Aus der Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin

der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Direktor: Prof. Dr. med. Jürgen Schüttler

Modulation zentraler Sensibilisierungsvorgänge durch den selektiven CB1-

Antagonisten Rimonabant

Inaugural-Dissertation

zur Erlangung der Doktorwürde

der Medizinischen Fakultät

der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

vorgelegt von

Anna-Lena Bürgel

aus

Weißenburg i. Bayern

Gedruckt mit Erlaubnis der

Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

Dekan: Prof. Dr. Dr. h.c. J. Schüttler

Referent: Prof. Dr. W. Koppert

Koreferent: Prof. Dr. J. Schüttler

Tag der mündlichen Prüfung: 29. November 2012

Gewidmet meinen Eltern Alfred und Gabriele Nieberle

Inhaltsverzeichnis

1. Zusammenfassung……………………………………………………………1 1.1 Deutsch………………………………………………………………...1

1.1.1 Hintergrund und Ziele……………………………………………..1 1.1.2 Material und Methode……………………………………………..1 1.1.3 Ergebnisse …………………………………………………………2 1.1.4 Schlussfolgerungen………………………………………………..2

1.2 English…………………………………………………………………2 1.2.1 Background………………………………………………………..2 1.2.2 Material and Method……………………………………………....3 1.2.3 Results……………………………………………………………..3 1.2.4 Conclusions………………………………………………………..3

2. Einleitung……………………………………………………………………..3 3. Material und Methode………………………………………………….........6

3.1 Probanden……………………………………………………………...6 3.2 Studiendesign………………………………………………………….7 3.3 Experimentelles Schmerzmodell………………………………………8 3.4 Statistische Analyse…………………………………………………..11

4. Ergebnisse…………………………………………………………………...11 4.1 Vitalparameter………………………………………………………..11

4.1.1 Gruppe A…………………………………………………………11 4.1.2 Gruppe B…………………………………………………………12

4.2 Schmerzintensität …………………………………………………....13 4.2.1 Gruppe A………………………………………...……………….14 4.2.2 Gruppe B…………………………………………………………15

4.3 Hyperalgesie und Allodynie………………………………………….17 4.3.1 Hyperalgesie……………………………………………………...19

4.3.1.1 Gruppe A……………………………………………………..19 4.3.1.2 Gruppe B……………………………………………………..20

4.3.2 Allodynie……………………………………………………........22 4.3.2.1 Gruppe A……………………………………………………..22 4.3.2.2 Gruppe B……………………………………………………..23

5. Diskussion……………………………………………………………….......25 6. Literaturverzeichnis………………………………………………………..30 7. Tabellenanhang……………………………………………………………..34 8. Abkürzungsverzeichnis…………………………………………………….36 9. Abbildungsverzeichnis……………………………………………………...37 10. Danksagung……………………………………………………………........39

1

1. Zusammenfassung

1.1 Deutsch

1.1.1 Hintergrund und Ziele

Der Einsatz von Cannabinoiden als schmerztherapeutische Alternative bei

neuropathischen Schmerzen wird seit längerem kontrovers diskutiert. Zentrale

Sensibilisierungsvorgänge auf Rückenmarksebene stellen einen wichtigen

pathogenetischen Prozess in der Entstehung neuropathischer Schmerzen dar. Aus

tierexperimentellen Studien ergeben sich Hinweise, dass Cannabinoide die zentrale

Sensibilisierung reduzieren und antinozizeptiv wirken. Vergleichbare Untersuchungen

am Menschen finden sich nur in geringer Zahl und ergeben ein heterogenes Bild.

Zudem standen lange Zeit ausschließlich unselektive Substanzen zur Anwendung am

Menschen zur Verfügung, was die Interpretation der Ergebnisse weiter erschwerte. Ziel

dieser Studie war es, mit einem experimentellen Schmerzmodell am Menschen die

Auswirkungen einer Cannabinoidrezeptorblockade durch den selektiven CB1-

Antagonisten Rimonabant auf zentrale Sensibilisierungsvorgänge im Rückenmark zu

untersuchen.

1.1.2 Material und Methode

Es wurden 16 gesunde Probanden in eine randomisierte, doppelblinde, placebo-

kontrollierte Studie eingeschlossen. Die erste von drei Sitzungen wurde als Baseline-

messung ohne Medikamenteneinfluss durchgeführt, den zwei folgenden Sitzungen ging

eine jeweils zehntägige Einnahme von Verum oder Placebo voraus. Rimonabant wurde

in einer Dosierung von 20mg einmal täglich verabreicht. Während der Sitzungen wurde

durch eine intrakutane, elektrische Stimulation am Unterarm ein Akutschmerz am Ort

der Elektroden, sowie stabile Flächen mechanischer Hyperalgesie und Allodynie um

den Stimulationsort herum erzeugt. Die Schmerzintensität, sowie die Ausdehnung der

Hyperalgesie- bzw. Allodynieflächen wurden in regelmäßigen Abständen bestimmt.

