) Plasma-konzentrationen mit Standardabweichung. von 1000mg Paracetamol an 24 Probanden

Paracetamol 1000 mg

Zeit [Stunden]0 1 2 3 4 5 6 7

Para

ceta

mol

Pla

sma-

konz

entra

tion

[µg/

ml]

0

10

20

30

44

Abbildung 15: Beobachtete individuelle (hellgrau) und mittlere (schwarz) Plasmakonzentrationen mit Standardabweichung von 130mg Koffein an 24 Probanden

4.3 Subjektive, psychophysische Daten – Schmerzintensitätsschätzungen (VAS) und

Vigilazprüfung (TP)

Im Vergleich zu Placebo zeigte Paracetamol plus Koffein im Mittel eine deutliche

Reduktion der tonischen Schmerzintensitätsschätzungen (VAS). Der Effekt setzte

bereits im ersten Messblock nach Medikation ein und war über den gesamten

Beobachtungszeitraum erkennbar, s. h. Abbildung Nr. 16.

Das Signifikanzniveau gegenüber Placebo wurde jedoch nur zu Beginn erreicht. Die

entsprechenden Mittelwerte und Konfidenzintervalle sind in Tabelle 11

zusammengefasst.

Probanden (n=26) Mittelwert der Differenzen1

(95% Konfidenzintervall) P-Wert

Medikations-Vergleich Zeitpunkt Paracetamol+Koffein 72 Min - 9.2 (-16.7, -1.7) 0.0165

versus Placebo 122 Min - 6.1 (-13.5, 1.4) 0.1120 212 Min - 5.2 (-12.6, 2.3) 0.1753

*1 Negative Werte zeigen an, dass die erstgenannte Prüfmedikation eine stärkere Wirkung hat als die zweitgenannte

Tabelle 11: Mittelwerte und Konfidenzintervalle der subjektiven, tonischen Schmerzreizintensitätsschätzungen (VAS); Signifikanzen sind hervorgehoben.

Koffein 130 mg

Zeit [Stunden]0 1 2 3 4 5 6 7

Koffe

in P

lasm

a-ko

nzen

tratio

n [µ

g/m

l]

0

2

4

6

45

Abbildung 16: graphische Darstellung des Zeitverlaufes der subjektiven Intensitäts-Schätzungen (VAS) bei tonischer Schmerzreizung, als Differenz zur Baseline (Mittelwerte von n = 26 Probanden, mit Standardfehler).

Wie zu erwarten konnten keine signifikante Unterschiede, bezüglich der subjektiven

Schmerzangaben der Probanden unter phasischer CO2-Reizung, im Vergleich von

Paracetamol plus Koffein versus Placebo beobachtet werden (Vgl. Tabelle 12 unten).

Die Vigilanzkontrolle mittels TP zeigte sowohl bei phasischer als auch bei tonischer

Reizung zu Beginn der Messungen tendenzielle Unterschiede zwischen den

Studienmedikationen. So konnten für Paracetamol plus Koffein im Vergleich zu

Placebo am Messpunkt 72 Minuten (p = 0.0947 bei tonsicher Reizung) bzw. 122

Minuten (p = 0.0630 bei tonischer Reizung) und 30 Minuten (p = 0.0965 bei phasischer

Reizung) nach Dosierung eine erhöhte Vigilanz im Sinne einer gesteigerten TP

beobachtet werden.

Das Signifikanzniveau gegenüber Placebo wurde jedoch nur gegen Ende der Messungen

(Messpunkt 212 Minuten nach Dosierung) bei tonischer Reizung mit p = 0.0139

erreicht. Siehe hierzu Abbildung Nr. 17 und Tabelle 12 unten.

Tonischer Schmerz

Zeit [min]

0 50 100 150 200

VA

S [E

U]

-20

-15

-10

-5

0

PlaceboParacetamol Koffein

46

Abbildung 17: graphische Darstellung des Verlaufs der Tracking Performance (TP) bei tonischer Schmerzreizung als Differenz zur Baseline (Mittelwerte von n = 26 Probanden, mit Standardfehler).

Tabelle 12: Tracking Performance (TP) und VAS phasische Reizung 60% CO2; Signifikanzen sind hervorgehoben.

Probanden

TP

TP VAS (n=26)

Tonische Reizung

Phasische Reizung

(60% CO2)

Phasische Reizung

(60% CO2)

Medikations- Zeitpunkt mittlerer Durchschnitt*1 Zeitpunkt mittlerer Durchschnitt*1 mittlerer Durchschnitt*2 Vergleich (P-Wert) (P-Wert) (P-Wert)

Paracetamol 30 Min 1.7 (0.0965) 1.0 (0.7497) + 72 Min 2.0 (0.0947)

Koffein 50 Min 0.8 (0.4232) -1.8 (0.5590) versus Placebo

122 Min 2.3 (0.0630) 100 Min 1.4 (0.1544) 4.8 (0.1260) 212 Min 3.0 (0.0139) 190 Min 0.2 (0.2498) -2.3 (0.4628)

*1 Positive Werte zeigen an, dass die erstgenannte Prüfmedikation eine größere Wirkung (im Sinne einer erhöhten Vigilanz) hat als die zweitgenannte *2 Negative Werte zeigen an, dass die erstgenannte Prüfmedikation eine stärkere Wirkung hat als die zweitgenannte

Tracking Performance(tonische Reizung)

Zeit [min]

0 50 100 150 200

TP [%

]

-4

-2

0

2

4

6


47

4.4 Objektive Daten – chemo-somatosensorisch evozierter Potentiale (CSSEP)

Insgesamt zeigt die Kombinationsmedikation Paracetamol plus Koffein gegenüber

Placebo an den Amplituden P2 und N1 der CSSEP einen signifikanten Effekt unter

phasischer Schmerzreizung.

So war Amplitude P2 unter Prüfmedikation im gesamten Zeitverlauf gegenüber Placebo

deutlich reduziert und erreichte am 190-Minuten-Messpunkt signifikante Werte (p =

0.0281), siehe hierzu Abbildung Nr. 18.

Abbildung 18: Änderung der Amplitude P2 im Bezug zur Baseline (Mittelwerte von n = 26 Pobanden, über 5 EEG-Ableitungspositionen, mit Standardfehler)

Die Amplitude N1 war im Mittel ab dem 3ten Messblock für Paracetamol und Koffein

gegenüber Placebo erniedrigt und zeigte am Messpunkt 100 Minuten nach Dosierung

signifikante Ergebnisse (p = 0.0191), siehe hierzu Abbildung Nr. 19.

Für die gemittelte Basis-zu-Spitze-Amplitude P1, Spitze-zu-Spitzen-Ampliude P1N1

sowie die Spitze-zu-Spitzen-Ampliude N1P2 konnten keine konstanten Unterschiede

zwischen den Medikationen beobachtet werden. Gleiches gilt für die Latenzen P1, N1

und P2. Tabelle 13 zeigt die Wirksamkeit der Prüfmedikation auf die phasisch

induzierten Schmerzreize.

Zeit [min]

0 50 100 150 200

Am

plitu

de P

2 [µ

V]

-19

-15

-11

-8

-4

0

4

8


48

Abbildung 19: Änderung der Amplitude N1 im Bezug zur Baseline (Mittelwerte von n = 26 Pobanden, über 5 EEG-Ableitungspositionen, mit Standardfehler).

Probanden (n=26) P2 (60% CO2) N1 (60% CO2)

Medikations-Vergleich Zeitpunkt Mittelwert der Differenzen *1 P-Wert

Mittelwert der Differenzen *1 P-Wert

Paracetamol+Koffein 30 Min -0.0102 0.2775 -0.0009 0.9136 versus Placebo

50 Min -0.0120 0.2018 -0.0143 0.0961 100 Min -0.0134 0.1555 -0.0202 0.0191 190 Min -0.0210 0.0281 -0.0090 0.2962

*1 Negative Werte zeigen an, dass die erstgenannte Prüfmedikation eine geringer Wirkung hat als die zweitgenannte

Tabelle 13: Veränderungen der CSSEP bei phasischer Reizung mittels 60% CO2 (an den Amplituden P2 und N1); Signifikanzen sind hervorgehoben.

Zeit [min]

0 50 100 150 200

Am

plitu

de N

1 [µ

V]

0

4

8

11

15

19


49

5. Diskussion

Das dieser Studie zu Grunde liegende Schmerzmodell ermöglichte neben der Erfassung

und Analyse der Pharmakodynamik und der analgetischen Potenz von Paracetamol in

Kombination mit Koffein ebenso die Erhebung pharmakokinetischer Daten.

5.1 Pharmakokinetische Ergebnisse

Tabelle 14 und 15 im Anhang fasst die pharmakokinetischen Messdaten zusammen.

Alle im Rahmen dieser Studie gewonnenen pharmakokinetischen Messwerte

(Paracetamol: tmax (Median): 60min; t1/2: 2,14h; Cmax: 14,11 μg/ml; AUC0-6h: 34,20

μg*h/ml; Koffein: tmax (Median): 60min; t1/2: 5,80h; Cmax: 3,92 μg/ml; AUC0-6h: 15,16

μg*h/ml) deckten sich mit den in der Literatur zu findenden Daten (Rawlins et al. 1977;

Forrest et al. 1982; Renner et al. 2007).

