Aus der Kinderherzchirurgischen Abteilung der Friedrich ... · und zwischen 65 und 75 cm groß,...

Aus der Kinderherzchirurgischen Abteilung

der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Leiter: Prof. Dr. med. Robert Cesnjevar

Hämodynamische Veränderungen nach hypothermem Kreislaufstillstand

im Vergleich zu kontinuierlichem „Low-Flow-Bypass“ bei

Aortenbogenoperationen mit Verwendung der extrakorporalen Zirkulation.

- Eine tierexperimentelle in-Vivo-Studie an 26 männlichen Jungferkeln. -

Inaugural-Dissertation

zur Erlangung der Doktorwürde

der Medizinischen Fakultät

der

Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

vorgelegt von

Nora Omar Mahmoud

aus

Dannenberg (Elbe)

Gedruckt mit Erlaubnis der

Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

Dekan: Prof. Dr. med. J. Schüttler

Referent: Prof. Dr. med. R. Cesnjevar

Korreferent: Prof. Dr. S. Dittrich

Tag der mündlichen Prüfung: 27.10.2010

Inhaltsverzeichnis

1. Zusammenfassung…………………….………………………. 1

1.1 Hintergrund und Ziele………………………………..………….. 1

1.2 Methoden…………..………………………..………………….… 1

1.3 Ergebnisse und Beobachtungen……………………………….. 2

1.4 Schlussfolgerungen….......…..…………………………….……. 2

2. Abstract.…..…………………….....…………………................ 3

2.1 Background………………....................................................... 3

2.2 Methods…..………...……………………………………….……. 3

2.3 Results………………………………………..…………….…….. 3

2.4 Conclusion……………………..………………………….……… 4

3. Einleitung……….……………………………………….………. 5

4. Material und Methoden……………………………….……….. 7

4.1 Versuchstiere…………………….…………………….………… 7

4.2 Gruppeneinteilung……….…………………………….………… 7

4.3 Operationsablauf..…………………………………….…………. 7

4.3.1 Narkose……………………..………….…………….…………… 7

4.3.2 Monitoring………………………..……………………………….. 8

4.3.3 Operationsverfahren……..………………………….…………... 8

4.3.3.1 Swan-Ganz-Katheter...……………..……………..…………….. 9

4.3.3.2 PiCCO-Katheter...................................................................... 10

4.3.4 Herzlungenmaschine……..……………………………………... 10

4.3.5 Perfusionsverfahren..……....................................................... 11

4.3.5.1 Tiefer hypothermer Kreislaufstillstand……………..………….. 11

4.3.5.2 Kontinuierliche hypotherme Low-Flow-Perfusion.................... 12

4.4 Messzeitpunkte………............................................................ 13

4.5 Laboranalysen………………….…………………………….….. 13

4.5.1 Blutgasanalyse…………......................................................... 14

4.5.2 Laboranalysen im Serum………………………..………….…... 14

4.6 Versuchsgenehmigung………………...................................... 15

4.7 Datenauswertung………………….…...................................... 15

5. Ergebnisse………………….................................................... 16

5.1 Basisvergleiche………............................................................ 16

5.1.1 Größe und Gewicht der Versuchstiere.................................... 16

Inhaltsverzeichnis

5.1.2 Operationszeiten……………………........................................ 16

5.1.3 Temperaturverlauf................................................................... 17

5.1.4 Flüssigkeitshaushalt................................................................ 18

5.2 Hämodynamik.................………............................................. 20

5.2.1 Flow-Messungen…………...................................................... 20

5.2.1.1 Carotisflow………………………………………………………... 20

5.2.1.2 Femoralisflow……………........................................................ 21

5.2.2 Mittlerer arterieller Blutdruck (MAD)........................................ 22

5.2.3 Linker Vorhofdruck (LAP)........................................................ 24

5.2.4 Herzzeitvolumen (HZV).......……............................................. 24

5.2.5 Cardiac Index (CI)………………............................................. 28

5.2.6 Prozentuale Verbesserung des Cardiac Index (CI) und des

Herzzeitvolumens (HZV)………………………………………... 31

5.2.7 Spezielle Parameter des Swan-Ganz-Katheters..................... 33

5.2.7.1 Pulmonalarterieller Druck (PAP)............................................. 33

5.2.7.2 Pulmonalvaskulärer Widerstand (PVR)................................... 34

5.2.8 Spezielle Parameter des PiCCO-Katheters……..................... 36

5.2.8.1 Cardiac Function Index (CFI)………………………….............. 36

5.2.8.2 Systemvaskulärer Widerstand (SVR)………………………….. 37

5.2.8.3 Systemvaskulärer Widerstandsindex (SVRI).......................... 38

5.2.8.4 Intrathorakaler Blutvolumenindex (ITBVI)............................... 39

5.2.8.5 Extravasaler Lungenwasserindex (EVLWI)............................. 40

5.2.8.6 Globaler enddiastolischer Volumenindex (GEDVI)................. 41

5.2.9 Katecholaminbedarf…............................................................. 43

5.3 Laborergebnisse: Troponin….................................................. 43

6. Diskussion…………………………......................................... 45

6.1 Einflüsse des Perfusionsverfahrens........................................ 45

6.1.1 Einfluss des Perfusionsverfahrens auf cerebral regionale

Blutflüsse………………………..………………………….…….. 45

6.1.2 Einfluss des Perfusionsverfahrens auf subdiaphragmale

Blutflüsse………………........................................................... 46

6.1.3 Einfluss des Perfusionsverfahrens auf kardiovaskuläre

Funktionsparameter................................................................ 49

Inhaltsverzeichnis

6.2 Limitationen des Projekts........................................................ 52

7. Literaturverzeichnis….......................................................... 53

8. Abkürzungsverzeichnis........................................................ 62

9. Danksagung........................................................................... 64

10. Lebenslauf………………………………………....................... 65

- 1 -

1. Zusammenfassung

1.1 Hintergrund und Ziele

Korrigierende Eingriffe am kindlichen Aortenbogen werden unter Verwendung

unterschiedlicher Perfusionsverfahren vorgenommen, am häufigsten findet

auch heute noch der tiefe hypotherme Kreislaufstillstand (DHCA) hierfür seine

Anwendung. Diese Methode geht allerdings mit einem erhöhten Risiko einer

Hirnschädigung einher, da mit dem Abstellen der Herzlungenmaschine (HLM)

während der Bogenkorrektur auch die zerebrale Perfusion unterbrochen ist

(5, 13, 18, 19, 22, 25, 35, 38, 40, 44, 49). Um neurologische Schäden infolge

dieser Operationsphase zu verhindern, wurden alternative Perfusionsverfahren

entwickelt, die eine kontinuierliche Durchblutung des Gehirns ermöglichen.

Verschiedene Studien haben belegt, dass neurologische Komplikationen durch

Anwendung einer hypothermen Low-Flow-Perfusion weniger häufig und nicht

so gravierend auftreten (2, 3, 4, 12, 22, 23, 24, 26, 30, 34, 41, 45). Inwieweit

sich die intra- und postoperative Hämodynamik während und nach der

Anwendung dieser beiden Verfahren voneinander unterscheidet und damit

Einfluss auf die Ergebnisse von Aortenbogenkorrekturen nimmt, sollte mit

diesem Versuch geklärt werden.

1.2 Methoden

In die Studie wurden 26 Jungschweine eingeschlossen, von denen 14 Tiere an

der Herzlungenmaschine (HLM) auf 20 °C rektale Temperatur gekühlt wurden,

woraufhin sich dann eine 60-minütige Kreislaufstillstandphase mit

anschließender Wiedererwärmung anschloss (Gruppe 1, DHCA). Die restlichen

12 Tiere wurden bis 25 °C an der HLM gekühlt und, statt eines

Kreislaufstillstands für 60 Minuten, kontinuierlich über den Truncus

brachiocephalicus mit 30 % des Sollflusses perfundiert (Gruppe 2, Low-Flow,

30ml/kg/min). Zu fest definierten Messzeitpunkten wurden mit Hilfe eines Swan-

Ganz-Katheters und eines PiCCO-Katheters verschiedene hämodynamische

Parameter untersucht (MAD, LAP, HZV, CI, PAP, PVR, CFI, SVR, ITBVI,

EVLWI, GEDVI) und auf signifikante Unterschiede geprüft. Zwei Ultraschall-

- 2 - Flussmess-Sonden lieferten Informationen über den Blutfluss in der Arteria

carotis communis rechts, bzw. der Arteria femoralis.

1.3 Ergebnisse und Beobachtungen

Die Versuchsergebnisse zeigen erhebliche kreislaufwirksame Unterschiede

während und nach der Anwendung beider Perfusionsverfahren auf. Nach

Aortenbogenoperationen mit kontinuierlicher hypothermer Low-Flow-Perfusion

finden sich verglichen mit dem tiefen hypothermen Kreislaufstillstand

verbesserte hämodynamische Parameter der Versuchstiere, wie z.B. eine

messbar bessere myokardiale Funktion, ein relativ gesteigertes HZV und ein

relativ gesteigerter CI. Trotz großzügiger Flussbemessung (30% des HLM-

Sollblutflusses) während der Perfusion über den Truncus brachiocephalicus

konnte während der Low-Flow-Perfusion keine effektive Perfusion der unteren

Extremitäten über konnatale Kollateralen zwischen der rechten Arteria

subclavia und der Aorta descendens nachgewiesen werden. Die gemessenen

Blutflüsse in der rechten Arteria femoralis und in der rechten Arteria carotis

communis, sowie der invasiv gemessene Blutdruck (MAD) unterscheiden sich

für die Versuchstiere nicht wesentlich zwischen dem DHCA- und Low-Flow-

Verfahren.

1.4 Schlussfolgerungen

Das Low-Flow-Verfahren stellt bei Aortenbogenoperationen eine suffiziente

Alternative zum seit vielen Jahren etablierten hypothermen Kreislaufstillstand

dar. Nachdem der hypotherme kontiniuerliche Low-Flow-Bypass

kardioprotektive und neuroprotektive Eigenschaften zeigt, kann man davon

ausgehen, dass sich dieses Perfusionsverfahren in Zukunft für die operativen

Eingriffe am Aortenbogen etablieren wird. Neben einer intra- und

postoperativen Verbesserung der Hämodynamik fallen neurologische Schäden

durch die erhaltene antegrade Perfusion des Gehirns geringer aus. Eine

effektive Perfusion der subdiaphragmalen Organe über unkonditionierte

Kollateralsysteme kann nicht bestätigt werden.

- 3 - 2. Abstract

2.1 Background

Aortic arch repair in paediatric patients is often performed under deep

hypothermic circulatory arrest (DHCA) and has been standardized to a certain

degree, but is still resulting in suboptimal neurological outcomes (5, 13, 18, 19,

22, 25, 35, 38, 40, 44, 49) related to the total reduction of cerebral blood flow. In

order to improve neurological outcomes some alternative perfusion protocols

using continuous hypothermic low-flow-perfusion were established (2, 3, 4, 12,

22, 23, 24, 26, 30, 34, 41, 45). The different impact on the intra- and

postoperative haemodynamic state using both perfusion techniques has been

the matter of interest of this study.

2.2 Methods

Twenty-six male piglets underwent aortic arch surgery under general

anaesthesia using either conventional deep hypothermic cardiac arrest (DHCA,

group 1, DHCA, 20 °C, n = 14) or continuous hypothermic low-flow-perfusion

via the innominate artery (group 2, LF, 30 ml/kg/min, 25 °C, n = 12).

Different hemodynamic parameters (MAD, LAP, HZV, CI, PAP, PVR, CFI, SVR,

ITBVI, EVLWI, GEDVI) have been measured using swan-ganz-catheters and

PiCCO-catheter systems. Further, investigation of regional blood flow in the

right arteria carotis communis and the femoral artery system by two ultrasound

flow-probes at defined timepoints was part of the experimental protocol.

