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Aus der Abteilung für Pneumologie und Infektiologie

(Leiter: Univ. - Prof. Dr. med. Ralf Ewert)

der Klinik für Innere Medizin B

(Direktor: Univ. - Prof. Dr. med. Stephan Felix)

der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald

Thema:

Die Spiroergometrie in der funktionellen Charakterisierung von Patienten mit pulmonaler

Vaskulopathie

Inaugural - Dissertation

zur

Erlangung des akademischen

Grades

Doktor der Medizin

(Dr. med.)

der

Universitätsmedizin

der

Ernst-Moritz-Arndt-Universität

Greifswald

2014

vorgelegt von: Diana Albrecht

geb. am: 28.06.1982

in: Leipzig

Dekan: Prof. Dr. med. dent. Reiner Biffar

1. Gutachter: Prof. Dr. med. Ralf Ewert

2. Gutachter: Priv-Doz. Dr. med. Christian Opitz

Ort, Raum: Greifswald, Seminarraum O 0.88 der Klinik und Poliklinik für Innere Medizin B

Tag der Disputation: 08.12.2014

Inhaltsverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis .............................................................................................................. 5

1 Einleitung ........................................................................................................................... 8

2 Zielstellung ....................................................................................................................... 16

3 Patienten und Methodik ................................................................................................. 17

3.1 Patienten ............................................................................................................... 17

3.2 Methodisches Vorgehen ....................................................................................... 18

3.3 Klassifizierung der Patienten ................................................................................. 19

3.4 Untersuchungsmethoden ...................................................................................... 20

3.4.1 Rechtsherzkatheter ............................................................................................... 20

3.4.2 Spiroergometrie .................................................................................................... 22

3.4.2.1 Grundlagen Spiroergometrie................................................................................. 22

3.4.2.2 Belastungsprotokolle ............................................................................................. 23

3.4.2.3 Auswertung der Untersuchung ............................................................................. 25

3.4.3 Echokardiographie ................................................................................................. 28

3.5 Statistische Auswertung ........................................................................................ 29

3.6 Methodenkritik ...................................................................................................... 30

4 Ergebnisse ........................................................................................................................ 31

4.1 Patientencharakteristik ......................................................................................... 31

4.2 Hämodynamik ....................................................................................................... 37

4.3 Spiroergometrie .................................................................................................... 39

4.3.1 Vergleich spiroergometrischer Parameter zwischen den Gruppen ...................... 39

4.3.2 ROC-Analyse zur Differenzierung der Gruppen .................................................... 42

4.3.2.1 Cut-Off Werte zur Differenzierung zwischen PH und keiner PH ........................... 42

4.3.2.2 Cut-Off Werte zur Differenzierung zwischen prä- und postkapillärer PH ............. 48

4.4 Korrelationen hämodynamischer und spiroergometrischer Parameter .............. 50

5 Diskussion ........................................................................................................................ 53

5.1 Grundlagen ............................................................................................................ 53

5.2 Basisdaten der Untersuchungsgruppen ................................................................ 54

5.3 Hämodynamische Parameter ................................................................................ 58

5.4 Spiroergometrische Parameter ............................................................................. 60

5.4.1 Vergleich spiroergometrischer Parameter zwischen den Gruppen ...................... 60

5.4.2 Cut-Off Werte zur Differenzierung der Patienten ................................................. 65

5.5 Korrelationen hämodynamischer und spiroergometrischer Parameter .............. 69

6 Zusammenfassung ........................................................................................................... 72

7 Verzeichnisse ................................................................................................................... 74

7.1 Literatur ................................................................................................................. 74

7.2 Formeln ................................................................................................................. 85

7.3 Abbildungen .......................................................................................................... 86

7.4 Tabellen ................................................................................................................. 88

Eidesstattliche Erklärung ......................................................................................................... 90

Lebenslauf ................................................................................................................................ 91

Danksagung .............................................................................................................................. 92

Abkürzungsverzeichnis

A

AT

AUC

avDO2

BMI

CABG

CaO2

CHD

CHF

CI

CO

COPD

CO2

CPET

CTD

CTEPH

CvO2

DCM

EqCO2

EqO2

GFR

Hb

HF

HFpEF

HFrEF

HZV

IPAH

Alter

Anaerobe Schwelle (Anaerobic threshold)

Fläche unter der (ROC) Kurve (Area under the curve)

Arteriovenöse Sauerstoffdifferenz

Body-Mass-Index

Koronare Bypassoperation (Coronary artery bypass graft)

Arterieller Sauerstoffgehalt

Angeborener Herzfehler (Congenital heart disease)

Kongestive Herzinsuffizienz (Congestive heart failure)

Herzindex (Cardiac index)

Herzzeitvolumen (Cardiac output)

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (Chronic obstructive

pulmonary disease)

Kohlendioxid

Spiroergometrie (Cardiopulmonary exercise testing)

Bindegewebserkrankung (Connective tissue disease)

Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie

Gemischtvenöser Sauerstoffgehalt

Dilatative Kardiomyopathie

Atemäquivalent für Kohlendioxid

Atemäquivalent für Sauerstoff

Glomeruläre Filtrationsrate

Hämoglobin

Herzfrequenz

Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion

(Heart failure with preserved ejection fraction)

Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion

(Heart failure with reduced ejection fraction)

Herzzeitvolumen

Idiopathische pulmonal arterielle Hypertonie

KHK

KI

KOF

log

LVEDP

LVEF

MET

MW

n

O2

p(a-ET)CO2

PAH

PAPd

PAPm

PCWP

pETCO2

PH

PV

PVH

PVR

RAPm

RHK

ROC

RQ

RR

SaO2

SAPd

SAPs

SD

SvO2

SVR

TPG

Koronare Herzkrankheit

Konfidenzintervall

Körperoberfläche

Natürlicher Logarithmus

Linksventrikulärer enddiastolischer Druck

Linksventrikuläre Ejektionsfraktion

Metabolisches Äquivalent

Mittelwert

Anzahl

Sauerstoff

Differenz zwischen arteriellem und endexspiratorischem CO2

Pulmonal arterielle Hypertonie

Diastolischer pulmonal arterieller Druck

Mittlerer pulmonal arterieller Druck

Pulmonal kapillärer Verschlussdruck

Endexspiratorischer Kohlendioxidpartialdruck

Pulmonale Hypertonie

Pulmonale Vaskulopathie

Pulmonal venöse Hypertonie

Pulmonal vaskulärer Widerstand

Mittlerer rechtsatrialer Druck

Rechtsherzkatheter

Receiver Operating Characteristic

Respiratorischer Quotient

Systemischer Blutdruck

Arterielle Sauerstoffsättigung

Diastolischer systemischer arterieller Druck

Systolischer systemischer arterieller Druck

Standardabweichung

Gemischtvenöse Sauerstoffsättigung

Systemischer vaskulärer Widerstand

Transpulmonaler Gradient

TTE

VCO2

VE

VE/VCO2-slope

VHF

VO2

VO2/HF

VO2max

VO2peak

XXXAT

XXXpeak

Transthorakale Echokardiographie

CO2-Abgabe

Minutenventilation

Atemeffizienz

Vorhofflimmern

Sauerstoffaufnahme

Sauerstoffpuls

Maximale Sauerstoffaufnahme

Maximal erreichte Sauerstoffaufnahme

Spiroergometrischer Parameter an der anaeroben Schwelle

Spiroergometrischer Parameter am Ende der Belastung

Einleitung

8

1 Einleitung

Der pulmonale Kreislauf ist hämodynamisch betrachtet ein Niederdrucksystem, welches

mechanischen und biochemischen Einflüssen gegenüber sehr empfindlich reagiert. Aus

diesem Grund führen zahlreiche kardiale und pulmonale Erkrankungen zu einer pulmonalen

Vaskulopathie (PV) (Peacock et al. 2010). Diese führt in der Regel zu einem Anstieg des

pulmonalen Druckes und somit zu einer Erhöhung der Nachlast für den rechten Ventrikel.

Dadurch kommt es zu einer Rechtsherzinsuffizienz und in fortgeschrittenen Stadien zum Tod

durch Rechtsherzversagen. Klinisch äußert sich die pulmonale Hypertonie (PH) meist in einer

Leistungsinsuffizienz, Müdigkeit und dem Auftreten von Dyspnoe unter Belastung (Rich et al.

1987, Dumitrescu et al. 2010, Hoeper et al. 2010).

Die Pathophysiologie, Diagnostik und Klassifizierung der Erkrankungen, welche zu einer PV

führen können, ist komplex. In den letzten Jahren wurden jedoch zunehmend Erkenntnisse

über diese Erkrankungen und ihre Behandlung gewonnen. In der Folge steigen im klinischen

Alltag die Zahl der Patienten, welche zur Abklärung einer möglichen PV vorgestellt werden

und die dadurch entstehenden Kosten (Hyduk et al. 2005). Somit besteht ein zunehmender

Bedarf an günstigen, komplikationsarmen und nicht-invasiven Verfahren, welche bei der

Diagnosestellung und Therapiekontrolle behilflich sein können. Die Spiroergometrie spielt

seit vielen Jahren eine ganz wesentliche Rolle in der Detektion von pulmonal vaskulären

Erkrankungen und deren Ätiologie.

Im August 2009 erschien die aktuelle Fassung der Europäischen Leitlinien zur pulmonalen

Hypertonie. In dieser wurde die Klassifikation der pulmonalen Hypertonie nach den

Ergebnissen des 4th World Symposium on Pulmonary Hypertension 2008 in Dana Point (CA,

USA) übernommen (Galiè et al. 2009, Simonneau et al. 2009, Hoeper et al. 2010). Hierbei

werden 5 Hauptgruppen unterschieden: pulmonal arterielle Hypertonie, pulmonale

Hypertonie infolge von Linksherzerkrankungen, pulmonale Hypertonie infolge von

Lungenerkrankungen und/oder Hypoxie, chronisch thromboembolische pulmonale

Einleitung

9

Hypertonie (CTEPH) und pulmonale Hypertonie mit unklarem oder multifaktoriellem

Mechanismus. Tabelle 1 stellt eine Übersicht über diese Klassifizierung dar.

Bereits seit der 3. Weltkonferenz in Venedig (Italien) 2003 wird die primäre pulmonale

Hypertonie (PPH) als „idiopathische (IPAH) und familiäre bzw. hereditäre PAH“ bezeichnet.

1 – Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) 1.1 Idiopathische PAH 1.2 Hereditäre PAH 1.2.1. BMPR2-Mutationen 1.2.2. ALK1, Endoglin-Mutationen (mit und ohne hereditäre hämorrhagische Telangiektasie) 1.2.3 Unbekannte Mutationen 1.3 Durch Medikamente oder Toxine verursacht 1.4 Assoziiert mit:

1.4.1 Bindegewebserkrankungen 1.4.2 HIV-Infektion 1.4.3 Portaler Hypertension 1.4.4 Angeborenen Herzfehlern 1.4.5 Schistosomiasis 1.4.6 Chronisch hämolytischer Anämie

1.5 Persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen

1‘ Pulmonale venookklusive Erkrankung (PVOD) und/oder pulmonale kapilläre Hämangiomatose (PCH)

2 – Pulmonale Hypertonie infolge Linksherzerkrankung 2.1 Systolische Dysfunktion 2.2 Diastolische Dysfunktion 2.3 Valvuläre Erkrankungen

3 – Pulmonale Hypertonie infolge Lungenerkrankungen und/oder Hypoxie 3.1 Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen 3.2 Interstitielle Lungenkrankheiten 3.3 Andere Lungenerkrankungen mit gemischt restriktiv/obstruktivem Muster 3.4 Schlafbezogene Atemstörungen 3.5 Alveoläre Hypoventilationssyndrome 3.6 Chronischer Aufenthalt in großer Höhe 3.7 Fehlentwicklungen

4 – Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH)

5 – Pulmonale Hypertonie mit unklarem oder multifaktoriellem Mechanismus 5.1 Hämatologische Erkrankungen: myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie 5.2 Systemische Erkrankungen, Sarkoidose, pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose, Lymphangioleiomyomatose, Neurofibromatose, Vaskulitiden 5.3 Metabolische Störungen: Glykogenspeicherkrankheiten, M. Gaucher, Schilddrüsenerkrankungen 5.4 Andere: Tumorobstruktion, fibrosierende Mediastinitis, chronisches Nierenversagen mit Hämodialyse

BMPR-2 „bone morphogenetic protein receptor-2“, ALK-1 „activin receptor-like Kinase 1 gene“

Tabelle 1. Klinische Klassifikation der pulmonalen Hypertonie (Dana Point 2008), modifiziert nach Hoeper et al. (2010)

Einleitung

10

Nach den aktuell gültigen Leitlinien liegt eine pulmonale Hypertonie ab einem pulmonal

arteriellen Mitteldruck (PAPm) ≥25 mmHg vor. Weiterhin unterscheidet man nach

hämodynamischen Kriterien zwischen einer präkapillären („pulmonal arteriellen“) und

postkapillären („pulmonal venösen“) pulmonalen Hypertonie unterschiedlichster Genese

(Tabelle 2) (Hoeper et al. 2010).

Definition Charakteristika Klinische Gruppena

Präkapilläre PH PAPm ≥25 mmHg PCWP ≤15 mmHg HZV normal oder erniedrigt

b

1, 3, 4, 5

Postkapilläre PH – Passiv – Reaktiv

PAPm ≥25 mmHg PCWP >15 mmHg HZV normal oder erniedrigt

b

TPG <12 mmHg TPG >12 mmHg

2

Tabelle 2. Hämodynamische Definition der pulmonalen Hypertonie, modifiziert nach Hoeper et al. (2010) (PH = pulmonale Hypertonie; PAPm mittlerer pulmonal arterieller Druck; PCWP = „pulmonary capillary wedge pressure“ bzw. pulmonal kapillärer Verschlussdruck; TPG = transpulmonaler Druckgradient (PAPm-PCWP). a Bezugnehmend auf Tabelle 1. b Ein erhöhtes Herzzeitvolumen kann vorkommen bei Links-rechts-Shunt, Anämie, Hyperthyreose etc.)

Kovacs et al. veröffentlichten 2009 eine Metaanalyse einer großen Anzahl bislang

publizierter Rechtsherzkatheter-Daten. Diese zeigt, dass der normale mittlere pulmonal

arterielle Druck (PAPm) bei Gesunden in Ruhe 14 ± 3 mmHg beträgt (Kovacs et al. 2009a).

Der obere Grenzwert (definiert als Mittelwert zuzüglich zwei Standardabweichungen) wird

dementsprechend in den aktuellen Leitlinien mit 20 mmHg angegeben. Die Signifikanz von

PAPm Werten zwischen 20 und 25 mmHg ist unklar (Galiè et al. 2009, Hoeper et al. 2010).

Die Metaanalyse von Kovacs et al. ergab außerdem, dass unter körperlicher Belastung auch

bei Gesunden in Anhängigkeit vom Lebensalter, vom Umfang der Belastung und der

Körperposition deutlich höhere Drücke im Vergleich zum normalen Ruhewert erreicht

werden. Der invasiv gemessene PAPm kann demnach bei submaximaler Belastung bis zu

einem oberen Grenzwert von 33 mmHg (<30 Jährige), 36 mmHg (30 – 50 Jährige) und 47

mmHg (>50 Jährige) ansteigen (Kovacs et al. 2009a).

Einleitung

11

Der Druckanstieg in der Pulmonalarterie unter Belastung steht in enger Beziehung zum

Anstieg des Herzzeitvolumens (HZV). Die Mehrzahl der Studien mit unterschiedlichen

Probandenkollektiven belegt eine lineare Beziehung (Janicki et al. 1985, Weir und Reeves

1989). Eine Annahme war, dass der Druck in der pulmonalen Strombahn bei Gesunden pro

Liter HZV-Zuwachs um 1 mmHg steigt (Weir und Reeves 1989). Die Ergebnisse einer

retrospektiven Datenanalyse von 2012 lassen jedoch an dieser etablierten Auffassung

Zweifel entstehen. Es konnte gezeigt werden, dass diese Beziehung auch eine Abhängigkeit

vom Lebensalter aufweist, da es bei >50 Jährigen zu einem steileren Anstieg des PAPm bei

steigendem HZV kommt. Bei Gesunden über dem 50. Lebensjahr kann der PAPm um bis zu 4

mmHg pro Liter HZV-Zuwachs steigen (Kovacs et al. 2012).

Bei Patienten mit einer PV unterschiedlicher Genese kann diese Druckzunahme in

Abhängigkeit des Schweregrades der Erkrankung um ein Vielfaches (10 - 15 fach) höher sein

(Janicki et al. 1985, Castelain et al. 2002, Provencher et al. 2008). Bereits in frühen Stadien

kann sich eine PV allein durch einen überproportionalen Druck- bzw. Widerstandsanstieg in

der pulmonalen Strombahn ausschließlich unter Belastung bei normalen Werten in Ruhe

manifestieren (Kessler et al. 2001, Tolle et al. 2008, Saggar et al. 2010). Publizierte Daten

zeigen, dass Patienten mit einer PV und überproportionalem Druckanstieg unter Belastung

eine schlechte körperliche Belastbarkeit (Kovacs et al. 2009b) und letztlich eine ungünstigere

Prognose aufweisen (Weitzenblum et al. 1981, Kessler et al. 1999, Hamada et al. 2007).

Die pathophysiologischen Ursachen für das Auftreten von Dyspnoe unter Belastung bei

Patienten mit PV sind zunehmend erklärt. Zum einen führt eine unzureichende Rekrutierung

des Lungengefäßbettes zu einer Minderperfusion ventilierter Lungenabschnitte, so dass es

zu einer Vergrößerung des physiologischen Totraumes kommt. In der Folge dessen kommt es

unter Belastung zu einer Hyperventilation mit einem überproportionalen Anstieg der

Ventilation (VE) im Vergleich zur CO2-Abgabe (VCO2) (Reybrouck et al. 1998, Sun et al. 2001,

Yasunobu et al. 2005). Zum anderen liegt bei Patienten mit einer PV in fortgeschrittenen

Stadien meist eine kontraktile Insuffizienz des rechten Ventrikels vor. Dies führt dazu, dass

das HZV unter Belastung nicht adäquat gesteigert werden kann. Aufgrund des dadurch

fehlenden Sauerstoffangebotes kommt es zu einem frühzeitigen Einsetzen des anaeroben

Stoffwechsels und somit zu einer Laktatazidose. Durch den Abbau des Laktates kommt es zu

Einleitung

12

einem überproportionalen Anstieg der VCO2 im Vergleich zur O2-Aufnahme (VO2). Eine

weitere Ursache, vor allem typisch bei Patienten mit IPAH, ist eine belastungsinduzierte

Hypoxie, welche zu einer Stimulation der Chemorezeptoren des Glomus caroticums und in

der Folge zu einer Steigerung des Atemantriebes führt (Sun et al. 2001, Wasserman 2005b,

Yasunobu et al. 2005).

In Anbetracht dieser pathophysiologischen Ursachen wurden folgerichtig mehrfach Versuche

unternommen, Patienten mit einer PV mittels spiroergometrischer Parameter möglichst

frühzeitig von anderweitig limitierten Patienten bzw. Gesunden abzugrenzen. Dabei hat sich

die unter Belastung zunehmende Totraumventilation aufgrund zu geringer Sensitivität nicht

durchgesetzt (Mohsenifar et al. 1983, Otulana und Higenbottam 1988). Jedoch scheinen das

erhöhte Atemäquivalent für CO2 (VE/VCO2 bzw. EqCO2) (Markowitz und Systrom 2004,

Deboeck et al. 2004, Yasunobu et al. 2005) sowie der erniedrigte CO2-Partialdruck am Ende

der Ausatmung (pETCO2) an der anaeroben Schwelle (Yasunobu et al. 2005, Hansen et al.