Als wesentlicher Unterschied zu Renner et al. 2007 fällt jedoch eine deutlich verzögerte

Anflutungsphase der Prüfmedikation innerhalb der ersten Stunde ins Auge, siehe hierzu

Abbildung Nr. 20a und b sowie Abbildung Nr. 21a und b. Diese ist durch eine

verzögerte intestinale Resorption, bedingt durch die nach Studienplan vorgesehene

Verblindung der Prüfmedikation mittels Gelatine Kapseln, zu erklären.

Die geschlechterspezifischen Unterschiede der pharmakokinetischen Daten können

teilweise durch das unterschiedliche Körpergewicht der beiden Gruppen erklärt werden.

Siehe dazu Tabelle 16 im Anhang.

Abbildung 20a: Bei Renner et al. 2007 beobachtete individuelle (hellgrau) und mittlere (schwarz) Plasmakonzentrationen mit Standardabweichung von 1000mg Paracetamol an 24 Probanden Im Vergleich zu Abb. 20b wird eine verzögerte Anflutungsphase innerhalb der ersten 60 Minuten deutlich.

Paracetamol 1000 mg

Zeit [h]0 1 2 3 4 5 6 7

Para

ceta

mol

Pla

sma-

konz

entra

tion

[µg/

ml]

0

10

20

30

50

Abbildung 20b: In dieser Arbeit beobachtete individuelle (hellgrau) und mittlere (schwarz) Plasmakonzentrationen mit Standardabweichung von 130mg Koffein an 24 Probanden

Abbildung 21a (oben) und 21b (unten): Bei Renner et. al 2007 (oben) und in dieser Arbeit (unten) beobachtete individuelle (hellgrau) und mittlere (schwarz) Plasmakonzentrationen mit Standardabweichung von 130mg Koffein an 24 Probanden. Beachte die verzögerte Anflutungsphase innerhalb der erste Stunde von Abb. 21b im Vergleich zu Abb. 21a

Paracetamol 1000 mg

Zeit [Stunden]0 1 2 3 4 5 6 7

Para

ceta

mol

Pla

sma-

konz

entra

tion

[µg/

ml]

0

10

20

30

Koffein 130 mg

Zeit [h]0 1 2 3 4 5 6 7

Koffe

in P

lasm

a-ko

nzen

tratio

n [µ

g/m

l]

0

2

4

6

8

10

12

14

Koffein 130 mg

Zeit [Stunden]0 1 2 3 4 5 6 7

Koffe

in P

lasm

a-ko

nzen

tratio

n [µ

g/m

l]

0

2

4

6

51

5.2 Pharmakodynamische Effekte

Durch die Ergebnisse der vorliegenden Studie konnte dargelegt werden, dass die

Kombination von Paracetamol und Koffein in dem von uns verwendeten

Schmerzmodell analgetisch aktiv ist. Dies ließ sich unter anderem an den

Veränderungen der schmerzkorrelierten evozierten Potentiale (CSSEP) sowie an den

dazu positiv korrelierenden subjektiven Schmerzintensitätsschätzungen aufzeigen

(Kobal und Hummel 1988; Chen 1993).

Die Ausprägungen beider Parameter zeigten somit in der vorliegenden Studie eine

gleichartige Sensibilität gegenüber der analgetisch und antinozizeptiv wirksamen

Prüfmedikation. Dies ließ sich bereits in früheren Studien zeigen (Chen 1993; Kobal et

al. 1990b; Rohdewald et al. 1982).

5.2.1 Subjektive Schmerzintensitätsschätzung (VAS)

Wie erwartet und die Resultate mehrerer vorangegangener Studien bestätigend zeigte

sich kein signifikanter Effekt der Prüfmedikation auf die subjektive

Schmerzeinschätzung des phasischen Schmerzreizes. So konnte für mehrere

nichtsteroidale Analgetika wie Acetylsalicylsäure (Kobal et al. 1985), Propyphenazon

(Kraetsch et al. 1996), Ibuprofen (Hummel et al. 1997) und ebenso für Paracetamol

(Renner at al. 2003a, Renner et al. 2003b), welche ebenfalls mittels des hier

verwendeten Schmerzmodells untersucht wurden, eine signifikante Reduktion der

CSSEP-Amplituden, nicht jedoch der subjektiven Intensitätsschätzung, gezeigt werden.

Die dabei beobachtete deutlich größere Varianzbreite der subjektiven

Schmerzintensitätsschätzungen, verglichen mit den objektiven Messdaten, liegt offenbar

in ihrer Anfälligkeit auf unbeeinflussbare Faktoren, wie der aktuellen Gemütsverfassung

der Probanden, deren Voreingenommenheit sowie deren Bereitschaft auf schmerzhafte

Stimuli zu antworten, begründet (Kraetsch et al. 1996). Um dennoch die analgetische

Wirkung von Paracetamol mit Hilfe subjektiver Schmerzintensitätsschätzung zu

ermitteln, wäre demzufolge eine größere Anzahl an Probanden notwendig.

Im Gegensatz zur phasischen Schmerzintensitätsschätzung spiegelten sich dagegen die

in den CSSEP-Amplituden beobachteten analgetischen Effekte der Prüfmedikation in

den subjektiven Einschätzungen des tonischen Schmerzes wider. So konnte in unserer

Studie gezeigt werden, dass die Kombination von Paracetamol und Koffein, wie bereits

in einer aktuellen Studie beschrieben (Renner et al. 2007), zu einer signifikanten

Reduktion des tonisch induzierten Schmerzzustandes führte. Das beobachtete Ausmaß

des analgetischen Effektes war jedoch sowohl in Bezug auf die subjektiven, tonischen

52

Schmerzintensitätsschätzungen als auch, wie bereist weiter oben erwähnt, an den beiden

Ableitepositionen N1 und P2 der CSSEP ähnlich, nicht aber identisch. Dies könnte auf

mehrere Gründe zurückzuführen sein: Zum einen lag beiden Studien ein anderes

Probandenkollektiv zu Grunde, zum anderen gab es deutliche Unterschiede innerhalb

des Aufbaus und des Ablaufs der phasischen Schmerzreizung. So waren nicht nur die

Reizanzahl an CO2-Stimuli insgesamt sowie deren Interstimuluszeiten verschieden,

sondern auch Reizabfolge und insbesondere Anzahl an 60% und 70% CO2-Reizen

waren andere. Renner et al. verwendeten innerhalb der einzelnen Messblöcke deutlich

mehr 70% CO2-Stimuli (z.B. Messblock 2 mit insgesamt 64 x 70% CO2 Stimuli gegen

40 x 70% CO2 in der vorliegenden Studie). Es ist somit nicht sicher auszuschließen,

dass die phasische Reizung mit CO2 auch die tonische Schmerzreizung bzw. deren

subjektive Schätzungen beeinflusst.

Die unterschiedlichen Effekte der Prüfmedikation Paracetamol plus Koffein auf die

Intensitätsschätzungen des tonischen und phasischen Schmerzreizes sind offensichtlich

auf die zugrunde liegenden unterschiedlichen Schmerz verarbeitenden Systemen zurück

zu führen. Es wird vermutet, dass der tonische, lang anhaltende, einen entzündlichen

Zustand imitierende Schmerz überwiegend über neuronale C-Fasern verarbeitet bzw.

weitergeleitet wird, wohingegen der phasische, kurz anhaltende und nicht entzündliche

Schmerzstimulus v. a. über Adelta -Fasern vermittelt zu werden scheint (Hummel et al.

2003; Lucier und Egizii 1989). Dies wird durch eine kürzlich von Hinz und Mitarbeitern

(Hinz et al. 2007) publizierte Studie unterstützt. Hinz et al. konnten zeigen, dass

Paracetamol neben seiner analgetischen Aktivität im Gegensatz zu bisherigen

Erkenntnissen zudem durch Hemmung der Cyclooxygenase-2 (COX-2) eine

antiinflammatorische Wirkung zeigt. Auf diese Weise könnte Paracetamol einen Effekt

auf die nachweislich durch Entzündungsmediatoren beeinflussbare Sensibilität von C-

Fasern (Millan 1999) ausüben.

5.2.2 Tracking Performance (TP) – Einflüsse auf die Vigilanz

Sowohl für die phasische als auch die tonische Schmerzreizung konnte eine Erhöhung

der Vigilanz, im Sinne einer gesteigerten TP, der Probanden unter Paracetamol und

Koffein im Vergleich zu Placebo beobachtet werden. Deutlich signifikante Unterschiede

zeigten sich jedoch nur während der tonischen Stimulation. Dieses Ergebnis war

erwartet und reiht sich in die Ergebnisse vorangegangener Studien ein (Renner et al.

2003a; Renner et al. 2007).