2.3 Results

Important hemodynamic differences between both perfusion protocols were

found in this study. Animals operated under the condition of continuous

hypothermic low-flow-perfusion tend to have a better intra- and postoperative

hemodynamic performance related to an improved myocardial function during

and after surgery (CO, CI). Despite a relatively high CBP-flow to the right

brachiocephalic trunc (innominate artery) no relevant subdiaphragmal perfusion

to the lower limbs via connatal collateral arteries was detectable.

- 4 -

Blood-flow in the femoral artery system, the right arteria carotis communis and

arterial blood pressures (MAP) did not differ between DHCA and low-flow-

animals.

2.4 Conclusion

Continuous hypothermic low-flow perfusion during aortic arch operations in

paediatric patients is a sufficient alternative to the commonly implemented

DHCA. It is expect to become a more established perfusion protocol due to its

neuroprotective and cardioprotective potential. In addition to a reduction of

neurological complications by maintaining cerebral perfusion throughout the

operation, there is a significant improvement of the intra- and postoperative

hemodynamic performance. However, it cannot provide any form of an effective

perfusion to the subdiaphragmal organs via native collateral arteries, although

this was often presumed.

- 5 - 3. Einleitung

Die heutige moderne Chirurgie der angeborenen Herzfehler ist ein noch relativ

junges Fachgebiet und wurde erst 1953 durch die Einführung der

Extrakorporalen Zirkulation (EKZ) in die operative Behandlung durch J.H.

Gibbon möglich (17). In Folge der rasanten technischen Weiterentwicklungen

nach dieser Pionierleistung konnte das Operationsspektrum der Herzchirurgie

in großem Maße erweitert werden. Die zunehmend sichere Anwendung der

Herzlungenmaschine (HLM) ermöglichte Eingriffe am stillgelegten offenen

Herzen, da sie während ihres Einsatzes die Kreislauffunktion des Herzens

übernimmt und eine ausreichende Oxygenierung des Blutes sicherstellt.

Die Korrektur seltener und komplexer Herzfehler ist in erfahrenen Herzzentren

mittlerweile Routine und wird meist unter Einsatz der HLM in Hypothermie

durchgeführt. Dazu zählen auch Aortenbogenoperationen an Neugeborenen,

bzw. Kleinkindern. Zum Großteil werden diese Patienten nach wie vor im tiefen

hypothermen Kreislaufstillstand (Deep Hypothermic Circulatory Arrest) bei einer

Körperkerntemperatur von 16 bis 20 °C operiert (16, 28, 36, 47). Indikationen

für einen solchen Eingriff stellen angeborene Aortenbogenanomalien, wie z.B.

die Aortenisthmusstenose mit Aortenbogenhypoplasie, ein unterbrochener

Aortenbogen, oder eine isolierte Aortenbogenhypoplasie dar.

Auch wenn der tiefe hypotherme Kreislaufstillstand seit vielen Jahren das

gängige Verfahren bei Aortenbogenoperationen ist, bleibt das Ausmaß der

wirklichen zerebralen Protektion unsicher. Die meisten klinischen und

experimentellen Studien gehen davon aus, dass ein Kreislaufstillstand von 30

bis 45 Minuten ohne relevante zerebrale Schädigung durchführbar ist (9, 20, 27,

31, 51). Mit zunehmender Dauer allerdings steigt das Risiko neurologischer

Schäden, wie zahlreiche Arbeitsgruppen zeigen konnten (5, 13, 18, 19, 22, 25,

35, 38, 40, 44, 49). Aus diesem Grund wurde intensiv versucht, alternative

Operationsverfahren zu entwickeln, um den Kreislaufstillstand und die damit

verbundenen möglichen negativen Folgen zu vermeiden. Für

Korrekturoperationen bei Neugeborenen hat sich daher bereits der

kontinuierliche hypotherme Low-Flow-Bypass etabliert.

- 6 - Lange Zeit hielt man den tiefen hypothermen Kreislaufstillstand bei Operationen

am Aortenbogen für unverzichtbar, doch viele neuere Forschungsarbeiten

konnten durch die Gegenüberstellung innovativerer Perfusionsverfahren vom

Gegenteil überzeugen (1, 8, 21, 36, 37, 46, 47). In den letzten Jahren hat die

Methode der antegraden kontinuierlichen hypothermen Low-Flow-Perfusion

über den Truncus brachiocephalicus an Bedeutung zugenommen, da sie im

Vergleich zum DHCA weniger neurologische Schäden verursacht, wie

zahlreiche Studien vermuten lassen (2, 3, 4, 12, 22, 23, 24, 26, 30, 33, 34, 39,

41, 45). Ein verbessertes neurologisches Outcome wurde somit als der

wichtigste Vorteil des Low-Flow-Verfahrens schon vielfach nachgewiesen.

Ob dieser klinisch nachweisbare Vorteil auch Einfluss auf die intra- und

postoperative Hämodynamik nimmt, war Gegenstand der vorliegenden

Untersuchung.

In der vorliegenden Arbeit sollten tierexperimentell an 26 männlichen

Jungferkeln die exakten hämodynamischen Veränderungen in Abhängigkeit der

oben genannten Perfusionsverfahren auf verschiedene bestimmbare

hämodynamische Kenngrößen wie Cardiac Output, Cardiac Index, pulmonaler

Widerstand und den Systemwiderstand untersucht werden.

Darüber hinaus war von Interesse, wie sich die Flussbedingungen unter Low-

Flow-Bedingungen in den einzelnen untersuchten Perfusionsabschnitten

(zerebral, subdiaphragmal) verändern und wie sich die Reperfusionsphase auf

diese Areale auswirkt.

- 7 - 4. Material und Methoden

4.1 Versuchstiere

Im Rahmen dieser tierexperimentellen Studie wurden n = 26 männliche

deutsche Jungschweine einem Eingriff am Aortenbogen unterzogen. Die Tiere

waren zum Zeitpunkt des Versuchs nur wenige Tage alt, 10 bis 15 kg schwer

und zwischen 65 und 75 cm groß, sodass neben Anatomie und Physiologie

auch Größe und Gewicht mit Kleinkindern ungefähr vergleichbar waren.

4.2 Gruppeneinteilung

Um beide Perfusionsverfahren miteinander vergleichen zu können, wurden die

Tiere am Versuchstag einer der folgenden Gruppen zugewiesen:

In Gruppe 1 wurden 14 Ferkel in tiefem hypothermen Kreislaufstillstand (DHCA)

operiert. Die übrigen zwölf Tiere aus Gruppe 2 wurden während der Operation

in tiefer Hypothermie mittels kontinuierlichem hypothermen Low-Flow-Bypass

(LFB) mit 30% des HLM-Sollflusses über den Truncus brachiocephalicus rechts

perfundiert.

4.3 Operationsablauf

4.3.1 Narkose

Vor Narkosebeginn wurden alle Tiere standardisiert mit Ketanest (150 mg i.m.)

und Dormicum (10 mg i.m.) prämediziert. Anschließend erfolgte die

Narkoseeinleitung mit Propofol (5 mg/kg i.v.), Sufentanil (5µg/kg i.v.) und

Pancuronium (0,5 mg/kg i.v.). Während der gesamten Operationsdauer wurde

die Narkose mittels einer kontinuierlichen Dauerinfusion von Propofol

(10mg/kg/h i.v.), Sufentanil (2,5 µg/kg/h i.v.) und Pancuronium (0,2 mg/kg/h i.v.)

aufrechterhalten. Ein balancierter Volumenhaushalt wurde bedarfsweise durch

Zugabe von 50 bis 100 ml Schweineblut und bei Hb-Werten über 5 g/dl an der

Herzlungenmaschine außerdem mit einer 1:1-Mischung aus Ringerlösung und

Hydroxy-Äthyl-Stärke (HAES; Voluven®, Fresenius Kabi, Bad Homburg,

Deutschland) aufrecht erhalten.

- 8 - 4.3.2 Monitoring

Die Herzfunktion und die Atmung wurden standardisiert mit einem 5-Kanal-EKG

und einem Pulsoxymeter an einer Vorderpfote (N-595 Pulsoxymeter Fa.

Nellcor, Pleasanton, USA) überwacht.

Ein zweilumiger Kinder–Cava-Katheter (4 F Fa. Arrow, Reading, USA) wurde

operativ in die Vena jugularis interna links als zentralvenöser Zugang gelegt.

Über den gleichen Zugang wurde ein weiterer Katheter zum Bulbus jugularis

links vorgeführt.

Ein 4 F PiCCO-Katheter (Fa. Pulsion Medical Systems AG, München,

Deutschland) in einer der beiden Arteriae femorales und ein intraoperativ nach

Sternotomie gelegter Swan-Ganz-Katheter (7 F, Edwards Swan-Ganz-Katheter,

Baxter Edwards Critical Care, Irvine, USA) in der Arteria pulmonalis dienten

zusätzlich der Beurteilung von hämodynamischen Parametern.

Messungen einer Ultraschall-Flow-Probe (T 206 Fa. Transonic Systems Inc.,

Ithaca, New York, USA) an der nicht instrumentierten Arteria femoralis lieferten

Informationen über den subdiaphragmalen Blutfluss.

Intraoperativ wurden nach Sternotomie noch weitere intrakardiale Katheter

gelegt, um ergänzende Messparameter zu erhalten. Dazu gehörten ein LAP-

Katheter (3 F LAP-Katheter, Fa. Medtronic dlp®, Minneapolis, USA) im linken

Vorhof und ein IVC-Katheter (3 F LAP-Katheter, Fa. Medtronic dlp®,

Minneapolis, USA) in der Vena cava inferior.

Um Aussagen über die zerebrale Perfusion treffen zu können, wurde eine

weitere Ultraschall-Flow-Probe (T 206, s. o.) an der rechten Arteria carotis

communis angebracht.

4.3.3 Operationsverfahren

Die Operation wurde mit einer Mini-Unterbauch-Laparotomie und Anlage eines

Kinder-Cystofix-Systems (Cystofix®Päd, Kinder-Cystofix-System, Fa. Braun,

Melsungen, Deutschland) zur Harnableitung begonnen.

Die eigentliche Herzoperation folgte anschließend nach einer üblichen

medianen Sternotomie, Perikarderöffnung und Heparingabe (400 IE/kg KG).

Lag die gemessene ACT (ACT-Gerät, Hemotec ACT II, Fa. Medtronic,

Minneapolis, USA) über 500 s, war die Antikoagulation ausreichend und es

- 9 - erfolgte der Anschluss an die HLM (Stöckert, München) mittels Kanülierung der

Aorta ascendens (12 F Fem-Flex II, Fa. Edwards Lifesciences GmbH,

Unterschleissheim, Deutschland) und des rechten Vorhofs (24 F gerade

Kanüle, Fa. Medtronic dlp®, Minneapolis, USA). Anschließend konnte mit der

Perfusion (HLM-Sollfluss 100 ml/kg/min) nach einem standardisierten Protokoll

begonnen werden.

Aortenkanüle

Venöse Kanüle

Abb. 1: Platzierung der Kanülen und Katheter

4.3.3.1 Swan-Ganz-Katheter

Der Swan-Ganz-Katheter wurde intraoperativ über den rechten Ventrikel in die

Arteria pulmonalis vorgeschoben und dort mittels eines entfaltbaren Ballons an

der Katheterspitze platziert. Nach der Thermodilutionsmethode können so im

Rahmen standardisierter Messprotokolle die Herzfunktion und

Kreislaufwiderstände bestimmt werden. In gewissem Ausmaß lässt sich

zusätzlich der Flüssigkeitshaushalt des Organismus mit beurteilen.