2007) für eine solche Abgrenzung gut geeignet zu sein.

Bei der Spiroergometrie handelt es sich um eine kardiopulmonale Belastungsuntersuchung,

welche eine objektive und reproduzierbare Analyse des Gasaustausches in Ruhe, unter

Belastung und in der Erholungsphase ermöglicht. Mittels dieser Untersuchungsmethode

können Ursachen einer Leistungslimitierung durch eine umfangreiche Beurteilung des

pulmonalen, kardiovaskulären, hämatopoetischen und neuropsychologischen Systems sowie

des Skelett-Muskelsystems identifiziert werden (Ross 2003).

Das Atemäquivalent für CO2 (EqCO2) beschreibt das Atemminutenvolumen zu einem

bestimmten Zeitpunkt der Untersuchung, welches ventiliert werden muss, um einen Liter

CO2 abzugeben. Das bedeutet, dass die Atmung umso effektiver ist, desto niedriger der

gemessene Wert. Das EqCO2 ist somit ein Maß für die Atemeffizienz. Unter physiologischen

Bedingungen sinkt EqCO2 zu Beginn der Belastung. Nach Erreichen eines Tiefpunktes im

Bereich der anaeroben Schwelle kommt es zu einem erneuten Anstieg am Ende der

Untersuchung. Somit wird die Atmung unter einer Belastung zunächst effizienter, um nach

Erreichen eines Optimums im Bereich der anaeroben Schwelle wieder an Effizienz zu

verlieren. Physiologisch erklärt sich dies dadurch, dass bei Gesunden bereits zu Beginn der

Untersuchung zusätzliche Gefäßgebiete rekrutiert werden, was zu einer Vergrößerung der

Einleitung

13

effektiven Gasaustauschfläche führt. Somit kommt es zu einer Anpassung der Perfusion an

die Ventilation. Bei Erreichen des Optimums im Bereich der anaeroben Schwelle ist nahezu

das gesamte Kapillarbett der Lungenstrombahn rekrutiert. Der beginnende

Laktatstoffwechsel sorgt für einen zusätzlichen Atemantrieb, so dass durch die weitere

Erhöhung des Atemminutenvolumens die Totraumventilation bei gleichbleibender

Gasaustauschfläche erhöht wird. Dies führt zu der beschriebenen Abnahme der

Atemeffizienz nach Erreichen der anaeroben Schwelle.

Somit stellt das Atemäquivalent für CO2 einen wichtigen Parameter zur Beurteilung der

Atemeffizienz, der pulmonalen Blutzirkulation und des Ventilations-/Perfusionsverhältnisses

unter Belastung dar. Neben pulmonal vaskulären Erkrankungen können auch eine

Hyperventilation, obstruktive Atemwegserkrankungen, Linksherzinsuffizienz und Shunt-

Vitien eine Ursache für eine verschlechterte Atemeffizienz darstellen (Dumitrescu und

Rosenkranz 2011).

Klinisch hat sich überwiegend die Angabe der Steigung des Graphen VE versus VCO2

(=VE/VCO2-slope) durchgesetzt. Es konnte gezeigt werden, dass dieser Parameter einen

unabhängigen Prognoseparameter, vor allem bei Linksherzinsuffizienz (Kleber et al. 2000)

und IPAH (Sun et al. 2001) darstellt.

Der endexspiratorische Partialdruck für CO2 (pETCO2) steigt bei Gesunden unter Belastung

kontinuierlich an. Physiologisch ist dies dadurch erklärt, dass durch den gesteigerten

Metabolismus vermehrt CO2 gebildet und abgeatmet wird. Die Ruhewerte bei Gesunden

liegen zwischen 36 und 42 mmHg und steigen unter mäßiger Belastung normalerweise um 3

bis 8 mmHg (Wasserman 2005b). Insbesondere bei Patienten mit IPAH werden

ausgesprochen niedrige pETCO2-Werte, sowohl in Ruhe als auch unter Belastung gemessen.

Als besonderes Merkmal kommt es bei diesen Patienten bis zum Erreichen der anaeroben

Schwelle meist zu einem Abfall des pETCO2, während es z.B. bei Patienten mit

Linksherzinsuffizienz zu einem Anstieg des pETCO2 unter Belastung kommt (Matsumoto et al.

2000, Tanabe et al. 2001, Yasunobu et al. 2005, Hansen et al. 2007). Dumitrescu et al.

konnten dieses Charakteristikum auch bei Patienten mit mutmaßlicher PV auf dem Boden

einer systemischen Sklerose (Dumitrescu et al. 2010) zeigen. Daher kann der pETCO2-Wert

als differentialdiagnostisches Kriterium bei pathologisch erhöhten Atemäquivalenten in der

Früherkennung einer pulmonal arteriellen Hypertonie dienen.

Einleitung

14

Im Allgemeinen führen vor allem die präkapillären Formen der pulmonalen Hypertonie zu

einer verminderten Effizienz der Atmung, so dass hohe Atemeffizienzparameter und geringe

pETCO2-Werte häufig nur bei diesen Formen der PV zu finden sind. Wird in der

Spiroergometrie bei der Abklärung einer unklaren Dyspnoe ein pETCO2-Wert von <30 mmHg

und ein VE/VCO2-Verhältnis von >40 an der anaeroben Schwelle erreicht, besteht der

dringende Verdacht auf eine PAH (Galiè et al. 2009, Grünig et al. 2011, Dumitrescu und

Rosenkranz 2011).

Neben einer schlechteren Atemeffizienz weisen Patienten mit pulmonaler Vaskulopathie

auch eine eingeschränkte Sauerstoffaufnahme (VO2) in Ruhe sowie unter Belastung auf.

Dieser Gasaustauschparameter nimmt in der Spiroergometrie eine zentrale Rolle ein. Er

dient der Einschätzung der maximalen Leistungsfähigkeit bzw. Objektivierung und

Quantifizierung einer Leistungsinsuffizienz (Dumitrescu und Rosenkranz 2011). Die

höchstmögliche VO2 unter Maximalbelastung (VO2max) ist eine Standardmessgröße, welche

die aerobe Leistungsfähigkeit beschreibt (Wonisch et al. 2003, Wasserman 2005a).

Die VO2 beschreibt, wie viel Sauerstoff pro Zeiteinheit über die Lunge aufgenommen werden

kann. Zudem repräsentiert sie den Transport des Sauerstoffes im Herz-Kreislauf-System.

Physiologische Mechanismen, welche bei Gesunden zu einer Steigerung der VO2 unter

Belastung führen, sind zum einen der Anstieg des HZV und zum anderen die arteriovenöse

Sauerstoffkonzentrationsdifferenz des Blutes (Dumitrescu und Rosenkranz 2011). Neben

einer Verminderung des HZV und einer gestörten Sauerstofftransportkapazität über die

Lunge haben vielerlei Mechanismen eine verminderte VO2 zur Folge. Dies können zum

Beispiel ein herabgesetzter Skelettmuskelmetabolismus (Lipkin et al. 1988),

Dekonditionierung (Meyer et al. 2013) oder auch ein vorzeitiger Abbruch des Patienten

aufgrund von Beschwerden jeglicher Genese sein (Francis et al. 2000).

Eine weitere klinisch relevante Messgröße bei der Durchführung einer Spiroergometrie ist

der Sauerstoffpuls (VO2/HF). Er beschreibt die über die pulmonale Strombahn

aufgenommene Menge an O2 pro Herzschlag. Physiologisch betrachtet ist er ein Surrogat für

das Schlagvolumen und die arteriovenöse Sauerstoffkonzentrationsdifferenz. Aus diesem

Grund dient er zur Beurteilung der myokardialen Funktion unter Belastung. Bei Gesunden

steigt er unter Belastung an, während er bei kardial bzw. pulmonal vaskulär Erkrankten

Einleitung

15

niedrigere Werte erreicht und eine verminderte Anstiegsgeschwindigkeit sowie

Plateaubildung zeigt. Weitere Ursachen für geringere Werte können eine eingeschränkte

Oxygenierung und erniedrigte Hämoglobinwerte sein (Wasserman 2005a, Dumitrescu und

Rosenkranz 2011). Normalwerte liegen bei Gesunden Erwachsenen in Ruhe bei 4 – 6 ml,

während unter maximaler Belastung Werte um 10 – 20 ml erreicht werden (Wonisch et al.

2003).

Die Spiroergometrie bietet somit die Möglichkeit zur funktionellen Beurteilung von

Patienten, welche einer Diagnostik mit unklarer Dyspnoe zugeführt werden. Auch wenn die

Bedeutung einer Rechtsherzkatheteruntersuchung als Goldstandard bei der Diagnostik einer

pulmonalen Hypertonie unumstritten ist, handelt es sich um eine kostenreiche und invasive

Untersuchung, welche zu multiplen Komplikationen führen kann. Aus diesem Grund werden

seit geraumer Zeit Versuche unternommen, anhand der Spiroergometrie als kostengünstiges

und nicht-invasives Verfahren die Früherkennung einer pulmonalen Hypertonie zu

erleichtern und den Behandlungserfolg zu kontrollieren. Die Schwierigkeit der Detektion

einer PV mittels spiroergometrischer Parameter besteht jedoch bei der praktischen

klinischen Anwendung darin, dass es sich um nicht vorselektierte, meist multimorbide

Patienten handelt. Es bestehen aktuell keine ausreichend validierten Cut-Off Werte für

ausgewählte spiroergometrische Befunde bei definierten Erkrankungen mit und ohne PV.

Auch bleibt nach wie vor unklar, ob tatsächlich ein Zusammenhang zwischen

spiroergometrischen und hämodynamischen Parametern in Ruhe besteht.

Zielstellung

16

2 Zielstellung

Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher in einer retrospektiven Analyse

spiroergometrische und hämodynamische Ruhe-Messwerte von Patienten ohne sowie mit

pulmonaler Hypertonie unterschiedlicher Genese zu untersuchen. Es sollte überprüft

werden, ob es möglich ist anhand spiroergometrischer Parameter

1. zwischen Patienten mit und ohne PH und

2. zwischen Patienten mit präkapillärer und postkapillärer PH zu differenzieren.

Dabei sollten aufgrund der Besonderheiten bei Patienten mit pulmonaler Vaskulopathie

insbesondere die spiroergometrischen Parameter der Atemeffizienz beachtet werden.

Des Weiteren sollte geklärt werden,

3. ob es Zusammenhänge zwischen ausgewählten spiroergometrischen und

hämodynamischen Parametern bei Patienten ohne bzw. mit präkapillärer und

postkapillärer pulmonaler Hypertonie gibt.

Patienten und Methodik

17

3 Patienten und Methodik

3.1 Patienten

Im Zeitraum von 2005 bis 2011 wurde im Unfallkrankenhaus Berlin bei 15414 Patienten eine

Rechtsherzkatheteruntersuchung in Ruhe sowie bei 5162 Patienten eine Spiroergometrie

durchgeführt. Bei insgesamt 1274 Patienten wurde sowohl eine

Rechtsherzkatheteruntersuchung als auch eine Spiroergometrie durchgeführt.

Im Rahmen dieser Arbeit wurden aus diesem Kollektiv retrospektiv Daten von insgesamt 389

Patienten erhoben, bei welchen zwischen der Rechtsherzkatheteruntersuchung und der

Spiroergometrie nicht mehr als 30 Tage Zeitabstand lagen und die Datensätze der beiden

Untersuchungen vollständig waren (Abbildung 1).

Abbildung 1. Datensammlung (* PAPm <25 mmHg und PCWP >15 mmHg; RHK = Rechtsherzkatheteruntersuchung; CPET = Spiroergometrie; TTE = Transthorakale Echokardiographie)

Herzkatheteruntersuchung Spiroergometrie TTE Patientenakte

2005 - 2011 15414 Patienten RHK 5162 Patienten CPET

1274 Patienten RHK + CPET

724 Patienten innerhalb von 30 Tagen

389 Patienten vollständige Datensätze

340 Patienten eingeschlossen

60 Patienten präkapilläre PH

170 Patienten postkapilläre PH

110 Patienten keine PH

49 Patienten ausgeschlossen*


18

3.2 Methodisches Vorgehen

Ein Export der Daten der Rechtsherzkatheteruntersuchungen erfolgte aus der Datenbank des

kardiologischen Informationssystems CentricityTM CARDDAS V3.5 (GE Healthcare Integrated

IT Solutions, Buckinghamshire, UK) mittels des Tools „Erweiterte Statistik“. Eine

entsprechende txt-Datei wurde in eine Excel-Datei umgewandelt. Die spiroergometrischen

Daten wurden mit Hilfe der Software JLAB-Export/Statistik 4.3 (Jaeger, Höchberg,

Deutschland) in eine Access-Datenbank exportiert.

Die Auswahl der Patienten erfolgte, indem die Datenbanken aller im oben genannten

Zeitraum durchgeführten Rechtsherzkatheteruntersuchungen sowie Spiroergometrien in

einer Access-Datenbank miteinander gematcht und jeweils die patientenbezogenen

Datensätze herausgefiltert wurden, für die beide Untersuchungsmodalitäten vorlagen. Bei

mehrfachen invasiven Untersuchungen wurden jeweils die Daten der zeitlich ersten

Rechtsherzkatheteruntersuchung extrahiert. Eine entsprechende Spiroergometrie mit dem

zeitlich geringsten Abstand wurde dieser zugeordnet. Insgesamt konnten so 1366

Datensätze gewonnen werden. Der Zeitraum zwischen Durchführung der

Rechtsherzkatheteruntersuchung und Spiroergometrie betrug 0 bis 2995 Tage. In die

Datenerfassung für diese Arbeit wurden dann insgesamt 389 Patienten aufgenommen, bei

denen von einer Rechtsherzkatheteruntersuchung und von einer Spiroergometrie, die

innerhalb von 30 Tagen durchgeführt wurden, jeweils vollständige Datensätze vorlagen. Die

Daten wurden in die Software Microsoft Office Excel 2007 (Redmond, WA, USA)

übernommen. Anschließend wurden die Daten anonymisiert verarbeitet.


19

3.3 Klassifizierung der Patienten

Zur Charakterisierung der Patienten wurden folgende demographische Daten erfasst:

Geschlecht, Alter, Körpergröße und Körpergewicht. Aus der Körpergröße (in m) und dem

Körpergewicht (in kg) wurde der BMI berechnet (BMI = Körpergewicht/(Körpergröße)2).

Zur Auswertung der Daten wurden die Patienten nach hämodynamischen Gesichtspunkten

folgendermaßen leitliniengerecht klassifiziert (Galiè et al. 2009, Hoeper et al. 2010). Eine

weitere Gliederung der postkapillären PH nach passiver und reaktiver Form erfolgte nicht.

präkapilläre PH PAPm ≥25 mmHg PCWP ≤15 mmHg

postkapilläre PH PAPm ≥25 mmHg PCWP >15 mmHg

keine PH PAPm <25 mmHg PCWP ≤15 mmHg

Bei 49 Patienten fand sich ein PAPm <25 mmHg und PCWP >15 mmHg. Diese Gruppe von

Patienten mit erhöhtem linksventrikulären Füllungsdruck ohne Erhöhung des pulmonal

arteriellen Mitteldruckes wurde aus der nachfolgenden Datenanalyse ausgeschlossen.

Die weitere Subklassifizierung der präkapillären pulmonalen Hypertonie (IPAH, CTD, CHF,

CTEPH, Lungenerkrankung, andere Ursachen) bzw. der postkapillären pulmonalen

Hypertonie bei Linksherzerkrankungen (linksventrikuläre Funktionsstörung

systolisch/diastolisch, Klappenvitien, strukturelle Herzerkrankung) wurde durch

Hinzuziehung weiterer hämodynamischer, echokardiographischer, angiographischer und

lungenfunktioneller Kriterien erreicht. Ergänzend wurde die elektronische

Krankengeschichte der Patienten hinzugezogen.


20

3.4 Untersuchungsmethoden

3.4.1 Rechtsherzkatheter

Der Rechtsherzkatheter ist eine Untersuchung des rechten Herzens, durch welche die

Druckwerte an unterschiedlichen Postionen im sogenannten kleinen Kreislauf bestimmt

werden. Er wurde erstmalig 1929 durch einen Selbstversuch von dem deutschen Chirurgen

Werner Forßmann (1904 – 1979) durchgeführt. Unter Verwendung eines Uretherkatheters

gelang ihm die Untersuchung mit Zugang über eine Ellenbeugenvene. 1956 erhielt er hierfür

den Nobelpreis für Medizin (Bröer 2002). Heutzutage ist die

Rechtsherzkatheteruntersuchung eine Basisuntersuchung in der Diagnostik und

Schweregradeinschätzung einer pulmonalen Vaskulopathie.

Die Rechtsherzkatheteruntersuchungen erfolgten in der Regel im Rahmen einer

kombinierten Rechts- und Linksherzkatheterdiagnostik aus unterschiedlichen Indikationen

(z.B. bei Verdacht auf KHK, Vitien, PH) in den Herzkatheterlaboren des Unfallkrankenhauses

Berlin. Die hämodynamischen Messungen wurden an einem evosuperior-Messplatz der

Firma Schwarzer (Heilbronn, Deutschland) durchgeführt. Der venöse Zugangsweg war die

rechte oder linke Vena femoralis communis, der arterielle Zugangsweg die rechte oder linke

Arteria femoralis communis. Bei jeder Untersuchung wurden die in Tabelle 3 aufgeführten

hämodynamischen Parameter gemessen bzw. mittels Standardformeln berechnet. Die

Rechtsherzkatheterisierung wurde mit einem 5,5F Multipurpose oder mit einem Swan-Ganz-

Ballon-Katheter durchgeführt. Zur Linksherzkatheterisierung wurde ein 5F Pigtail-Katheter

verwendet.

Das Herzzeitvolumen (HZV bzw. CO) wurde indirekt durch Anwendung des Fick’schen

Prinzips bestimmt. Dies erfolgte unter Hinzunahme von Normwerten der

Sauerstoffaufnahme in Ruhe (Formel 1). Die gemischtvenöse und arterielle

Sauerstoffsättigung sowie der Hämoglobinwert wurden mit Hilfe eines

Blutgasanalysegerätes GEM®OPL™ (Instrumentation Laboratory, Bedford, MA, USA)

bestimmt. Bei gleichzeitig durchgeführter Linksherzkatheteruntersuchung wurden der LVEDP

sowie angiographisch die LVEF und der Koronarstatus erfasst. Tabelle 3 stellt einen Überblick

über die erfassten Parameter der Herzkatheteruntersuchung dar.