53

Positive Einflüsse auf diesen Vigilanzparameter zeigten sich neben Kombination von

Paracetamol mit Koffein auch bei Verbindungen von Propyphenazon mit Koffein

(Kraetsch et al. 1996). Als ursächlich für die Steigerung der Vigilanz ist der weiter oben

erläuterte Wirkmechanismus des Koffeins anzusehen (Lieberman et al. 1987).

5.2.3 Schmerzkorrelierte evozierte Potentiale (CSSEP)

Eine Abnahme der Amplituden der schmerzkorrelierten evozierten Potentiale nach

Gabe von Analgetika (Chen und Chapman 1980) wird als abhängig angesehen zum

einen von der verabreichten Dosis (Rohdewald et al. 1982), zum anderen von der

analgetischen Potenz der applizierten Substanz (Bromm 1985). So konnten u. a. Renner

et al. (Renner at al. 2003b) zeigen, dass die Applikation von Paracetamol 1000mg zu

einer signifikanten Reduktion der Amplitude der CSSEP führte, wohingegen keine

signifikanten Effekte bei Dosierungen von 500mg Paracetamol beobachtet werden

konnten.

Die Applikation von 1000mg Paracetamol plus 130mg Koffein bewirkte im Vergleich

zu Placebo in unserer Studie eine signifikante Erniedrigung der auf eine schmerzhafte

Reizung der Nasenschleimhaut induzierten Basis-zu-Spitzen-Amplitude P2 und N1 der

schmerzkorrelierten evozierten Potentiale, wohingegen keinerlei signifikante

Veränderungen auf die Amplitude P1N1 beobachtet werden konnten. Dieses Resultat

bestätigt das vorangegangener Studien, bei denen ebenfalls die Auswirkung von

Paracetamol plus Koffein vor allem auf die späte Komponente P2 beobachtet werden

konnte (Renner et al. 2007).

In einer anderen Studie konnten Renner et al. (Renner et al. 2003b) durch die alleinige

Applikation von 1000mg Paracetamol eine signifikante Abnahme der Amplitude P1N1

zeigen sowie eine jedoch nicht signifikante Abnahme bei Gabe von 500mg Paracetamol.

Dies mag zum einen auf die den Studien zugrunde liegenden jeweils unterschiedlichen

Probandenkollektive zurück zu führen sein, zum anderen aber auch auf den Aufbau

bzw. die verschiedenartigen Komponenten der chemo-somatosensibel-evozierten

Potentiale (CSSEP). Das CSSEP zeigt wie bereits oben erläutert (Abschnitt 3.7.1) mit

seinen verschiedenen Einzelkomponenten eine charakteristische Form, wobei die

Amplitude P1N1 als so genannte „frühe“ Komponente und die Amplitude P2 als

„spätere“ Komponente anerkannt sind. P1N1 wird dabei als direkte Antwort auf den

Schmerzreiz, d. h. als reizkorreliert betrachtet. Demgegenüber werden die späteren

Anteile, wie z. B. P2, als Ausdruck der assoziativen bzw. endogenen Verarbeitung des

Schmerzreizes angesehen, die Bezug zu den subjektiven Intensitätseinschätzungen

54

zeigen (Chen et al. 1979, Picton und Hillyard 1988; Kobal und Hummel 1991). Diese

Begebenheit lässt sich auch in anderen experimentellen Schmerzmodellen nachweisen

(Miyazaki et al. 1994).

Da Koffein, wie Ward et al. (Ward et al. 1991) zeigen konnten, in die Stimmungs- und

Gefühlswelt eingreift, ließe sich vermuten, dass es somit auch einen Einfluss auf die

kognitive bzw. endogene Verarbeitung von Schmerzreizen ausübt und auf diese Weise

zu einer Veränderung der Amplitude P2 beiträgt. Die Ergebnisse von Renner (Renner et

al. 2007) zeigen jedoch, dass Koffein alleine nur zu Beginn (Anflutungsphase) sonst

jedoch zu keiner signifikanten Reduktion der Amplitude P2 führt, wohingegen die

Kombination von Paracetamol mit Koffein P2 in stärkerem Maße beeinflusst als

Paracetamol alleine. Dieser Summationseffekt konnte von Renner nicht nur bei den

CSSEP, sondern auch bei den subjektiven Schmerzintensitätsschätzungen (VAS)

gezeigt werden (s. u.).

Als Generationszentren der durch Stimulation mittels CO2-Gas induzierten chemo-

somatosensibel-evozierte Potentiale (CSSEP) wird nach derzeitigem Stand des Wissens

die Area II des somatosensorischen Kortex (Huttunen et al. 1986), die als primäres

Projektionsfeld für nozizeptive Efferenzen gilt (Chudler et al. 1985), angesehen.

In diesem Experiment wurde CO2-Gas in zwei verschiedenen Reizstärkeklassen von

60% und 70% CO2-Gas-Anteil in Luft zur schmerzhaften Stimulation der

Nasenschleimhaut verwandt. Dies war, wie bereits erwähnt, zum einen notwendig, um

durch Verwendung zweier unterschiedlicher Reizstärken die Verzerrung des

Ergebnisses durch sog. „Response Bias“ (’Antwort-Voreingenommenheit’) von Seiten

des Probanden möglichst gering zu halten. Zum anderen bot dies zudem die

Möglichkeit, eventuelle Rückschlüsse hinsichtlich der Veränderung der CSSEP zu

ziehen. In der vorliegenden Arbeit konnte ein signifikanter, antinozizeptiver Effekt, d. h.

eine Verminderung der Basis-zu-Spitzen-Amplitude P2, lediglich bei den schwächeren,

60%igen CO2-Reizen beobachtet werden. Dieses Resultat ist jedoch gut in

Übereinstimmung zu bringen mit in der Literatur zu findenden Ergebnissen

vorangegangener Studien. So konnte bei Untersuchungen von Acetylsalicylsäure (Kobal

et al. 1990b) und Azapropazon (Lötsch et al. 1995b) mittels des gleichen

Schmerzmodells ebenfalls eine signifikante Reduktion der Amplitude der CSSEP auf

den schwächeren Schmerzreiz gesehen werden.

55

5.3 Schlussfolgerung

Die Ergebnisse der vorliegenden, im Rahmen eines Arzneimittelprüfungverfahrens nach

dem neuen Arzneimittelgesetz (AMG 12. Novelle, 2004) und nach GCP-Kriterien

(Good Clinical Practice) durchgeführten Studie, lassen mehrere Schlussfolgerungen zu:

• Es konnte gezeigt werden, dass das experimentelle Schmerzmodell, welches auf der

Erhebung und Analyse objektiver, chemo-somatosensorisch evozierter Potentiale

sowie subjektiver Schmerzintensitätsschätzungen basiert, geeignet ist für die

analgesimetrische Untersuchung der Schmerzmittelkombination Paracetamol +

Koffein und unter den aktuell gültigen Kriterien einer klinischen Prüfung technisch

realisierbar ist.

• Die Veränderungen der EEG Parameter P2 und N1 zeigen, dass Paracetamol +

Koffein im Vergleich zu Placebo eine analgetische, früh- und spät-kognitive und

antinociceptive Wirkung aufweist. Unsere Ergebnisse bestätigen die Resultate

früherer Studien mit diesem Schmerzmodell.

• Die Resultate der Intensitätsschätzungen während der tonischen Applikation

trockener Luft in die Nasenhöhle zeigten eine Überlegenheit der Kombination

Paracetamol + Koffein gegenüber Placebo.

• Die Kombination von Paracetamol mit Koffein erhöhte im Vergleich zu Placebo die

Vigilanz der Probanden, was sich in den Veränderungen der Tracking Performance

Daten widerspiegelt. Auch hier befinden sich unsere Daten, jedoch nicht mit

derselben Deutlichkeit, in Einklang mit dem aktuellen Stand der Literatur.

• Die in unserer Arbeit erhobenen pharmakokinetischen Daten der Prüfmedikation

Paracetamol + Koffein sind mit denen vorangegangener Studien vergleichbar (mit

Ausnahme der Anflutungsphase).