2

1.1.3 Ergebnisse

Der Cannabinoidrezeptorantagonist Rimonabant führte zu einer signifikanten Reduktion

der Hyperalgesie- und Allodynieflächen in beiden Studienarmen. Wir beobachteten

darüber hinaus eine Reduktion der Hyperalgesie- und Allodynieflächen durch

Rimonabant über die anhand pharmakokinetischer Daten kalkulierte Wirkdauer hinaus.

Rimonabant hatte keine Auswirkung auf den Akutschmerz durch die elektrische

Stimulation.

1.1.4 Schlussfolgerungen

Unsere Studie trägt zur Klärung des Einflusses von (Endo-)Cannabinoiden und seiner

Rezeptoren auf schmerzverarbeitende Prozesse im Menschen bei. Wir konnten in

einem humanen Schmerzmodell erstmalig eine Reduktion zentraler

Sensibilisierungsprozesse durch einen Cannabinoidrezeptorantagonisten nachweisen.

Entgegen der vielfachen Darstellung sprechen unsere Ergebnisse (Endo-)Cannabinoiden

eine pronozizeptive Eigenschaft zu, was die Eignung von systemisch verabreichten

Cannabinoidagonisten als Analgetika limitieren könnte.

1.2 English

1.2.1 Background

The application of cannabinoid agonists as analgesics in patients with neuropathic

pain is currently a well-argued subject. Central sensitization due to chronic painful

stimulation is thought to be an important factor in the pathogenesis of neuropathic

pain. Animal models of neuropathic pain provide evidence of cannabinoid agonists

reducing central sensitization and thus acting as antinociceptives. However, studies

conducted in humans are rare and results are inconsistent. Until now, only

unselective agents existed, which made a precise interpretation even more difficult.

Aim of this study was to investigate the effect of CB1 receptor blockade via the

selective CB1 receptor antagonist Rimonabant on central sensitization and pain

processing using an experimental human pain model.

3

1.2.2 Material and Method

16 healthy volunteers were enrolled in a randomized, double-blind, placebo-

controlled study. The first of three sessions was conducted in order to assess a

baseline, the following two sessions were preceded by a ten days intake of either

verum or placebo. Rimonabant was administered once a day in a dose of 20mg.

During the sessions, intradermal electric stimulation at the forearm induced both

acute pain and stable areas of hyperalgesia and allodynia located around the

stimulation site. Acute pain as well as the areas of hyperalgesia and allodynia were

determined in regular intervals.

1.2.3 Results

Hyperalgesic and allodynic skin areas were significantly reduced during Rimonabant

treatment. Furthermore, we observed that Rimonabant reduced hyperalgesic and

allodynic skin areas beyond the estimated wash out, possibly indicating a long-term

effect. However, Rimonabant had no effect on the ratings of acute pain induced by

electrical stimulation.

1.2.4 Conclusions

Our study contributes to a new concept of the influence of cannabinoids and their

receptors on spinal pain processing in humans. For the first time, a cannabinoid

receptor antagonist was proven to reduce central sensitization in a human pain

model. These results allocate spinal (endo-) cannabinoids a new pronociceptive

function in spinal pain processing and could limit the analgesic efficacy of

systemically administered cannabinoid agonists.

2. Einleitung

Die neurowissenschaftlichen Disziplinen befassen sich seit mehreren Jahrzehnten mit

der Erforschung des Cannabinoidsystems, wobei der Einfluss von Cannabinoiden

und ihrer Rezeptoren auf Schmerzentstehung und -verarbeitung einen klinisch

besonders relevanten Aspekt der Forschungsarbeit darstellt. Die pharmakologische

4

Nutzung der Pflanze Cannabis sativa mit ihrem Hauptagens ∆9-THC, unter anderem

als Analgetikum, kann über 5000 Jahre in der Menschheitsgeschichte zurückverfolgt

werden (Pertwee 2006). Letztlich führte die Erforschung ihrer Wirkung zum

Nachweis der Existenz eines körpereigenen Cannabinoidsystems, bestehend aus den

Cannabinoidrezeptoren sowie seiner endogenen und exogenen Liganden, welches an

der Modulation zahlreicher komplexer Körpervorgänge, beispielsweise der

Schmerzverarbeitung, der Stoffwechselregulation, der Immunmodulation oder auch

höherer kognitiver Leistungen beteiligt ist (Marx 2006).

Die erstmalige Beschreibung des Cannabinoidrezeptors 1 (CB1), einem G-Protein-

gekoppelten Rezeptor mit vorwiegender Lokalisation auf zentralen und peripheren

Nervenendigungen (Pertwee 2006) gelang im Jahr 1990 (Matsuda, Lolait et al.

1990). Kurze Zeit später konnte ein zweiter Cannabinoidrezeptor (CB2) mit

hauptsächlicher Lokalisation auf Zellen des Immunsystems und zu einem geringeren

Anteil auf peripheren Nervenendigungen identifiziert werden (Munro, Thomas et al.