21

Formel 1. Bestimmung der Sauerstoffaufnahme (VO2) in Ruhe (nach LaFarge und Miettinen

1970)

Männer >20 Jahre VO2 = KOF * (138.1 - [11.49 * log(A)] + 0.378 HF) (ml(O2)/min)

Frauen >20 Jahre VO2 = KOF * (138.1 - [17.04 * log(A)] + 0.378 HF) (ml(O2)/min)

A = Alter (Jahre) HF = Herzfrequenz (1/min) KOF = Körperoberfläche (m2) log = natürlicher Logarithmus

Abkürzung Bedeutung Formel/Definition Einheit Normwert

SAPs Systolischer systemischer arterieller Druck

mmHg 90 - 140

SAPd Diastolischer systemischer arterieller Druck

mmHg 60 - 90

LVEDP Linksventrikulärer enddiastolischer Druck

mmHg 5 - 12

PCWP Pulmonal kapillärer Verschlussdruck

mmHg 4 - 12

PAPd Diastolischer pulmonal arterieller Druck

mmHg 4 - 12

PAPm Mittlerer pulmonal arterieller Druck

mmHg 9 - 19

RAPm Mittlerer rechtsatrialer Druck

mmHg 1 - 5

CI Cardiac index Siehe Formel 2 l/min/m2 >2,5

PVR Pulmonal vaskulärer Widerstand

80*(PAPm - PCWP)/CO (dyn*sec*cm-5

) 20 - 130

SVR Systemischer vaskulärer Widerstand

80*(SAPm – RAPm)/CO (dyn*sec*cm-5

) 700 - 1600

SaO2 Arterielle Sauerstoffsättigung (in der Aorta)

% 97 - 100

SvO2 Gemischtvenöse Sauerstoffsättigung (in der Pulmonalarterie)

% 70 - 75

LVEF Linksventrikuläre Ejektionsfraktion

EDV - ESV/EDV * 100 % >65

Tabelle 3. Parameter der Herzkatheteruntersuchung mit Angabe von Normwerten (nach Stierle und Maetzel 2008)


22

Formel 2. Berechnung des Cardiac index (Herzindex)

Herzindex (CI) = Herzzeitvolumen (CO)/Körperoberfläche (KOF) = (VO2/avDO2)/KOF

(l/min/m2)

VO2 : siehe Formel 1

avDO2 = CaO2 – CvO2 = (Hb x 1,34 x SaO2) – (Hb x 1,34 x SvO2)

VO2 = Sauerstoffaufnahme (ml/min/m2) avDO2 = arteriovenöse Sauerstoffdifferenz (ml(O2)/100 ml) CaO2 = arterieller Sauerstoffgehalt (ml(O2)/100 ml) CvO2 = gemischtvenöser Sauerstoffgehalt (ml(O2)/100 ml) Hb = Hämoglobin (g/dl) SaO2 = arterielle Sauerstoffsättigung (%) SvO2 = gemischtvenöse Sauerstoffsättigung (%)

3.4.2 Spiroergometrie

3.4.2.1 Grundlagen Spiroergometrie

Die Spiroergometrie (spirare (lat.) = atmen, ergon (gr.) = Arbeit, metron (gr.) = Maß) ist eine

umfangreiche Untersuchungsmethode, deren Grundlagen in Deutschland um 1929 von dem

deutschen Internisten Professor Hugo Wilhelm Knipping (1895 – 1984) entwickelt wurden

(Kroidl et al. 2007). Mit den zunehmenden Erkenntnissen über die Pathophysiologie der PV

in den letzten Jahren ist ihr Stellenwert im klinischen Alltag gestiegen. Heutzutage stellt sie

eine gern genutzte nicht-invasive Untersuchungsmethode zur Einschätzung der

kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit dar. Es werden die Parameter einer Atemgasanalyse,

einer Blutgasanalyse und sämtliche Parameter einer konventionellen Ergometrie

(Herzfrequenz, Blutdruck, EKG, Belastungsintensität bzw. Belastungsstufe) erfasst. Die

Spiroergometrie bietet dem Untersucher somit aufgrund der Menge an erhobenen

Parametern die Möglichkeit der Beurteilung der kardiovaskulären, ventilatorischen und

metabolischen Antwort auf eine körperliche Belastung (Wasserman 2005a).


23

Standardgemäß erfolgte die Analyse des Atemgases mittels „breath-to-breath Analyse“.

Hierbei wird der Fluss des Ausatemgemisches und die jeweilige O2- und CO2-Fraktion bis zu

100 Mal pro Sekunde gemessen. Somit wird jeder einzelne Atemzug in viele Abschnitte

gegliedert und die VE, VO2 und VCO2 mittels Standardformeln berechnet (Beaver et al. 1981,

Ross 2003). Bei den Untersuchungen dieser Arbeit wurde durch eine luftdicht anliegende

Maske (Rudolph-Maske) das Ausatemgemisch gesammelt und an einem Detektor für O2

(paramagnetische Messung) und CO2 (infrarotspektroskopische Messung) vorbeigeführt.

Eine entsprechende Totraum-Korrektur wurde bei der Berechnung der Werte beachtet.

Die Blutgasanalyse erfolgte üblicherweise vor Belastungsbeginn und an der anaeroben

Schwelle, nicht jedoch am Ende der Belastung. Diese wurden am hyperämisierten

Ohrläppchen entnommen und zügig in ein Blutgasanalysegerät (GEM® Premier™ 4000,

Instrumentation Laboratory, Bedford, MA, USA) eingesetzt. Der kapilläre O2- und CO2-

Partialdruck wurde zur Abschätzung des arteriellen O2- und CO2-Partialdruckes genutzt.

Der Blutdruck (RR) wurde im Intervall von 30 Sekunden mittels Oberarm-

Blutdruckmanschette gemessen. Die Herzfrequenz (HF) und die periphere

Sauerstoffsättigung wurden kontinuierlich bestimmt und zum entsprechenden RR-Intervall

dokumentiert. Des Weiteren erfolgte eine kontinuierliche EKG-Ableitung.

Für die vorliegende Arbeit wurden alle spiroergometrischen Untersuchungen anhand der

vorliegenden Rohdaten mit der Software JLAB 5.30 (Jaeger, Höchberg, Deutschland) durch

die Autorin erneut ausgewertet. Stichprobenartig wurde durch einen unabhängigen

Zweituntersucher eine Qualitätskontrolle durchgeführt.

3.4.2.2 Belastungsprotokolle

Für die spiroergometrischen Untersuchungen wurde das Laufband Marquette Series 2000

Treadmill (GE Healthcare Integrated IT Solutions, Buckinghamshire, UK) sowie das

Spiroergometer Oxycon Pro® (Jaeger, Höchberg, Deutschland) verwendet. Als

Belastungsprotokoll wurde ein modifiziertes Naughton- oder das Bruce-Protokoll gewählt.

Bei diesen Tests wird nach einer zweiminütigen Ruhephase alle zwei (Naughton) bzw. drei

(Bruce) Minuten die Belastung einerseits über eine zunehmende Steigung und andererseits


24

über eine zunehmende Geschwindigkeit des Laufbandes erhöht (Tabelle 4). Bei dem Bruce-

Protokoll entspricht die Erhöhung um eine Belastungsstufe in etwa 2 - 4 metabolischen

Äquivalenten (MET), bei dem Naughton-Protokoll in etwa 1 bis maximal 2 MET. 1 MET

entspricht ~3,5 ml/min/kg (Bruce 1971, Naughton JP 1973, Ross 2003). Ursprünglich wurde

das Bruce-Protokoll für Screening-Untersuchungen und zur Evaluation einer möglichen

koronaren Herzkrankheit entwickelt, so dass es bei leistungsfähigeren Personen eingesetzt

wird. Bei Patienten mit schwerer kardiopulmonaler Einschränkung sollte das modifizierte

Naughton-Protokoll angewendet werden (Bruce und McDonough 1969, Ross 2003). Die

Belastungsdauer wurde durch subjektive Symptome des Patienten begrenzt oder durch

objektive Parameter (Ischämiezeichen, Blutdruckabfall, hypertensive Entgleisung, Angina

pectoris Symptomatik, schwere Dyspnoe, anhaltende ventrikuläre oder supraventrikuläre

Tachykardie, polymorphe Extrasystolie, höhergradige Leitungsstörungen, technische

Defekte), die zum Abbruch der Untersuchung zwingen (Trappe H. J. 2000).

Naughton Bruce

Protokolldauer (min) Stufendauer (min)

26:00 02:00

23:50 03:00

Zeit Geschwindigkeit (km/h)

Steigung (%)

Geschwindigkeit (km/h)

Steigung (%)

00:00 0 0 0 0

02:00 1,60 0

03:00 2,74 10,00

04:00 2,40 0

06:00 3,20 3,50 4,03 12,00

08:00 3,20 7,00

09:00 5,47 14,00

10:00 3,20 10,50

12:00 4,80 7,50 6,77 16,00

14:00 4,80 10,00

15:00 8,06 18,00

16:00 4,80 12,50

18:00 4,80 15,00 8,86 20,00

20:00 5,50 14,00

21:00 9,65 22,00

22:00 5,50 16,00

24:00 5,50 18,00 0 0

26:00 5,50 20,00

28:00 0 0

Tabelle 4. Modifizierte Belastungsprotokolle, welche im Unfallkrankenhaus Berlin durchgeführt werden


25

3.4.2.3 Auswertung der Untersuchung

Abbildung 2 zeigt ein Beispiel einer spiroergometrischen Untersuchung einer 74-jährigen

Patientin mit IPAH. Typischerweise wird diese visualisiert als 9-Felder-Graphik nach

Wasserman dargestellt (Wasserman 2005c).

Abbildung 2. 9-Felder-Graphik nach Wasserman (Wasserman 2005c) einer Spiroergometrie einer 74-jährigen Patientin mit IPAH


26

Die anaerobe Schwelle wurde indirekt mittels V-Slope Methode sowie mithilfe der

Atemäquivalente, des endexspiratorischen O2-Partialdruckes und des respiratorischen

Quotienten (RQ bzw. RER) bestimmt (Abbildung 3) (Wasserman et al. 1994).

Abbildung 3. Bestimmung der anaeroben Schwelle (AT) mittels V-Slope Methode (oben links) sowie mithilfe der der Atemäquivalente (oben rechts), des respiratorischen Quotienten (unten links) und des endexspiratorischen O2-Partialdruckes (unten rechts) am Beispiel einer Spiroergometrie eines 51-jährigen gesunden Probanden

Die maximal mögliche Sauerstoffaufnahme, welche sich durch eine Plateaubildung der Kurve

für die Sauerstoffaufnahme kennzeichnet, wird nur selten erreicht. Aus diesem Grund wird

in der Regel die peak VO2 (VO2peak) bestimmt. Dies bezeichnet die maximal erreichte

Sauerstoffaufnahme, gemittelt über die letzten 30 Sekunden der Untersuchung vor Ende der

Belastung (Wasserman 2005a).


27

Erfasst wurden die in Tabelle 5 aufgeführten spiroergometrischen Parameter jeweils an der

anaeroben Schwelle sowie bei maximal erreichter Sauerstoffaufnahme bzw. der VE/VCO2-

slope als globaler Parameter. Die meisten der erfassten Parameter weisen eine Abhängigkeit

vom durchgeführten Protokoll, Geschlecht, Alter, Größe und Körpergewicht auf.

Abkürzung Bedeutung Einheit

HF Herzfrequenz 1/min

VE Minutenventilation l/min

VO2/HF Sauerstoffpuls ml

VO2 Sauerstoffaufnahme ml/min/kg

EqCO2 Atemäquivalent für CO2

pETCO2 Endexspiratorischer CO2-Partialdruck mmHg

p(a-ET)CO2 Differenz zwischen arteriellem und endexspiratorischem CO2 mmHg

VE/VCO2-slope Atemeffizienz

Tabelle 5. Parameter der Spiroergometrie


28

3.4.3 Echokardiographie

Die echokardiographischen Untersuchungen wurden mit einem Gerät vom Typ iE33 (Philips,

Amsterdam, Niederlande) durchgeführt. Die Untersuchung erfolgte in üblicher Weise nach

den aktuellen Richtlinien des Manuals zur Indikation und Durchführung der

Echokardiographie (Buck et al. 2009).

Die Erfassung der Daten für die vorliegende Analyse wurde auf folgende

echokardiographische Parameter beschränkt:

Zeichen einer linksventrikulären Hypertrophie, einer diastolischen Dysfunktion und die LVEF.

Des Weiteren wurde eine Beurteilung der Klappenfunktion durch die Erfassung des

Schweregrades von Vitien in die Datenerhebung einbezogen.

Im M-Mode erfolgte die Diametermessung der endsystolischen und enddiastolischen Größe

des linken Ventrikels sowie die Bemessung des Interventrikularseptums und der

linksventrikulären Hinterwand während der Diastole zur Bestimmung einer

linksventrikulären Hypertrophie.

Das Vorliegen einer diastolischen Dysfunktion wurde im gepulsten (PW) Doppler durch das

Verhältnis E/A beurteilt, welches die passive diastolische Ventrikelfüllung (E) zur durch die

Vorhofkontraktion bedingten aktiven diastolischen Ventrikelfüllung (A) beschreibt. Zudem

erfolgte eine Beurteilung im Gewebedoppler (TDI) durch die Geschwindigkeit der räumlichen

Verlagerung des Mitralklappenrings durch die E-Welle (E') bzw. durch das Verhältnis E/E'.

Die Bestimmung der LVEF erfolgte nach der Simpson's Methode im apikalen 4-Kammerblick.

Zur Beurteilung der Klappenfunktion wurde der Farbdoppler, der gepulste (PW) Doppler

sowie der Continuous-Wave (CW) Doppler verwendet.


29

3.5 Statistische Auswertung

Nach Einsicht und Zusammentragung sämtlicher Patientendaten wurden diese in das

Standardsoftware Programm Microsoft Office Excel 2007 (Redmond, WA, USA)

übernommen. Für die statistischen Analysen wurde das Programm SAS 9.3 (SAS Institute

Inc., Cary, NC, USA) und R (free shareware, www.r-project.org) verwendet.

Zur Beschreibung der Patienten wurden Verfahren der deskriptiven Statistik angewandt.

Stetige Daten werden als Mittelwert mit der dazugehörigen Standardabweichung

angegeben. Nominaldaten werden in absoluten Häufigkeiten und den dazugehörigen

Prozentwerten angegeben. Zur Überprüfung auf das Vorliegen einer Normalverteilung

wurde der Kolmogorov-Smirnov-Test angewandt. Dieser ergab, dass die betrachteten

Parameter nicht normalverteilt sind. Aus diesem Grund erfolgte der Vergleich zwischen den

Gruppen (Patienten mit präkapillärer PH, postkapillärer PH und keiner PH) von

nominalskalierten Parametern mittels Chi-Quadrat-Test und von stetigen Parametern mittels

Kruskal-Wallis Test. Ein p-Wert von <0,05 wurde als signifikant gewertet.

Im ersten Schritt wurde ein globaler Vergleich zwischen den 3 Gruppen durchgeführt.

Zeigten sich hierbei signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen, wurden in einem

zweiten Schritt post hoc-Tests durchgeführt, um herauszufinden, welche Gruppen sich

konkret voneinander unterscheiden. Das Signifikanzniveau wurde entsprechend adjustiert

auf p<0,017.

Zur Differenzierung der Gruppen anhand spiroergometrischer Parameter wurden Cut-Off

Werte aus dem maximalen Produkt aus Sensitivität und Spezifität mittels Receiver Operating

Characteristic (ROC) Analyse ermittelt. Diese wurde ferner zur Bestimmung der Fläche unter

der Kurve (Area under the curve (AUC)) verwendet.

Die Abhängigkeiten zwischen hämodynamischen und spiroergometrischen Parametern

innerhalb der einzelnen Gruppen wurden mit Hilfe von Korrelationsmatrizen untersucht.


30

3.6 Methodenkritik

Die wesentliche Limitation der vorliegenden Arbeit ist die retrospektive Datenerhebung.

Jedoch wird dadurch die Analyse einer wesentlich größeren Anzahl von

Patientendatensätzen als bei einer prospektiven Studie möglich. Allerdings ist dabei eine

Vielzahl von Datensätzen lückenhaft. Insbesondere die Befunde der Lungenfunktionsprüfung

waren nicht bei allen Patienten vollständig, so dass die einzelnen Parameter aus der

Datenanalyse ausgeschlossen wurden. Bei Vorhandensein einer Lungenfunktionsprüfung

wurde diese jedoch zur Charakterisierung der Patienten ergänzend hinzugezogen. Bei

fehlender Echokardiographie konnten alternativ Daten aus den vorliegenden

Herzkatheterbefunden bzw. elektronischen Akten erfasst werden.

Die Rechtsherzkatheteruntersuchungen wurden über den oben genannten Zeitraum der

Datenanalyse von mehreren Untersuchern durchgeführt. Da die Daten jedoch

monozentrisch erhoben wurden, kann davon ausgegangen werden, dass die Messungen

nach einem einheitlichen Standard erfolgten. Verwendet wurden die in der Datenbank

gespeicherten Parameter. Eine erneute Auswertung der Original-Druckkurven war technisch

nicht möglich. Da die Kalkulation des Herzzeitvolumens nach dem indirekten Fick’schen

Prinzip unter Verwendung der in der Messplatz-Software hinterlegten Tabellenwerte für die

Sauerstoffaufnahme in Ruhe (siehe Formel 1) erfolgte, kann eine Abweichung der

tatsächlichen Sauerstoffaufnahme des Patienten zum Zeitpunkt der Untersuchung nicht

ausgeschlossen werden. Die Möglichkeit einer direkten Messung der Sauerstoffaufnahme

bestand nicht.

Die Echokardiographien wurden ebenfalls von verschiedenen Untersuchern durchgeführt.

Der interne Standard des Unfallkrankenhauses Berlin mit regelmäßiger Supervision durch

erfahrene Fachärzte stellt eine geringe Inter-Observer-Variabilität sicher.

Ergebnisse

31

4 Ergebnisse

4.1 Patientencharakteristik

Insgesamt wurden 389 Patienten erfasst und deren Datensätze in einer Datenbank

zusammengeführt. Es handelt sich um 223 männliche und 166 weibliche Patienten mit

einem Durchschnittsalter von 64,3 Jahren. Das Vorhandensein eines Diabetes mellitus und

von bekanntem Vorhofflimmern (VHF) sind Tabelle 6 zu entnehmen, ebenso wie die

entsprechenden Mittelwerte für Body-Mass-Index (BMI) und die glomeruläre Filtrationsrate

(GFR). Eine pulmonale Hypertonie (PH) jedweder Genese liegt bei insgesamt 230 Patienten

(59,1%) vor.

Gesamt- zahl,

n

Alter in Jahren,

MW ± SD

Weiblich,

n (%)

BMI in kg/m

2,

MW ± SD

GFR in ml/min,

MW ± SD

Diabetes mellitus,

n (%)

VHF,

n (%)

PH,

n (%)

389 64,3 ± 12,2 166 (42,7) 28,3 ± 5,3 75,3 ± 26,3 103 (26,5) 117 (30,1) 230 (59,1)

Tabelle 6. Gesamtübersicht aller erfassten Patienten (BMI = Body-Mass-Index; GFR = glomeruläre Filtrationsrate; VHF = Vorhofflimmern; PH = pulmonale Hypertonie; n = Anzahl; MW = Mittelwert; SD = Standardabweichung)

Im nächsten Schritt erfolgte eine Klassifizierung der Patienten nach hämodynamischen

Kriterien (Tabelle 7). Es zeigt sich bei 60 Patienten eine präkapilläre und bei 170 Patienten

eine postkapilläre pulmonale Hypertonie. Keine pulmonale Hypertonie weisen 110 Patienten

auf. Bei 49 Patienten fand sich ein PAPm <25 mmHg und PCWP >15 mmHg. Diese Gruppe

von Patienten mit erhöhtem linksventrikulären Füllungsdruck ohne Erhöhung des pulmonal

arteriellen Mitteldruckes wurde aus der weiteren Datenanalyse ausgeschlossen und ist ab

Tabelle 7 nicht mehr aufgeführt.

Der höchste Anteil an weiblichen Patienten findet sich in der Gruppe der präkapillären PH,

statistisch zeigen sich jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen den 3 Gruppen.