56

6. Literaturverzeichnis

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Abs. Absatz

AE Adverse Event

al. andere

ALT Alanin-Aminotransferase

AMG Arzneimittelgesetz

AST Aspertat-Aminotransferase

AUC Area under the curve

BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

BMI Body Mass Index

cAMP cyclisches Adenosin3‘-5‘-monophosphat

Ca2+ Kalzium

cGMP cyclisches Guanosinmonophosphat

CL Clearance

Cmax maximal erreichte Plasmaspiegel

CO2 Kohlendioxid

COX Cyclooxygenase

CRF Case Report Form, Prüfprotokoll

CSSEP Chemo-somatosensorisch evoziertes Potential

dB Dezibel

diast. diastolisch

dl Deziliter

EDTA Ethylendiamintetraacetat

EEG Elektroencephalogramm

EG Europäische Gemeinschaft

EKG Elektrokardiogramm

EMEA European Medicines Agency

eng. englisch

EP evozierte Potentiale

EU Estimation Units

€ Euro

FFT Fast Fourier Transformation

fl Femtoliter

g Gramm

69

GCP Good clinical Practice

GLP Good Laboratory Practice

GMP Good Manufacturing Practice

GOT Glutamat-Oxalaxetat-Transaminase

GPT Glutamat-Pyruvat-Transaminase

GSK Glaxo-Smith-Kline

h Stunde

Hb Hämoglobin

HBs Hepatitis B surface Antigen

HCV Hepatitis CVirus

HIV Humanes-Insuffizienz-Virus

Hz Hertz

5-HT 5-Hydroxytryptamin (= Serotonin)

HWZ Halbwärtszeit

ICH International Conference on Harmonisation of Technical Requirements

for Registration of Pharmaceuticals for Human Use

IL Illinois

ITT intention-to-treat

kg Kilogramm

KI Konfidenzintervall

l Liter

lat. lateinisch

m männlich

m2 Quadratmeter

max. maximal

MCH mittleres korpuskuläres Hämoglobin

MCHC mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration

MCV mittleres korpuskuläres Volumen

mg Milligramm

μg Mikrogramm

Min Minute

mind. mindestens

mmHg Millimeter-Quecksilbersäule

mmol Milli-Mol

modif. modifiziert

70

MPV Mean Platelet Volume

MW Mittelwert

NJ New Jersey

NMP negative Mucosa-Potentiale

NO Stickstoffmonoxid

Nr. Nummer

NSAID Nonsteroidal Antiinflammatory Drug

PDE Phosphodiesterase

pg Pikogramm

PGE Prostaglandin E

RDW Red Blood Cell Distribution Width

s. h. siehe

SOP Standard Operating Procedure

SPL Sound pressure level

Std. Stunde

syst. systolisch

tmax Zeit bis zum Erreichen maximaler Plasmaspiegel

t1/2 Halbwärtszeit

TP Tracking Performance

U Units

u. a. unter anderem

u. U. unter Umständen

USA United States of America

VAS Visuelle Analogskala

Vgl. Vergleiche

vs. versus

VZ Verteilungsvolumen

w weiblich

71

8. Anhang

8.1 Pharmakokinetische Daten von Paracetamol

Tabelle 14: Pharmakokinetik der 26 Probanden zu Paracetamol; MW = Mittelwert, SD = Standardabweichung

Proband / t max c max t 1/2 AUC 0-6 h AUC 0-t∞ CL-tot VZ Geschlecht [h] [μg*ml-1] [h] [μg*h*ml-1] [μg*h*ml-1] [ml*min-1] [ml]

1 M 0,98 9,99 1,73 24,24 27,19 613,07 91946,60 2 M 1,00 27,38 2,57 38,78 49,60 336,03 74692,67 3 M 0,98 12,69 1,83 31,49 35,86 464,74 73432,35 4 M 0,93 13,03 2,26 28,90 35,77 465,93 91019,45 5 M 0,98 11,33 1,92 28,19 33,07 504,00 83778,44 6 M 0,47 18,39 2,31 31,25 37,59 443,36 88757,64 7 M 0,77 20,69 2,65 46,14 59,61 279,60 64214,00 8 M 0,95 9,90 2,21 27,70 33,96 490,74 94058,11 9 M 1,98 13,21 3,14 36,72 54,73 304,53 82660,67

10 W 0,98 19,51 1,85 43,38 49,77 334,88 53702,64 11 W 1,03 17,19 2,53 40,14 50,85 327,75 71879,47 12 W 1,52 11,47 2,48 41,48 51,86 321,37 69030,07 13 W 1,00 11,50 1,68 28,38 31,69 525,90 76258,76 14 W 1,97 11,19 2,16 37,72 47,95 347,60 65027,56 15 W 1,00 17,35 2,36 40,56 47,82 348,54 71282,61 16 W 1,00 15,11 2,19 42,17 54,51 305,78 58025,65 17 M 2,00 10,72 2,42 23,60 31,18 534,60 112009,33 18 W 1,00 14,29 2,18 48,25 59,35 280,83 53105,01 19 M 0,98 11,50 1,67 27,13 31,04 536,91 77750,89 20 W 2,50 7,73 2,44 23,36 31,06 536,62 113131,90 21 W 0,50 10,43 1,83 24,92 29,36 567,70 89892,69 22 W 1,00 16,74 1,38 41,72 48,89 340,92 40729,19 23 W 2,50 10,78 1,10 30,94 37,05 449,85 42697,72 24 W 1,00 15,79 1,99 39,92 46,77 356,33 61303,94 26 W 0,48 14,04 1,79 32,85 37,81 440,84 68231,31 27 W 0,75 14,96 3,02 29,31 38,77 429,91 112403,65

Parameter t max c max t 1/2 AUC 0-6 h AUC 0-t∞ CL-tot VZ [h] [μg*ml-1] [h] [μg*h*ml-1] [μg*h*ml-1] [ml*min-1] [ml] MW gesamt 1,16 14,11 2,14 34,20 42,04 418,78 76193,17

MW w 1,24 13,82 2,01 36,67 44,45 393,58 67366,11 MW m 1,08 14,41 2,28 31,74 39,63 443,98 85020,22

SD 0,56 4,25 0,47 7,49 10,00 99,49 19594,58 Median 1,00 13,12 2,19 32,17 38,29 435,38 74062,51

Median m 0,98 12,86 2,28 29,11 35,82 465,34 86268,04 Median w 1,00 14,17 2,07 40,03 47,88 348,07 66629,44

Min. 0,47 7,73 1,10 23,36 27,19 279,60 40729,19 Max. 2,50 27,38 3,14 48,25 59,61 613,07 113131,90

72

8.2 Pharmakokinetischen Daten von Koffein

Tabelle 15: Pharmakokinetik der 26 Probanden zu Koffein; MW = Mittelwert, SD = Standardabweichung

Proband / t max c max t 1/2 AUC 0-6 h AUC 0-t∞ CL-tot VZ

Geschlecht [h] [ng*ml-1] [h] [ng*h*ml-1] [ng*h*ml-1] [ml*min-1] [ml] 1 M 0,98 3168,00 3,68 11905,98 16862,14 128,49 40955,09 2 M 1,00 3549,90 2,97 9041,69 13320,98 162,65 41844,61 3 M 0,98 3494,20 4,84 12954,14 24391,62 88,83 37194,66 4 M 0,93 3681,90 4,76 11992,89 22319,72 97,07 40005,38 5 M 2,50 3141,30 3,48 12430,47 18782,59 115,36 34708,24 6 M 0,78 3384,40 4,87 11118,23 19224,38 112,70 47513,02 7 M 0,77 3870,70 4,23 11763,20 19935,49 108,68 39823,47 8 M 1,45 1852,20 3,53 7335,87 10914,90 198,51 60582,10 9 M 1,98 3202,00 6,28 13282,39 31016,34 69,86 37994,69

10 W 0,98 4974,00 5,05 18331,65 33246,70 65,17 28483,65 11 W 1,03 4730,20 8,91 19833,98 61882,47 35,01 26993,54 12 W 2,03 3513,20 4,32 14790,06 26585,59 81,50 30503,25 13 W 1,00 4251,50 6,09 17354,85 35609,30 60,85 32067,21 14 W 2,50 2923,60 4,59 13052,52 24284,14 89,22 35418,29 15 W 1,00 6013,80 10,53 28603,82 98358,25 22,03 20082,85 16 W 2,50 4730,40 16,62 21831,41 111362,35 19,46 27996,80 17 M 1,52 2284,40 3,90 8263,64 12861,28 168,46 56860,02 18 W 3,02 4957,50 3,94 19114,51 35722,92 60,65 20708,55 19 M 0,73 3216,50 4,31 10940,63 18092,72 119,75 44682,40 20 W 2,98 4128,30 13,58 19444,94 75401,69 28,73 33789,22 21 W 0,50 6155,90 9,78 27003,76 93528,37 23,17 19621,44 22 W 1,00 3799,70 4,88 14393,76 25599,78 84,64 35738,28 23 W 3,47 4920,40 3,94 17127,13 28984,46 74,75 25489,86 24 W 1,00 4156,30 3,35 13810,60 21491,26 100,82 29264,36 26 W 1,53 4918,00 3,52 17160,67 28688,34 75,52 23029,20 27 W 0,97 2978,20 4,74 11500,06 20757,68 104,38 42854,68

Parameter t max c max t 1/2 AUC 0-6 h AUC 0-t∞ CL-tot VZ [h] [ng*ml-1] [h] [ng*h*ml-1] [ng*h*ml-1] [ml*min-1] [ml]

MW gesamt 1,51 3922,94 5,80 15168,57 35739,44 88,32 35161,73 MW w 1,74 4539,72 6,99 18468,15 49099,00 60,66 28289,88 MW m 1,26 3384,77 4,65 12146,33 23112,08 111,94 40893,07

SD 0,83 1038,21 3,37 5264,37 27952,93 45,39 10401,29 Median 1,00 3740,80 4,66 13546,49 24995,70 86,73 35063,27

Median m 0,98 3209,25 4,27 11631,63 19003,49 114,03 41399,85 Median w 1,28 4730,30 4,96 17843,25 34428,00 63,01 28240,23