1993). Etwa zur selben Zeit gelang die Beschreibung der ersten endogenen Liganden

an jenen Rezeptoren, den so genannten Endocannabinoiden, darunter als erste

Substanzen Anandamid (Devane, Hanus et al. 1992) und 2-Arachidonoylglycerol (2-

AG) (Sugiura, Kondo et al. 1995). Im Verlauf konnten weitere Endocannabinoide im

menschlichen Körper identifiziert und zusätzlich synthetische Agonisten und

Antagonisten an den Cannabinoidrezeptoren entwickelt werden.

Der Einfluss von exogenen und endogenen Cannabinoiden sowie der

Cannabinoidrezeptoren auf Schmerz, Schmerzentstehung und Schmerzverarbeitung

wurde vielfach untersucht. Die bestuntersuchte Substanz ist ∆9-THC, welches,

unabhängig von der Darreichungsform in Tiermodellen für Akutschmerz und

neuropathischen Schmerz antinozizeptive Qualitäten aufweist (Pertwee 2001). Auch

Anandamid erzeugt in diesen Modellen Antinozizeption, was die Vermutung

nahelegt, dass Endocannabinoide unter physiologischen Bedingungen

schmerzhemmend wirken (Pertwee 2001; Hohmann and Suplita 2006).

CB1-Rezeptoren konnten ubiquitär im Nervensystem nachgewiesen werden

(Farquhar-Smith and Rice 2001). Monhemius et al. zeigten, dass CB1-Rezeptoren im

Nucleus reticularis gigantocellularis an der Vermittlung zentraler Analgesie über das

absteigende schmerzhemmende System beteiligt sind (Monhemius, Azami et al.

2001). Auf spinaler Ebene konnte nachgewiesen werden, dass eine Aktivierung von

CB1R die Übertragung von nozizeptiver Information hemmt (Kelly and Chapman

5

2001). Agarwal et al. wies außerdem nach, dass periphere Antinozizeption durch

Cannabinoidagonisten CB1-vermittelt ist (Agarwal, Pacher et al. 2007). Auch für

CB2R konnten neben ihren immunmodulierenden Eigenschaften antinozizeptive

Effekte nachgewiesen werden, wiederum sowohl im ZNS als auch im peripheren

nozizeptiven System (Scott, Wright et al. 2004; Beltramo, Bernardini et al. 2006).

Cannabinoide scheinen jedoch noch auf weiteren Wegen an der Modulation des

nozizeptiven Systems beteiligt zu sein. Sie üben CBR-unabhängig antinozizeptive

Eigenschaften aus, vermittelt durch andere Rezeptorsysteme wie TRPV1 (Costa,

Giagnoni et al. 2004; Patwardhan, Jeske et al. 2006; Akopian, Ruparel et al. 2008).

Darüber hinaus scheinen Cannabinoide mit bereits etablierten Analgetika wie

Paracetamol (Ottani, Leone et al. 2006) und anderen Substanzen wie NMDA-

Antagonisten, Kokain (Forman 2003), Histaminantagonisten (Gehani, Nalwalk et al.

2007) oder GABA-Agonisten (Naderi, Shafaghi et al. 2005) zu interagieren und für

die Vermittlung von deren antinozizeptiver Wirkung von Bedeutung zu sein.

Während Cannabinoide beim Menschen in Akutschmerzmodellen keine

analgetischen Eigenschaften zu besitzen scheinen (Rog, Nurmikko et al. 2005;

Beltramo, Bernardini et al. 2006; Kraft, Frickey et al. 2008), wird ihr Einsatz als

therapeutische Alternative bei neuropathischen Schmerzen seit längerem intensiv

diskutiert. In Kanada sowie seit Mai 2011 auch in Deutschland befindet sich ein

Cannabis-basiertes Präparat zur Therapie chronischer Schmerzen bei muskulärer

Spastik infolge Multipler Sklerose auf dem Markt (Rog, Nurmikko et al. 2005;

Beltramo, Bernardini et al. 2006).

Neuropathische Schmerzen entstehen durch die Schädigung von zentralen und/oder

peripheren schmerzleitenden Nervenfasern bzw. schmerzverarbeitenden Strukturen

im zentralen Nervensystem. Eine Folge der Schädigung können

Sensibilisierungsvorgänge im Rückenmark sein, welche durch funktionelle und

strukturelle Veränderungen gekennzeichnet sind und sich klinisch z.B. in

Phänomenen wie Hyperalgesie (übermäßige Schmerzempfindlichkeit auf einen

normalerweise schmerzhaften Reiz) und Allodynie (Schmerzhaftigkeit eines

normalerweise nicht schmerzhaften Reizes) manifestieren. Dies kann zu einem

chronischen Schmerzsyndrom führen, dessen medikamentöse wie nicht-

medikamentöse Behandlung mit zunehmender Dauer stetig komplexer wird. Die

Analyse der molekularen Struktur der CB-Rezeptoren führte zur Entwicklung von

Antagonisten an den Rezeptoren, unter anderem SR141716A (Rimonabant), welches

6

1996 durch Compton beschrieben wurde (Compton, Aceto et al. 1996). Die Substanz

war als einziger je zugelassener Cannabinoidantagonist von 2006 bis 2008 zur

Therapie der Adipositas, vergesellschaftet mit kardiovaskulären Risikofaktoren wie