LAP-Katheter

Pulmonaliskatheter

- 10 - Der Pulmonalarterienkatheter lieferte während des Versuchs Auskunft über

folgende Parameter:

Herzzeitvolumen (HZV)

Cardiac Index (CI)

Pulmonalarteriendruck (PAP)

Pulmonalarterieller Widerstand (PVR)

4.3.3.2 PiCCO-Katheter

Parallel wurden mittels eines PiCCO-Katheters (Pulse Contour Cardiac Output)

weitere hämodynamische Messungen vorgenommen. Der PiCCO-Katheter

kombiniert die transpulmonale Thermodilution mit der arteriellen

Pulskonturanalyse, um folgende hämodynamische Parameter zu bestimmen:

Herzzeitvolumen (HZV)

Cardiac Index (CI)

Kardialer Funktionsindex (CFI)

Globaler enddiastolischer Volumenindex (GEDVI)

Intrathorakaler Blutvolumenindex (ITBVI)

Extravasaler Lungenwasserindex (EVLWI)

Systemvaskulärer Widerstand (SVR)

Systemvaskulärer Widerstandsindex (SVRI)

4.3.4 Herzlungenmaschine

Ein Standard-Kinder-HLM-Set (Fa. Sorin; Mailand, Italien) wurde luftfrei mit

einem definierten physiologischen Flüssigkeitsgemisch (s.u.) vorgefüllt

(Priming). Das Priming aus 500 ml HAES 6%, Heparin 100 IE/kg, 300 ml

Schweineblut und 20 ml Bikarbonat 8,4% wurde zunächst hämofiltriert, um den

Hämatokrit anzuheben. Der Hb-Wert sollte dabei im Priming mindestens 4,6

g/dl erreichen.

- 11 - Je nach Bedarf wurden zusätzlich noch 200 ml Schweineblut aus einem

Spenderpool blutgruppengleicher Tiere zugegeben.

Der Sollfluss an der HLM wurde mit 100 ml/kg KG definiert. Während der

gesamten Zeit an der EKZ wurde konventionell hämofiltriert (Hämoconcentrator

DHF O2, Fa. Dideco, Mirandola, Italien) und darauf geachtet, dass der Hb-Wert

während der EKZ nicht unter 5,0 g/dl sinkt und der Base-Excess (BE) -5 nicht

überschreitet. Reguliert wurden diese Parameter durch Zugaben von Blut,

Bikarbonat, bzw. den HLM-Flow. Nach Ende der EKZ wurde in beiden Gruppen

eine modifizierte Ultrafitration (MUF) durchgeführt (32).

4.3.5 Perfusionsverfahren

4.3.5.1 Tiefer hypothermer Kreislaufstillstand

Nach Abkühlen der Körperkerntemperatur an der HLM auf eine rektale

Temperatur von 20 °C (Gruppe 1 / DHCA), wurde die Aorta ascendens

abgeklemmt. Über die Aortenwurzel wurde eine 4 °C kalte kristalloide

Kardioplegie nach Bretschneider (30 ml/kg KG Custodiol®, Fa. Dr. Franz Köhler

Chemie GmbH, Alsbach-Hähnlein, Deutschland) infundiert. Anschließend

wurde der Kreislauf für die folgenden 60 Minuten abgestellt. Nach diesem

einstündigen Kreislaufstillstand folgten zehn Minuten Reperfusion in tiefer

Hypothermie mit anschließender Wiedererwärmung an der HLM auf eine

rektale Temperatur von 37 °C. Zeigte das Herz in der Wiedererwärmungsphase

bei 35 °C von selbst noch keine Aktivität, wurde je nach Bedarf mit 5 bis 15 J

defibrilliert. Durch Infusion von Katecholaminen (Dobutrex 5 µg/kg/min.), bzw.

durch zusätzliche Volumengabe wurden die Kontraktilität des Herzmuskels,

bzw. der Blutdruck reguliert.

War eine rektale Temperatur von 37 °C erreicht, erfolgte die Beendigung der

EKZ. Nach Operationsende wurde für 20 Minuten eine modifizierte Ultrafiltration

nach Elliott et. al., bzw. in dem von Münch et al. modifizierten Erlanger-

Verfahren (32) angeschlossen.

- 12 - 4.3.5.2 Kontinuierliche hypotherme Low-Flow-Perfusion

Versuchstiere der Gruppe 2 (LF) wurden über die HLM analog zum aktuellen

klinischen Vorgehen auf eine weniger protektive Temperatur von nur 24 bis

25°C rektal gekühlt. Wie in Gruppe 1 wurde nun die Aorta ascendens

abgeklemmt und die Herzaktivität durch Infusion einer 4 °C kalten kristalloiden

Kardioplegielösung nach Bretschneider (30 ml/kg KG; s.o.) gestoppt. Um den

anschließenden Aortenbogeneingriff in einem blutleeren Operationsfeld

durchführen zu können ohne aber die Organperfusion für diesen Zeitraum zu

unterbinden, wurde die arterielle Perfusionskanüle nach Induktion des

kardioplegischen Herzstillstands von der Aorta ascendens in den Truncus

brachiocephalicus rechts vorgeschoben und dort mit einem Tourniquet fixiert.

Mit einem zusätzlich angelegten arteriellen Druckmesskatheter in der Arteria

subclavia konnten die Drücke auch während der anschließenden Low-Flow-

Phase kontinuierlich überwacht werden. Die Kopf-Hals-Gefäße sowie die Aorta

descendens wurden abgeklemmt. Anschließend folgte eine 60-minütige Phase

der kontinuierlichen, hypothermen, antegraden Low-Flow-Perfusion über die

Aortenkanüle im Truncus brachiocephalicus mit 30% des Sollflusses (30 ml/kg

KG/min). Während dieser Operationsphase war keine konventionelle

Ultrafiltration möglich. Nach Beendigung der einstündigen kontinuierlichen

hypothermen Low-Flow-Perfusion wurden die Gefäßklemmen geöffnet und die

Aortenkanüle wieder in die Aorta ascendens zurückgeschoben. Sowohl die

Reperfusion, als auch die anschließende MUF erfolgten analog zu dem

Vorgehen in Gruppe 1 (s. 4.3.5.1).

Abb. 2: Platzierung der Aortenkanüle im Truncus brachiocephalicus

- 13 - 4.4 Messzeitpunkte

Die standardisierten Messzeitpunkte wurden gemäß dem Versuchsprotokoll

konstant über den gesamten Versuchszeitraum eingehalten und galten für alle

Gruppen gleichermaßen. Sie sind in folgender Tabelle aufgelistet.

MESSZEITPUNKT VERSUCHSPHASE

t 0 Baseline-Messung nach Narkoseeinleitung

t 1

Baseline-Messung nach voller Instrumentierung, nach

Thorakotomie und kompletter Anlage aller

Messkatheter und Ultraschall-Flow-Proben, vor

Anschluss an die HLM

t 2 an der HLM, ca. 20 Minuten nach Kühlung, ca. fünf

Minuten vor Aortenabklemmung

t 3 (nur bei Gruppe 2) nach 30 Minuten Low-Flow-Perfusion

t 4 fünf Minuten nach Wiedereröffnen der Aortenklemme

(frühe Reperfusion)

t 5 30 Minuten nach Reperfusion

t 6 Nach Abgang von der HLM

t 7 Nach Beendung der MUF

Tab. 1: Messzeitpunkte

4.5 Laboranalysen

Zu jedem Messzeitpunkt (t 0 bis t 7) wurden aus der Arteria femoralis, der Vena

jugularis interna und der Vena cava inferior Blutproben entnommen.

Anschließend wurden Blutgasanalysen (BGA) und Laboranalysen im Serum

durchgeführt. Letztere wurden nach Zentrifugation der Proben in der

Kühlzentrifuge und vierwöchiger Lagerung bei -20 °C en bloc vorgenommen.

- 14 -

4.5.1 Blutgasanalyse

Mit Hilfe eines Auto-Analyzers (Fa. Radiometer Copenhagen) konnten die

Blutgasanalysen (BGA) ausgewertet werden. Somit lagen zu jedem

Messzeitpunkt neben der Oxymetrie auch folgende Parameter des Elektrolyt-

und Säure-Basen-Haushalts vor:

pH-Wert

Sauerstoffpartialdruck (pO2)

Kohlendioxidpartialdruck (pCO2)

Natrium (Na+)

Kalium (K+)

Calcium (Ca2+)

Lactat (Lac)

Glucose (Glu)

Base excess (BE)

Bikarbonat (HCO3-)

Hämatokrit (Hkt)

Hämoglobin (Hb)

Sauerstoffsättigung (SaO2)

4.5.2 Laboranalysen im Serum

Im Serum der gewonnenen Blutproben wurden im Zentrallabor der

Universitätsklinik Erlangen (Leiter: Dr. med. H. Parsch) nach standardisierten

Untersuchungsmethoden verschiedene Laborparameter bestimmt, die als

Kenngrößen Aufschluss über den intraoperativen Zustand der wichtigsten

Organsysteme geben können.

Dabei diente Troponin I als relativ spezifischer kardialer Marker (Auto-Analyzer

Access II, Chemifluoreszenz-Immunoassay, Fa. Beckman-Coulter, Fullterton

CA, USA).

- 15 - 4.6 Versuchsgenehmigung

Die Durchführung der Versuche richtete sich nach den geltenden Richtlinien

des Tierschutzgesetzes.

Genehmigt wurde der Versuchsantrag am 03.12.2003 durch die zuständige

Regierung Mittelfrankens (AZ 621 - 2537.31-20/03).

4.7 Datenauswertung

Die erhobenen Daten wurden in eine Datenbank übertragen und

computergestützt ausgewertet (EXCEL®, Fa. Microsoft® und SPSS® für

Windows, Fa. Microsoft Cooperation, Redmond, USA). Die berechneten

Ergebnisse sind als Mittelwert ± SEM angegeben.

Die Ergebnisse wurden im Hinblick auf Unterschiede auf ein Signifikanzniveau

von p < 0,05 (signifikant *), bzw. von p < 0,01 (hoch signifikant **) geprüft. Lag

eine Normalverteilung vor, erfolgte die statistische Auswertung mittels des

Student-t-Test für unpaare Daten, bei Nicht-Normalverteilung mittels des nicht-

parametrischem U-Test.

- 16 -

5. Ergebnisse

5.1 Basisvergleiche

5.1.1 Größe und Gewicht der Versuchstiere

Mit einer Durchschnittsgröße von 71,5 ± 1,0 cm in der Stillstandgruppe

(Gruppe 1) und 68,6 ± 0,7 cm in der Low-Flow-Gruppe (Gruppe 2), bzw. einem

Durchschittsgewicht von 12,4 ± 0,3 kg in Gruppe 1 und 11,0 ± 0,2 kg in

Gruppe 2 berechnete sich trotz der nur geringen Differenz für beide Parameter

eine Signifikanz von p < 0,05.

5.1.2 Operationszeiten

Die komplette Operationszeit (Schnitt-Nahtzeit) in Gruppe 1 (LF) betrug

200,2 ± 3,7 Minuten, in Gruppe 2 (DHCA) hingegen nur 184,9 ± 2,8 Minuten,

woraus sich ein hoch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen

berechnete (p < 0,01).

Aufgrund der unterschiedlichen Perfusionsverfahren war die Perfusionszeit an

der HLM (HLM-Zeit) in der Stillstandgruppe mit 105,2 ± 3,2 Minuten um etwa 45

Minuten kürzer, als in der Low-Flow-Gruppe mit 149,9 ± 2,8 Minuten. Auch hier

lag verfahrensbedingt mit p < 0,01 ein hoch signifikanter Unterschied vor.

Hinsichtlich der Abklemmzeiten der Aorta ascendens (Ischämiezeit des

Myokards) berechnete sich definitionsgemäß bei strikter Einhaltung des

vorgegebenen Versuchsprotokolls keine Differenz zwischen den untersuchten

Versuchsgruppen (DHCA: 68,0 ± 3,7 Minuten; LF: 68,0 ± 3,5 Minuten; n.s.).

- 17 -

Abb. 3: Operationszeiten der Versuchstiere

DHCA (deep hypothermic circulatory arrest)

LF (Low-Flow)

** p < 0,01 (hoch signifikant)

n. s. (nicht signifikant)

5.1.3 Temperaturverlauf

Der Verlauf der rektal gemessenen Temperatur wurde über die gesamte Dauer

des Versuchs aufgezeichnet.