Min. 0,50 7,73 1,10 7335,87 10914,90 19,46 19621,44 Max. 2,50 27,38 3,14 48,25 111362,35 198,51 60582,10

73

8.3 Demographische Daten der Studienteilnehmer

Proband Geschlecht Alter Größe Gewicht BMI Raucher

[Jahre] [m] [kg] [kg/m2] 1 M 26 1,94 90 23,91 Nein 2 M 30 1,84 71 20,97 Ja 3 M 24 1,75 67 21,88 Nein 4 M 25 1,74 60 19,82 Nein 5 M 26 1,74 62 20,48 Ja 6 M 27 1,82 80 24,15 Ja 7 M 26 1,83 73 21,80 Nein 8 M 27 1,68 55 19,49 Nein 9 M 26 1,77 66 21,07 Ja

10 W 23 1,54 53 22,35 Ja 11 W 24 1,63 58 21,83 Nein 12 W 25 1,72 58 19,61 Ja 13 W 25 1,68 68 24,09 Ja 14 W 24 1,68 65 23,03 Nein 15 W 25 1,54 53 22,35 Nein 16 W 26 1,76 61 19,69 Nein 17 M 24 1,9 82 22,71 Nein 18 W 24 1,66 52 18,87 Ja 19 M 25 1,79 83 25,90 Nein 20 W 25 1,8 67 20,68 Nein 21 W 24 1,68 75 26,57 Nein 22 W 24 1,67 56,5 20,26 Ja 23 W 24 1,67 55 19,72 Nein 24 W 24 1,64 52 19,33 Nein 26 W 30 1,68 60 21,26 Nein 27 M 25 1,85 75 21,91 Nein Mittelwert 25,31 1,73 65,29 21,68 Minimum 23 1,54 52 18,87 Maximum 30 1,94 90 26,57 Mittelwert ♀ 24,79 1,67 59,54 21,40 Mittelwert ♂ 25,92 1,80 72,00 21,68

Tabelle 16: Demographische Daten der Probanden

74

8.4 Im Rahmen der Studie erhobene Blutdruckwerte der Probanden

Proband 1 Proband 2 Proband 3 Proband 4 Proband 5

Syst. Dias. Syst. Dias. Syst. Dias. Syst. Dias. Syst. Dias. Screening 129 70 120 64 121 73 134 78 130 79 1. Visit 119 75 114 75 131 70 138 94 113 67 2. Visit 132 66 106 60 134 80 145 82 121 71 3. Visit 114 72 118 73 139 82 135 85 121 63 Follow up 126 75 124 71 136 78 140 89 132 82 Mittelwerte 124 71,6 116,4 68,6 132,2 76,6 138,4 85,6 123,4 72,4 Proband 6 Proband 7 Proband 8 Proband 09 Proband 10

Syst. Dias. Syst. Dias. Syst. Dias. Syst. Dias. Syst. Dias. Screening 142 72 115 69 124 76 128 72 95 60 1. Visit 123 70 109 68 127 77 118 63 104 66 2. Visit 126 75 110 74 132 85 120 70 98 57 3. Visit 123 74 103 73 141 77 121 81 91 69 Follow up 131 82 117 67 135 74 131 71 105 60 Mittelwerte 129 74,6 110,8 70,2 131,8 77,8 123,6 71,4 98,6 62,4 Proband 11 Proband 12 Proband 13 Proband 14 Proband 15

Syst. Dias. Syst. Dias. Syst. Dias. Syst. Dias. Syst. Dias. Screening 120 80 125 83 134 87 142 83 136 90 1. Visit 103 62 115 82 132 86 144 78 123 86 2. Visit 117 88 111 75 132 89 133 87 129 77 3. Visit 105 68 128 87 131 88 139 82 115 74 Follow up 118 76 115 76 132 85 135 80 118 80 Mittelwerte 112,6 74,8 118,8 80,6 132,2 87 138,6 82 124,2 86 Proband 16 Proband 17 Proband 18 Proband 19 Proband 20

Syst. Dias. Syst. Dias. Syst. Dias. Syst. Dias. Syst. Dias. Screening 119 75 118 69 105 68 143 77 121 81 1. Visit 112 69 109 70 117 70 138 72 113 85 2. Visit 115 72 111 66 112 75 130 74 126 75 3. Visit 118 74 117 65 121 75 133 77 124 72 Follow up 116 77 123 73 107 77 123 51 113 69 Mittelwerte 116 73,4 115,6 68,6 112,4 73 133,4 70,2 119,4 76,4

75

Proband 21 Proband 22 Proband 23 Proband 24 Proband 26 Syst. Dias. Syst. Dias. Syst. Dias. Syst. Dias. Syst. Dias.

Screening 123 78 118 87 112 76 105 62 129 69 1. Visit 129 82 120 84 120 79 107 59 114 72 2. Visit 119 75 129 83 113 63 100 64 106 62 3. Visit 0 0 113 75 129 76 0 0 104 60 Follow up 117 65 121 81 114 76 110 71 122 67 Mittelwerte 122 75 120,2 82 117,6 74 105,5 64 115 66 Proband 27

Syst. Dias. Screening 124 72 1. Visit 124 70 2. Visit 121 61 3. Visit 120 66 Follow up 121 84 Mittelwerte 122 70,6 Tabelle 17: Blutdruckwerte der Probanden

Abbildung 20: graphische Darstellung der Blutdruckwerte der Probanden

RR Mittelwerte aller Probanden(Screening)

Systole; 123,5

Diastole; 75,1

020406080

100120140

Screeningday

Blu

tdru

ck (i

n m

mH

g)

Systole

Diastole

RR Mittelwerte aller Probanden(1. Visit)

Systole; 119,7

Diastole; 74,4

020406080

100120140

1. Visit

Blu

tdru

ck (i

n m

mH

g)

Systole

Diastole


Systole; 120,3

Diastole; 73,8

0

50

100

150

2. Visit

Blut

druc

k (in

mm

Hg)

SystoleDiastole


Systole; 111,3

Diastole; 68,9

0

20

40

60

80

100

120

3. Visit

Blu

tdru

ck (i

n m

mH

g)

Systole

Diastole

RR Mittelwerte aller Probanden(Follow up)

Systole; 122,4

Diastole; 74,1

0

20

40

60

80

100

120

140

Follow up

Blutdr

uck (in

mmHg

)

SystoleDiastole

76

8.5 Im Rahmen der Studie erhobene Laborparameter der Probanden

Laborparameter Proband 1 Proband 2 Proband 3

Screening Follow

up Screening Follow

up Screening Follow

up Potassium [mmol/L] 3,90 4,30 4,50 4,80 4,20 4,50 Sodium [mmol/L] 140,00 139,00 140,00 147,00 138,00 139,00 Chloride [mmol/L] 106,00 104,00 1,03 106,00 103,00 101,00 Glucose [mg/dl] 89,00 91,00 93,00 100,00 94,00 86,00 Calcium [mmol/L] 2,20 2,30 2,50 2,50 2,20 2,30 anorganic Phosphates [mg/dl] 4,30 3,50 3,10 4,00 3,20 4,30 Uric acis [mg/dl] 5,20 4,70 6,10 6,00 3,60 4,60 Urea [mg/dl] 16,00 20,00 31,00 24,00 33,00 40,00 Creatinine [mg/dl] 1,06 1,05 1,19 1,37 0,88 1,00 Bilirubin in total [mg/dl] 0,40 0,70 0,90 0,60 0,80 0,60 AST/GOT [U/l] 18,00 20,00 22,00 19,00 23,00 21,00 ALT/GPT [U/l] 29,00 28,00 18,00 15,00 24,00 31,00 Gamma-GT [U/l] 19,00 21,00 16,00 13,00 17,00 23,00 alk. Phosphatase [U/l] 92,00 112,00 55,00 49,00 45,00 51,00 Protein in total [g/l] 68,50 70,40 72,80 69,60 74,60 81,70 Albumins [g/l] 46,10 45,60 49,70 48,90 48,10 50,70 Cholesterol [mg/dl] 243,00 234,00 136,00 159,00 164,00 223,00 Infectiology HIV-1/2-Antibody neg. neg. neg. HBs-Antigen neg. neg. neg. HCV-Antibody neg. neg. neg.