Diabetes mellitus und Dyslipidämie unter dem Handelsnamen Acomplia® (Sanofi

Aventis) auf dem Arzneimittelmarkt erhältlich (EMEA 2006). Ein ungünstiges

Nebenwirkungsprofil sowie die eher geringe Wirksamkeit führten im Oktober 2008

zur Rücknahme des Präparats. In seiner Eigenschaft als selektiver CB1R-Antagonist

trug Rimonabant zur genaueren Beschreibung der Effekte, die durch CB1-

Rezeptoren vermittelt werden, bei. Costa et al konnten zeigen, dass Rimonabant in

einem Tiermodell für neuropathischen Schmerz mechanische und thermische

Hyperalgesie CB1-vermittelt reduziert (Costa, Trovato et al. 2005). Desweiteren

reduzierte Rimonabant thermische und mechanische Hyperalgesie in Tieren mit

CFA-induzierter Arthritis (Croci and Zarini 2007).

Ob die tierexperimentell nachgewiesenen antinozizeptiven bzw. antineuropathischen

Effekte von Rimonabant auf den Menschen übertragbar sind, blieb bisher ungeklärt.

Ziel der vorliegenden Studie war daher, die Auswirkung einer CB1-

Rezeptorblockade durch den selektiven CB1-Antagonisten Rimonabant auf zentrale

Sensibilisierungsprozesse im Menschen zu untersuchen. Als Versuchsanordnung

diente ein experimentelles Schmerzmodell, mit welchem ein reversibler Zustand

zentraler Sensibilisierung hervorgerufen werden kann, der jenem bei chronischen

bzw. neuropathischen Schmerzsyndromen prinzipiell gleicht (Koppert, Dern et al.

2001).

3. Material und Methode

3.1 Probanden

Die Studie wurde durch die Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin des

Universitätsklinikums Erlangen in Übereinstimmung mit der Erklärung von Helsinki

durchgeführt. Nach Zustimmung durch die Ethikkomission der Universität Erlangen-

Nürnberg wurden 16 gesunde Probanden (7 Männer und 9 Frauen, Alter 26,7 +/- 6,3

Jahre, siehe Tab. 1) rekrutiert. Alle Studienteilnehmer wurden ausführlich über den

Studienablauf informiert und gaben ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme.

Vor jeder Messung wurden alle Probanden einem Urinschnelltest auf

7

Drogenmissbrauch unterzogen, bei allen weiblichen Teilnehmerinnen wurde zudem

eine Schwangerschaft mittels Urinschnelltest (Nachweis von beta-HCG)

ausgeschlossen. Da beim weiblichen Geschlecht eine Beeinflussung der

Schmerzempfindung durch hormonelle Schwankungen beschrieben ist (Riley,

Robinson et al. 1999), wurden die Messungen bei allen Probandinnen jeweils in der

zweiten Zyklushälfte durchgeführt.

3.2 Studiendesign

Die Untersuchung wurde nach den Prinzipien einer randomisierten, Placebo-

kontrollierten, doppelblinden Cross-over-Studie durchgeführt. Es wurden drei

Sitzungen im Abstand von jeweils einem Monat geplant. Die erste Messung diente

zur Erfassung der individuellen Stromstärken für den weiteren Studienverlauf (vgl.

Tab. 1), sowie zur Erfassung von Messwerten ohne medikamentösen Einfluss

(Baselinemessung). Anschließend wurden die Probanden in zwei Studienarme mit

jeweils acht Teilnehmern randomisiert. Es wurde jeweils zehn Tage vor der zweiten

und dritten Sitzung mit der oralen Medikation begonnen. Gruppe A erhielt zunächst

Verum (Rimonabant) und anschließend Placebo, Gruppe B analog in umgekehrter

Reihenfolge erst Placebo und anschließend Verum. Rimonabant (Acomplia®, Sanofi

Aventis) wurde in einer Dosierung von 20 mg, einmal täglich morgens verabreicht,

welche der empfohlenen Dosierung zur Therapie der Adipositas entsprach. Eine

kontinuierliche Einnahmedauer von zehn Tagen wurde unter Berücksichtigung der

Pharmakokinetik von Rimonabant als adäquater Zeitraum zur Erreichung stabiler

Plasmaspiegel („steady state“-Bedingungen) erachtet (EMEA 2006). Abbildung 1

veranschaulicht den zeitlichen Ablauf der Studie.