Bei korrektrer Anwendung des vorgeschriebenen Versuchsprotokolls für beide

Gruppen zeigten sich im Zeitintervall kurz vor Abklemmung der Aorta

ascendens bis zur frühen Reperfusion (t 2, t 3, t 4) Temperaturunterschiede mit

einer hohen Signifikanz von p < 0,01. Ausschlaggebend hierfür ist die Tatsache,

dass die Tiere aus Gruppe 2 mit 25 °C um etwa fünf °C weniger stark in die

Hypothermie versetzt wurden, als die Tiere in Gruppe 1 mit 20 °C.

200,2 184,9

68,0

105,2

68,0

149,9

0

50

100

150

200

250

HLM-Zeit OP-Zeit

Zeit (min)

**

**

n. s.

Ischämiezeit

- 18 -

Abb. 4: Rektal gemessener Temperaturverlauf


LF (Low-Flow)

* p < 0,05 (signifikant)


5.1.4 Flüssigkeitshaushalt

Rückschlüsse auf Veränderungen des Flüssigkeitshaushalts konnten anhand

der Mengen des Urins, der konventionellen Ultrafiltration (KUF) und der

modifizierten Ultrafiltration (MUF) gezogen werden. Darin zeigt sich allgemein

eine veränderte Flüssigkeitsbilanz in Gruppe 1.

Die Urinausscheidung der Tiere aus der Stillstandgruppe lag durchschnittlich

bei 333,4 ± 74,4 ml und damit signifikant höher als bei den Tieren aus der

Low-Flow-Gruppe mit 219,5 ± 27,7 ml (p < 0,05).

Die Menge des konventionellen Ultrafiltrats (KUF), die während der HLM-

Perfusion überschüssige Flüssigkeitsmengen eliminieren sollte, zeigt einen

hochsignifikanten Unterschied (p < 0,01). Während in Gruppe 2 die

Filtratmenge 484,17 ± 88,2 ml beträgt, ist sie in Gruppe 1 mit 817,14 ± 74,4 ml

fast doppelt so hoch.

Temperatur (°C)

*

** ** **

20

22

24

26

28

30

32

34

36

38

t 0 t 1 t 2 t 3 t 4 t 5 t 6 t 7

Messzeitpunkt

- 19 -

Anders verhält es sich mit den Filtratmengen der modifizierten Ultrafiltration

(MUF), die nach Abschluss der Operation für 20 Minuten durchgeführt wurde.

Hier ließ sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen verzeichnen

(DHCA: 430,71 ± 21,1 ml vs. LF: 411,7 ± 21,1 ml; n. s.).

Abb. 5: Flüssigkeitshaushalt


LF (Low-Flow)



333,4

219,5

817,14

484,17

430,71 411,67

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

*

**

Urin KUF MUF

Flüssigkeitsmenge (ml)

- 20 -

5.2 Hämodynamik

5.2.1 Flow-Messungen

Durch Anwendung von kontinuierlich messenden Ultraschall-Flow-Proben

sowohl an der rechten Arteria femoralis, als auch an der rechten Arteria carotis

communis konnten zu jedem Zeitpunkt während des Versuchs einerseits

subdiaphragmale, andererseits zerebrale Blutflussveränderungen während der

unterschiedlichen Operationsphasen zugeordnet und miteinander verglichen

werden.

5.2.1.1 Carotisflow

Die an der rechten Arteria carotis communis ermittelten Blutflüsse (Carotisflow)

waren während der gesamten Operation zwischen beiden untersuchten

Versuchgruppen nicht signifikant verschieden. Ein deutlicher Unterschied des

gemessenen Carotisflows machte sich definitionsgemäß zum Messzeitpunkt t 3

bemerkbar. In der Stillstandgruppe (Gruppe 1) war hier entsprechend des

Perfusionsverfahrens kein Fluss zu verzeichnen, während in der Low-Flow-

Gruppe (Gruppe 2) ein Flow von 120,5 ± 9,0 ml/min vorlag. Verglichen mit dem

Blutfluss vor Aortenabklemmung (t 2: 75,1 ± 10,7 ml/min) war dieser also fast

doppelt so hoch. Nach Wiedereröffnen der Aortenklemme (t 4) stiegen die

Flüsse in beiden Versuchsgruppen kontinuierlich bis auf höhere Werte als die

Ausgangswerte an und veränderten sich dann nach Abgang von der HLM (t 6)

kaum noch.

- 21 -

Abb. 6: Intraoperativ gemessener Carotisflow (ml/min)


LF (Low-Flow)

5.2.1.2 Femoralisflow

Die Flüsse sanken in beiden Gruppen bis zum Messzeitpunkt t 3 auf einen

Nullfluss ab und stiegen in der Reperfusionsphase kontinuierlich wieder an, bis

die EKZ abgeschlossen war.

Wie bei den Carotisflows zeigen sich auch bei den Flüssen in der Arteria

femoralis über die Dauer des kompletten Versuchs keine signifikanten

Unterschiede. Dies gilt auch für den Messzeitpunkt t 3. War in Gruppe 1

definitionsgemäß kein Fluss zu messen, lässt er sich in Gruppe 2 mit einem

Wert von 1,0 ± 0,3 ml/min ebenfalls faktisch als Nullfluss bezeichnen.

Anschließend stiegen die Flüsse in allen Versuchsgruppen wieder an und

erreichten schließlich am Versuchsende (t 7) höhere Werte als anfangs (t 1).

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

t 1 t 2 t 3 t 4 t 5 t 6 t 7

Flow (ml/min)

Messzeitpunkt

- 22 -

Abb. 7: Intraoperativ gemessener Femoralisflow (ml/min)


LF (Low-Flow)

5.2.2 Mittlerer arterieller Blutdruck (MAD)

Die Kurven für den mittleren arteriellen Blutdruck (MAD) verlaufen ohne

wesentliche signifikante Unterschiede weitgehend parallel. Zum Messzeitpunkt

t 3 war in der Stillstandgruppe aufgrund des Kreislaufstillstands kein Blutdruck

messbar. Gleichzeitig wurde der Blutfluss in der Low-Flow-Gruppe über einen

Bypass im Truncus brachiocephalicus bei 30% des Soll-Herzzeitvolumens

(HZV) aufrechterhalten. Intravenös applizierte Vasodilatatoren (Nitroprussid-

Natrium) halfen, den Blutdruck in der rechten Arteria subclavia während der

Low-Flow-Phase auf Werte von maximal 50 mmHg zu begrenzen.

Die Gruppe 1 (DHCA) unterschied sich während der frühen Reperfusionsphase

(t 4) von Gruppe 2 (LF) signifikant (p < 0,05). Der zu diesem Zeitpunkt

gemessene MAD-Wert von 50,1 ± 2,9 mmHg war signifikant niedriger, als der

für Gruppe 2 bestimmte Wert (63,8 ± 5,4 mmHg).

In beiden Versuchsgruppen fielen die MAD-Werte während der Phase der

Wiedererwärmung (t 4, t 5) wieder etwas ab (Gruppe 1: 41,2 ± 1,6 mmHg,

Gruppe 2: 43,1 ± 2,7 mmHg), um anschließend bis zum Versuchsende wieder

langsam anzusteigen.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

t 1 t 2 t 3 t 4 t 5 t 6 t 7

Messzeitpunkte

Flow (ml/min)

- 23 - Nach Abschluss der EKZ (t 6) war ein weiterer signifikanter Unterschied von

p < 0,05 zu messen. Die Gruppe 1 lag mit Mitteldrücken um 50,8 ± 2,6 mmHg

signifikant unter den für Gruppe 2 ermittelten Werten von 59,6 ± 2,0 mmHg.

Abb. 8: Mittlerer arterieller Blutdruck (MAD in mmHg)


LF (Low-Flow)


Messzeitpunkt Gruppe 1 (DHCA) Gruppe 2 (LF) Signifikanzniveau p

t 0 84,0 ± 7,8 73,8 ± 5,0 n. s.

t 1 67,3 ± 3,5 62,5 ± 3,1 n. s.

t 2 52,9 ± 2,1 55,1 ± 3,4 n. s.

t 3 0 49,7 ± 4,7 n. s.

t 4 50,1 ± 2,9 63,8 ± 5,4 p < 0,05

t 5 41,2 ± 1,6 43,1 ± 2,7 n. s.

t 6 50,8 ± 2,6 59,6 ± 2,0 p < 0,05

t 7 62,1 ± 4,8 65,4 ± 4,1 n. s.

Tab. 2: Mittlerer arterieller Druck (MAD in mmHg)

p < 0,05 (signifikant)


**

Messzeitpunkt0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

t 0 t 1 t 2 t 3 t 4 t 5 t 6 t 7

MAD (mmHg)

- 24 - 5.2.3 Linker Vorhofdruck (LAP)

Vor Anschluss und nach Abgang von der HLM (t 1, t 6, t 7) wurde der linke

Vorhofdruck (LAP in mmHg, Normwerte: 6 bis 12 mmHg) mit Hilfe eines LAP-

Katheters im linken Herzohr gemessen. Die Ausgangswerte vor Anschluss der

HLM (t 1: DHCA: 6,1 ± 1,0 mmHg; LF: 6,5 ± 0,7 mmHg) und die Werte am

Versuchsende (t 7: DHCA: 6,8 ± 1,2 mmHg; LF: 7,0 ± 1,2 mmHg) lagen in

beiden Gruppen nahe beieinander. Nach Abgang von der HLM (t 6) zeigte sich

eine etwas größere Differenz (DHCA: 7,1 ± 0,9 mmHg; LF: 0,8 ± 0,2 mmHg),

die allerdings statistisch nicht signifikant ist.

Abb. 9: Linker Vorhofdruck (LAP in mmHg)


LF (Low-Flow)

5.2.4 Herzzeitvolumen (HZV)

Informationen über das Herzzeitvolumen (HZV in l/min) vor und nach der EKZ

lieferten sowohl der Swan-Ganz-Katheter, als auch der PiCCO-Katheter. Da der

Pulmonalarterienkatheter (PAK) erst intraoperativ gelegt wurde, liegen zum

Zeitpunkt t 0 im Gegensatz zum PiCCO-Katheter noch keine Messwerte vor.

Die unterschiedlichen Messmethoden führten zu differierenden Ergebnissen.

3

4

5

6

7

8

9

t 1 t 6 t 7

Messzeitpunkt

LAP (mmHg)

- 25 -

Das über den PiCCO-Katheter gemessene HZV war im Vergleich kontinuierlich

größer, als das über den Swan-Ganz-Katheter ermittelte.

Die mit dem Pulmonalarterienkatheter (PAK) ermittelten Meßwerte lieferten

signifikante Unterschiede zwischen den Versuchgruppen zu den Zeitpunkten

t 1, t 6 und t 7. Deutlich wird auch, dass das „Brutto-HZV“ (ohne

Berücksichtigung von Größe und Gewicht) der Stillstandstiere (DHCA) während

des gesamten Versuches höher war, als das der Low-Flow-Tiere (LF).

Zur Baselinemessung (t 1) lag ein HZV von 1,6 ± 0,1 l/min in Gruppe 1 und

eines von 1,1 ± 0,1 l/min in Gruppe 2 vor. Bis zum nächsten Messzeitpunkt t 6

stiegen die Werte in beiden Gruppen bis auf 1,8 ± 0,1 l/min (DHCA), bzw. 1,6 ±

0,1 l/min (LF) an, um anschließend bis zum Zeitpunkt t 7 auf diesem Niveau zu

stagnieren (DHCA: 1,8 ± 0,1; LF: 1,5 ± 0,1). Zu all diesen Messzeitpunkten

berechnet sich eine Signifikanz von p < 0,05.