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Tabelle 18a: Plasmaparameter und Infektiologie der Probanden 1 bis 6

77


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Tabelle 18b: Plasmaparameter und Infektiologie der Probanden 7 bis 12

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Tabelle 18c: Plasmaparameter und Infektiologie der Probanden 13 bis 18

79


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up Potassium [mmol/L] 3,90 4,30 4,10 4,60 4,00 4,00 Sodium [mmol/L] 140,00 139,00 138,00 140,00 137,00 139,00 Chloride [mmol/L] 102,00 102,00 103,00 107,00 106,00 106,00 Glucose [mg/dl] 104,00 88,00 90,00 89,00 88,00 89,00 Calcium [mmol/L] 2,40 2,50 2,40 2,30 2,30 2,40 anorganic Phosphates [mg/dl] 3,50 4,00 3,60 3,70 3,70 3,70 Uric acis [mg/dl] 6,70 6,80 3,60 4,30 4,80 6,00 Urea [mg/dl] 19,00 27,00 20,00 24,00 19,00 22,00 Creatinine [mg/dl] 1,15 1,05 0,81 0,92 1,09 1,03 Bilirubin in total [mg/dl] 0,60 0,50 0,40 0,40 1,10 1,70 AST/GOT [U/l] 27,00 31,00 20,00 21,00 23,00 34,00 ALT/GPT [U/l] 21,00 24,00 13,00 16,00 17,00 18,00 Gamma-GT [U/l] 20,00 19,00 29,00 32,00 7,00 13,00 alk. Phosphatase [U/l] 89,00 80,00 52,00 49,00 41,00 Protein in total [g/l] 79,10 77,30 79,20 69,50 68,50 72,30 Albumins [g/l] 49,30 47,50 47,10 41,10 42,00 43,60 Cholesterol [mg/dl] 193,00 180,00 214,00 196,00 148,00 168,00 Infectiology HIV-1/2-Antibody neg. neg. neg. HBs-Antigen neg. neg. neg. HCV-Antibody neg. neg. neg.


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Tabelle 18d: Plasmaparameter und Infektiologie der Probanden 19 bis 24

80

Tabelle 18e: Plasmaparameter und Infektiologie der Probanden 26 und 27

Laborparameter Proband 26 Proband 27

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up Potassium [mmol/L] 3,80 3,70 4,40 4,30 Sodium [mmol/L] 136,00 140,00 135,00 140,00 Chloride [mmol/L] 100,00 104,00 100,00 102,00 Glucose [mg/dl] 90,00 86,00 91,00 66,00 Calcium [mmol/L] 2,50 2,40 2,50 2,50 anorganic Phosphates [mg/dl] 3,30 3,40 4,40 3,60 Uric acis [mg/dl] 3,80 3,70 4,10 4,80 Urea [mg/dl] 19,00 22,00 23,00 28,00 Creatinine [mg/dl] 0,95 0,88 0,92 0,93 Bilirubin in total [mg/dl] 0,60 0,60 0,70 1,00 AST/GOT [U/l] 28,00 25,00 31,00 27,00 ALT/GPT [U/l] 49,00 42,00 37,00 28,00 Gamma-GT [U/l] 12,00 14,00 21,00 19,00 alk. Phosphatase [U/l] 37,00 40,00 74,00 76,00 Protein in total [g/l] 74,60 74,40 75,50 73,90 Albumins [g/l] 47,60 49,00 50,40 48,20 Cholesterol [mg/dl] 190,00 185,00 219,00 200,00 Infectiology HIV-1/2-Antibody neg. neg. HBs-Antigen neg. neg. HCV-Antibody neg. neg.

81


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up

MCHC [g Hb/dl] 33,70 34,90 31,60 33,30 34,00 35,40 MCH [pg] 29,10 30,20 28,90 30,80 29,30 30,00 MCV [fl] 86,30 86,50 91,30 92,30 86,10 84,90 Haematocrit [%] 48,50 45,20 51,30 43,20 44,60 45,10 Haemoglobin [g/dl] 16,30 15,80 16,20 14,40 15,20 15,90 Erythrocytes [* 10^6/ul] 5,62 5,22 5,62 4,68 5,18 5,31 Leukocytes [* 10^3/ul] 6,13 5,41 6,91 8,23 4,39 5,44 Thrombocytes [* 10^3/ul] 286,00 282,00 205,00 206,00 210,00 214,00 RDW [%] 11,40 11,80 11,30 11,60 11,60 12,00 MPV [fl] 6,30 6,40 7,80 7,90 8,40 7,70 Lymphocytes [%] 53,00 37,00 38,00 28,00 41,00 31,00 Monocytes [%] 8,00 8,00 8,00 7,00 9,00 7,00 Neutrophil Granulocytes [%] 33,00 50,00 49,00 61,00 48,00 59,00 Eosinophil Granulocytes [%] 6,00 6,00 4,00 3,00 2,00 1,00 Basophil Granulocytes [%] 0,00 0,00 1,00 1,00 0,00 1,00


Screening Follow

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up MCHC [g Hb/dl] 33,90 35,30 33,80 35,60 34,80 33,60 MCH [pg] 28,70 29,80 31,00 32,70 31,70 30,30 MCV [fl] 84,70 84,40 91,70 91,80 91,10 90,10 Haematocrit [%] 47,80 42,60 44,70 41,10 45,90 47,20 Haemoglobin [g/dl] 16,20 15,00 15,10 14,60 16,00 15,90 Erythrocytes [* 10^6/ul] 5,64 5,04 4,87 4,47 5,04 35,00 Leukocytes [* 10^3/ul] 6,10 7,42 3,28 5,09 4,20 5,64 Thrombocytes [* 10^3/ul] 310,00 264,00 218,00 228,00 212,00 296,00 RDW [%] 11,70 11,90 10,70 11,20 11,50 11,30 MPV [fl] 7,60 7,80 8,20 8,30 10,00 8,00 Lymphocytes [%] 32,00 54,00 35,00 31,00 Monocytes [%] 9,00 8,00 9,00 11,00 Neutrophil Granulocytes [%] 54,00 34,00 53,00 56,00 Eosinophil Granulocytes [%] 5,00 4,00 2,00 1,00 Basophil Granulocytes [%] 1,00 1,00 1,00 0,00

Tabelle 18f: Blutbild der Probanden 1 bis 6

82


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up MCHC [g Hb/dl] 35,90 35,60 35,00 34,20 34,50 34,10 MCH [pg] 33,10 33,40 31,10 30,40 30,30 30,10 MCV [fl] 92,20 93,90 89,00 88,80 88,10 88,10 Haematocrit [%] 43,00 40,60 41,70 39,30 45,80 44,70 Haemoglobin [g/dl] 15,40 14,40 14,60 13,50 15,80 15,30 Erythrocytes [* 10^6/ul] 4,66 4,32 4,68 4,43 5,20 5,08 Leukocytes [* 10^3/ul] 9,19 5,00 4,83 3,77 4,72 4,35 Thrombocytes [* 10^3/ul] 348,00 240,00 188,00 242,00 204,00 232,00 RDW [%] 11,00 11,60 11,30 12,30 11,80 11,50 MPV [fl] 6,80 7,90 9,20 9,50 7,30 8,50 Lymphocytes [%] 23,00 30,00 36,00 31,00 37,00 37,60 Monocytes [%] 7,00 7,00 6,00 9,00 9,00 9,70 Neutrophil Granulocytes [%] 69,00 62,00 55,00 58,00 52,00 50,10 Eosinophil Granulocytes [%] 1,00 2,00 3,00 2,00 2,00 1,70 Basophil Granulocytes [%] 0,00 0,00 1,00 1,00 1,00 1,00


Screening Follow

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up Screening Follow

up MCHC [g Hb/dl] 33,70 34,40 33,60 32,80 34,00 33,60 MCH [pg] 30,30 31,60 28,40 27,60 32,10 31,00 MCV [fl] 90,00 91,80 64,80 84,20 94,40 92,00 Haematocrit [%] 37,80 35,20 37,90 36,50 36,50 39,40 Haemoglobin [g/dl] 12,70 12,10 12,70 12,00 12,40 13,20 Erythrocytes [* 10^6/ul] 4,19 3,83 4,47 4,33 3,86 4,28 Leukocytes [* 10^3/ul] 10,70 8,53 6,52 6,21 4,76 8,45 Thrombocytes [* 10^3/ul] 315,00 322,00 339,00 440,00 257,00 361,00 RDW [%] 11,50 11,60 14,60 13,80 12,70 12,10 MPV [fl] 8,00 8,00 9,00 7,70 7,80 7,20 Lymphocytes [%] 21,00 28,00 26,00 38,00 41,00 31,00 Monocytes [%] 6,00 7,00 5,00 7,00 8,00 4,00 Neutrophil Granulocytes [%] 72,00 64,00 68,00 53,00 47,00 63,00 Eosinophil Granulocytes [%] 0,00 1,00 1,00 1,00 4,00 2,00 Basophil Granulocytes [%] 0,00 0,00 1,00 1,00 0,00 0,00 Tabelle 18g: Blutbild der Probanden 7 bis 12

83


Screening Follow

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up MCHC [g Hb/dl] 35,90 33,80 33,20 34,00 34,50 34,40 MCH [pg] 30,80 28,00 28,60 29,10 32,20 31,90 MCV [fl] 87,40 88,10 86,00 85,70 93,40 92,70 Haematocrit [%] 36,30 38,80 43,00 40,40 36,40 38,40 Haemoglobin [g/dl] 12,80 13,10 14,30 13,70 12,60 13,20 Erythrocytes [* 10^6/ul] 4,15 4,40 5,00 4,72 3,90 4,14 Leukocytes [* 10^3/ul] 6,30 6,45 7,45 7,39 5,34 5,50 Thrombocytes [* 10^3/ul] 236,00 278,00 219,00 235,00 346,00 415,00 RDW [%] 11,50 11,50 12,10 12,00 10,30 10,30 MPV [fl] 8,10 8,00 8,30 8,90 7,00 7,30 Lymphocytes [%] 34,00 31,00 26,00 32,00 28,00 Monocytes [%] 4,00 6,00 4,00 5,00 6,00 Neutrophil Granulocytes [%] 61,00 61,00 68,00 61,00 64,00 Eosinophil Granulocytes [%] 1,00 1,00 1,00 1,00 2,00 Basophil Granulocytes [%] 0,00 1,00 0,00 0,00 0,00