Abb. 1: Studiendesign

8

3.3 Experimentelles Schmerzmodell

Das in dieser Studie verwendete experimentelle Schmerzmodell wurde entwickelt,

um Sensibilisierungsvorgänge auf Rückenmarksebene zu erzeugen, die bei

spezifischen Schmerzsyndromen und chronischen Schmerzen eine Rolle spielen

können. Durch intrakutane elektrische Stimulation kommt es zur Aktivierung einer

Untergruppe von C-Fasern, so genannter mechanoinsensitiver C-Fasern, die unter

physiologischen Bedingungen eine sehr hohe Reizschwelle besitzen. Neben einem

unmittelbar am Ort der Stimulationselektroden empfunden Spontanschmerz

(Akutschmerz) werden um den Stimulationsort herum stabile Hyperalgesie- und

Allodynieflächen erzeugt, die über mehrere Stunden konstant gehalten und

quantifiziert werden können. Durch seine gute Steuerbarkeit ist dieses Modell

geeignet, um analgetische und antihyperalgetische Wirkungen von Pharmaka sowohl

im zeitlichen Verlauf - entsprechend ihrer Kinetik -, als auch unter Steady-State-

Bedingungen zu charakterisieren bzw. zu quantifizieren (Koppert, Dern et al. 2001).

Eine Sitzung gliederte sich in eine 15minütige Einregel- sowie in eine 85minütige

Messphase. Vor Messbeginn wurden zwei Mikrodialysemembranen mit

innenliegenden Stahlelektroden über eine Länge von einem Zentimeter und im

Abstand von vier bis fünf Millimetern zueinander intrakutan in die Mitte des volaren

Unterarms des Probanden eingebracht. Zur Bestimmung der Flächenausdehnung

wurde ein Koordinatensystem mit zwei senkrecht aufeinander stehenden Achsen

aufgezeichnet, in deren Schnittpunkt die intrakutanen Stimulationselektroden

positioniert wurden. Abbildung 2 stellt den Versuchsaufbau dar.

Abb. 2: Versuchsaufbau: Linker Unterarm eines Probanden mit Mikrodialysemembranen und

Koordinatensystem

9

Anschließend erfolgte die kontinuierliche Stimulation mit monophasischen

Rechteckimpulsen (0,5ms, 2Hz) mittels eines Elektrostimulators der Firma Digitimer

(Digitimer S7, Hertfordshire, UK) und hierdurch die Erzeugung eines lokalen

Spontanschmerzes. Der/die Proband/-in wurde aufgefordert, die Schmerzintensität

mithilfe der numerischen Ratingskala (NRS, 0=kein Schmerz, 10=stärkster

vorstellbarer Schmerz) zu bewerten. Ziel war es, in der Einregelphase einen Schmerz

mit dem Wert 6 zu erreichen und durch wiederholtes Hochregeln der Stromstärke im

Abstand von zwei Minuten über 15 min konstant zu halten. Dieses Vorgehen nimmt

Rücksicht auf die interindividuell unterschiedlichen Schmerzschwellen der

Probanden bei elektrischer Stimulation. Für jeden Probanden/-in wurden die

individuell nötigen Stromstärken protokolliert. Nach Ende der Einregelphase wurde

die Stromstärke für die verbleibende Dauer der Sitzung nicht mehr verändert. Die

durch dieses Vorgehen erzielten Stromstärken reichen aus, um eine C-Faser-

vermittelte zentrale Sensibilisierung mit Ausbildung stabiler Hyperalgesie- und

Allodynieflächen um den Stimulationsort zu erreichen. Die Einregelphase der

nachfolgenden Sitzungen unterschied sich bezüglich des oben genannten Ablaufs im

Vorgehen insofern, als die erfassten Stromstärken der ersten Sitzung unabhängig von

der angegebenen Schmerzintensität des Probanden/-in eingestellt wurden. Dies

geschah, um identische Untersuchungsbedingungen zu gewährleisten und somit

sowohl Schmerzintensität als auch Sensibilisierungsparameter (Allodynie und

Hyperalgesie) vor und nach Medikamentengabe vergleichen zu können.

In der sich anschließenden 85minütigen Messphase wurde in fünfminütigem

Abstand die aktuelle Schmerzintensität erfragt. Desweiteren erfolgte die Austestung

der Hyperalgesie- und Allodynieflächen mittels jeweils standardisierter

Vorgehensweisen in 20 - minütigen Abständen, insgesamt pro Sitzung fünf Mal. Zur

Testung der mechanischen Hyperalgesie benutzten wir ein modifiziertes von Frey-

Filament mit 256 mN Auflagekraft, welches in kurzen, regelmäßigen Abständen auf

die Haut aufgesetzt wurde. Der Untersucher bewegte sich dabei entlang des

aufgezeichneten Koordinatensystems in 0,5 cm Schritten aus vier Richtungen

(proximal, distal, lateral, medial) von außen nach innen. Während das Filament auf

normaler Haut eine leicht schmerzhaft-stechende („pin prick“) Sensation hervorruft,