Patienten mit postkapillärer PH weisen den höchsten BMI auf. Zur weiteren

Charakterisierung bezüglich der Komorbiditäten der Patienten sind die GFR, das

Ergebnisse

32

Vorhandensein eines Diabetes mellitus Typ 2, einer chronisch obstruktiven

Lungenerkrankung (COPD), eines bekannten Vorhofflimmerns, einer koronaren

Herzkrankheit (KHK) bzw. dilatativen Kardiomyopathie (DCM) und die lävokardiographisch

ermittelte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) aufgeführt. Die Patienten mit

postkapillärer PH weisen mehr Begleiterkrankungen sowie eine statistisch signifikant

geringere LVEF bei höherem Anteil einer bestehenden KHK bzw. DCM auf.

Präkapilläre PH

n=60 Postkapilläre PH

n=170 Keine PH

n=110 p-Wert

Alter in Jahren, MW ± SD 61,3 ± 13,3 † 67,9 ± 10,9 *† 61,7 ± 12,4 <0,001

Weiblich, n (%) 31 (51,7) 79 (46,5) 38 (34,6) 0,054

BMI in kg/m2, MW ± SD 27,6 ± 5,8 † 29,4 ± 5,3 *† 27,0 ± 4,5 <0,001

GFR in ml/min, MW ± SD 76,8 ± 26,9 68,2 ± 25 * 81,3 ± 25,6 <0,001

Diabetes mellitus, n (%) 10 (16,7) 65 (38,2) * 17 (15,5) <0,001

COPD/ Asthma, n (%) 20 (33,3) 38 (23,3) 25 (23,2) 0,264

Vorhofflimmern, n (%) 5 (8,3) † 75 (44,1) *† 19 (17,3) <0,001

KHK, n (%) 19 (31,7) † 88 (51,8) † 46 (41,8) 0,020

DCM, n (%) 0 (0) *† 30 (17,6) † 10 (9,1) <0,001

LVEF in %, MW ± SD 63,9 ± 12,7 † 48,7 ± 21,4 *† 61,0 ± 18,2 <0,001

Tabelle 7. Gruppeneinteilung, Charakteristika und Begleiterkrankungen (BMI = Body-Mass-Index; GFR = Glomeruläre Filtrationsrate; COPD = Chronisch obstruktive Lungenerkrankung; KHK = Koronare Herzkrankheit; DCM = Dilatative Kardiomyopathie; LVEF = Linksventrikuläre Ejektionsfraktion; jeweils in Mittelwert (MW) ± Standardabweichung (SD) bzw. Anzahl (n) und in Prozent (%)) * p<0,017 prä- bzw. postkapilläre PH vs. keine PH † p<0,017 präkapilläre PH vs. postkapilläre PH

Ergebnisse

33

Im nächsten Schritt erfolgte eine Analyse der Patienten mit PH anhand der klinischen

Klassifikation nach Dana Point 2008.

In Abbildung 4 ist zu sehen, dass Patienten mit einer PH auf dem Boden einer

Linksherzerkrankung mit 73,9% den größten Anteil unseres Kollektivs bilden. Diese 73,9%

entsprechen den 170 Patienten mit postkapillärer PH und werden somit der Gruppe 2 nach

Dana Point zugeordnet. Alle weiteren, in Abbildung 4 aufgeführten Patienten sind unserer

Gruppe der Patienten mit präkapillärer PH zugehörig. Patienten mit IPAH, CTD, CHD und HIV-

Infektion bilden die Gruppe 1 (Pulmonal arterielle Hypertonie), Patienten mit PH auf dem

Boden einer Lungenerkrankung die Gruppe 3, Patienten mit CTEPH die Gruppe 4 und

Patienten mit Sarkoidose bzw. sonstiger Ursache einer PH die Gruppe 5 nach Dana Point

Klassifikation.

Abbildung 4. Verteilung der Patienten mit PH nach Dana Point Klassifikation (IPAH = Idiopathische pulmonal arterielle Hypertonie; CTD = Connective tissue disease; CHD = Congenital heart disease; CTEPH = Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie; n = Anzahl)

6,1%

3,0%

0,9%

0,4%

73,9%

3,5%

5,7%

1,7%

4,8%

IPAH (n = 14)

CTD (n = 7)

CHD (n= 2)

HIV-Infektion (n = 1)

Linksherzerkrankung (n = 170)

Lungenerkrankung (n = 8)

CTEPH (n = 13)

Sarkoidose (n = 4)

Sonstige (n = 11)

Ergebnisse

34

Abbildung 5 zeigt die Verteilung der Patienten mit präkapillärer PH nach klinischer

Klassifikation (Dana Point 2008). Die größte Gruppe nimmt die Gruppe 1 (Pulmonal arterielle

Hypertonie) mit 40% ein, deren größten Anteil Patienten mit IPAH (58,3%), gefolgt von

Patienten mit CTD (29,2%) bilden. Patienten der Gruppe 5 formen mit 25,0% die 2. größte

Gruppe bei unseren Patienten mit präkapillärer PH, gefolgt von Patienten mit CTEPH

(21,7%). Patienten mit präkapillärer PH auf dem Boden einer Lungenerkrankung bilden mit

13,3% die kleinste Gruppe.

Abbildung 5. Verteilung der Patienten mit präkapillärer PH nach Dana Point Klassifikation (IPAH = Idiopathische pulmonal arterielle Hypertonie; CTD = Connective tissue disease; CHD = Congenital heart disease; CTEPH = Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie)

3 - PH infolge Lungenerkrankung

13,3%

4 - CTEPH 21,7%

5 - PH infolge Sarkoidose/

Sonstige 25,0%

IPAH 58,3%

CTD 29,2%

CHD 8,3%

HIV 4,2%

1 - PAH 40,0%

Ergebnisse

35

Die Komorbiditäten bei Patienten mit und ohne PH wurden bereits in Tabelle 7 aufgeführt.

Für eine bessere Charakterisierung der Patienten mit postkapillärer PH und zugrunde

liegender Linksherzerkrankung erfolgte eine Analyse der kardialen Befunde. Diese sind in

Abbildung 6 dargestellt. Hierbei weisen einzelne Patienten auch kombinierte

Linksherzerkrankungen auf. Bei der Hälfte dieser Patienten besteht eine KHK. 12,4% aller

Patienten mit postkapillärer PH wurden anamnestisch einer koronaren Bypass-Operation

unterzogen. Bei 17,6% der Patienten liegt eine DCM vor, bei nur einem Patienten besteht

eine HOCM. 36,5% aller Patienten leiden an einem höhergradigen Aorten- bzw.

Mitralklappenvitium. Insgesamt 41,2% weisen eine Herzinsuffizienz mit reduzierter

linksventrikulärer Pumpfunktion (HFrEF; LVEF <55%) auf. Eine hypertensive Herzkrankheit

besteht bei 18,2% aller Patienten.

Abbildung 6. Kardiale Befunde der Patienten mit postkapillärer PH (KHK = Koronare Herzkrankheit; CABG = Koronare Bypassoperation; DCM = Dilatative Kardiomyopathie; HOCM = Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie; AS II–III = mittel- bis hochgradige Aortenklappenstenose; AI II-III = mittel- bis hochgradige Aortenklappeninsuffizienz; MS II-III = mittel- bis hochgradige Mitralklappenstenose; MI II-III = mittel- bis hochgradige Mitralklappeninsuffizienz)

51,8%

12,4%

17,6%

0,6%

12,4%

5,3%

5,9%

12,9%

41,2%

18,2%

KHK (n = 88)

Z.n. CABG (n = 21)

DCM n = 30)

HOCM (n = 1)

AS II - III (n = 21)

AI II - III (n = 9)

MS II - III (n = 10)

MI II - III (n = 22)

Systolische Herzinsuffizienz (n = 70)

Hypertensive Herzkrankheit (n = 31)

Ergebnisse

36

Wie in Tabelle 7 gezeigt werden konnte, weisen auch die Patienten ohne eine PH eine

erhöhte Zahl an Begleiterkrankungen auf. Aus diesem Grund wurden diese Patienten

ebenfalls bezüglich kardialer Befunde weiter charakterisiert.

Abbildung 7 stellt eine Übersicht dieser bei Patienten ohne PH dar. Im Vergleich zu den

Patienten mit postkapillärer PH besteht ebenso bei nahezu der Hälfte aller Patienten eine

KHK und bei einem Patienten eine HOCM. Eine DCM ist bei 9,1% der Patienten zu finden.

Zudem erfolgte bei 9,1% der Patienten in der Anamnese eine koronare Bypassoperation. Nur

5,4% weisen ein höhergradiges Aorten- bzw. Mitralklappenvitium auf. Eine sytolische

Herzinsuffizienz besteht bei 13,6%, eine hypertensive Herzkrankheit bei 5,5%. Insgesamt

haben die Patienten in der Gruppe ohne PH weniger kardiale Erkrankungen im Vergleich zu

der Gruppe der Patienten mit postkapillärer PH.

Abbildung 7. Kardiale Befunde der Patienten ohne PH (KHK = Koronare Herzkrankheit; CABG = Koronare Bypassoperation; DCM = Dilatative Kardiomyopathie; HOCM = Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie; AS II–III = mittel- bis hochgradige Aortenklappenstenose; AI II-III = mittel- bis hochgradige Aortenklappeninsuffizienz; MS II-III = mittel- bis hochgradige Mitralklappenstenose; MI II-III = mittel- bis hochgradige Mitralklappeninsuffizienz)

41,8%

9,1%

9,1%

0,9%

0,9%

3,6%

0,0%

0,9%

13,6%

15,5%

KHK (n = 46)

Z.n. CABG (n = 10)

DCM n = 10)

HOCM (n = 1)

AS II - III (n = 1)

AI II - III (n = 4)

MS II - III (n = 0)

MI II - III (n = 1)

Systolische Herzinsuffizienz (n = 15)

Hypertensive Herzkrankheit (n = 17)

Ergebnisse

37

4.2 Hämodynamik

Die weitere Analyse erfolgte anhand der 3 Gruppen, welche nach hämodynamischen

Kriterien gebildet wurden: präkapilläre PH, postkapilläre PH und keine PH. Für die erhobenen

hämodynamischen und spiroergometrischen Parameter erfolgte eine univariate Analyse

zwischen diesen 3 Gruppen. Aufgrund der Vielzahl von Daten, welche bei einer

Herzkatheteruntersuchung und der Spiroergometrie gesammelt werden, wurde sich auf die

im klinischen Alltag relevanten Parameter beschränkt.

In Tabelle 8 sind die wichtigsten hämodynamischen Parameter der Patienten ohne PH sowie

mit präkapillärer und postkapillärer PH aufgeführt. Der systemische systolische Blutdruck ist

bei Patienten mit postkapillärer PH statistisch signifikant höher gegenüber den Patienten mit

präkapillärer PH. Zudem haben Patienten mit postkapillärer PH definitionsgemäß einen

signifikant höheren LVEDP und PCWP gegenüber Patienten mit präkapillärer und ohne PH.

Der statistisch höchste RAPm findet sich bei Patienten mit postkapillärer PH. Außerdem

weisen diese gegenüber Patienten ohne PH einen statistisch signifikant geringeren CI auf.

Patienten mit präkapillärer PH haben den statistisch signifikant höchsten PVR und die

geringste SaO2. Patienten mit PH beider Formen haben eine statistisch signifikant geringere

SvO2 als Patienten ohne PH. Bezüglich des systemischen vaskulären Widerstandes besteht

zwischen den 3 Gruppen statistisch kein signifikanter Unterschied.

Ergebnisse

38

Parameter

Präkapilläre PH (MW ± SD)

Postkapilläre PH (MW ± SD)

Keine PH (MW ± SD)

p-Wert

SAPs (mmHg) 132,4 ± 24,1 † 141,8 ± 25,1 † 139,3 ± 22,0 0,021

SAPd (mmHg) 69,1 ± 13,4 69,3 ± 12,4 69,6 ± 12,0 0,991

LVEDP (mmHg) 11,8 ± 5,8 † 20,9 ±7,7 *† 11,7 ± 5,5 <0,001

PCWP (mmHg) 11,1 ± 2,7 † 25,5 ± 7,2 *† 11,4 ± 2,8 <0,001

PAPd (mmHg) 25,5 ± 7,7 * 24,6 ± 7,8 * 10,5 ± 2,6 <0,001

PAPm (mmHg) 41,2 ± 11,3 * 38,5 ± 10,3 * 18,2 ± 3,0 <0,001

RAPm (mmHg) 9,8 ± 4,1 *† 13,3 ± 5,7 *† 5,7 ± 2,4 <0,001

CI ( l/min/m2) 2,4 ± 0,7 2,1 ± 0,7 * 2,8 ± 1,0 <0,001

PVR (dyn*sec*cm-5

) 629,0 ± 374,7 *† 277,3 ± 236,1 *† 117,8 ± 73,8 <0,001

SVR (dyn*sec*cm-5

) 1636,8 ± 638,3 1815,1 ± 728,3 1624,6 ± 609,0 0,064

SaO2 (%) 91,6 ± 5,0 *† 94,0 ± 5,8 *† 96,1 ± 2,7 <0,001

SvO2 (%) 61,3 ± 8,6 * 59,4 ± 10,3 * 69,6 ± 7,6 <0,001

Tabelle 8. Hämodynamische Parameter in Mittelwert (MW) ± Standardabweichung (SD) für Patienten mit präkapillärer und postkapillärer PH sowie ohne PH * p<0,017 prä- bzw. postkapilläre PH vs. keine PH † p<0,017 prä- vs. postkapilläre PH

Ergebnisse

39

4.3 Spiroergometrie

4.3.1 Vergleich spiroergometrischer Parameter zwischen den Gruppen

Tabelle 9 gibt einen Überblick über die absolvierten Untersuchungsprotokolle in den

einzelnen Gruppen. Bei fast allen Patienten mit PH wurde das modifizierte Naughton-

Protokoll absolviert. 14,6% der Patienten ohne PH absolvierten das modifizierte Bruce-

Protokoll, was als Hinweis dafür gelten kann, dass diese Patienten vor der Untersuchung

klinisch als leistungsfähiger eingestuft wurden.

Gruppe

Bruce n (%)

Naughton n (%)

Keine Angabe n (%)

Präkapilläre PH 1 (1,7) 58 (96,6) 1 (1,7)

Postkapilläre PH 3 (1,8) 164 (96,4) 3 (1,8)

Keine PH 16 (14,6) 92 (83,6) 2 (1,8)

Tabelle 9. Absolvierte Belastungsprotokolle in den einzelnen Gruppen

Ergebnisse

40

In Tabelle 10 sind die spiroergometrischen Parameter an der anaeroben Schwelle (AT) zu

finden. Patienten mit PH beider Formen weisen gegenüber den Patienten ohne PH bei allen

spiroergometrischen Parametern an der AT statistisch signifikante Unterschiede auf. Sie

zeigen eine statistisch signifikant geringere HFAT, VEAT sowie VO2AT sowie einen statistisch

signifikant geringeren VO2/HFAT und pETCO2AT. Zudem haben Patienten mit PH ein signifikant

höheres EqCO2AT und p(a-ET)CO2AT erreicht. Patienten mit präkapillärer PH weisen

gegenüber Patienten mit postkapillärer und ohne PH den statistisch signifikant geringsten

VO2/HFAT, pETCO2AT und das höchste EqCO2AT auf.

Parameter

PH (MW ± SD)



Keine PH (MW ± SD)

p-Wert

HFAT

(1/min) 100,4 ± 22,3

ⱡ 101,7 ± 17,5 * 100,0 ± 23,8 * 109,5 ± 21,3 0,001

VEAT (l/min)

29,9 ± 9,4 ⱡ 31 ± 9,8 * 29,3 ± 9,3 * 36,5 ± 10,6 <0,001

VO2/HFAT (ml)

8,9 ± 3,4 ⱡ 8,0 ± 3,2 *† 9,2 ± 3,4 *† 11,7 ± 4,1 <0,001

VO2AT (ml/min/kg)

10,5 ± 3,4 ⱡ 10,2 ± 3,2 * 10,6 ± 3,4 * 15,8 ± 5,2 <0,001

EqCO2AT

44,3 ± 10,3

ⱡ 49,4 ± 12,4 *† 42,7 ± 9,0 *† 37,2 ± 9,2 <0,001

pETCO2AT

(mmHg) 29,5 ± 6,6

ⱡ 26,6 ± 7,5 *† 30,5 ± 5,9 *† 33,1 ± 6,5 <0,001

p(a-ET)CO2AT

(mmHg) 5,5 ± 5,0

ⱡ 6,7 ± 5,2 * 5,1 ± 5,0 * 2,4 ± 4,5 <0,001

Tabelle 10. Spiroergometrische Parameter an der anaeroben Schwelle in Mittelwert (MW) ± Standardabweichung (SD) für alle Patienten mit einer pulmonalen Hypertonie (PH), mit präkapillärer und postkapillärer PH sowie ohne PH ⱡ p<0,001 PH vs. keine PH * p<0,017 prä- bzw. postkapilläre PH vs. keine PH † p<0,017 prä- vs. postkapilläre PH

Ergebnisse

41

In Tabelle 11 sind die spiroergometrischen Parameter am Ende der Belastung sowie der

VE/VCO2-slope für die jeweilige Untersuchungsgruppe aufgeführt. Auch hier zeigen

Patienten mit PH statistisch signifikante Unterschiede gegenüber den Patienten ohne PH bei

allen spiroergometrischen Parametern. Patienten mit präkapillärer PH haben den statistisch

signifikant geringsten VO2/HFpeak und pETCO2peak sowie den höchsten VE/VCO2-slope

gegenüber Patienten mit postkapillärer PH und ohne PH. Hinsichtlich des pETCO2peak

unterscheiden sich Patienten mit postkapillärer PH und ohne PH statistisch nicht signifikant.

Parameter

PH (MW ± SD)



Keine PH (MW ± SD)

p-Wert

HFpeak

(1/min) 116,1

± 26,9

ⱡ 119,7 ± 22,4 * 114,8 ± 28,3 * 133,1 ± 28,0 <0,001

VEpeak (l/min)

52,5 ± 19,2 ⱡ 55,8 ± 17,6 * 51,3 ± 19,6 * 67,2 ± 24,7 <0,001

VO2/HFpeak (ml)

10,4 ± 4,1

ⱡ 9,1 ± 3,7 *† 10,8 ± 4,1 *† 13,2 ± 4,5 <0,001

VO2peak (ml/min/kg)

14,1 ±4,7 ⱡ 13,7 ± 4,7 * 14,2 ± 4,6* 22,0 ± 8,3 <0,001

EqCO2peak

45,7 ± 10,4

ⱡ 49,0 ± 13,0 * 44,8 ± 9,4 * 39,4 ± 9,2 <0,001

pETCO2peak

(mmHg) 27,0 ± 7,2

ⱡ 23,7 ± 8,6 *† 28,1 ± 6,2 † 30,2 ± 6,5 <0,001

VE/VCO2-slope

46,6 ± 17,3

ⱡ 55,5 ± 25,5 *† 43,3 ± 11,6 *† 37,3 ± 15,6 <0,001

Tabelle 11. Spiroergometrische Parameter am Ende der Belastung in Mittelwert (MW) ± Standardabweichung (SD) für alle Patienten mit einer pulmonalen Hypertonie (PH), mit präkapillärer und postkapillärer PH sowie ohne PH ⱡ p<0,001 PH vs. keine PH * p<0,017 prä- bzw. postkapilläre PH vs. keine PH † p<0,017 prä- vs. postkapilläre PH

Ergebnisse

42

4.3.2 ROC-Analyse zur Differenzierung der Gruppen

4.3.2.1 Cut-Off Werte zur Differenzierung zwischen PH und keiner PH

In dieser Arbeit sollte geklärt werden, ob man anhand spiroergometrischer Parameter der

Atemeffizienz zwischen Patienten mit und ohne PH bzw. zwischen Patienten mit prä- und

postkapillärer PH unterscheiden kann. Des Weiteren sollte untersucht werden, ob es klinisch

relevante Grenzwerte für bestimmte spiroergometrische Parameter bei Patienten mit und

ohne PH gibt. Zur weiteren Diskriminierung von Patienten mit und ohne PH bzw. mit prä-

von postkapillärer PH anhand spiroergometrischer Parameter führten wir eine Receiver

Operating Characteristic (ROC) Analyse durch. Eine errechnete Fläche unter der Kurve (Area

under the curve, AUC) >75% wurde hierbei als klinisch relevant gewertet. Zudem konnten

optimale Cut-Off Werte mit bestem Verhältnis aus Sensitivität und Spezifität für den

jeweiligen Parameter ermittelt werden.