Abb. 10: HZV des Pulmonalarterienkatheters (HZVPAK in l/min)


LF (Low-Flow)


0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

1,8

2,0

t 1 t 6 t 7

Messzeitpunkt

HZV (l/min)

** *

- 26 -


t 1 1,6 ± 0,1 1,1 ± 0,1 p < 0,05

t 6 1,8 ± 0,1 1,6 ± 0,1 p < 0,05

t 7 1,8 ± 0,1 1,5 ± 0,1 p < 0,05

Tab. 3: HZV des Pulmonalarterienkatheters (HZVPAK in l/min)


Die mit dem PiCCO-Katheter ermittelten Herzzeitvolumina zeigten schon zur

Baseline-Messung unmittelbar nach Narkoseeinleitung (t 0) höhere Werte mit

einem signifikanten Unterschied (p < 0,05) für die Tiere aus Gruppe 1

verglichen mit Gruppe 2 (2,5 ± 0,2 l/min vs. 1,7 ± 0,1 l/min). In beiden

Versuchsgruppen sank das HZV nach medianer Thorakotomie mit Vertiefung

der Narkose, allerdings waren die Unterschiede zum Messzeitpunkt t 1 noch

immer signifikant verschieden (p<0,05). Während die Stillstandtiere (Gruppe 1)

zu diesem Zeitpunkt ein HZV von 1,9 ± 0,1 l/min erreichten, lag es bei den Low-

Flow-Tieren (Gruppe 2) um 1,5 ± 0,1 l/min.

Anders als beim PAK glichen sich bei den Messungen des PiCCO-Katheters

die ermittelten HZV-Werte nach Ende der EKZ (t 6, t 7) einander an, nachdem

sie vor Anschuss an die HLM, ebenso wie beim Swan-Ganz-Katheter, in der

Stillstandgruppe über den Werten der Low-Flow-Gruppe lagen. Nach

Beendigung der extrakorporalen Zirkulation (t 6), bzw. der modifizierten

Ultrafiltration (t 7) war kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen zu

erkennen.

- 27 -

Abb. 11: HZV des PiCCO-Katheters (HZVPiCCO in l/min)


LF (Low-Flow)



t 0 2,5 ± 0,2 1,7 ± 0,1 p < 0,05

t 1 1,9 ± 0,1 1,5 ± 0,1 p < 0,05

t 6 2,3 ± 0,1 2,3 ± 0,2 n. s.

t 7 2,3 ± 0,2 2,0 ± 0,2 n. s.

Tab. 4: HZV des PiCCO-Katheters (HZVPiCCO in l/min)



Verglichen mit den Ausgangswerten (t 0, t 1) war für die Tiere der Gruppe 2

(LF) zum Ende des Versuchs (t 6, t 7) ein relativer Anstieg des HZV zu

verzeichnen, während das HZV der Tiere aus Gruppe 1 (DHCA) zu diesen

Zeitpunkten unter den ermittelten Ausgangwerten lag. Berechnet man die

Differenz der HZV-Werte am Versuchende (t 6, t7) von den Ausgangs-HZV-

Werten (t 0, t1) so ermittelt sich statistisch ein signifikanter bzw.

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

t 0 t 1 t 6 t 7

Messzeitpunkt

HZV (l/min)

*

*

- 28 - hochsignifkanter Unterschied für die Tiere der Gruppe 2 nach Anwendung der

kontinuierlichen hypothermen Low-Flow-Perfusionstechnik. Ähnliches, jedoch in

deutlich abgeschwächter Form lässt sich auch für die Tiere der Gruppe 1 nach

Anwendung des tiefen hypothermen Kreislaufstillstandes berechnen.

HZV-Differenz Signifikanzniveau p

Messzeitpunkte im Vergleich

Gruppe 1

(DHCA)

Gruppe 2

(LF)

Gruppe 1

(DHCA)

Gruppe 2

(LF)

t 6 vs. t 0 - 0,16 ± 0,24 0,53 ± 0,23 n. s. p < 0,05

t 7 vs. t 0 - 0,22 ± 0,28 0,22 ± 0,14 n. s. p < 0,05

t 6 vs. t 1 0,49 ± 0,17 0,74 ± 0,28 p < 0,01 p < 0,01

t 7 vs. t 1 0,43 ± 0,23 0,43 ± 0,17 p < 0,05 p < 0,01

Tab. 5: HZV des PiCCO-Katheters im Vergleich

p < 0,01 (hoch signifikant)



5.2.5 Cardiac-Index (CI)

Der Cardiac-Index (CI in l/min/m2) beschreibt das HZV im Bezug auf die

Körperoberfläche (KÖF). Analog zum HZV wurde der CI aus den mit dem PAK-

und dem PiCCO-Katheter ermittelten Werten berechnet.

Im Gegensatz zum HZV waren hier aber die Ergebnisse zwischen den beiden

Gruppen nicht verschieden. Bei beiden Kathetermessungen lagen während der

gesamten Operation die CI-Werte der Versuchsgruppe 1 zwar tendenziell höher

als die Werte der Versuchsgruppe 2, der Unterschied war aber zu keinem

Zeitpunkt signifikant.

Der Swan-Ganz-Katheter ermittelte nur vor Beginn der EKZ (t 1) eine

signifikante Differenz zwischen der Gruppe 1 (2,9 ± 0,2 l/min/m2) und Gruppe 2

(2,3 ± 0,2 l/min/m2). Zu allen anderen Messzeitpunkten unterschieden sich die

Messungen des PAK in beiden Gruppen nicht signifikant voneinander.

- 29 -

Abb. 12: Cardiac Index des Pulmonalarterienkatheters (CIPAK in l/min/m2)


LF (Low-Flow)



t 1 2,9 ± 0,2 2,3 ± 0,2 p < 0,05

t 6 3,4 ± 0,2 3,2 ± 0,2 n. s.

t 7 3,4 ± 0,1 3,0 ± 0,2 n. s.

Tab. 6: Cardiac Index des Pulmonalarterienkatheters (CIPAK in l/min/m2)



Die Messungen des PiCCO-Katheters zeigten schon bei der Baseline-Messung

(t 0) Unterschiede. So war der CI in Gruppe 1 mit 5,1 ± 0,4 l/min/m2 signifikant

(p < 0,05) höher, als in Gruppe 2 mit 3,7 ± 0,2 l/min/m2. Anschließend fielen die

CI-Werte ab und lagen zum Zeitpunkt t 1 bei 3,9 ± 0,2 l/min/m2 in Gruppe 1 und

bei 3,2 ± 0,2 l/min/m2 in Gruppe 2. Auch hier zeigt sich noch eine Signifikanz

von p < 0,05. Zu den restlichen Messzeitpunkten stiegen die CI-Werte wieder

an, signifikante Unterschiede waren aber nicht mehr zu verzeichnen.

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

t 1 t 6 t 7

Messzeitpunkt

CI (l/min/m2)

*

- 30 -

Wie bei den Messungen des PAK-, war auch bei den Ergebnissen des PiCCO-

Katheters der CI während der gesamten Operation in Gruppe 1 höher als in

Gruppe 2.

Abb. 13: Cardiac Index des PiCCO-Katheters (CIPiCCO in l/min/m2)


LF (Low-Flow)



t 0 5,1 ± 0,4 3,7 ± 0,2 p < 0,05

t 1 3,9 ± 0,2 3,2 ± 0,2 p < 0,05

t 6 5,0 ± 0,3 4,4 ± 0,3 n. s.

t 7 4,9 ± 0,4 4,2 ± 0,3 n. s.

Tab. 7: Cardiac Index des PiCCO-Katheters (CIPiCCO in (l/min/m2)



0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

5,0

6,0

t 0 t 1 t 6 t 7

Messzeitpunkt

CI (l/min/m2)

*

*

- 31 -

Der CI liegt in der Stillstandgruppe zum Messzeitpunkt t 0 höher, als am

Versuchsende (t 7), während er in der Low-Flow-Gruppe dagegen zum

Zeitpunkt t 7 angestiegen ist und hoch signifikant über dem Baselinewert (t 0)

liegt.

CI - Differenz Signifikanzniveau p

Messzeitpunkte im Vergleich

Gruppe 1

(DHCA)

Gruppe 2

(LF)

Gruppe 1

(DHCA)

Gruppe 2

(LF)

t 6 vs. t 0 - 0,30 ± 0,47 0,71 ± 0,21 n. s. p < 0,01

t 7 vs. t 0 - 0,17 ± 0,58 0,49 ± 0,30 n. s. p < 0,05

t 6 vs. t 1 1,08 ± 0,35 1,15 ± 0,35 n. s. p < 0,01

t 7 vs. t 1 0,94 ± 0,50 0,93 ± 0,35 n. s. p < 0,01

Tab. 8: Cardiac Index des PiCCO-Katheters im Vergleich




5.2.6 Prozentuale Verbesserung des Cardiac Index (CI) und des

Herzzeitvolumens (HZV)

Bezogen auf die Ausgangslage vor Versuchsbeginn zeigten die im

Kreislaufstillstand operierten Tiere sogar eine verschlechterte

Myokardauswurfleistung als die Tiere nach Anwendung einer kontinuierlichen

hypothermen Low-Flow-Perfusion. Am Ende des Versuchs lagen sowohl der

Cardiac Index (CI), als auch das Herzzeitvolumen (HZV) aller Tiere, die mittels

Low-Flow-Perfusionstechnik operiert wurden, über dem Ausgangswert vor

Beginn des Versuchs, während die Auswurfleistung der im Stillstand operierten

Tiere ausnahmslos unter den Ausgangswerten lag.

- 32 -

Abb. 14: Prozentuale Verbesserung des HZV verglichen mit t 0

1: DHCA (Deep Hypothermic Circulatory Arrest)

2: LF (Low-Flow)


Abb. 15: Prozentuale Verbesserung des Cardiac Index verglichen mit t 0

1: DHCA (Deep Hypothermic Circulatory Arrest)

2: LF (Low-Flow)


94,7

76,4

127,2

87,8

0

50

100

150

200

CO (t 1) CO (t 7)

**

%

n. s.

91,2

74,0

113,9

87,9

0

50

100

150

CI (t 1) CI (t 7)

**

%

n. s.

- 33 - 5.2.7 Spezielle Parameter des Swan-Ganz-Katheters

5.2.7.1 Pulmonalarterieller Druck (PAP)

Der Pulmonalarteriellendruck (PAP in mmHg) beträgt normalerweise 15 bis

25 mmHg und lag bei den Versuchstieren auch etwa in diesen Grenzen.

Insgesamt war der PAP in der Low-Flow-Gruppe während der Operation

kontinuierlich höher als in der Stillstandgruppe. Die Ausgangswerte des PAP

vor Beginn der HLM-Perfusion (t 1) waren mit 12,9 ± 0,6 mmHg (DHCA) und

13,7 ± 0,8 mmHg (LF) fast identisch. Als die EKZ beendet war (t 6), waren alle

PAP-Werte im Vergleich zu t 1 erhöht, eine Signifikanz ergab sich aber erst

zum Zeitpunkt t 7. Konnte nun der PAP in der Stillstandgruppe durch die MUF

noch gesenkt werden, so hatte sie in der Low-Flow-Gruppe keinen Einfluss

mehr. Somit ergab sich eine hoch signifikante Differenz von p < 0,01 zwischen

Gruppe 1 (21,6 ± 1,8 mmHg) und Gruppe 2 (29,4 ± 2,0 mmHg) zum

Versuchsende.

Abb. 16: Pulmonalarteriendruck (PAP in mmHg)


LF (Low-Flow)


0

5

10

15

20

25

30

35

t 1 t 6 t 7

Messzeitpunkt

PAP (mmHg)

**

- 34 -


t 1 12,9 ± 0,6 13,7 ± 0,8 n. s.

t 6 24,1 ± 2,4 29,6 ± 2,4 n. s.

t 7 21,6 ± 1,8 29,4 ± 2,0 p < 0,01

Tab. 9: Pulmonalarteriendruck (PAP in mmHg)



5.2.7.2 Pulmonalvaskulärer Widerstand (PVR)

Mit Hilfe der mit dem Swan-Ganz-Katheter ermittelten Messwerte wurde der

pulmonalarterielle Widerstand (PVR in dyn x s x cm-5) zu den Messzeitpunkten

t 1, t 6 und t 7 nach folgender gängigen Formel errechnet:

PVR = [(PAPmittel – LAP) x 80] / HZV

Der PVR definiert den Afterload des rechten Ventrikels und kann mit Werten

von 80 bis 120 dyn x s x cm-5 als normal eingestuft werden. Bei den

Versuchstieren wurden diese für den Menschen ermittelten Normwerte deutlich

überschritten.