verändert sich die Empfindung im Bereich sensibilisierter Hautareale in deutlich

abgrenzbar intensivere „Nadelstichreize“, welche vom Probanden/-in als merklich

10

unangenehmer wahrgenommen werden. Er/Sie wurde aufgefordert, sich mit

geschlossenen Augen auf seine Empfindung zu konzentrieren und eine Veränderung

der Reizqualität sofort mitzuteilen. Die Testung der Allodynie erfolgte im Vorgehen

analog, wobei hier ein Wattestäbchen als Instrument diente, welches mit gleichmäßig

leichtem Anpressdruck über eine Strecke von zwei bis drei cm über die Haut geführt

wird. Dieses ruft im Bereich „normaler“ Haut lediglich einen nicht-schmerzhaften

taktilen Reiz hervor, wohingegen in sensibilisierten Hautarealen vom Probanden/-in

ein unangenehmes (schmerzhaftes) Brennen empfunden wird. Abbildung 3

verdeutlicht den Ablauf einer Session.

Abb. 3: Schematische Darstellung des Untersuchungsablaufs; X = Parameter-Messung/Erfassung

Mittels der Formel zur Ellipsenflächenberechnung konnten aus den

ermittelten Ausdehnungen der Sensibilisierungsparameter entlang der Längs- und

Querachse des aufgezeichneten Koordinatensystems die Flächen der sensibilisierten

Hautareale mit hinreichender Präzision berechnet werden.

Aus Schmerzintensität sowie den berechneten Hyperalgesie- und Allodynieflächen

wurde mittels zusammengesetzter Sehnentrapezformel

eine Berechnung der AUC (Area under

the curve) durchgeführt, welche als Rohdaten für die anschließende statistische

Auswertung verwendet wurden.

Während des Versuchsablaufs wurden zur Gewährleistung adäquater Sicherheit der

Probanden/-innen EKG, nichtinvasive Blutdruckmessung sowie Pulsoxymetrie

eingesetzt und im 10-minütigen Abstand die Parameter Herzfrequenz, mittlerer

arterieller Blutdruck und Sauerstoffsättigung erfasst und protokolliert.

πxdxD22

( )∑−

=

+++=1

1

)()(21)(

21)(

n

iihafbfafhfQ

11

3.4 Statistische Analyse

Als Signifikanzniveau für die gesamte Studie wurde p

12

a) Herzfrequenz b) Mittlerer arterieller Blutdruck

c) kapilläre Sauerstoffsättigung

Abb. 4a-c: Vitalparameterverläufe der Sessions 1-3 in Gruppe A

4.1.2 Gruppe B

Die Vitalparameter waren zu jedem Zeitpunkt stabil im Normbereich und wiesen bis

auf folgende Ausnahmen keine signifikanten Änderungen auf. Es kam in Session 1

und 3 zu einer signifikanten Abnahme der Herzfrequenz. Diese Veränderungen

waren mit einer physiologischen Reaktion auf körperliche Ruhe vereinbar.

13

a) Herzfrequenz b) Mittlerer arterieller Blutdruck

c) kapilläre Sauerstoffsättigung Abb. 5a-c: Vitalparameterverläufe der Sessions 1-3 in Gruppe B

4.2 Schmerzintensität

Um die geforderte Schmerzintensität 6 auf der numerischen Ratingskala zu

erreichen, wurde die Stromstärke während der Einregelphase in Session 1 (baseline)

auf 69,0 ± 26,3 mA (MW ± SE) eingeregelt (Gruppe A 77,5 ± 7 mA; Gruppe B 65,9

± 12 mA). Die Varianzanalyse (RM-ANOVA) der Sessions 1-3 zeigte eine

kontinuierliche, signifikante Abnahme der Schmerzintensität im Verlauf der

jeweiligen Sitzungen. Dies liegt in der Natur des Schmerzmodells als physiologische

Adaptation an den Schmerzreiz begründet und konnte bereits in Vorgängerstudien

beobachtet werden.

a) Gruppe A b) Gruppe B Abb. 6: Verlauf der Schmerzintensität (NRS) der Sessions 1-3 in Gruppe A und B

14

Im Gruppenvergleich der Schmerzintensität-AUCs (Integral der NRS-Ratings) von

Session 1 (Baselinemessung) ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen

Gruppe A und B, was als hinreichendes Maß für die Homogenität der

Gruppenzusammensetzung gewertet wurde.

Abb. 7: Gruppenvergleich der Schmerzintensität-AUCs in Session 1

Im Folgenden werden die Ergebnisse beider Studienarme getrennt dargestellt.