In Tabelle 10 und Tabelle 11 konnten wir beweisen, dass sich Patienten mit PH von Patienten

ohne PH hinsichtlich aller spiroergometrischen Parameter statistisch signifikant

unterscheiden. In Abbildung 8 bis Abbildung 14 werden die ROC-Kurven für alle

spiroergometrischen Parameter an der anaeroben Schwelle und am Ende der Belastung

zwischen Patienten mit und ohne PH dargestellt. Es erfolgte jeweils die Angabe des

günstigsten Cut-Off Wertes mit dem besten Verhältnis aus Sensitivität und Spezifität sowie

der AUC.

Mittels ROC-Analyse konnten wir zeigen, dass die VO2AT und die VO2peak die Parameter mit

der größten AUC sind (Abbildung 8 - Abbildung 14). Für die VO2AT konnte mit 11,8 ml/min/kg

und für die VO2peak mit 15,9 ml/min/kg ein optimaler Cut-Off Wert zur Differenzierung von

Patienten mit und ohne PH ermittelt werden (Abbildung 11). Hinsichtlich Spezifität,

Sensitivität, PPW und NPW verhalten sich beide Werte ähnlich (Tabelle 13). Auch für alle

weiteren Parameter konnten Cut-Off Werte mit einer akzeptablen AUC ermittelt werden, die

in Ihrer Zusammenschau eine genauere Einschätzung der Vortestwahrscheinlichkeit vor

einer Rechtsherzkatheteruntersuchung ermöglichen. Tabelle 12 fasst die ermittelten Cut-Off

Werte mit jeweiliger AUC erneut zusammen.

Ergebnisse

43

Eine VO2AT ≤11,8 ml/min/kg erreichten 163 (70,9%) der Patienten mit PH sowie eine VO2peak

≤15,9 ml/min/kg insgesamt 164 (71,3%) der Patienten mit PH. Eine Kombination beider

Werte, d.h. eine VO2AT ≤11,8 ml/min/kg und VO2peak ≤15,9 ml/min/kg erreichten 148 (64,3%)

der Patienten mit PH.

Abbildung 8. ROC-Kurven für die Herzfrequenz (HF) an der anaeroben Schwelle (links) und am Ende der Belastung (rechts) zwischen Patienten mit und ohne PH

Abbildung 9. ROC-Kurven für die Minutenventilation (VE) an der anaeroben Schwelle (links) und am Ende der Belastung (rechts) zwischen Patienten mit und ohne PH

HFAT (1/min)

10,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

0

1-Spezifität

Sensitiv

ität

10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90

Cut-Off: 99,5/min

AUC: 0,622 [0,561; 0,682]

HFpeak (1/min)

10,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

0

1-Spezifität

Sensitiv

ität

10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90

Cut-Off: 117,5/min

AUC: 0,665 [0,605; 0,726]

10,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

0

1-Spezifität

Sensitiv

ität

10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90

Cut-Off: 34,5 l/min

AUC: 0,685 [0,625; 0,745]

VEAT (l/min)

10,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

0

1-Spezifität

Sensitiv

ität

10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90

Cut-Off: 59,5 l/min

AUC: 0,680 [0,618; 0,742]

VEpeak (l/min)

Ergebnisse

44

Abbildung 10. ROC-Kurven für den Sauerstoffpuls (VO2/HF) an der anaeroben Schwelle (links) und am Ende der Belastung (rechts) zwischen Patienten mit und ohne PH

Abbildung 11. ROC-Kurven für die Sauerstoffaufnahme (VO2) an der anaeroben Schwelle (links) und am Ende der Belastung (rechts) zwischen Patienten mit und ohne PH

VO2/HFAT (ml)

10,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

0

1-Spezifität

Sensitiv

ität

10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90

Cut-Off: 9,4 ml

AUC: 0,706 [0,647; 0,765]

VO2/HFpeak (ml)

10,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

0

1-SpezifitätS

ensitiv

ität

10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90

Cut-Off: 9,4 ml

AUC: 0,692 [0,633; 0,751]

VO2AT (ml/min/kg)

10,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

0

1-Spezifität

Sensitiv

ität

10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90

Cut-Off: 11,8 ml/min/kg

AUC: 0,810 [0,760; 0,861]

VO2peak (ml/min/kg)

10,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

0

1-Spezifität

Sensitiv

ität

10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90

Cut-Off: 15,9 ml/min/kg

AUC: 0,800 [0,749; 0,851]

Ergebnisse

45

Abbildung 12. ROC-Kurven für das Atemäquivalent für CO2 (EqCO2) an der anaeroben Schwelle (links) und am Ende der Belastung (rechts) zwischen Patienten mit und ohne PH

Abbildung 13. ROC-Kurven für den endexspiratorischen CO2-Partialdruck (pETCO2) an der anaeroben Schwelle (links) und am Ende der Belastung (rechts) zwischen Patienten mit und ohne PH

EqCO2AT

10,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

0

1-Spezifität

Sensitiv

ität

10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90

Cut-Off: 41

AUC: 0,712 [0,652; 0,772]

10,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

0

1-SpezifitätS

ensitiv

ität

10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90

Cut-Off: 41,4

AUC: 0,690 [0,628; 0,753]

EqCO2peak

pETCO2AT (mmHg)

10,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

0

10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90

Cut-Off: 33,9 mmHg

AUC: 0,661 [0,600; 0,723]

10,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

0

Sensitiv

ität

1-Spezifität

10,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

0

1-Spezifität

Sensitiv

ität

10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90

pETCO2peak (mmHg)

Cut-Off: 30,9 mmHg

AUC: 0,639 [0,577; 0,701]

Ergebnisse

46

Abbildung 14. ROC-Kurven für die Differenz zwischen arteriellem und endexspiratorischem CO2 (p(a-ET)CO2) an der anaeroben Schwelle (links) und die Atemeffizienz (VE/VCO2-slope) (rechts) zwischen Patienten mit und ohne PH

p(a-ET)CO2AT (mmHg)

10,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

0

1-Spezifität

Sensitiv

ität

10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90

Cut-Off: 4,5 mmHg

AUC: 0,677 [0,594; 0,759]

Cut-Off: 39

AUC: 0,733 [0,674; 0,791]

1-SpezifitätS

ensitiv

ität

10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90

10,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

0

VE/VCO2-slope

Ergebnisse

47

Parameter Cut-Off Wert AUC [KI]

HFAT (1/min) 99,5 0,622 [0,561; 0,682]

VEAT (l/min) 34,5 0,685 [0,625; 0,745]

VO2/HFAT (ml) 9,4 0,706 [0,647; 0,765]

VO2AT (ml/min/kg) 11,8 0,810 [0,760; 0,861]

EqCO2AT 41,0 0,712 [0,652; 0,772]

pETCO2AT (mmHg) 33,9 0,661 [0,600; 0,723]

p(a-ET)CO2AT (mmHg) 4,5 0,677 [0,594; 0,759]

HFpeak (1/min) 117,5 0,665 [0,605; 0,726]

VEpeak (l/min) 59,5 0,680 [0,618; 0,742]

VO2/HFpeak (ml) 9,4 0,692 [0,633; 0,751]

VO2peak (ml/min/kg) 15,9 0,800 [0,749; 0,851]

EqCO2peak 41,4 0,690 [0,628; 0,753]

pETCO2peak (mmHg) 30,9 0,639 [0,577; 0,701]

VE/VCO2-slope 39,0 0,733 [0,674; 0791]

Tabelle 12. Cut-Off Werte und Fläche unter der Kurve (Area under the curve (AUC)) mit Angabe des 95% Konfidenzintervalls (KI) zur Differenzierung zwischen Patienten mit und ohne PH

Parameter

Sensitivität (%)

Spezifität (%)

PPW (%)

NPW (%)

VO2AT (ml/min/kg) 70,7 79,1 87,6 56,5

VO2peak (ml/min/kg) 71,5 72,7 84,5 55,2

Tabelle 13. Sensitivität, Spezifität, PPW und NPW für Cut-Off Werte von Variablen mit einer Fläche unter der Kurve (AUC) >75% bei der Differenzierung von Patienten mit und ohne PH

Ergebnisse

48

4.3.2.2 Cut-Off Werte zur Differenzierung zwischen prä- und postkapillärer PH

Bei der Analyse der spiroergometrischen Parameter zeigen sich in Tabelle 10 und Tabelle 11

statistisch signifikante Unterschiede zwischen Patienten mit prä- und postkapillärer PH bei

folgenden Parametern: VO2/HF und pETCO2 jeweils an der anaeroben Schwelle und am Ende

der Belastung, EqCO2 an der anaeroben Schwelle sowie der VE/VCO2-slope.

In Abbildung 15 bis Abbildung 17 werden die ROC-Kurven für die oben genannten

spiroergometrischen Parameter zwischen Patienten mit präkapillärer und postkapillärer PH

dargestellt. Es erfolgte jeweils die Angabe des günstigsten Cut-Off Wertes mit dem besten

Verhältnis aus Sensitivität und Spezifität sowie der AUC. Mittels ROC-Analyse konnte jedoch

kein geeigneter Parameter mit einer AUC >75% ermittelt werden, um Patienten mit

präkapillärer und postkapillärer PH mit ausreichender Sicherheit voneinander zu

differenzieren (Abbildung 15 - Abbildung 17).

Abbildung 15. ROC-Kurven für den Sauerstoffpuls (VO2/HF) an der anaeroben Schwelle (links) und am Ende der Belastung (rechts) zwischen Patienten mit prä- und postkapillärer PH

Cut-Off: 7,7 ml

AUC: 0,623 [0,538; 0,708]

1-Spezifität

Sensitiv

ität

10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90

10,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

0

VO2/HFAT (ml)

Cut-Off: 10,4 ml

AUC: 0,637 [0,554; 0,721]

1-Spezifität

Sensitiv

ität

10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90

10,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

0

VO2/HFpeak (ml)

Ergebnisse

49

Abbildung 16. ROC-Kurven für den endexspiratorischen CO2-Partialdruck (pETCO2) an der anaeroben Schwelle (links) und am Ende der Belastung (rechts) zwischen Patienten mit prä- und postkapillärer PH

Abbildung 17. ROC-Kurven für das Atemäquivalent für CO2 (EqCO2) an der anaeroben Schwelle (links) und die Atemeffizienz (VE/VCO2-slope) (rechts) zwischen Patienten mit prä- und postkapillärer PH

10,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

0

1-Spezifität

Sensitiv

ität

10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90

Cut-Off: 25,8 mmHg

AUC: 0,654 [0,562; 0,746]

pETCO2AT (mmHg)

10,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

01-Spezifität

Sensitiv

ität

10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90

Cut-Off: 23,3 mmHg

AUC: 0,658 [0,564; 0,751]

pETCO2peak (mmHg)

10,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

0

1-Spezifität

Sensitiv

ität

10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90

Cut-Off: 44,5

AUC: 0,661 [0,570; 0,752]

EqCO2AT

Cut-Off: 47

AUC: 0,652 [0,563; 0,741]

1-Spezifität

Sensitiv

ität

10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90

10,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

0

VE/VCO2-slope

Ergebnisse

50

4.4 Korrelationen hämodynamischer und spiroergometrischer

Parameter

Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, ob im klinischen Alltag Rückschlüsse

auf hämodynamische Werte anhand spiroergometrischer Parameter gezogen werden

können. Für diese Analyse wurden für den klinischen Alltag relevante spiroergometrische

und hämodynamische Parameter ausgewählt. In Tabelle 14, Tabelle 15 und Tabelle 16 sind

die Korrelationen der einzelnen Parameter für Patienten mit präkapillärer, postkapillärer und

ohne PH sowie die entsprechende Signifikanz aufgeführt. Die statistisch signifikanten

Korrelationen sind in den folgenden Tabellen fettgedruckt hervorgehoben.

Bei den Patienten mit präkapillärer PH (Tabelle 14) zeigen sich statistisch signifikante

Korrelationen des PAPm und des PVR mit allen ausgewählten spiroergometrischen

Parametern. Zudem korreliert die SvO2 bis auf EqCO2AT mit allen spiroergometrischen

Parametern statistisch signifikant. Der CI weist eine statistisch signifikante Korrelation mit

der VO2peak auf. RAPm und PCWP zeigen keine Korrelationen.

VO2AT

(ml/min/kg) VO2peak

(ml/min/kg) pETCO2AT

(mmHg) EqCO2AT

VE/VCO2-slope

RAPm (mmHg)

r -0,2984 -0,31393 -0,08184 0,09143 0,03842

p 0,022 0,016 0,538 0,507 0,771

PCWP (mmHg)

r 0,20731 0,23138 0,37958 -0,31449 -0,36424

p 0,115 0,078 0,003 0,019 0,004

PAPm (mmHg)

r -0,5359 -0,59249 -0,53495 0,52433 0,54269

p <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

PVR (dyn*sec*cm-5)

r -0,47525 -0,55816 -0,4806 0,48514 0,4929

p <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

CI ( l/min/m2)

r 0,39571 0,45896 0,31509 -0,36315 -0,34669

p 0,002 <0,001 0,015 0,006 0,007

SvO2

(%)

r 0,52369 0,65057 0,42294 -0,41175 -0,49358

p <0,001 <0,001 <0,001 0,002 <0,001

Tabelle 14. Spearmansche Korrelationskoeffizienten (r) und p-Werte (p) von hämodynamischen und spiroergometrischen Parametern bei Patienten mit präkapillärer PH; p<0,001 fettgedruckt hervorgehoben

Ergebnisse

51

Bei Patienten mit postkapillärer PH zeigen sich in Tabelle 15 statistisch signifikante

Korrelationen des PAPm sowie des PVR mit allen spiroergometrischen Parametern bis auf

EqCO2AT. Der CI korreliert statistisch signifikant mit pETCO2AT, EqCO2AT und dem VE/VCO2-

slope. Die SvO2 weist statistisch signifikante Korrelationen mit allen spiroergometrischen

Parametern auf. Auch in dieser Gruppe korrelieren RAPm und PCWP mit keinem der

aufgeführten Parameter.

VO2AT

(ml/min/kg) VO2peak


(mmHg) EqCO2AT

VE/VCO2-slope

RAPm (mmHg)

r -0,20154 -0,20607 -0,10153 0,15234 0,19626

p 0,009 0,008 0,193 0,0515 0,013

PCWP (mmHg)

r -0,0382 -0,05187 -0,03221 0,04006 0,15932

p 0,621 0,503 0,677 0,606 0,042

PAPm (mmHg)

r -0,28862 -0,33812 -0,2531 0,22827 0,35185

p <0,001 <0,001 <0,001 0,003 <0,001

PVR (dyn*sec*cm-5)

r -0,27781 -0,35237 -0,24693 0,22791 0,26852

p <0,001 <0,001 0,001 0,004 <0,001

CI ( l/min/m2)

r 0,14555 0,24503 0,26635 -0,29257 -0,28911

p 0,062 0,002 <0,001 <0,001 <0,001

SvO2

(%)

r 0,42197 0,482 0,35173 -0,44085 -0,46621

p <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

Tabelle 15. Spearmansche Korrelationskoeffizienten (r) und p-Werte (p) von hämodynamischen und spiroergometrischen Parametern bei Patienten mit postkapillärer PH; p<0,001 fettgedruckt hervorgehoben

Ergebnisse

52

Bei der Gruppe der Patienten ohne PH (Tabelle 16) zeigen sich keine statistisch signifikanten

Korrelationen des RAPm, des PCWP sowie des PAPm mit spiroergometrischen Parametern.

Der CI und die SvO2 hingegen korrelieren statistisch signifikant mit jedem der

spiroergometrischen Parameter. Ebenso weist der PVR statistisch signifikante Korrelationen

zu allen Parametern bis auf die VO2AT auf.

VO2AT

(ml/min/kg) VO2peak


(mmHg) EqCO2AT

VE/VCO2-slope

RAPm (mmHg)

r 0,13438 0,05086 0,20599 -0,24806 -0,17094

p 0,162 0,598 0,031 0,01 0,077

PCWP (mmHg)

r 0,03954 0,00227 0,13472 -0,12882 -0,09629

p 0,682 0,981 0,161 0,184 0,322

PAPm (mmHg)

r -0,03889 -0,20473 -0,04397 0,04035 0,03223

p 0,687 0,032 0,648 0,678 0,741

PVR (dyn*sec*cm-5)

r -0,29043 -0,37998 -0,33332 0,33202 0,35912

p 0,002 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

CI ( l/min/m2)

r 0,46542 0,46671 0,38341 -0,42174 -0,47787

p <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

SvO2

(%)

r 0,51729 0,56282 0,42783 -0,50654 -0,52283

p <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

Tabelle 16. Spearmansche Korrelationskoeffizienten (r) und p-Werte (p) von hämodynamischen und spiroergometrischen Parametern bei Patienten ohne PH; p<0,001 fettgedruckt hervorgehoben

Diskussion

53

5 Diskussion

5.1 Grundlagen

Bei dem in dieser Arbeit untersuchten Kollektiv handelt es sich um eine unselektierte

Population einer Klink für Innere Medizin mit dem Schwerpunkt Kardiologie. Alle 389

Patienten dieser Arbeit unterzogen sich im Zeitraum von 2005 bis 2011 innerhalb von 30

Tagen einer Laufband-Spiroergometrie sowie einer Rechtsherzkatheteruntersuchung in

Ruhe. Eine Klassifizierung der Patienten erfolgte leitliniengerecht nach hämodynamischen

Kriterien (Hoeper et al. 2010) in folgende 3 Gruppen: präkapilläre PH, postkapilläre PH und

keine PH.

49 Patienten mit erhöhtem linksventrikulären Füllungsdruck und normalem pulmonal

arteriellen Mitteldruck wurden aus der detaillierten Datenanalyse ausgeschlossen. Nach der

Einteilung in die entsprechende Gruppe wurden die Patienten anhand der in Tabelle 7

aufgeführten Kriterien weiter charakterisiert. Abbildung 4 stellt eine Übersicht über die

Zuordnung der Patienten mit PH in die Gruppen der Dana Point Klassifikation dar. Abbildung

5 ist eine Übersicht über die klinische Klassifikation nach Dana Point für die Patienten mit

präkapillärer PH. Abbildung 6 und Abbildung 7 stellen eine Übersicht über die kardialen

Befunde von Patienten mit postkapillärer PH bzw. ohne PH dar. Die 3 Gruppen wurden

anhand der in Tabelle 8 aufgeführten hämodynamischen Parameter sowie in Tabelle 10 und

Tabelle 11 aufgeführten spiroergometrischen Parameter weiter untersucht.