Die Werte der Low-Flow-Gruppe lagen dabei immer über denen der

Stillstandgruppe. Zu Beginn fielen noch keine signifikanten Unterschiede auf.

Dies änderte sich nach Abgang von der HLM. Alle PVR-Werte waren im

Vergleich zu t 1 angestiegen. Zum Messzeitpunkt t 6 war der PVR der Gruppe 1

(756,9 ± 121,1 dyn x s x cm-5) mit p < 0,05 signifikant geringer, als der von

Gruppe 2 (1297,2 ± 199,6 dyn x s x cm-5).

Trotz der MUF stieg in Gruppe 2 der PVR zum Zeitpunkt t 7 sogar noch auf

1399,0 ± 230,9 dyn x s x cm-5 an, so dass er mit einem fast doppelt so hohen

Wert einen hoch signifikanten Unterschied (p < 0,01) zur Gruppe 1

(752,2 ± 77,8 dyn x s x cm-5) aufzeigte.

- 35 -

Abb. 17: Pulmonalarterieller Widerstand (PVR in dyn x s x cm-5)


LF (Low-Flow)




t 1 189,5 ± 65,7 575,9 ± 84,9 n. s.

t 6 756,9 ± 121,1 1297,2 ± 199,6 p < 0,05

t 7 752,2 ± 77,8 1399,0 ± 230,9 p < 0,01

Tab. 10: Pulmonalvaskulärer Widerstand (PVR in (dyn x s x cm-5)




0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2000

t 1 t 6 t 7

Messzeitpunkt

PVR (dyn x s x cm-5)

***

- 36 -

5.2.8 Spezielle Parameter des PiCCO-Katheters

5.2.8.1 Cardiac Function Index (CFI)

Mit dem Cardiac Function Index (CFI in l/min), der aus dem Verhältnis von CI

und GEDVI ermittelt wird, kann die Inotropie des Herzens abschätzend beurteilt

werden. Bei Werten von 4,5 bis 6,5 l/min kann man beim Menschen von einer

normalen Kontraktilität des Herzens ausgehen. Diese berechneten Werte waren

bei allen Tieren im Versuch deutlich höher gelegen.

Der CFI schwankte während der Operation kaum. Die Werte der

Stillstandgruppe lagen im Verlauf kontinuierlich über denen der Low-Flow-

Gruppe.

Zu den Berechnungen lässt sich darüber hinaus noch sagen, dass im

Versuchsverlauf (t 1 bis t 6) der CFI in beiden Gruppen anstieg.

Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen bestanden nicht.

Abb. 18: Cardiac Function Index (CFI in l/min)


LF (Low-Flow)

0

5

10

15

20

t 0 t 1 t 6 t 7

Messzeitpunkt

CFI (l/min)

- 37 -

5.2.8.2 Systemvaskulärer Widerstand (SVR)

Während der PVR die Nachlast (Afterload) des rechten Ventrikels darstellt,

kann man mit dem Systemvaskulären Widerstand (SVR in dyn x s x cm-5) den

Afterload des linken Ventrikels beurteilen:

SVR = [(MAD – ZVD) x 80] / HZV

Die beim Menschen vorliegenden Normwerte von 900 bis 1200 dyn x s x cm-5

wurden in den Versuchen speziesbedingt übertroffen.

Der SVR war in beiden Versuchsgruppen vor Anschluss an die HLM (t 0, t 1)

erhöht, fiel aber nach Beendung der EKZ (t 6, t 7) deutlich ab. Dabei lagen die

SVR-Werte der Low-Flow-Tiere tendenziell während der gesamten Operation

über denen der Stillstand-Tiere.

Ganz zu Beginn (t 0) unterschied sich der SVR der Gruppe 1 dabei mit

2692,9 ± 266,4 dyn x s x cm-5 signifikant von dem der Gruppe 2 mit

3400,2 ± 245,7 dyn x s x cm-5 (p < 0,05).

Abb. 19: Systemvaskulärer Widerstand (SVR in dyn x s x cm-5)


LF (Low-Flow)


0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

t 0 t 1 t 6 t 7

Messzeitpunkt

SVR (dyn x s x cm-5)

*

- 38 -


t 0 2692,9 ± 266,4 3400,2 ± 245,7 p < 0,05

t 1 2752,5 ± 253,4 3422,3 ± 360,8 n. s.

t 6 1660,0 ± 142,9 1877,5 ± 167,4 n. s.

t 7 1850,2 ± 232,6 2131,8 ± 174,0 n. s.

Tab. 11: Systemvaskulärer Widerstand (SVR in dyn x s x cm-5)



5.2.8.3 Systemvaskulärer Widerstandsindex (SVRI)

Der SVR in Bezug auf den CI ergibt den Systemvaskulären Widerstandsindex

(SVRI in dyn x s x cm-5 x m2):

SVRI = [(MAD – ZVD) x 80] / CI

Dieser lag, wie auch der SVR, vor der EKZ (t 0, t 1) höher, als danach (t 6, t 7)

und zeigte ebenfalls höhere Werte in der Low-Flow-Gruppe, als in der

Stillstandgruppe.

Allerdings ließen sich bei ihm zu keinem Messzeitpunkt signifikante

Unterschiede ermitteln.

- 39 -

Abb. 20: Systemvaskulärer Widerstandsindex (SVRI in dyn x s x cm-5 x m2)


LF (Low-Flow)

5.2.8.4 Intrathorakaler Blutvolumenindex (ITBVI)

Das dem Herzen zur Verfügung stehende intrathorakale Blutvolumen wird über

den Intrathorakalen Blutvolumenindex (ITBVI in ml/m2) abgeschätzt und setzt

sich rechnerisch aus dem GEDV, dem Blutvolumen im Herzen und dem

Blutvolumen in der Lunge zusammen. Es ist somit eine volumetrische Messung

des Preloads und sollte sich beim erwachsenen Menschen im Bereich 850 bis

1000 ml/m2 bewegen. Bei den Tieren ließen sich wesentlich geringere Werte

ermitteln.

Bei allen Versuchsgruppen fiel der ITBVI von höheren Ausgangswerten (t 0, t 1)

auf niedrigere Werte nach Abgang von der HLM (t 6, t 7). Dabei verläuft die

Kurve der Stillstandtiere immer oberhalb der der Low-Flow-Tiere.

Es waren keine signifikanten Unterschiede zu finden.

0

500

1000

1500

2000

t 0 t 1 t 6 t 7

Messzeitpunkt

SVRI (dyn x s x cm-5 x m2)

- 40 -

Abb. 21: Intrathorakaler Blutvolumenindex (ITBVI in ml/m2)


LF (Low-Flow)


5.2.8.5 Extravasaler Lungenwasserindex (EVLWI)

Der Extravasale Lungenwasserindex (EVLWI in ml/kg) macht bezogen auf die

Körperoberfläche als „Lungenödemmarker“ Aussagen über das Volumen,

welches sich extravasal im Lungengewebe befindet. Somit ist er auch ein Maß

für das thorakale Volumen, das vom Herzen nicht ausgeworfen wird und dem

Kreislauf daher nicht zur Verfügung steht. Als Normwert beim erwachsenen

Menschen gelten 3 bis 7 ml/kg. Die EVLWI-Werte der Versuchstiere lagen bei

diesem Versuchsaufbau alle darüber.

Während der Baseline-Messung (t 0) war zwischen beiden Gruppen

(Gruppe 1: 14,9 ± 1,5 ml/kg; Gruppe 2: 11,6 ± 0,9 ml/kg) ein signifikanter

Unterschied von p < 0,05 zu verzeichnen. Dieser war aber während des

Versuchs anschließend nicht mehr vorhanden. Außerdem fiel auf, dass die

Werte wenige Schwankungen zeigten und in Gruppe 1 während des gesamten

Versuches etwas höher ausfielen, als in der Gruppe 2.

200

250

300

350

400

450

500

550

600

650

t 0 t 1 t 6 t 7

Messzeitpunkt

ITBVI (ml/m2)

- 41 -

Abb. 22: Extravasaler Lungenwasserindex (EVLWI in ml/kg)


LF (Low-Flow)



t 0 14,9 ± 1,5 11,6 ± 0,9 p < 0,05

t 1 14,6 ± 1,8 11,9 ± 0,9 n. s.

t 6 13,3 ± 1,0 11,9 ± 0,8 n. s.

t 7 13,7 ± 1,1 11,5 ± 0,7 n. s.

Tab. 12: Extravasaler Lungenwasserindex (EVLWI in ml/kg)



5.2.8.6 Globaler enddiastolischer Volumenindex (GEDVI)

Um die Vorlast des linken Ventrikels zu beurteilen, nimmt man den Globalen

enddiastolischen Volumenindex (GEDVI in ml/m2) zur Hilfe. Dieser berechnet

den Füllungszustand des linken Ventrikels nach der Diastole in Bezug auf die

Körperoberfläche (KÖF).

0

5

10

15

20

t 0 t 1 t 6 t 7

Messzeitpunkt

EVLWI (ml/kg)

*

- 42 - Zu Versuchsbeginn (t 0) waren in beiden Gruppen die höchsten Werte zu

verzeichnen (DHCA: 895,4 ± 129,0 ml/m2; LF: 555,9 ± 92,7 ml/m2). Der GEDVI

fiel dann auf niedrigere Werte ab. Sowohl zum Zeitpunkt t 0, als auch nach

Abgang von der HLM (t 6) gab es einen signifikanten Unterschied von p < 0,05

zwischen beiden Gruppen. Mit Werten von 639,8 ± 75,1 ml/m2 lag Gruppe 1

deutlich über Gruppe 2 mit 440,3 ± 49,2 ml/m2.

Abb. 23: Globaler enddiastolischer Volumenindex (GEDVI in ml/m2)


LF (Low-Flow)

*p < 0,05 (signifikant)

Messzeitpunkt Gruppe 1 (DHCA) Gruppe 2 (LF) Signifikanzniveau P

t 0 895,4 ± 129,0 555,9 ± 92,7 p < 0,05

t 1 620,2 ± 87,2 498,8 ± 87,5 n. s.

t 6 639,8 ± 75,1 440,3 ± 49,2 p < 0,05

t 7 562,2 ± 77,6 478,9 ± 58,7 n. s.

Tab. 13: Globaler enddiastolischer Volumenindex (GEDVI in ml/m2)



300

500

700

900

1100

t 0 t 1 t 6 t 7

Messzeitpunkt

GEDVI (ml/m2)

*

*

- 43 -

5.2.9 Katecholaminbedarf

Nach Abgang von der HLM (t 6, t 7) wurde allen Versuchstieren Dobutrex®

(Dobutamin) blutdruck- und pulsorientiert verabreicht, um die Herzfunktion

postoperativ zu unterstützen, wobei im Katecholaminbedarf des Kreislaufs

keinerlei Unterschiede zwischen beiden Gruppen zu verzeichnen war.

Während die benötigte Katecholaminmenge in der Stillstandgruppe von t 6 auf

t 7 gering abnahm, blieb sie in der Low-Flow-Gruppe konstant.

Abb. 24: Katecholaminbedarf (Dobutrex in µg/kg/min)


LF (Low-Flow)

5.3 Laborergebnisse: Troponin

Die Troponinwerte wurden als Parameter herangezogen, um das relative

Ausmaß einer substanziellen Myokardschädigung beurteilen zu können. Die

Troponinkurven beider Gruppen verliefen weitgehend parallel und es ergab sich

kein signifikanter Unterschied zwischen beiden untersuchten Gruppen.