4.2.1 Gruppe A

Im Laufe der 1. Sitzung verringerte sich die Schmerzintensität nach der

Einregelphase kontinuierlich von initial 6,0 ± 0,0 auf 3,63 ± 0,38 (AUC: 445,0min ±

27,2; MW ± SE). In der 2. Sitzung sank die Schmerzintensität nach der Einregelung

der individuellen Stromstärken von anfangs 5,9 ± 0,24 auf 3,75 ± 0,43 (AUC

436,4min ± 37,6). In der 3. Sitzung sank die Schmerzintensität von initial 6,13 ± 0,38

auf 3,31 ± 0,48 (AUC 404,9min ± 43,17). Rimonabant zeigte somit im Vergleich zur

Baseline keine signifikante Reduktion der Schmerzintensität unter elektrischer

Stimulation (AUC: 445,0min ± 27,2 min vs. 436,4min ± 37,6 min, MW ± SE;

Reduktion: -2,0 ± 6,0%; p = 0,74). Unter Placeboeinfluss zeigte sich im Vergleich

zur Baselinemessung keine signifikante Änderung der Schmerzintensität (AUC:

445,0min ± 27,2 min vs. 404,94min ± 43,17; Reduktion: -10,0 ± 7,0%, p=0,23). Der

Vergleich von Sitzung 2 und 3 ergab ebenfalls keinen signifikanten Unterschied

(AUC 436,4min ± 37,6 vs. 404,9min ± 43,17, p=0,12).

15

Abb. 8: Darstellung der Schmerzintensität-AUCs Gruppe A

Abb. 9: Reduktion der Schmerzintensität-AUCs in Relation zur Baseline-Messung Gruppe A

4.2.2 Gruppe B

Im Laufe der ersten Sitzung verringerte sich die Schmerzintensität nach der

Einregelphase kontinuierlich von initial 6,0 ± 0,0 (MW ± SE) auf 3,1 ± 0,4 (AUC:

403,1min ± 37,3) In Session 2 sank die Schmerzintensität im Messverlauf von 5,4 ±

0,6 auf 2,9 ± 0,5 (AUC: 366,5min ± 43,89). In Session 3 sank die Schmerzintensität

von initial 4,94 ± 0,68 auf 2,69 ± 0,52 (AUC: 347,5min ± 52,1). Es kam somit unter

Placeboeinfluss im Vergleich zur Baselinemessung zu keiner signifikanten Änderung

der Schmerzintensität (AUC: 403,1min ± 37,3 vs. 366,5min ± 43,89; Reduktion: -

10,0 ± 6,0%, p=0,16). Unter Rimonabanteinfluss zeigte sich im Vergleich zur

Baselinemessung keine signifikante Änderung der Schmerzintensität (AUC:

403,1min ± 37,3 vs. 347,5min ± 52,1; Reduktion: -15 ± 9%, p=0,14). Im Vergleich

16

zwischen Sitzung 2 und 3 ergab sich ebenfalls kein signifikanter Unterschied (AUC:

366,5min ± 43,89 vs. AUC: 347,5min ± 52,1, p=0,34).

Abb. 10: Darstellung der Schmerzintensität-AUCs Gruppe B

Abb. 11: Reduktion der Schmerzintensität-AUCs in Relation zur Baseline-Messung Gruppe B

Zusammenfassend wurde beobachtet, dass es sowohl unter Verum als auch unter

Placebo zu keiner signifikanten Reduktion der Schmerzintensität kam.

17

Abb. 12: Gesamtübersicht der Schmerzintensität-AUCs in Gruppe A und B

4.3 Hyperalgesie und Allodynie

Der Ausprägungsgrad der Hyperalgesie- und Allodynieflächen zeigte interindividuell

Schwankungen. Dies wurde in früheren Studien, die mit dem experimentellen

Schmerzmodell arbeiteten, ebenfalls beschrieben. Durch die Ermittlung einer

individuellen Baseline für jeden Probanden und die Anwendung der gleichen

Stromstärken in den Folgesitzungen wurde eine Vergleichbarkeit der Hyperalgesie-

und Allodynieflächen erreicht.

Die Varianzanalyse (RM-Anova) der berechneten Hyperalgesie- und

Allodynieflächen, welche im Verlauf innerhalb einer einzelnen Sitzungen ermittelt

wurden, ergab keinen signifikanten Unterschied, was als Indikator einerseits für

Steady-State-Bedingungen bezüglich der Medikation, andererseits für Ausprägung

stabiler Felder während der einzelnen Sessions gewertet wurde.

18

a) Hyperalgesieflächen Gruppe A b) Hyperalgesieflächen Gruppe B

c) Allodynieflächen Gruppe A d) Allodynieflächen Gruppe B

Abb. 13 a-d: Darstellung der Flächenverläufe von Hyperalgesie und Allodynie der Sessions 1-3

Im Gruppenvergleich der Hyperalgesie- und Allodynie-AUCs in Session 1

(Baselinemessung) mittels ungepaarten t-Tests zeigte sich kein signifikanter

Unterschied. Dies diente - analog zum Gruppenvergleich der Schmerzintensität-

AUCs - als weiterer Indikator für hinreichende Homogenität der

Gruppenzusammensetzungen.

Abb. 14: Gruppenvergleich der Hyperalgesie-AUCs in Session 1

19

Abb. 15: Gruppenvergleich der Allodynie-AUCs in Session 1

Im Folgenden werden erneut beide Studienarme getrennt voneinander betrachtet.