Diskussion

54

5.2 Basisdaten der Untersuchungsgruppen

Der Anteil der Patienten mit präkapillärer PH ist im Vergleich zu den Patienten mit

postkapillärer PH deutlich geringer. Die Kontrollgruppe von 110 Patienten ohne PH nimmt

eine Position zwischen beiden Gruppen ein. Dies bestätigt aktuelle Daten, dass

Linksherzerkrankungen die häufigste Ursache für die Entstehung einer pulmonalen

Hypertonie darstellen (Guazzi und Galie 2012).

Das durchschnittliche Alter beträgt in der Gruppe der Patienten mit präkapillärer PH 61,3 ±

13,3 Jahre. Es liegt deutlich über dem Durchschnittsalter in großen amerikanischen (REVEAL)

und französischen PAH-Registern. Bei den dort registrierten Patienten beträgt das

durchschnittliche Alter 48 – 53 Jahre (Humbert et al. 2006, Benza et al. 2012, McGoon und

Miller 2012). Auch der prozentuale Anteil an weiblichen Patienten weicht bei diesen mit 63 –

78% deutlich gegenüber unserer untersuchten Gruppe mit 51,7% ab. In den aufgeführten

Registern beträgt der Anteil der Patienten mit IPAH 47 - 56%, CTD 15 - 24%, CHD 11 - 12%

und HIV 6% (Humbert et al. 2010, Badesch et al. 2010, Benza et al. 2012) und ist different zu

unserer Gruppe von Patienten mit präkapillärer PH.

Die Unterschiede der Patientengruppe mit präkapillärer PH hinsichtlich des Alters, der

geschlechtsspezifischen und prozentualen Verteilung der Ursache der PH lassen sich

möglicherweise darauf zurückführen, dass in den oben genannten großen Registern

ausschließlich Patienten registriert werden, welche der WHO-Gruppe 1 zuzuordnen sind. Bei

unseren Patienten mit präkapillärer PH handelt es sich um Patienten der WHO-Gruppen 1, 3,

4 und 5. Bei unserer Patientengruppe mit postkapillärer PH handelt es sich um die WHO-

Gruppe 2. Patienten der Gruppe 2, 3, 4 und 5 werden in keinem der genannten Register

eingeschlossen. Betrachtet man hinsichtlich dieser Register ausschließlich die Patienten in

unserer Arbeit, welche der WHO-Gruppe 1 zugeordnet werden (IPAH, CTD, CHD, HIV-

assoziiert; insgesamt 40% der Gesamtgruppe der Patienten mit präkapillärer PH), beträgt der

Anteil dieser mit IPAH 58,3%, CTD 29,2%, CHD 8,3%, HIV 4,2% und ist mit den genannten

Registern vergleichbar.

Interessante Vergleichsdaten mit unseren Ergebnissen bietet eines der weltweit größten

Register COMPERA (Comparative, Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for

Diskussion

55

Pulmonary Hypertension). Hierbei handelt es sich um ein überwiegend Europa-basiertes

Register, das alle Formen der PAH und PH mit weitestgehend unselektierten Patienten

umfasst, welche eine Initialtherapie mit einer spezifischen PAH-Medikation erhalten (Pittrow

et al. 2009, Hoeper et al. 2013). Vollständige Veröffentlichungen der Daten dieses Registers

liegen noch nicht vor. Jedoch wurden bereits Daten der IPAH Patienten publiziert. Das

mediane Alter lag bei 71 ± 16, der prozentuale Anteil der Frauen bei 60,3% (Hoeper et al.

2013). Das Alter dieser Patienten liegt somit deutlich über dem unserer Patienten mit

präkapillärer PH und dem des REVEAL und des französischen Registers.

In allen 3 Untersuchungsgruppen fällt auf, dass der durchschnittliche BMI mit >25 als

übergewichtig zu werten ist. Patienten mit postkapillärer PH haben den höchsten BMI.

Hierauf lassen sich sicherlich auch die Unterschiede zwischen den Gruppen bezüglich der

höheren Zahl an Begleiterkrankungen zurückführen, welche dem metabolischen Syndrom

zuzuordnen bzw. mit diesem assoziiert sind. Unsere Patienten mit postkapillärer PH sind

multimorbider als unsere Patienten mit präkapillärer PH.

Das metabolische Syndrom ist eine Kombination verschiedener Stoffwechselerkrankungen

und arteriellem Hypertonus, assoziiert mit Übergewicht. Es ist ein Krankheitsbild, welches

hauptsächlich in Industriestaaten vorzufinden ist. Es stellt einen entscheidenden Risikofaktor

bei der Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen und deren Folgeschäden an

Körperorganen dar (Isomaa et al. 2001, IDF (2013)). Linksherzerkrankungen prädisponieren

zudem durch veränderte Leitungseigenschaften des Vorhofmyokards (z.B. durch

Druckerhöhung oder Dilatation) für das Entstehen von Vorhofflimmern (Camm et al. 2010).

Dies erklärt den hohen Anteil an Patienten mit Vorhofflimmern in der Patientengruppe mit

postkapillärer PH (44,1%). Verschiedene Untersuchungen konnten zeigen, dass das

metabolische Syndrom häufig mit Linksherzerkrankungen und folglich postkapillärer PH

assoziiert ist (Wong et al. 2005, Robbins et al. 2009, de las Fuentes et al. 2007). Andere

Autoren vermuten sogar, dass die postkapilläre PH eine Manifestation des metabolischen

Syndroms ist (Robbins et al. 2009). Diese Erkenntnisse spiegeln sich bei unseren Patienten

mit postkapillärer PH wieder, welche vermehrt Charakteristika des metabolischen Syndroms

und kardiale Begleiterkrankungen aufweisen.

Bei der Diagnostik einer unklaren pulmonalen Hypertonie machen also das Vorhandensein

von Begleiterkrankungen wie einem Diabetes mellitus, einer systemischen arteriellen

Diskussion

56

Hypertonie, einer koronaren Herzkrankheit, Vorhofflimmern oder auch ein hohes Alter und

Übergewicht das Vorliegen einer postkapillären PH sehr wahrscheinlich.

In den letzten Jahren hat sich jedoch vor allem in westlichen Staaten die Zusammensetzung

der Patientengruppe mit PAH geändert. Es ist eine Zunahme von Patienten in höherem

Lebensalter zu verzeichnen, ebenso steigt der Anteil der übergewichtigen und

multimorbiden Patienten (Jiang et al. 2012, Ling et al. 2012). Die Ursachen für diese

Entwicklung sind nicht geklärt. Vermutet wird eine Variante der PAH, welche im höheren

Alter auftritt und durch vermehrte Echokardiographien heutzutage häufiger diagnostiziert

wird. Zudem scheint die Ursache auch in der immer älter werdenden Bevölkerung zu liegen,

welche zunehmend andere Erkrankungen überlebt, so dass sich die PH manifestieren kann.

Möglich ist auch ein wachsender Wille der Ärzte diese Patienten einer heutzutage weniger

komplizierten PH-Therapie zuzuführen (Shapiro et al. 2007). Jedoch führen diese

Beobachtungen auch dazu, dass in letzter Zeit zunehmend diskutiert wird, ob es sinnvoll ist

bei der invasiven Diagnostik einer pulmonalen Vaskulopathie einen Volumenbelastungstest

(Volume challenge) durchzuführen. Hierbei können Patienten identifiziert werden, welche in

Ruhe eine normale linksventrikuläre Hämodynamik aufweisen, jedoch nach Volumengabe

einen Anstieg der linkskardialen Füllungsdrücke zeigen und somit als HFpEF (Heart failure

with preserved ejection fraction) klassifiziert gehören (Hoeper et al. 2009). Jedoch ist

weiterhin ungeklärt, was eine normale hämodynamische Reaktion auf einen

Volumenbelastungstest ist. Zudem ist ungewiss, welche Rolle das Alter und das Geschlecht

hierbei spielen. In neueren Untersuchungen konnte auch bei jüngeren Gesunden ein Anstieg

der links- und rechtskardialen Füllungsdrücke nach zügiger Infusion von Kochsalzlösung

beobachtet werden. Außerdem scheinen ältere Frauen einen größeren Druckanstieg zu

zeigen als Männer (Fujimoto et al. 2013).

Unter diesem Gesichtspunkt lässt sich auch bei unserem Kollektiv der Patienten mit

präkapillärer PH eine Zahl an falsch eingruppierten Patienten anhand der hämodynamischen

Ruheparameter vermuten. Ein Volumenbelastungstest wurde bei diesen Patienten nicht

durchgeführt. Ein Anteil von „versteckten“ HFpEF-Patienten unter den Patienten mit

präkapillärer PH würde einen gewissen Anteil der kardiovaskulären Begleiterkrankungen

erklären, welche in dieser Gruppe zu finden sind.

Diskussion

57

Ein weiterer Punkt, welcher in dieser Arbeit nicht eruiert werden konnte, ist die

belastungsinduzierte PH, deren Bedeutung, Diagnostik und Behandlungsbedürftigkeit

weiterhin diskutiert wird und unklar bleibt. Auch hierbei muss zwischen einer

belastungsinduzierten präkapillären und postkapillären PH unterscheiden werden. Somit

lässt sich vermuten, dass bei unserem Patientenkollektiv ohne PH auch Patienten mit

belastungsinduzierter präkapillärer und postkapillärer PH zu finden sind. Diese können zu

einer geringen Verfälschung der spiroergometrischen Daten bei den Patienten ohne PH

geführt haben.

Diskussion

58

5.3 Hämodynamische Parameter

Hinsichtlich der hämodynamischen Parameter zeigen Patienten mit postkapillärer PH den

höchsten systolischen systemarteriellen Druck, signifikant unterscheiden sie sich hierbei von

Patienten mit präkapillärer PH. Aufgrund der Klassifizierung der Gruppen weisen diese

untereinander Unterschiede bezüglich der Drücke des linken Herzens auf bzw. die Patienten

ohne PH gegenüber denen mit PH Unterschiede in den Drücken des rechten Herzens. Ebenso

resultiert bei den Patienten mit präkapillärer PH ein deutlich höherer PVR aufgrund des

hohen transpulmonalen Gradienten.

Beim direkten Vergleich von Patienten mit HFpEF und PAH konnte eine Arbeit neben einem

höheren Alter, größerem Körpergewicht, Vorhandensein einer KHK und linksatrialer

Vergrößerung einen höheren RAPm und systolischen aortalen Druck als beste Parameter

aufzeigen, um die HFpEF Patienten zu identifizieren (Thenappan et al. 2011). In dieser Arbeit

konnten die Ergebnisse von Thenappan et al. bestätigt werden.

Kovacs et al. veröffentlichten eine Metaanalyse einer großen Anzahl bislang publizierter

Rechtsherzkatheter-Daten von gesunden Probanden (Kovacs et al. 2009a). Vergleicht man

die Werte unserer Patienten ohne PH mit diesen Daten, zeigen sich in der Gruppe ohne PH

deutlich höhere Werte des PAPm bei geringerem CI und somit resultierendem höheren PVR

(Tabelle 17). Unsere Patienten haben keine PH, weisen jedoch eine beachtenswerte Zahl an

Nebenerkrankungen auf und sind als multimorbide zu werten. Auffällig in der Gruppe der

Patienten ohne PH erscheint auch der geringe CI. Dies zeigt, dass sich in dieser Gruppe

offensichtlich eine größere Anzahl an kompensierten Herzkranken findet.

In den bereits genannten amerikanischen und französischen Registern hatten die Patienten

im Durchschnitt vergleichbare Werte mit denen unserer Patienten mit präkapillärer PH

(Humbert et al. 2006, Benza et al. 2012, McGoon und Miller 2012). Jedoch zeigen die

Patienten der Register einen höheren PAPm bei ähnlichem PCWP und CI und daraus

resultierendem höheren PVR (Tabelle 17). Diese Unterschiede lassen sich auf das

Einschlusskriterium von Patienten mit der Zugehörigkeit zur WHO-Klasse 1 zurückführen.

Unsere Patienten mit präkapillärer PH stellen eine deutlich heterogenere Gruppe dar.

Diskussion

59

Die hämodynamischen Parameter der IPAH Patienten des COMPERA Registers lassen sich

mit denen unserer Patienten mit präkapillärer PH gut vergleichen (Hoeper et al. 2013).

Tabelle 17 stellt einen zusammenfassenden Überblick unserer Daten mit denen von den

erwähnten Vergleichsarbeiten bzw. –registern dar.

Parameter

Präkapilläre PH

(eigene Daten)

REVEAL

(Benza et al. 2012)

Französ. Register

(Benza et al. 2012)

COMPERA

(Hoeper et al. 2013)

Kovacs et al.

(Kovacs et al. 2009a)

Keine PH

(eigene Daten)

PCWP (mmHg)

11,1 (2,7) 10 (4) 8 (3) 10 (3) 8 (2,9) 11,4 (2,8)

PAPd (mmHg)

25,5 (7,7) * * * 8,8 (3) 10,5 (2,6)

PAPm (mmHg)

41,2 (11,3) 50 (15) 54 (13) 44 (12) 14 (3,3) 18,2 (3)

RAPm (mmHg)

9,8 (4,1) 9,5 (5) 9 (6) 8 (5) * 5,7 (2,4)

CI (l/min/m

2)

2,4 (0,7) 2,6 (0,9) 2,2 (0,7) 2,2 (0,7) 4,1 (1,3) 2,8 (1)

PVR (dyn*sec*cm

-5)

629 (374,7) 880 (560) 1040 (480) 772 (440) 74,0 (30,0) 117,8 (73,8)

Tabelle 17. Hämodynamische Vergleichsparameter dieser Arbeit mit denen anderer Arbeiten/Register in Mittelwert (Standardabweichung) * nicht angegeben

Diskussion

60

5.4 Spiroergometrische Parameter

5.4.1 Vergleich spiroergometrischer Parameter zwischen den Gruppen

Ein Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, ob man auch ohne eine invasive Diagnostik

zwischen Patienten ohne PH sowie mit präkapillärer und postkapillärer PH jeder Genese

differenzieren kann. Insbesondere sollte untersucht werden, ob eine Unterscheidung der

Gruppen anhand des EqCO2 und des pETCO2 an der anaeroben Schwelle (AT) sowie anhand

des VE/VCO2-slope erfolgen kann. Diese Werte werden als Parameter der Atemeffizienz

bezeichnet. In der Literatur ist diesbezüglich bisher nur eine kleine Anzahl von Arbeiten zu

finden. Belegte Grenzwerte für spiroergometrische Messwerte zur sicheren Differenzierung

verschiedener Erkrankungen existieren nicht.

Anhand von Tabelle 10 und Tabelle 11 konnte feststellt werden, dass sich alle Patienten mit

einer PH von Patienten ohne PH hinsichtlich aller spiroergometrischen Parameter statistisch

signifikant unterscheiden. Bei Betrachtung der 3 einzelnen Gruppen zeigt sich, dass

Patienten ohne PH eine statistisch signifikant bessere VO2AT und VO2peak als Patienten mit

präkapillärer und postkapillärer PH haben. Patienten mit präkapillärer PH unterscheiden sich

jedoch nicht von Patienten mit postkapillärer PH. Zudem konnte gezeigt werden, dass sich

alle 3 Gruppen signifikant anhand des Sauerstoffpulses (VO2/HF bzw. O2-Puls) sowohl an der

AT als auch am Ende der Belastung unterscheiden. Die geringere VO2 sowie der verminderte

O2-Puls sprechen für die myokardiale Störung der Patienten mit pulmonaler Vaskulopathie.

Anhand der Atemeffizienzparameter EqCO2AT, pETCO2AT und VE/VCO2-slope unterscheiden

sich Patienten mit PH beider Formen und Patienten ohne PH signifikant. Patienten mit

präkapillärer PH haben eine statistisch signifikant schlechtere Atemeffizienz als Patienten

mit postkapillärer PH und Patienten ohne PH.

Ein interessantes Ergebnis dieser Arbeit stellt die Minutenventilation (VE) der 3 Gruppen dar.

Wie bereits einleitend in Kapitel 1 beschrieben, kommt es vor allem bei

Linksherzinsuffizienten und Patienten mit pulmonaler Vaskulopathie zu einer

Hyperventilation sowohl in Ruhe als auch unter Belastung (Gazetopoulos et al. 1966, Weber

Diskussion

61

et al. 1982, D'Alonzo et al. 1987, Sullivan et al. 1988, Wasserman et al. 1997).

Interessanterweise weisen Patienten ohne PH sowohl an der AT als auch am Ende der

Belastung eine höhere Minutenventilation als Patienten mit PH beider Formen auf (Tabelle

10 und Tabelle 11). Der signifikant geringere VE/VCO2-slope dieser Patienten spiegelt dies

jedoch als eine effektive ventilatorische Antwort auf die bei diesen Patienten höhere

belastungsinduzierte Produktion von CO2 wieder.

In der vorliegenden Arbeit konnten die Ergebnisse vorausgegangener Publikationen bestätigt

werden, bei welchen Patienten mit präkapillärer PH, postkapillärer PH bzw.

Linksherzerkrankte und Patienten ohne PH spiroergometrisch untersucht wurden.

Hemnes et al. konnten anhand des endtidalen CO2-Partialdruckes (pETCO2) in Ruhe

Patienten mit pulmonal arterieller, pulmonal venöser und ohne PH voneinander

differenzieren. Patienten mit pulmonal arterieller PH zeigten eine wesentlich schlechtere

Atemeffizienz. Zudem konnte pETCO2 in Ruhe als geeigneter Parameter zur

Therapiekontrolle von Patienten mit PAH identifiziert werden (Hemnes et al. 2011).

Auch in unserer Arbeit konnten Patienten mit prä- und postkapillärer sowie ohne PH anhand

des pETCO2-Wertes, jedoch an der AT voneinander differenziert werden. Zudem

unterscheiden sich am Ende der Belastung Patienten mit präkapillärer PH von Patienten mit

postkapillärer PH und ohne PH, nicht jedoch Patienten mit postkapillärer PH von denen ohne

PH. Es konnte außerdem bestätigt werden, dass Patienten mit präkapillärer PH eine

schlechtere Atemeffizienz aufweisen, als Patienten mit postkapillärer und ohne PH (Tabelle

10 und Tabelle 11).

Yasunobu et al. untersuchten 52 Patienten mit IPAH gegenüber 9 gesunden Probanden

spiroergometrisch. Patienten mit IPAH wurden anhand ihrer maximal erreichten

Sauerstoffaufnahme (VO2peak) in 4 Schweregruppen subklassifiziert. Wie in unserer Arbeit

zeigten sich bei IPAH-Patienten gegenüber der Kontrollgruppe signifikant niedrigere pETCO2-

Werte. Je nach Schweregrad der Erkrankung hatten Patienten mit IPAH pETCO2AT-Werte von

18 – 33 mmHg und unterschieden sich von denen der Kontrollgruppe mit pETCO2AT-Werten

um 42 mmHg signifikant. Mit Zunahme des Schweregrades der Erkrankung wiesen PAH

Patienten eine stärkere Abnahme von pETCO2-Werten unter Belastung auf (Yasunobu et al.

2005).

Diskussion

62

Reybrouck et al. konnten analog zu den Ergebnissen unserer Arbeit bei 10 Patienten mit

präkapillärer PH (PAPm 56,4 ± 21,4 mmHg) einen steileren Anstieg des VE/VCO2-slopes

gegenüber Patienten mit normaler Hämodynamik nachweisen (Reybrouck et al. 1998).