Außerdem war für beide Gruppen zu beobachten, dass die Troponinwerte nach

der Phase der Aortenabklemmung (t 2 bis t 4) während der Reperfusionsphase

(t 4) und bis zum Versuchsende (t 5 bis t 7) kontinuierlich anstiegen.

0

1

2 3

4

5

6

7

8

9 10

11

12

t 6 t 7

Messzeitpunkt

Dobutrex (µg/kg/min)

- 44 -

Abb. 25: Troponin (in ng/ml)


LF (Low-Flow)


0

2

4

6

8

10

12

14

16

t 1 t 2 t 3 t 4 t 5 t 6 t 7

Messzeitpunkt

Troponin (ng/ml)

- 45 - 6. Diskussion

Operationen mit der Herzlungenmaschine (HLM) bedeuten eine entscheidende

Veränderung für jeden Organismus mit der potentiellen Schädigung

verschiedener Organsysteme. Je kürzer daher die einzelnen Phasen an der

HLM andauern, desto besser kann theoretisch der Eingriff verkraftet werden.

Möglichst kurze Ischämie- (Zeitspanne der intraoperativen Aortenabklemmung)

und HLM-Zeiten während herzchirurgischer Eingriffe sind daher zweifellos die

einfachsten Möglichkeiten, das Myokard bzw. den gesamten Organismus so

wenig wie möglich zu belasten.

Für komplexe Operationen, die zwangsweise mit langen Perfusionszeiten an

der HLM verbunden sind, ist es daher aber umso wichtiger, möglichst

schonende Perfusionsverfahren zu entwickeln. Dies gilt insbesondere für

Operationen am Aortenbogen, da hier neben einer Myokardschädigung und

allgemeinen Organschäden auch die Möglichkeit einer ausgeprägten

Hirnschädigung vorliegt.

6.1 Einflüsse des Perfusionsverfahrens

In der kontemporären Herzchirurgie sind sowohl das Verfahren des tiefen

hypothermen Kreislaufstillstands (DHCA), als auch das der hypothermen

antegraden Perfusion über den Truncus brachiocephalicus (Low-Flow-Bypass)

etablierte Methoden für Operationen am Aortenbogen bei Neugeborenen und

Kleinkindern.

Inwieweit die postoperativen hämodynamischen Veränderungen von dem

jeweils gewählten Perfusionsverfahren abhängig sind, sollte in diesem Versuch

verdeutlicht werden.

6.1.1 Einfluss des Perfusionsverfahrens auf cerebral regionale Blutflüsse

Der Carotisflow nahm in beiden Versuchsgruppen während der Kühlphase

immer mehr ab, bis in der Stillstandgruppe definitionsgemäß ein Nullfluss

vorherrschte. In Gruppe 2 hingegen war während der Low-Flow-Perfusion der

Carotisflow fast doppelt so hoch wie vor der Aortenabklemmung.

- 46 -

Dies ist Folge der einseitigen Blutversorgung des Gehirns über den Truncus

brachiocephalicus rechts. Über den Circulus arteriosus Willisii werden in dieser

Phase beide Hemisphären perfundiert, wodurch die fehlende Blutzufuhr aus der

linken Arteria carotis communis kompensiert werden kann (10, 14, 48, 50, 52).

Beide Gruppen verhielten sich nach der Aortenabklemmung gleichartig. Die

Lactatwerte aus dem linken Bulbus jugularis waren für die Stillstandtiere und

Low-Flow-Tiere ähnlich verändert. Kompensatorisch stiegen in der

Reperfusionsphase die Flüsse mit steigendem HZV an. Am Ende des Versuchs

waren die Flüsse an beiden Gruppen deutlich höher als zu Beginn. Eine direkte

Messung des intrazerebralen Blutflusses durch die Anwendung von

Mikrospheren war nicht möglich.

Abb. 26: Cerebrale Perfusion über den Circulus arteriosus Willisii

6.1.2 Einfluss des Perfusionsverfahrens auf subdiaphragmale Blutflüsse

Der Femoralisflow verhielt sich ähnlich zum vorbeschriebenen Verlauf des

Carotisflows. Er fiel in beiden Gruppen mit Abnahme der Temperatur ab und

erreichte in der Stillstandgruppe einen Nullfluss und in der Low-Flow-Gruppe

keinen wirklich relevanten antegraden Fluss (1 bis 3 ml/min.). Mit dem

vorliegenden Versuchsprotokoll ließ sich also nicht bestätigen, dass während

der Low-Flow-Perfusion eine effektive subdiaphragmale Perfusion existiert.

Circulus arteriosus Willisii

Arteria vertebralis dextra Arteria carotis

communis sinistra

Truncus brachiocephalicus

Arteria basilaris

Arteria carotis interna sinistra

- 47 - Dies wurde aufgrund der Kenntnis von nativen Kollateralkreisläufen zwischen

dem Truncus brachiocephalicus und der Aorta descendens vermutet. Denn

sowohl in unserem Versuch, als auch in anderen Studien wurde mehrfach

beobachtet, dass während der Low-Flow-Perfusion die Aorta descendens zwar

prall gefüllt war und nach Öffnen der Aortenklemme deutlich Blut retrograd in

den Aortenbogen floss (36, 37, 47). Möglicherweise ist die dabei beschriebene

Füllung der Aorta descendens Folge eines langsamen Blutflusses in der

unteren Körperhälfte, mit dem das Blut nur zäh vorankam („trickle-flow“) und

keine effektive Perfusion im Sinne von Sauerstofftransport und Entsorgung von

Stoffwechselabbauprodukten leisten konnte.

Bei keinem Versuchstier war es auch mit 30 % des Sollflusses möglich, wie er

beim Versuch während der Low-Flow-Perfusion gefahren wurde,

hämodynamisch relevante Blutvolumina über die Kollateralkreisläufe zu fördern

und diese subdiaphragmal zu messen. Eine in den Vorversuchen

vorgenommene Flow-Erhöhung auf mehr als 50 % des Sollflusses konnte auch

keinen messbaren Blutfluss in der Arteria femoralis erzeugen, sondern bewirkte

lediglich einen massiven Blutdruckanstieg. Darüber hinaus konnten in den

Vorversuchen auch keine relevanten Flüsse in der Arteria hepatica und der

Arteria mesenterica gemessen werden.

Wie der Carotisflow, nahm auch der Femoralisflow nach Öffnen der

Aortenklemme in allen Versuchsgruppen mit steigender Temperatur während

der Reperfusion zu. Das lässt sich durch die zunehmende Inotropie des

Herzens in der Reperfusionsphase, gemessen mit dem CFI, erklären. Während

das HZV und somit auch der CI anstiegen, sanken gleichzeitig die Nachlast des

linken Ventrikels, also die Widerstände SVR und SVRI. All diese

Zusammenhänge führten zu einer Flowzunahme in der Arteria femoralis

während der Reperfusion. Trotz Katecholamingabe nach Abgang von der HLM

nahm der Femoralisflow in der Low-Flow-Gruppe ab, der der Stillstandgruppe

nahm geringfügig zu. Durch die MUF wurde dem Kreislauf Volumen entzogen,

was den geringen Effekt auf den Femoralisflow erklären könnte. Aus den

während des Versuchs ermittelten Flusswerten in der Arteria femoralis wird

deutlich, dass die nativen Kollateralsysteme ohne eine vorherige

Konditionierung nicht ausreichend leistungsfähig sind, um ein angemessenes

Quantum an Blutvolumen in die subdiaphragmalen Perfusionsgebiete zu

fördern.

- 48 -

Allerdings kann man in der klinischen Situation häufiger damit rechnen, dass

bereits konditionierte Kollateralkreisläufe vorliegen. In Folge der sehr

langsamen Entwicklung einer Aortenbogenstenose oder der intrauterinen

Entstehung einer Bogenunterbrechung werden zu einem gewissen Grad

Kollateralsysteme trainiert, die mehr zu einer subdiaphragmalen Perfusion

beitragen können (s.u.).

Kollateralsystem Blutfluss

Über die rechte

Arteria subclavia

Rechte Arteria subclavia

Rechte Arteria thoracica interna

Interkostalarterien

Über den Circulus

arteriosus Willisii

Rechte Arteria carotis

Circulus arteriosus Willisii

Arteria vertebralis

Linke Arteria subclavia

Linke Arteria thoracica interna

Interkostalarterien

Über die rechte

Arteria vertebralis

Rechte Arteria vertebralis

Arteria basilaris Circulus ateriosus Willisii

Linke Arteria vertebralis

Linke Arteria subclavia

Linke Arteria thoracica interna

Interkostalarterien

Tab. 14: Native Kollateralsysteme zwischen dem Truncus

brachiocephalicus und der Aorta descendens

- 49 -

6.1.3 Einfluss des Perfusionsverfahrens auf kardiovaskuläre

Funktionsparameter

Mit dieser Studie konnten sehr wichtige Erkenntnisse über die Einflüsse des

Stillstand-, bzw. des Low-Flow-Verfahrens auf die jeweilige Hämodynamik

gewonnen werden. Diese führten zu dem Ergebnis, dass das Low-Flow-

Verfahren nicht nur neuroprotektiv, sondern auch kardioprotektiv ist. Diese

Tatsache lässt sich nicht nur an vereinzelten hämodynamischen Parametern,

sondern auch an einer global verbesserten myokardialen Funktion nachweisen.

Dieses Ergebnis ist für den klinischen Alltag ein sehr wichtiger Aspekt, um im

Rahmen von komplexen Aortenbogenoperationen eine optimale

Myokardprotektion zu erreichen. Relativ gesehen zur Ausgangssituation hat

sich die Myokardfunktion der Low-Flow-Tiere nach der Operation verbessert,

während die Stillstandstiere in etwa ihre Ausgangsituation wieder erreichten.

Eine solche myokardiale Leistungssteigerung nach Aortenbogenoperationen

kann für kritische Vitien, wie z.B. das hypoplastische Linksherzsyndrom (HLHS)

eine große Rolle spielen. Neugeborene mit einem HLHS nutzen einen

singulären rechten Ventrikel als Systemventrikel, der per se bereits ohne die

notwendige Aortenbogenerweiterung nach Norwood an der Grenze seiner

Belastungsfähigkeit arbeitet. Aus diesem Grund könnte der Verzicht auf einen

Kreislaufstillstand für diese Patientengruppe einen enormen Vorteil bieten.

Obwohl sich MAD, LAP und Blutflüsse in der Arteria carotis, bzw. Arteria

femoralis in beiden Versuchsgruppen fast gleich verhielten, war global gesehen

die myokardiale Funktion der Low-Flow-Tiere intra- und postoperativ besser.

Verschiedene hämodynamische Parameter belegen diese relativ neue

Erkenntnis. Während der CFI der Stillstandtiere nach Abgang von der HLM

sank, blieb er bei den Low-Flow-Tieren auf etwa gleicher Höhe bestehen. Das

„Brutto-HZV“ lag in der DHCA-Gruppe während des gesamten Eingriffs über

den Werten der Low-Flow-Tiere. Gleiches galt für den Cardiac-Index vor

Perfusionsbeginn. Man muss dabei aber berücksichtigen, dass die Tiere der

Stillstandsgruppe etwas größer und schwerer waren, als die der Low-Flow-

Gruppe, und sich somit definitionsgemäß höhere HZV-Werte ergeben.

- 50 -

Für beide Gruppen kam es nach Beendigung der Operation und während der

MUF zu einer Zunahme des HZV und des CI. Betrachtet man aber die

Ausgangslage vor Perfusionsbeginn, so konnten die Low-Flow-Tiere

postoperativ ihre Auswurfleistung steigern, was für die Stillstandstiere nicht

zutraf. Diese Beobachtung wird durch die Tatsache gestützt, dass die Tiere der

Low-Flow-Gruppe am Ende der EKZ nicht mehr an Katecholaminen benötigten,

um ein adäquates Cardiac Output zu generieren, als die Tiere der

Stillstandsgruppe. Die Stillstand-Gruppe erfuhr trotz Katecholaminunterstützung

im Gegensatz zur Low-Flow-Gruppe eine Kardiodepression (verglichen mit der

Ausgangslage vor Anschluss der HLM). Daraus lässt sich schließen, dass das

Low-Flow-Perfusionsverfahren neben den neuroprotektiven Eigenschaften auch

ein kardioprotektives Potenzial besitzt und somit für die Patienten einen

doppelten Vorteil bietet, was das postoperative Outcome angeht.