Screening Follow

up Screening Follow

up Screening Follow

up MCHC [g Hb/dl] 34,50 33,30 33,30 33,10 33,10 33,10 MCH [pg] 29,50 28,80 28,70 28,80 30,70 31,10 MCV [fl] 85,40 86,50 86,30 86,90 92,60 93,70 Haematocrit [%] 35,40 37,00 44,20 46,90 43,50 38,60 Haemoglobin [g/dl] 12,20 12,30 14,70 15,50 14,40 12,80 Erythrocytes [* 10^6/ul] 4,14 4,27 5,12 5,40 4,70 4,12 Leukocytes [* 10^3/ul] 5,97 5,36 4,50 6,99 6,34 7,18 Thrombocytes [* 10^3/ul] 196,00 224,00 235,00 263,00 294,00 255,00 RDW [%] 12,20 12,00 11,70 12,10 12,60 12,50 MPV [fl] 9,90 10,00 7,80 7,30 10,40 8,00 Lymphocytes [%] 35,00 32,00 17,00 24,80 21,00 Monocytes [%] 9,00 10,00 8,00 9,10 7,00 Neutrophil Granulocytes [%] 54,00 55,00 73,00 63,60 70,00 Eosinophil Granulocytes [%] 2,00 2,00 1,00 1,30 1,00 Basophil Granulocytes [%] 0,00 0,00 1,00 1,20 0,00 Tabelle 18h: Blutbild der Probanden 13 bis 18

84


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up Screening Follow

up MCHC [g Hb/dl] 34,50 34,80 34,20 33,80 34,80 34,40 MCH [pg] 31,80 32,00 32,40 32,40 29,80 29,20 MCV [fl] 92,30 91,90 94,60 95,70 85,70 85,00 Haematocrit [%] 44,90 42,50 43,90 36,40 41,00 39,90 Haemoglobin [g/dl] 15,50 14,80 15,00 12,30 14,30 13,70 Erythrocytes [* 10^6/ul] 4,87 4,63 4,64 3,80 4,78 4,70 Leukocytes [* 10^3/ul] 8,73 5,77 6,64 4,79 6,11 7,31 Thrombocytes [* 10^3/ul] 326,00 326,00 254,00 228,00 288,00 267,00 RDW [%] 10,80 10,90 11,40 11,70 11,20 11,40 MPV [fl] 7,50 7,00 9,70 9,80 8,80 8,20 Lymphocytes [%] 32,00 35,00 25,00 28,00 46,00 28,00 Monocytes [%] 5,00 8,00 5,00 12,00 9,00 8,00 Neutrophil Granulocytes [%] 58,00 51,00 68,00 58,00 36,00 58,00 Eosinophil Granulocytes [%] 4,00 6,00 2,00 1,00 8,00 4,00 Basophil Granulocytes [%] 0,00 1,00 0,00 1,00 0,00 2,00


Screening Follow

up Screening Follow

up Screening Follow

up MCHC [g Hb/dl] 34,30 33,90 34,00 32,80 33,10 33,80 MCH [pg] 30,70 30,30 27,80 26,30 30,90 31,10 MCV [fl] 89,60 89,20 81,70 80,10 93,20 92,00 Haematocrit [%] 39,00 37,00 37,10 32,70 43,00 38,40 Haemoglobin [g/dl] 13,40 12,50 12,60 10,70 14,20 13,00 Erythrocytes [* 10^6/ul] 4,35 4,14 4,55 4,08 4,61 4,17 Leukocytes [* 10^3/ul] 5,41 4,49 4,45 5,62 5,87 6,05 Thrombocytes [* 10^3/ul] 302,00 323,00 355,00 338,00 274,00 288,00 RDW [%] 11,10 11,20 11,90 12,40 11,20 11,10 MPV [fl] 6,90 7,00 8,30 8,80 6,80 6,40 Lymphocytes [%] 30,00 51,00 51,00 43,00 44,00 42,00 Monocytes [%] 5,00 8,00 8,00 6,00 4,00 4,00 Neutrophil Granulocytes [%] 64,00 39,00 37,00 48,00 48,00 50,00 Eosinophil Granulocytes [%] 1,00 2,00 3,00 3,00 4,00 3,00 Basophil Granulocytes [%] 0,00 0,00 0,00 0,00 1,00 1,00 Tabelle 18i: Blutbild der Probanden 19 und 24

85

Laborparameter Proband 26 Proband 27

Screening Follow

up Screening Follow

up MCHC [g Hb/dl] 35,20 35,20 36,40 35,20 MCH [pg] 31,70 32,20 30,80 30,70 MCV [fl] 90,20 91,70 84,60 87,40 Haematocrit [%] 34,50 34,80 39,40 42,10 Haemoglobin [g/dl] 12,10 12,20 14,30 14,80 Erythrocytes [* 10^6/ul] 3,83 3,80 4,66 4,81 Leukocytes [* 10^3/ul] 5,88 4,92 5,05 3,92 Thrombocytes [* 10^3/ul] 243,00 243,00 222,00 259,00 RDW [%] 10,60 11,20 10,30 11,10 MPV [fl] 8,40 8,00 10,10 7,60 Lymphocytes [%] 34,00 36,00 34,30 38,00 Monocytes [%] 5,00 7,00 6,50 11,00 Neutrophil Granulocytes [%] 59,00 55,00 57,20 47,00 Eosinophil Granulocytes [%] 2,00 2,00 0,90 4,00 Basophil Granulocytes [%] 0,00 0,00 1,10 0,00 Tabelle 18j: Blutbild der Probanden 26 und 27

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Urinuntersuchung Nitrite pH Proteins Glucose Ascorbinsäure Leukozyten Ketonkörper Urobilinogen Bilirubin Blut Gravidität Drogen auf [mg/dl] [mg/dl]

Proband 1 Screening neg. 5 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. nicht erhoben neg.

Follow up neg. 5 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. nicht erhoben neg. Proband 2 Screening neg. 5 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. nicht erhoben neg. Follow up neg. 5 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. nicht erhoben neg. Proband 3 Screening neg. 7 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. nicht erhoben neg. Follow up neg. 5 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. nicht erhoben neg. Proband 4 Screening neg. 5 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. nicht erhoben neg. Follow up neg. 5 neg. neg. pos. neg. neg. norm. neg. neg. nicht erhoben neg. Proband 5 Screening neg. 7 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. nicht erhoben neg. Follow up neg. 5 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. nicht erhoben neg. Proband 6 Screening neg. 5 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. nicht erhoben neg. Follow up neg. 5 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. nicht erhoben neg. Poband 7 Screening neg. 6 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. nicht erhoben neg. Follow up neg. 5 neg. neg. pos. neg. neg. norm. neg. neg. nicht erhoben neg. Proband 8 Screening neg. 7 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. nicht erhoben neg. Follow up neg. 6 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. nicht erhoben neg. Proband 9 Screening neg. 6 neg. neg. pos. neg. neg. norm. neg. neg. nicht erhoben neg. Follow up neg. 5 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. nicht erhoben neg. Proband 10 Screening neg. 5 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. pos. neg. neg. Follow up neg. 5 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. neg. neg.

Tabelle 18k: Urinuntersuchung der Probanden 1 bis 10

87


Proband 11 Screening neg. 5 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. neg. neg. Follow up neg. 5 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. neg. neg. Proband 12 Screening neg. 5 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. neg. neg. Follow up neg. 5 neg. neg. pos. neg. neg. norm. neg. neg. neg. neg. Proband 13 Screening neg. 5 neg. neg. pos. neg. neg. norm. neg. pos. neg. neg. Follow up neg. 5 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. neg. neg. Proband 14 Screening neg. 8 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. neg. neg. Follow up neg. 5 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. neg. neg. Proband 15 Screening neg. 7 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. neg. neg. Follow up neg. 5 neg. neg. pos. neg. neg. norm. neg. neg. neg. neg. Proband 16 Screening neg. 5 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. neg. neg. Follow up neg. 5 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. neg. neg. Proband 17 Screening neg. 6 neg. neg. + neg. neg. norm. neg. neg. nicht erhoben neg. Follow up neg. 5 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. nicht erhoben neg. Proband 18 Screening neg. 6 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. neg. neg. Follow up neg. 5 neg. neg. pos. neg. neg. norm. neg. neg. neg. neg. Proband 19 Screening neg. 7 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. nicht erhoben neg. Follow up neg. 5 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. nicht erhoben neg. Proband 20 Screening neg. 6 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. neg. neg. Follow up neg. 5 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. neg. neg.