Auch Theodore et al. belegten bei 10 Patienten mit PH eine signifikant schlechtere

Atemeffizienz (VE/VCO2-slope 57,7 ± 6,8) gegenüber Gesunden (VE/VCO2-slope 22,3 ± 1,4)

(Theodore et al. 1986).

Vergleichbare Ergebnisse wie wir erzielten außerdem D'Alonzo et al.. Bei 11 Patienten mit

IPAH im Vergleich zu Gesunden konnte eine deutlich eingeschränkte VO2peak (13 ± 4 vs. 28 ±

7 ml/min/kg) bestätigt werden. Zudem zeigten sich bei Patienten mit IPAH höhere Werte für

EqCO2 sowie ein früheres Erreichen der AT und geringere Werte des O2-Pulses (6,3 ± 2,2 vs.

9,9 ± 3,9 ml) unter maximaler Belastung (D'Alonzo et al. 1987).

Deboeck et al. konnten im Vergleich von Patienten mit PAH und CHF ähnliche Ergebnisse wie

wir zeigen. Bei gleicher Einschränkung der Leistungsfähigkeit bestand bei Patienten mit PAH

ein deutlich geringerer O2-Puls und ein höheres EqCO2 als Ausdruck eines geringeren

Schlagvolumens und einer schlechteren Atemeffizienz gegenüber den Patienten mit

Linksherzinsuffizienz (Deboeck et al. 2004).

Außerdem konnten Nishio et al. beim Vergleich von Patienten mit PAH und CHF bei

vergleichbarer klinischer Symptomatik eine schlechtere VO2peak und einen höheren VE/VCO2-

slope bei PAH Patienten nachweisen (Nishio et al. 2012).

Weiterhin untersuchten Matsumoto et al. 112 Patienten mit CHF verschiedener Ursachen

gegenüber 29 gesunden Probanden und konnten eine signifikant schlechtere Belastbarkeit

und Atemeffizienz bei den Herzinsuffizienten belegen. Patienten mit CHF wiesen signifikant

niedrigere pETCO2AT-Werte um 35-42 mmHg mit abnehmenden Werten bei schlechterem

NYHA-Stadium auf (Matsumoto et al. 2000). Das Patientenkollektiv unserer Arbeit weist

wesentlich geringere Werte mit einem pETCO2AT-Wert von 30,5 ± 5,9 mmHg bei

postkapillärer PH und 33,1 ± 6,5 mmHg bei Patienten ohne PH auf. Zudem war in der Arbeit

von Matsumoto et al. die VO2AT bei den Erkrankten ab dem NYHA-Stadium II (NYHA I 13.5 ±

0.5 vs. NYHA II 11.7 ± 0.3 vs. NYHA III 9.7 ± 0.4 in ml/min/kg) und die VO2peak bei Erkrankten

(NYHA I 21.1 ± 0.7 vs. NYHA II 15.7 ± 0.4 vs. NYHA III 12.4 ± 0.3 in ml/min/kg) signifikant

Diskussion

63

schlechter gegenüber der VO2AT (13.3 ± 0.6 ml/min/kg) und VO2peak (24.7 ± 0.9 ml/min/kg)

bei Gesunden. Außerdem zeigten die Patienten mit CHF einen signifikant höheren VE/VCO2-

slope (Normal 26.0 ± 1.3 vs. NYHA I 26.5 ± 1.1 vs. NHYA II 33.8 ± 1.6 vs. NYHA III 38.5 ± 1.6)

mit steilerem Anstieg bei schlechterem NYHA-Stadium (Matsumoto et al. 2000).

In dem Kollektiv unserer Arbeit haben Patienten mit postkapillärer PH eine signifikant

geringere Sauerstoffaufnahme (VO2AT 10,6 ± 3,4; VO2peak 14,2 ± 4,6 ml/min/kg) als Patienten

ohne PH (VO2AT 15,8 ± 5,2; VO2peak 22,0 ± 8,3 ml/min/kg) gezeigt. Die jeweils erreichte VO2 ist

mit den Werten von Matsumoto et al. vergleichbar. Nicht vergleichbar ist der VE/VCO2-

slope. In unserer Arbeit zeigen sich mit durchschnittlichen Werten von 43,3 ± 11,6 bei

postkapillärer PH und 37,3 ± 15,6 ohne PH wesentlich höhere Werte als bei Matsumoto et

al.. Grundsätzlich muss jedoch beachtet werden, dass in unserer Gruppe der Patienten ohne

PH ein nicht unbeachtlicher Anteil an multimorbiden Linksherzerkrankten zu finden ist. Bei

Matsumoto et al. handelt es sich in der Vergleichsgruppe um mutmaßlich gesunde

Probanden. Ob eine postkapilläre PH in beiden Kollektiven vorliegt, wurde nicht untersucht.

Jedoch lässt sich dies bei einem Großteil des Kollektives, vor allem bei den

Linksherzerkrankten vermuten.

Auch Tanabe et al. untersuchten 105 Patienten (Alter 52 ± 10 Jahre, 44,7% weiblich) mit

chronischer Linksherzinsuffizienz im NYHA-Stadium I – III und verschiedener Genese der

Herzinsuffizienz gegenüber 14 gesunden Probanden auf einem Fahrrad-Spiroergometer. Die

durchschnittliche LVEF betrug bei den Patienten 42 ± 15%. Diese Gruppe ist gegenüber

unserer Gruppe von Patienten mit postkapillärer PH und einer durchschnittlichen LVEF von

48,7 ± 21,4% vergleichbar. Eine invasive Messung des CI erfolgte bei 28 Patienten. Anhand

der NYHA-Klassifikation wurden Patienten in 3 Gruppen gegliedert. Diese erreichten eine

VO2AT von 9,8-14,9 ± 2,1-2,3 ml/min/kg mit signifikant geringeren Werten bei schlechterem

NYHA-Stadium und gegenüber der Kontrollgruppe (16,5 ± 2,4 ml/min/kg). Auch die VO2peak

war mit Werten von 14,8-24,5 ± 2,3-4,6 ml/min/kg signifikant schlechter mit steigendem

NYHA-Stadium sowie gegenüber der Kontrollgruppe (27,1 ± 4,1 ml/min/kg) ab dem NYHA-

Stadium II. Diese Patienten sind hinsichtlich der Sauerstoffaufnahme mit unseren Patienten

mit postkapillärer PH vergleichbar (VO2AT 10,6 ± 3,4; VO2peak 14,2 ± 4,6 ml/min/kg). Der

VE/VCO2-slope betrug in Abhängigkeit des NYHA-Stadiums 30,5-40,8 ± 5,2-8,5 und

unterschied sich bei Patienten im NYHA-Stadium III (40,8 ± 8,5) signifikant gegenüber den

Diskussion

64

Gesunden (29,1 ± 3,4). Unsere Patienten haben auch im Vergleich zu den Patienten im

NYHA-Stadium III deutlich höhere Werte (43,3 ± 11,6) erreicht. Dies kann als Ausdruck einer

schlechteren Atemeffizienz der Patienten mit postkapillärer PH gewertet werden. Der

pETCO2-Wert wurde zu verschiedenen Zeitpunkten der Untersuchung bestimmt, eine

genaue Bestimmung an der anaeroben Schwelle erfolgte nicht. pETCO2 unter Belastung

wurde als geeigneter funktioneller Parameter bei der Evaluation einer Herzinsuffizienz

identifiziert. Er zeigte eine gute Korrelation mit der VO2peak und dem CI bei maximaler

Belastung (Tanabe et al. 2001).

Kleber et al. konnten bei 142 Linksherzerkrankten mit einer durchschnittlichen LVEF von 27%

eine reduzierte VO2AT mit 10,7 ± 3,2 ml/min/kg und VO2peak mit 15,2 ± 4,7 ml/min/kg sowie

einen erhöhten VE/VCO2-slope mit 39,3 ± 16,4 nachweisen (Kleber et al. 2000). Auch diese

spiroergometrischen Werte sind mit denen der Patienten mit postkapillärer PH vergleichbar.

Die Linksherzinsuffizienten aus den oben genannten Arbeiten stellen eine gute

Vergleichsgruppe zu den Patienten mit postkapillärer PH dieser Arbeit dar. Eine sekundäre

pulmonale Hypertonie wird bei einem großen Anteil der untersuchten Patienten bestehen,

da bei 60-80% aller Linksherzerkrankten diese nachzuweisen ist (Lewis et al. 2007, Guglin

und Khan 2010). Zu klären bleibt die Frage, ob letztlich die Linksherzinsuffizienz per se zu

diesen spiroergometrischen Veränderungen führt oder die daraus resultierende PV.

Pathophysiologisch kommt es auch bei Linksherzinsuffizienten zu einer Hyperventilation

unter Belastung. Diese resultiert aus dem frühzeitigen Einsetzen des anaeroben

Stoffwechsels, durch welchen mehr CO2 gebildet und abgeatmet wird. Zudem lässt sich die

Erhöhung des VE/VCO2-slope und verminderte pETCO2-Werte bei Linksherzinsuffizienten

darauf zurückführen, dass es wie bei der PV unter Belastung zu einer Minderperfusion von

ventilierten Lungenarealen und folglich zu einer Vergrößerung des physiologischen

Totraumes kommt (Wasserman et al. 1997, Reindl et al. 1998, Wensel et al. 2004). Es konnte

gezeigt werden, dass diese Minderperfusion bei Linksherzinsuffizienten stark mit einer

Erhöhung des PAP und des PVR sowie Verminderung des Herzzeitvolumens korreliert. Somit

stellt die alveoläre Hypoventilation die Hauptursache für die schlechtere Atemeffizienz dar

(Reindl et al. 1998).

Diskussion

65

Eine kleinere Arbeit konnte zeigen, dass bei 21 untersuchten Patienten mit

Linksherzinsuffizienz und einer durchschnittlichen LVEF von 25 ± 5% die 10 Patienten, die

eine sekundäre pulmonale Hypertonie aufwiesen, eine wesentlich schlechtere VO2 und ein

höheres EqCO2 als die Patienten ohne PH erreichten (Krüger et al. 2002). So lässt sich die

schlechtere Belastbarkeit und Atemeffizienz unserer Patienten mit postkapillärer PH

gegenüber den Linksherzinsuffizienten in den Arbeiten von Matsumoto, Tanabe und Kleber

erklären. Zahlreiche weitere Arbeiten belegen, dass das zusätzliche Vorhandensein einer

pulmonalen Hypertonie bei bestehender Linksherzinsuffizienz zu einer schlechteren

Prognose führt (Rich und Rabinovitch 2008, Kiefer und Bashore 2011, Haddad et al. 2011,

Guazzi und Galie 2012, Bursi et al. 2012).

5.4.2 Cut-Off Werte zur Differenzierung der Patienten

Nachdem spiroergometrische Parameter herausgefiltert wurden (Tabelle 10 und Tabelle 11),

anhand welcher sich die Patienten mit und ohne PH sowie mit prä- und postkapillärer PH

statistisch signifikant unterscheiden, erfolgte eine ROC-Analyse dieser Parameter. Durch

diese Analyse sollten Cut-Off Werte der Parameter identifiziert werden, welche die

Unterscheidung zwischen Patienten mit und ohne PH bzw. zwischen Patienten mit prä- und

postkapillärer PH ermöglichen. Als klinisch relevant werteten wir eine Fläche unter der Kurve

(AUC) >75%. Tabelle 18 gibt einen Überblick der berechneten AUC sowie dem 95%

Konfidenzintervall (KI) mit entsprechendem Cut-Off Wert.

Wie aus Tabelle 18 ersichtlich wird, konnte zwischen Patienten mit und ohne PH ein Cut-Off

Wert für die VO2AT ≤11,8 ml/min/kg sowie die VO2peak ≤15,9 ml/min/kg ermittelt werden, um

diese voneinander zu unterscheiden. Jedoch konnte im nächsten Schritt der Analyse kein

signifikanter Parameter (AUC >75%) ermittelt werden, um Patienten mit präkapillärer und

postkapillärer PH mit ausreichender Sicherheit voneinander abzugrenzen.

Diskussion

66

Vorausgegangene Arbeiten (Theodore et al. 1986, Reybrouck et al. 1998, Matsumoto et al.

2000, Kleber et al. 2000, Deboeck et al. 2004, Yasunobu et al. 2005, Dumitrescu et al. 2010,

Hemnes et al. 2011, Nishio et al. 2012) und auch wir konnten zeigen, dass sich Patienten mit

präkapillärer und postkapillärer PH bzw. Linksherzinsuffizienz sowie ohne PH anhand der

Atemeffizienzparameter signifikant voneinander unterscheiden. Patienten mit pulmonaler

Vaskulopathie weisen eine statistisch signifikant schlechtere Atemeffizienz als Patienten

ohne diese auf. Zudem haben Patienten mit präkapillärer PH eine signifikant schlechtere

Atemeffizienz als Patienten mit postkapillärer PH. Es gelang uns jedoch nicht klinisch

signifikante Cut-Off Werte von Atemeffizienzparametern zu identifizieren, welche eine

Trennung zwischen den einzelnen Gruppen mit ausreichender Sicherheit ermöglichen

würden. Auch in der vorhandenen Literatur sind bisher keine spezifischen Werte hierfür zu

finden. Bisher wird jedoch bei der Diagnostik einer unklaren Dyspnoe bei Erreichen eines

EqCO2AT >40 und pETCO2 <30 mmHg eine weitere Abklärung zügig angeraten, da diese Werte

den Verdacht für das Vorliegen einer präkapillären PH geben (Galiè et al. 2009, Grünig et al.

2011, Dumitrescu und Rosenkranz 2011).

In dieser Arbeit konnten wir Cut-Off Werte für die Sauerstoffaufnahme an der anaeroben

Schwelle (≤11,8 ml/min/kg) sowie bei maximaler Belastung (≤15,9 ml/min/kg) etablieren,

welche eine Unterscheidung von Patienten mit PH von denen ohne PH mit hinreichender

Sicherheit ermöglichen. Jedoch sind auch die Cut-Off Werte aller weiteren ermittelten

Parameter, insbesondere der Atemeffizienzparameter gut geeignet, um die

Vortestwahrscheinlichkeit vor Durchführung einer invasiven Diagnostik zu verbessern. Diese

können insbesondere bei Unstimmigkeiten anhand der VO2AT und VO2peak eingesetzt werden.

Bei Bekanntsein einer pulmonalen Hypertonie ohne bisher invasiv gesicherte Differenzierung

nach hämodynamischen Kriterien können auch die von uns ermittelten Cut-Off Werte zur

Differenzierung zwischen Patienten mit prä- und postkapillärer PH genutzt werden, um vor

der Herzkatheteruntersuchung weitere Hinweise auf die Zuordnung zu erhalten.

Diskussion

67

Parameter

PH vs. keine PH Prä- vs. postkapilläre PH

Cut-Off Wert AUC % [95% KI] Cut-Off Wert AUC % [95% KI]

HFAT (1/min) 99,5 62,2 [56,1 - 68,2] * *

VEAT (l/min) 34,5 68,5 [62,5 - 74,5] * *

VO2/HFAT (ml) 9,4 70,6 [64,7 - 76,5] 7,7 62,3 [53,8 - 70,8]

VO2AT (ml/min/kg) 11,8 81,0 [76,0 - 86,1] * *

EqCO2AT 41,0 71,2 [65,2 - 77,2] 44,5 66,1 [57,0 - 75,2]

pETCO2AT (mmHg) 33,9 66,1 [60,0 - 72,3] 25,8 65,4 [56,2 - 74,6]

p(a-ET)CO2AT (mmHg) 4,5 67,7 [59,4 - 75,9] * *

HFpeak (1/min) 117,5 66,5 [60,5 - 72,6] * *

VEpeak (l/min) 59,5 68,0 [61,8 - 74,2] * *

VO2/HFpeak (ml) 9,4 69,2 [63,3 - 75,1] 10,4 63,7 [55,4 - 72,1]

VO2peak (ml/min/kg) 15,9 80,0 [74,9 - 85,1] * *

EqCO2peak 41,4 69,0 [62,8 - 75,3] * *

pETCO2peak (mmHg) 30,9 63,9 [57,7 - 70,1] 23,3 65,8 [56,4 - 75,1]

VE/VCO2-slope 39,0 73,3 [67,4 - 79,1] 47 65,2 [56,3 - 74,1]

Tabelle 18. Fläche unter der Kurve (Area under the curve (AUC in %)) mit Angabe des 95% Konfidenzintervalls (KI) sowie den identifizierten Cut-Off Werten für die Differenzierung von Patienten mit und ohne PH sowie prä- und postkapillärer PH * keine signifikanten Unterschiede

Eine Reihe von anderen Untersuchungen konnte nicht nur eine schlechtere Belastbarkeit von

Patienten mit pulmonaler Vaskulopathie mittels der Spiroergometrie nachweisen, auch

prognoserelevante Parameter konnten evaluiert werden. Hierbei konnten insbesondere die

VO2AT und VO2peak als auch der Atemeffizienzparameter VE/VCO2-slope als relevante

Prognoseparameter bei PV und Herzinsuffizienz identifiziert werden (Chua et al. 1997, Reindl

Diskussion

68

et al. 1998, Kleber et al. 2000, Francis et al. 2000, Davies et al. 2000, Ponikowski et al. 2001,

Corrà et al. 2002, Gitt et al. 2002, Wensel et al. 2002, Markowitz und Systrom 2004, Arena et

al. 2004, Groepenhoff et al. 2008, Oudiz et al. 2010, Triantafyllidi et al. 2010, Poggio et al.

2010, Schwaiblmair et al. 2012, Deboeck et al. 2012).

Die signifikant schlechteren spiroergometrischen Parameter, insbesondere die VO2 und der

VE/VCO2-slope unserer Patienten mit PV sind neben einer geringeren Belastbarkeit auch für

eine schlechtere Prognose dieser Patienten wegweisend. Zudem lässt sich bei schlechterer

Atemeffizienz unserer Patienten mit präkapillärer PH somit auch eine schlechtere Prognose

gegenüber denen mit postkapillärer PH vermuten (Tabelle 10 und Tabelle 11).

Bei klinischer Besserung bei Vorhandensein einer PV konnte eine Verbesserung der VO2

sowie der Atemeffizienzparameter beobachtet werden (Reindl und Kleber 1996, Oudiz et al.

2007, Hemnes et al. 2011), so dass die Spiroergometrie gegenüber einer invasiven Diagnostik

außerdem eine geeignete Methode für eine Verlaufsbeobachtung und therapeutische

Entscheidungen bei diesen Patienten darstellt (Dumitrescu und Rosenkranz 2008).

In Zusammenschau der Ergebnisse der vorliegenden Arbeit sowie der bisher publizierten

Daten ist eine invasive Diagnostik bei der primären Diagnostik einer PV weiterhin

unverzichtbar. Eine Spiroergometrie kann jedoch die Indikationsstellung zu einer invasiven

Diagnostik erleichtern und die Vortestwahrscheinlichkeit deutlich verbessern.

Diskussion

69

5.5 Korrelationen hämodynamischer und spiroergometrischer

Parameter

Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, ob man anhand spiroergometrischer

Parameter Rückschlüsse auf hämodynamische Parameter ziehen kann bzw. ob bestimmte

spiroergometrische Parameter mit bestimmten hämodynamischen Parametern korrelieren.

Als klinisch relevant werteten wir einen Korrelationskoeffizient >0,7.