Troponin als hochspezifischer Marker eines Myokardschadens, der bereits die

Entstehung von „Mikronekrosen“ anzeigt, ist im Rahmen kardiochirurgischer

Eingriffe regelmäßig erhöht und war während des Versuchs in beiden

Versuchsgruppen nachweisbar. Die absolut gemessenen Troponinwerte der

Tiere wiesen aber keine signifikanten Unterschiede zwischen den

Versuchsgruppen auf.

Man kann auch die Überlegung anstellen, ob die bessere Pumpfunktion in der

Low-Flow-Gruppe damit zusammenhängt, dass diese Tiere im Gegensatz zur

Stillstandgruppe statt auf 20 °C, nur auf 24 °C gekühlt wurden. Eventuell führt

die höhere Perfusionstemperatur in Gruppe 2 zu einer geringeren myokardialen

Beeinflussung und somit besseren Herzleistung zu Versuchende.

Verschiedene Parameter blieben durch das Perfusionsverfahren im

Wesentlichen unbeeinflusst. Dies gilt u.a. für die PiCCO-Messwerte, die eine

Veränderung des Volumenstatus anzeigen.

Nach Abgang von der HLM ließen sich erhöhte Werte für den PVR und den

PAP in der Low-Flow-Gruppe messen. Diese Veränderungen lassen sich

folgendermaßen erklären: Durch die längere EKZ werden vermehrt Toxine

freigesetzt. Diese führen zu einem Lungenschaden, was sich eben in oben

genannten erhöhten PVR- und PAP-Werten äußert (11). Diese ließen sich auch

durch die MUF nicht senken, sodass man davon ausgehen kann, dass die

erhöhten Widerstände nicht durch eine Volumenbelastung verursacht wurden.

- 51 -

Negative Auswirkungen hatte dies für die Versuchstiere nicht, dennoch muss

man im klinischen Alltag mit postoperativen Problemen rechnen, wenn Kinder

zusätzlich zu einem Aortenbogenfehler an einem Links-Rechts-Shunt (z.B.

großer VSD) mit flussbedingter pulmonaler Hypertonie leiden. Pulmonal-

hypertensive Krisen beeinflussen die postoperative Morbidität und Mortalität,

was eine intensive Beobachtung von Risikopatienten notwendig macht. Noch

liegen nicht genügend Erfahrungen aus klinischen Studien vor, aber bisher

konnte keine Häufung von pulmonal-hypertensiven Krisen nach Einsatz einer

kontinuierlichen hypothermen Low-Flow-Perfusion festgestellt werden (7).

Durch die KUF wurde dem Kreislauf während der HLM-Zeit kontinuierlich

überschüssige Flüssigkeit entzogen und somit sanken der SVR und folglich

auch der SVRI nach der EKZ im Vergleich zur Baselinemessung.

Zusätzlich ließ die Gabe von Dobutrex den SVR aufgrund der Katecholamin-

verursachten Vasodilatation sinken. Während der MUF am Versuchsende

verändern sich die systemischen Widerstände nicht mehr, sondern stagnieren.

All diese Beobachtungen ließen sich gleichermaßen in beiden Versuchgruppen

machen.

Gemäß dem Frank-Starling-Mechanismus richtet sich das Schlagvolumen nach

der enddiastolischen Wandspannung, welche vor allem vom Volumen und

weniger vom Druck abhängt. Je größer die Zunahme der Vorlast, desto mehr

nimmt auch das Schlagvolumen zu (6). Bei komplexen Eingriffen, wie

Aortenbogenoperationen ist es wichtig, den Volumenstatus der Patienten

konstant zu halten. Als die zuverlässigsten experimentellen Preload-Parameter

gelten der ITBVI und der GEDVI, da sie sowohl das rechte, als auch das linke

enddiastolische Volumen einschließen und somit Aussagen über den

Füllungszustand des gesamten Herzens machen. Der GEDVI scheint ein

sensitiverer Preload-Parameter zu sein, da er nur die Herzvolumina einschließt,

während sich der ITBVI zusätzlich noch auf die Lungenblutvolumina bezieht

(15, 29, 42, 43). In den Versuchsgruppen zeigten beide Parameter keine

relevanten Unterschiede zwischen den untersuchten Gruppen.

- 52 -

6.2 Limitationen des Projekts

Die Versuche erfolgten an gesunden, wenige Tage alten deutschen

Jungschweinen. Die Versuchsbedingungen, wie Operationsdauer, operative

Belastung, operativer Zugangsweg und das Perfusionssystem waren in allen

vier Versuchsgruppen ähnlich, bzw. analog zu den Operationsbedingungen

Neugeborener oder Kleinkinder.

Wie in der klinischen Praxis üblich, wurde eine durch die HLM verursachte

Hämodilution trotz Blutpriming (Schweinespenderblut) vorgenommen. Um

xenoreaktive Effekte sicher zu umgehen, verzichtete man auf Transfusionen

von humanen rhesusnegativen Erythrozytenkonzentrationen der Blutgruppe 0.

Obwohl das Schwein in Anatomie und Physiologie erfahrungsgemäß ein sehr

gutes Äquivalent zum Menschen darstellt, muss man mit möglichen

speziesbedingten Unterschieden zwischen Mensch und Schwein rechnen.

Deshalb können die gewonnen Ergebnisse nicht vollständig und ohne

Einschränkungen auf den Menschen übertragen werden. Es fehlen zum

Beispiel anatomische Informationen darüber, ob die nativ vorhandenen

Kollateralkreisläufe des Schweins eine ähnliche Kapazität haben, wie beim

Menschen. Auch sind die Normbereiche für alle untersuchten

hämodynamischen Parameter am Menschen ermittelt worden. Die

Normbereiche bzgl. HZV, CI, SVR, PVR etc. sind für Ferkel nicht bekannt.

Trotzdem ist man davon ausgegangen, dass die hämodynamischen

Messmethoden, die am Menschen validiert wurden, auch für Schweine

verwendet werden können.

- 53 -

7. Literaturverzeichnis

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8. Abkürzungsverzeichnis

Abb Abbildung

BGA Blutgasanalyse

BE Base Excess

CBF Cerebral Blood Flow

CFI Cardiac Function Index

CI Cardiac Index

CO Cardiac Output

DHCA Deep Hypothermic Circulatory Arrest

EKG Elektrokardiogramm

EKZ Extrakorporale Zirkulation

EVLWI Extravasaler Lungenwasserindex

GEDVI Globaler enddiastolischer Volumenindex

HAES Hydroxy-Aethyl-Stärke

Hb Hämoglobin

HLHS Hypoplastisches Linksherzsyndrom

HLM Herzlungenmaschine

HZV Herzzeitvolumen

ITBVI Intrathorakaler Blutvolumenindex

IVC Inferior vena cave (= Vena cava inferior)

J Joule

KÖF Körperoberfläche

LAP Left atrial pressure (= linker Vorhofdruck)

LF Low-Flow

MAD Mittlerer arterieller Blutdruck

MUF Modifizierte Ultrafiltration

n. s. nicht signifikant

p Probability (= Signifikanz)

PAK Pulmonalarterienkatheter

PAP mittlerer Pulmonalarteriendruck

- 63 -

pCO2 Kohlendioxidpartialdruck

PiCCO Pulse Contour Cardiac Output

pO2 Sauerstoffpartialdruck

PVR Pulmonalvaskulärer Widerstand

RRdia Diastolischer Blutdruck

RRsys Systolischer Blutdruck

SaO2 Sauerstoffsättigung

SEM Standardabweichung

SVR Systemvaskulärer Widerstand

SVRI Systemvaskulärer Widerstandsindex

t Messzeitpunkt

Tab Tabelle

VSD Ventrikelseptumdefekt

ZVK Zentraler Venenkatheter

- 64 -

9. Danksagung

Ich danke hiermit Herrn Professor Dr. med. Robert Cesnjevar, Leiter der

Kinderherzchirurgischen Abteilung der Universität Erlangen, für die

Bereitstellung des Themas und die freundliche Betreuung der Arbeit.

Mein besonderer Dank gilt unserer gesamten Arbeitsgruppe, zu der das Team

der Herzchirurgie, der Anästhesie, der Kardiotechnik und meine beiden

Mitdoktorandinnen gehören, ohne die es gar nicht erst möglich gewesen wäre,

diese Studie durchzuführen.

Mit Erhalt des Ernst-Derra-Preises, der Herrn Prof. Dr. med. Robert Cesnjevar

im Februar 2008 in Innsbruck von der deutschen Gesellschaft für Herz-Thorax-

und Gefäß-Chirurgie für unsere Forschungsergebnisse überreicht worden ist,

können wir stolz darauf sein, bei dieser Studie mitgewirkt zu haben.

Zuletzt möchte ich mich bei meiner Familie ganz herzlich für die liebevolle

Unterstützung während meines Studiums mit all seinen Höhen und Tiefen

bedanken.

- 65 - 10. Lebenslauf

Persönliche Informationen

Name Omar Mahmoud

Vorname Nora

Geburtsdatum 29. April 1982 in Dannenberg (Elbe)

Eltern Dr. med. Faidi und Carola Omar Mahmoud

Geschwister Toman und Beke Omar Mahmoud

Berufliche Tätigkeit

Seit 01.05.2008 Assistenzärztin in der Weiterbildung für Kinder- und

Jugendmedizin (Kinder- und Jugendklinik,

Allgemeines Krankenhaus Celle)

06/2009 – 11/2009 Austauschprogramm mit der Kinderabteilung des

Klinikum Uelzen

Ausbildung

30.11.2007 Approbation (Regierung von Unterfranken,

Würzburg)

10/2001 – 11/2007 Medizinstudium an der Friedrich-Alexander-

Universität Erlangen mit Abschluss des

Staatsexamens am 28. November 2007 (Note: „gut“)

09/1992 – 06/2001 Gymnasium Fridericianum (humanistisch), Erlangen

(Abiturnote: 1,9)

09/1988 – 07/1992 Grundschule Loschgeschule, Erlangen

- 66 - Praktika

Praktisches Jahr:

08 – 12/2006 Chirurgie (Hand-/Plastische Chirurgie), Kantonsspital

St. Gallen (Schweiz)

12/2006 – 03/2007 Wahlfach Pädiatrie, Salmaniya Medical Complex

(Arabian Gulf University), Manama (Bahrain)

04 – 07/2007 Innere Medizin (Pulmologie, Gastroenterologie);

Universitätsklinikum Erlangen (Med I)

Famulaturen:

09/2005 Praxis für Pulmologie, Umweltmedizin und

Allergologie, Bamberg

03/2005 Herz- und Thoraxchirurgie, Groote Schur Hospital,

Kapstadt (Südafrika)

10/2004 Herzchirurgie, Universitätsklinikum Erlangen

04/2004 Gynäkologie, Pädiatrie, Arabic Hospital, Amman

(Jordanien)

Pflegepraktikum:

09/2001 Elbe-Jeetzel-Klinik (Internistische Station),

Dannenberg

03/2001 Kinderklinik, Universitätsklinik Erlangen

Sonstiges

10/2002 – 07/2006 Betreuung Behinderter bei alltäglichen und

pflegerischen Tätigkeiten, „Zentrum für

selbstbestimmtes Leben Behinderter“ (ZSL),

Erlangen

Sprachkenntnisse

Deutsch: Muttersprache

Englisch: Fließend

Arabisch: Grundkenntnisse

Latein: Großes Latinum

Altgriechisch: Graecum

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