Tabelle 18l: Urinuntersuchung der Probanden 11 bis 20

88


Proband 21 Screening neg. 5 neg. neg. pos. neg. neg. norm. neg. pos. neg. neg. Follow up neg. 5 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. neg. neg. Proband 22 Screening neg. 6 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. neg. neg. Follow up neg. 6 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. neg. neg. Proband 23 Screening neg. 5 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. pos. neg. neg. Follow up neg. 5 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. neg. neg. Proband 24 Screening neg. 7 neg. neg. pos. neg. neg. norm. neg. neg. neg. neg. Follow up neg. 5 neg. neg. pos. neg. neg. norm. neg. neg. neg. neg. Proband 26 Screening neg. 6 neg. neg. neg. neg. neg. norm. neg. neg. neg. neg. Follow up neg. 5 neg. neg. pos. neg. neg. norm. neg. neg. neg. neg. Proband 27 Screening neg. 5 neg. neg. pos. neg. neg. norm. neg. neg. nicht erhoben neg. Follow up neg. 6 neg. neg. pos. neg. neg. norm. neg. neg. nicht erhoben neg.

Tabelle 18m: Urinuntersuchung der Probanden 21 bis 27

89

8.6 Entblindung der Studienmedikation

Tabelle 19: Gegenüberstellung des subjektiv empfundenen analgetischen Effektes der am jeweiligen Messtag applizierten Prüfmedikation der tatsächlich gegebenen (entblindeten) Analgetika/Placebo; a = keine Effekt, b = schwacher Effekt, c = starker Effekt, - = keine Wertung; Para = Paracetamol plus Koffein, Ibu = Ibuprofen, Pla = Placebo

8.7 Standardisierte Probandenanleitung für die phasische und tonischen Schmerzreizung

nach Standard Operating Procedure (SOP)

Anleitung des Pobanden zur phasischen Schmerzreizung:

Während der phasischen Schmerzreizung gibt es zwei Situationen:

1. Das Spiel – während dessen der Schmerzreiz dargeboten wird

2. Die Schätzung bzw. Bewertung des dargebotenen Reizes

Proband Wertung Medikation Wertung Medikation Wertung Medikation Tag 1 Tag 1 Tag 2 Tag 2 Tag 3 Tag 3

01 c Para a Pla b Ibu 02 b Ibu c Para c Pla 03 c Ibu b Pla a Para 04 a Para c Ibu c Pla 05 b Pla c Para a Ibu 06 b Pla a Ibu c Para 07 a Ibu b Pla c Para 08 b Para a Ibu c Pla 09 b Pla c Para b Ibu 10 a Para b Pla c Ibu 11 a Ibu b Para b Pla 12 a Pla c Ibu c Para 13 c Para a Pla b Ibu 14 b Pla b Para a Ibu 15 a Ibu b Para a Pla 16 a Pla c Ibu b Para 17 b Para c Ibu b Pla 18 c Ibu a Pla b Para 19 a Ibu b Pla c Para 20 a Ibu c Para b Pla 21 ´- Para ´- Pla ´- Ibu 22 a Pla c Ibu a Para 23 a Para c Ibu b Pla 24 ´- Pla ´- Para ´- Ibu 25 ´- Ibu ´- Para ´- Pla 26 c Ibu a Pla a Para 27 a Pla c Para b Ibu

90

(1.) Während des Spieles:

- Bitte nicht zwinkern

- Schlucken vermeiden

- Auf entspannte Kopfhaltung und entspannten Schulter- und Nackenbereich achten

- Atemtechnik beachten

(2.) Während der Schätzung:

- Bitte kurz Zwinkern, Schlucken und den Mund anfeuchten

Erläuterungen zur Baseline-Messung:

- Es folgen zwei Adaptationsreize und ein Standard-Reiz, der auf 100 (grauer Balken

parallel zum roten Balken) eingeschätzt werden muss.

- Der Standardreiz wird nur einmal am Messtag gegeben. Diesen bitte für den

gesamten Messtag merken und alle Reize in Bezug auf den Standardreiz

einschätzen.

- Die empfundene Reizstärke kann, in Relation zum Standardreiz, von ’kein

Schmerzempfinden’ (= grüner Balken ganz am linken Bildschirmrand = 0) bis ’eben

noch tolerierbares Schmerzempfinden’ (= grüner Balken ganz am rechten

Bildschirmrand = 200) gewählt werden.

- Bei Ausbleiben einer Schätzung bitte sofort melden!

- Es folgen jetzt zwei Adaptationsreize von den der Erste (Adaptation 1) angekündigt

und der Zweite (Adaptation 2) unangekündigt sind

- Adaptationsreiz 1 folgt jetzt – wurde dieser erhalten?

- Adaptationsreiz 2 unangekündigt – wurde dieser erhalten?

- Das Spiel wird jetzt, nach Anschalten des Kopfhörer gestartet. Es folgt der

Standard-Reiz, der auf 100 (grauer Balken parallel zum roten Balken) eingeschätzt

werden muss. Diesen bitte für den gesamten Messtag merken und alle Reize in

Bezug auf den Standardreiz einschätzen

- Bitte an die Atemtechnik denken und nicht zwinkern!

- Ich schalte den Kopfhörer jetzt an und dann beginnt die Messung

Erläuterungen zum Messblock 1 – 4:

- Es folgen jetzt zwei Adaptationsreize, von den der Erste (Adaptation 1) angekündigt

und der Zweite (Adaptation 2) unangekündigt sind. Es folgt kein Standard-Reiz

mehr!

91

- Adaptationsreiz 1 folgt jetzt – wurde dieser erhalten?

- Adaptationsreiz 2 unangekündigt – wurde dieser erhalten?

- Alle jetzt folgenden Reize bitte in Bezug auf den Standardreiz einschätzen

- Bitte an die Atemtechnik denken und nicht zwinkern!

- Ich schalte den Kopfhörer jetzt an und dann beginnt die Messung

Anleitung des Pobanden für die tonische Schmerzreizung

Während der tonischen Schmerzreizung gibt es zwei Situationen:

1. Das Spiel

2. Die Schätzung bzw. Bewertung des aktuellen Schmerzempfindens

(1.) Während des Spieles:

- bitte nicht zwinkern

- Schlucken vermeiden

- auf entspannte Kopfhaltung und entspannten Schulter und Nackenbereich acht

(2.) Während der Schätzung:

- bitte kurz Zwinkern, Schlucken und den Mund anfeuchten

- Die empfundene Reizstärke kann von ’kein Schmerzempfinden’ (= weißer Balken

ganz am linken Bildschirmrand = 0) bis ’eben noch tolerierbares

Schmerzempfinden’ (= weißer Balken ganz am rechten Bildschirmrand = 100)

gewählt werden.

An die Atemtechnik muss hier (während der tonischen Reizung) nicht gedacht werden!

Ich schalte den Kopfhörer jetzt an und dann beginnt die Messung.

92

9. Danksagung

Herrn Prof. Dr. med. Dr. h.c. K. Brune danke ich für die freundliche Überlassung dieses

Themas sowie für die Möglichkeit, die Studie am Institut für experimentelle und

klinische Pharmakologie und Toxikologie der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg durch zu führen.

Bei Herrn Dr. med. Bertold Renner möchte ich mich von ganzem Herzen für seine

stetige Einsatzbereitschaft sowie seine beständige und geduldige Unterstützung bei allen

kleinen und großen Problemen bedanken.

Meinem Kommilitonen und Arbeitskollegen Daniel Busse, den Mitarbeitern der

Arbeitsgruppe Physiologische Pharmakologie sowie all denen im Rahmen der Studie

beteiligten Probanden, die so manche gewollten und ungewollten Schmerzen über sich

ergehen lassen mussten sei hier ausdrücklich gedankt.

Mein abschließender Dank geht an meine Eltern und meine Großmutter für ihre

immerwährende Unterstützung in allen Bereichen, ihr Vertrauen und ihren tiefen

Glauben an mich.

93

10. Curriculum vitae

Persönliche Daten:

Name: Gregor Johannes Muth

Geburtsdatum: 06.05.1980

Geburtsort: Achern, Baden

Familienstand: Ledig

Konfession: Römisch-katholisch

Eltern: Carl Muth, Sicherheitsingenieur

Christiane Muth, dipl. Bibliothekarin

Geschwister: Claudius Muth, Opernsänger

Bildungsgang:

1986 – 1990 Grundschule Lichtenau, Scherzheim

1990 – 1999 Gymnasium Heimschule Lender, Sasbach; Abschluss: Abitur

1999 – 2000 Zivildienst: DRK Kreisverband Bühl / Baden, Rettungshelfer

2002 – 2004 Rettungssanitäter, DRK Bühl/Baden; Malteser Hilfsdienst, Köln

2002 – 2008 Studium der Humanmedizin, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-

Nürnberg, Abschluss: Staatsexamen

Seit 10/2008 Assistenzarzt Innere Medizin, Bethesda AK Bergedorf, Lehrkrankenhaus

der Universität Hamburg

Aus dem Institut für experimentelle und klinische ... · kontrollierten, randomisierten,...

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