In der Gruppe der Patienten mit präkapillärer PH zeigt sich in Tabelle 14, dass zahlreiche

hämodynamische und spiroergometrische Parameter miteinander korrelieren, jedoch keine

der Korrelationen einen klinisch relevanten Korrelationskoeffizienten erreicht. Ebenso

verhalten sich die Korrelationen in der Gruppe der Patienten mit postkapillärer PH in Tabelle

15 und ohne PH in Tabelle 16.

In unserer Arbeit konnten wir somit über alle 3 Gruppen nur schlechte statistische

Zusammenhänge zwischen spiroergometrischen und hämodynamischen Parametern zeigen.

Daher können wir anhand unserer Daten hämodynamische Werte nicht mit ausreichender

Sicherheit anhand spiroergometrischer Parameter abschätzen.

Vergleicht man unsere Daten mit den Daten in der vorhandenen Literatur zeigen sich recht

unterschiedliche Ergebnisse. In einer Reihe von Untersuchungen konnten statistisch

signifikante Korrelationen zwischen spiroergometrischen und hämodynamischen

Parametern dargestellt werden, jedoch häufig auch nur mit geringen

Korrelationskoeffizienten.

Reybrouck et al. konnten in ihrer Untersuchungsgruppe bei 10 Patienten mit pulmonal

arterieller Hypertonie eine deutlich bessere Korrelation zwischen dem VE/VCO2-slope und

dem PAPm (r=0,92; p<0,001) zeigen als bei unseren Patienten mit präkapillärer PH (r=0,54;

p<0,001) (Reybrouck et al. 1998).

Im Vergleich von Patienten mit PAH und CHF konnten Nishio et al. anders als in unserer

Untersuchung eine Korrelation von VO2peak und dem VE/VCO2-slope mit dem CI in beiden

Gruppen belegen. Im Gegensatz zu unseren Ergebnissen bei Patienten mit postkapillärer PH

Diskussion

70

korrelierten außerdem beide spiroergometrischen Parameter mit dem PCWP bei CHF-

Patienten. Bei Patienten mit PAH korrelierten VO2peak und der PVR (Nishio et al. 2012).

Ting et a. konnten eine gute Korrelation des EqCO2 in Ruhe mit dem totalen pulmonal

vaskulären Widerstand (TPVR), nicht jedoch mit dem PAPm und CI bei Patienten mit IPAH

belegen (Ting et al. 2001).

Yasunobu et al. zeigten eine statistisch signifikante Korrelation des PAPm mit dem

prozentualen Anteil der Reduktion der VO2peak sowie dem pETCO2AT, pETCO2peak und dem

EqCO2AT. Die Korrelationskoeffizienten (VO2peak -0,59; EqCO2AT 0,45; pETCO2AT/peak -0,53)

lassen sich mit denen unserer Arbeit gut vergleichen (Yasunobu et al. 2005).

Matsumoto et al. konnten in Ihrer Untersuchungsgruppe mit 112 Linksherzerkrankten eine

signifikante Korrelation des pETCO2-Wertes mit dem CI bei maximaler Belastung (r=0,582;

p<0,001) nachweisen. Jedoch zeigt sich auch hierbei ein relativ geringer

Korrelationskoeffizient (Matsumoto et al. 2000).

Kraemer et al. unterzogen 50 Patienten mit Linksherzinsuffizienz einer

Rechtsherzkatheteruntersuchung und Spiroergometrie. Es konnten jedoch keine

signifikanten Korrelationen der VO2peak mit dem CO, dem PCWP, der LVEF, des PVR und des

SVR nachgewiesen werden (Kraemer et al. 1993).

Tabelle 19 gibt einen Überblick über die signifikanten Korrelationen in den

vorausgegangenen Arbeiten. Die zum Teil bestehenden Abweichungen unserer Ergebnisse

von denen der vorliegenden Literatur sind vermutlich zu einem Teil auf die Heterogenität

durch die multiplen Begleiterkrankungen unserer Patienten zurückzuführen.

Diskussion

71

VO2peak pETCO2AT EqCO2AT VE/VCO2-slope

PCWP PAH

CHF Nishio et al. 2012 Nishio et al. 2012

PAPm PAH Yasunobu et al. 2005 Yasunobu et al. 2005 Yasunobu et al. 2005 Reybrouck et al. 1998

CHF

PVR PAH Nishio et al. 2012

CHF

CI

PAH Nishio et al. 2012 Nishio et al. 2012

CHF Nishio et al. 2012

Matsumoto et al.

2000

Nishio et al. 2012

Tabelle 19. Korrelationen von spiroergometrischen und hämodynamischen Parametern in vorausgegangenen Untersuchungen (PAH = Pulmonal arterielle Hypertonie; CHF = Linksherzerkrankung)

Wie bereits erwähnt, werden zunehmend Messungen der hämodynamische Werte unter

Belastung durchgeführt. Diese werden aber bisher in keinen Leitlinien aufgeführt. Durch

solche Messungen kann eine Differenzierung von prä- und postkapillären Formen gelingen,

welche mittels nicht-invasiver Verfahren nicht ausreichend voneinander abgegrenzt werden

können (Meyer et al. 2013). Möglicherweise könnten sich hierbei bessere Korrelationen von

spiroergometrischen Parametern zu hämodynamischen Messwerten unter Belastung zeigen,

als diese bei Messungen in Ruhe der Fall ist. Größere diesbezügliche Untersuchungen

könnten sicherlich interessante Ergebnisse zeigen, stehen jedoch bisher noch aus.

Zusammenfassung

72

6 Zusammenfassung

Das Krankheitsbild der pulmonalen Hypertonie wurde in den letzten beiden Jahrzehnten

intensiv erforscht. Durch die wachsenden wissenschaftlichen Erkenntnisse,

Behandlungsmöglichkeiten und Informationsverteilung gelingt es im klinischen Alltag

zunehmend, dass Patienten mit einer unklaren Dyspnoe einer entsprechenden Diagnostik

zugeführt werden. Aufgrund der Vielfältigkeit des Krankheitsbildes „Pulmonale Hypertonie“

führt der Verdacht zu einer komplexen Diagnostik. Diese sowie möglicherweise eine

Therapie und notwendige Verlaufskontrollen verursachen im klinischen Alltag hohe Kosten.

Zudem entstehen durch invasive diagnostische Maßnahmen auch Gefährdungen für den

Patienten. Die Notwendigkeit für kostengünstige und risikoarme Untersuchungsoptionen

steigt. Die Spiroergometrie nimmt hierbei als kardiopulmonale Belastungsuntersuchung seit

vielen Jahren eine zentrale Rolle ein. Sie bietet als nicht-invasive Methode die Möglichkeit

zur Objektivierung einer Leistungslimitierung.

In dieser Arbeit untersuchten wir 340 Patienten, welche innerhalb von 30 Tagen einer

Rechtsherzkatheteruntersuchung in Ruhe sowie einer Spiroergometrie unterzogen wurden.

Das Ziel dieser Arbeit war es zu klären, ob man im klinischen Alltag mithilfe der

Spiroergometrie Patienten mit präkapillärer PH, postkapillärer PH und ohne PH voneinander

unterscheiden kann. Nach Eingruppierung der Patienten anhand der leitliniengerechten

hämodynamischen Kriterien wurden diese mittels der Anamnese sowie der

demographischen, spiroergometrischen und hämodynamischen Parameter weiter

charakterisiert. Insbesondere sollte untersucht werden, ob eine Differenzierung der

Patientengruppen durch spiroergometrische Parameter der Atemeffizienz möglich ist.

Wir konnten zeigen, dass Patienten mit postkapillärer PH älter sowie übergewichtiger sind

und zudem an mehr kardiovaskulären Begleiterkrankungen leiden als Patienten mit

präkapillärer PH. Patienten mit jedweder pulmonalen Vaskulopathie sind wesentlich

schlechter belastbar als Patienten ohne PH. Sie weisen eine schlechtere Sauerstoffaufnahme

und eine schlechtere Atemeffizienz auf. Zudem haben Patienten mit präkapillärer PH eine

signifikant schlechtere Atemeffizienz als Patienten mit postkapillärer PH und ohne PH.

Zusammenfassung

73

Anhand der ROC-Analyse konnten spiroergometrische Cut-Off Werte ermittelt werden,

welche eine Unterscheidung von Patienten mit und ohne pulmonale Hypertonie

ermöglichen. Als geeigneten klinischen Parameter konnten wir die Sauerstoffaufnahme,

sowohl an der anaeroben Schwelle als auch am Ende der Belastung identifizieren. Prinzipiell

scheint eine VO2AT ≤11,8 ml/min/kg und eine VO2peak ≤15,9 ml/min/kg das Vorliegen einer

pulmonalen Hypertonie sehr wahrscheinlich zu machen. Jedoch ist keiner der erhobenen

spiroergometrischen Parameter geeignet, Patienten mit prä- und postkapillärer PH mit

ausreichender Sicherheit voneinander zu unterscheiden. Unser Ziel, diese Patientengruppen

anhand der Parameter der Atemeffizienz zu unterscheiden, konnte nicht erreicht werden.

Außerdem konnten durch keinen der Atemeffizienzparameter Patienten mit und ohne

pulmonale Hypertonie sicher voneinander differenziert werden. Jedoch wurden zahlreiche

Cut-Off Werte ermittelt, welche die Vortestwahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer PH

und auch prä- bzw. postkapillären PH verbessern.

Im nächsten Schritt untersuchten wir Korrelationen von hämodynamischen und

spiroergometrischen Parametern. Es sollte ermittelt werden, ob man aus

spiroergometrischen Parametern hämodynamische Werte ableiten kann.

Es konnte gezeigt werden, dass hämodynamische und spiroergometrische Parameter in

unserem Patientenkollektiv nur schlecht miteinander korrelieren. Rückschlüsse auf die

zugrundeliegende Hämodynamik können allein anhand einer Spiroergometrie nicht gezogen

werden.

Durch die Anamnese, demographische Daten, laborchemische, bildgebende und

lungenfunktionelle Diagnostik können zusätzlich zu einer Spiroergometrie wichtige Hinweise

zur Genese einer pulmonalen Vaskulopathie gegeben werden. Die invasive Untersuchung zur

sicheren Diagnosestellung bei der primären Abklärung einer pulmonalen Vaskulopathie

bleibt unverzichtbar. Die Rechtsherzkatheteruntersuchung wird auch in der Zukunft

weiterhin als Goldstandard in der Diagnostik einer pulmonalen Hypertonie zu werten sein.

Eine sichere Differenzierung zwischen Patienten mit präkapillärer und postkapillärer PH

sowie ohne PH kann nur anhand invasiv bestimmter hämodynamischer Parameter erfolgen.

Verzeichnisse

74

7 Verzeichnisse

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Differential+Contribution+of+Dead+Space+Ventilation+and+Low+Arterial+pCO+2+to+Exercise+Hyperpnea+in+Patients+With+Chronic+Heart+Failure+Secondary+to+Ischemic+or+Idiopathic+Dilated+Cardiomyopathy+Roland+Wensel%2C+MD+%2C+Panagiota+Georgiadou%2C+MD+%2C+Darrel+P.+Francis%2C+MA+%2C+MRCP+%2C+Stephanie+Bayne%2C+Adam+C.+Scott%2C+PhD+%2C+Sabine+Genth-Zotz%2C+MD

Verzeichnisse

85

7.2 Formeln

Formel 1. Bestimmung der Sauerstoffaufnahme in Ruhe ................................................... 21

Formel 2. Berechnung des Cardiac index ............................................................................. 22

Verzeichnisse

86

7.3 Abbildungen

Abbildung 1. Datensammlung ............................................................................................. 17

Abbildung 2. 9-Felder-Graphik nach Wasserman ................................................................ 25

Abbildung 3. Bestimmung der anaeroben Schwelle ........................................................... 26

Abbildung 4. Verteilung der Patienten mit PH nach Dana Point Klassifikation ................... 33

Abbildung 5. Verteilung der Patienten mit präkapillärer PH nach Dana Point Klassifikation

.............................................................................................................................................. 34

Abbildung 6. Kardiale Befunde der Patienten mit postkapillärer PH .................................. 35

Abbildung 7. Kardiale Befunde der Patienten ohne PH ...................................................... 36

Abbildung 8. ROC-Kurven für die Herzfrequenz an der anaeroben Schwelle und am Ende

der Belastung zwischen Patienten mit und ohne PH ........................................................... 43

Abbildung 9. ROC-Kurven für die Minutenventilation an der anaeroben Schwelle und am

Ende der Belastung zwischen Patienten mit und ohne PH .................................................. 43

Abbildung 10. ROC-Kurven für den Sauerstoffpuls an der anaeroben Schwelle und am

Ende der Belastung zwischen Patienten mit und ohne PH .................................................. 44

Abbildung 11. ROC-Kurven für die Sauerstoffaufnahme an der anaeroben Schwelle und

am Ende der Belastung zwischen Patienten mit und ohne PH ............................................ 44

Abbildung 12. ROC-Kurven für das Atemäquivalent für CO2 an der anaeroben Schwelle

und am Ende der Belastung zwischen Patienten mit und ohne PH ..................................... 45

Abbildung 13. ROC-Kurven für den endexspiratorischen CO2-Partialdruck an der

anaeroben Schwelle und am Ende der Belastung zwischen Patienten mit und ohne PH ... 45

Abbildung 14. ROC-Kurven für die Differenz zwischen arteriellem und

endexspiratorischem CO2 an der anaeroben Schwelle und die Atemeffizienz zwischen

Patienten mit und ohne PH .................................................................................................. 46

Abbildung 15. ROC-Kurven für den Sauerstoffpuls an der anaeroben Schwelle und am

Ende der Belastung zwischen Patienten mit prä- und postkapillärer PH ............................ 48

Verzeichnisse

87

Abbildung 16. ROC-Kurven für den endexspiratorischen CO2-Partialdruck an der

anaeroben Schwelle und am Ende der Belastung zwischen Patienten mit prä- und

postkapillärer PH .................................................................................................................. 49

Abbildung 17. ROC-Kurven für das Atemäquivalent für CO2 an der anaeroben Schwelle

und die Atemeffizienz zwischen Patienten mit prä- und postkapillärer PH ........................ 49

Verzeichnisse

88

7.4 Tabellen

Tabelle 1. Klinische Klassifikation der pulmonalen Hypertonie (Dana Point 2008) .............. 9

Tabelle 2. Hämodynamische Definition der pulmonalen Hypertonie ................................. 10

Tabelle 3. Parameter der Herzkatheteruntersuchung ......................................................... 21

Tabelle 4. Modifizierte Belastungsprotokolle ...................................................................... 24

Tabelle 5. Parameter der Spiroergometrie .......................................................................... 27

Tabelle 6. Gesamtübersicht aller erfassten Patienten......................................................... 31

Tabelle 7. Gruppeneinteilung, Charakteristika und Begleiterkrankungen .......................... 32

Tabelle 8. Hämodynamische Parameter .............................................................................. 38

Tabelle 9. Absolvierte Belastungsprotokolle ....................................................................... 39

Tabelle 10. Spiroergometrische Parameter an der anaeroben Schwelle für alle Patienten

mit einer PH, mit präkapillärer und postkapillärer PH sowie ohne PH ................................ 40

Tabelle 11. Spiroergometrische Parameter am Ende der Belastung für alle Patienten mit

einer PH, mit präkapillärer und postkapillärer PH sowie ohne PH ...................................... 41

Tabelle 12. Cut-Off Werte und Fläche unter der Kurve zur Differenzierung zwischen

Patienten mit und ohne PH .................................................................................................. 47

Tabelle 13. Sensitivität, Spezifität, PPW und NPW für Cut-Off Werte von Variablen mit

einer Fläche unter der Kurve >75% bei der Differenzierung von Patienten mit und ohne PH

.............................................................................................................................................. 47

Tabelle 14. Spearmansche Korrelationskoeffizienten und p-Werte von hämodynamischen

und spiroergometrischen Parametern bei Patienten mit präkapillärer PH ......................... 50


und spiroergometrischen Parametern bei Patienten mit postkapillärer PH ....................... 51


und spiroergometrischen Parametern bei Patienten ohne PH............................................ 52

Tabelle 17. Hämodynamische Vergleichsparameter dieser Arbeit mit denen anderer

Arbeiten/Register ................................................................................................................. 59

Verzeichnisse

89

Tabelle 18. Fläche unter der Kurve sowie identifizierte Cut-Off Werte für die

Differenzierung von Patienten mit und ohne PH sowie prä- und postkapillärer PH ........... 67

Tabelle 19. Korrelationen von spiroergometrischen und hämodynamischen Parametern in

vorausgegangenen Untersuchungen ................................................................................... 71

Eidesstattliche Erklärung

90

Eidesstattliche Erklärung

Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Dissertation selbständig verfasst und keine

anderen als die angegebenen Hilfsmittel benutzt habe.

Die Dissertation ist bisher keiner anderen Fakultät, keiner anderen wissenschaftlichen

Einrichtung vorgelegt worden.

Ich erkläre, dass ich bisher kein Promotionsverfahren erfolglos beendet habe und dass eine

Aberkennung eines bereits erworbenen Doktorgrades nicht vorliegt.

Datum Unterschrift

Lebenslauf

91

Lebenslauf

Mein Lebenslauf wird aus datenschutzrechtlichen Gründen in der elektronischen Version

meiner Arbeit nicht veröffentlicht.

Danksagung

92

Danksagung

Trotz der großen Erleichterung über das Fertigstellen dieser Arbeit, bin ich etwas bedrückt,

dass diese spannende und für mich persönlich sehr bedeutende und einprägsame Zeit vorbei

ist. Die Auswertung der Daten, die Auseinandersetzung mit der Thematik und das Schreiben

an dieser Arbeit hat mir unglaublich viel Freude bereitet. Es ist mir ein ganz besonderes

Anliegen mich bei allen Personen zu bedanken, welche zum Gelingen dieser Arbeit

beigetragen haben. Insbesondere gilt mein Dank den zwei Personen, ohne welche dies nicht

möglich gewesen wäre: Herrn Prof. Ralf Ewert und Herrn Dr. med. Leonhard Bruch.

Prof. Ralf Ewert danke ich für die Idee und Vergabe dieses tollen Themas. Ich möchte mich

recht herzlich für die permanente unkomplizierte und freundschaftliche Zusammenarbeit

sowie Unterstützung bedanken. Vor allem sein großer Ansporn und seine Bemühungen

haben zum schnellen Gelingen dieser Arbeit beigetragen.

Dr. med. Leonhard Bruch danke ich für seine uneingeschränkte zwischenmenschliche,

mentale, organisatorische sowie auch fachliche Unterstützung. Ich bedanke mich für sein

entgegengebrachtes Vertrauen sowie die schnelle und konstruktive Kritik bei jedem

Abschnitt dieser Arbeit. Ganz besonders danke ich für unsere Zusammenarbeit, auch weit

über diese Arbeit hinaus und für die Entdeckung der Faszination an diesem spannenden

Bereich der Medizin.

Ein ganz besonders liebes Dankeschön gilt Frau Anne Obst für die statistischen

Berechnungen und die zügige Umsetzung meiner Wünsche. Ich danke Frau Kerstin Wild und

Herrn Andreas Wild für die großen Bemühungen beim Export der Herzkatheterdatenbank.

Außerdem möchte ich mich bei den Schwestern der Funktionsabteilung des

Unfallkrankenhaus Berlin bedanken. Insbesondere gilt mein Dank Frau Christina Meier und

Frau Verena Röschel für ihre Unterstützung. Ebenso danke ich Frau Dr. med. Anne

Winkelmann für die fachliche Hilfe.

Weiterhin bedanke ich mich bei meiner Familie, Thorsten und meinen Freunden, welche

mich während dieser Zeit unterstützt haben.

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