4.3.1 Hyperalgesie

4.3.1.1 Gruppe A

In Session 1 wurde eine AUC von 4389,39cm²*min ± 601,48 (MW ± SE) als

Baseline ermittelt. In Session 2 kam es unter Rimonabanteinfluss zu einer

signifikanten Reduktion der Hyperalgesieflächen um 46% (AUC: 2360,86cm²*min ±

401,76 vs. 4389,39cm²*min ± 601,48; Reduktion: -46,0 ± 5,0%, p

20

Abb. 16: Hyperalgesie-AUCs in Gruppe A

Abb. 17: Reduktion der Hyperalgesie-AUCs in Gruppe A in Relation zur Baseline-Messung

4.3.1.2 Gruppe B

In Session 1 wurde eine AUC von 6111,38cm²*min ± 722,72; MW ± SE als

Baseline ermittelt. In Session 2 konnte unter Placeboeinfluss keine signifikante

Flächenreduktion gegenüber der Ausgangsmessung gezeigt werden (AUC: 5535,58

cm²*min ± 764,13 vs. 6111,38cm²*min ± 722,72; Reduktion: -6,0 ± 1,0%, p=0,39).

In der 3. Sitzung kam es unter Rimonabanteinfluss zu einer signifikanten

Flächenreduktion um 42% (AUC: 3439,55 cm²*min ± 558,61 vs. 6111,38cm²*min ±

722,72; Reduktion: -42,0 ± 8,0%, p

21

Abb. 18: Hyperalgesie-AUCs in Gruppe B

Abb. 19: Reduktion der Hyperalgesie-AUCs in Gruppe B in Relation zur Baseline-Messung

Es konnte somit in beiden Studienarmen eine signifikante Reduktion der

Hyperalgesieflächen durch Rimonabant nachgewiesen werden. In Gruppe A war

dieser Effekt auch unter Placebogabe in Session 3, nach Verumgabe im

vorangegangenen Messdurchlauf, nachweisbar.

22

Abb. 20: Gesamtübersicht der Hyperalgesie-AUCs und Vergleich innerhalb der Gruppen vs.

Baseline

4.3.2 Allodynie

4.3.2.1 Gruppe A

In Session 1 wurde eine AUC von 3918,65cm²*min ± 734,69 MW ± SE als Baseline

ermittelt. In Session 2 zeigte sich unter Rimonabanteinfluss eine Reduktion der

Allodynieflächen um 43% gegenüber der Ausgangsmessung (AUC: 2126,22

cm²*min ± 329,22 vs. 3918,65cm²*min ± 734,69; Reduktion: -43,0 ± 5,0%, p

23

Abb. 21: Allodynie-AUCs in Gruppe A

Abb. 22: Reduktion der Allodynie-AUCs in Gruppe A in Relation zur Baseline-Messung

4.3.2.2 Gruppe B

In Session 1 wurde eine AUC von 5557,67 cm²*min ± 498,79; MW ± SE als

Baseline ermittelt. In Session 2 kam es unter Placebo zu keiner signifikanten

Reduktion der Allodynieflächen (AUC: 5000,78 cm²*min ± 485,73 vs. 5557,67

cm²*min ± 498,79; Reduktion: -8,0 ± 8,0%, p=0,26). In Session 3 kam es unter

Rimonabanteinfluss zu einer signifikanten Reduktion der Allodynieflächen um 45%

(AUC: 3051,03 cm²*min ± 409,69 vs. 5557,67 cm²*min ± 498,79; Reduktion: -45 ±

7%, p

24

Abb. 23: Allodynie-AUCs in Gruppe B

Abb. 24: Reduktion der Allodynie-AUCs in Gruppe B in Relation zur Baseline-Messung

Es konnte somit in beiden Studienarmen eine signifikante Reduktion der

Allodynieflächen durch Rimonabant nachgewiesen werden. In Gruppe A war dieser

Effekt auch unter Placebogabe in Session 3, nach Verumgabe im vorangegangenen

Messdurchlauf, nachweisbar.

25

Abb. 25: Gesamtübersicht der Allodynie-AUCs und Vergleich innerhalb der Gruppen vs. Baseline

5. Diskussion

Gewebsschädigung oder intensive schmerzhafte Stimulation führt zu

Schmerzüberempfindlichkeit am Ort der Schädigung/Stimulation (primäre

Hyperalgesie) und im umgebenden gesunden Gewebe (sekundäre Hyperalgesie).

Dabei ist die sekundäre Hyperalgesie als Folge von spinalen

Sensibilisierungsprozessen zu verstehen. (Woolf 1983). Neuropathische Schmerzen

entstehen unter anderem durch Schädigung schmerzverarbeitender Strukturen im

zentralen oder peripheren Nervensystem und können mit zentraler Sensibilisierung

vergesellschaftet sein.

Ziel dieser Studie war es, den Einfluss des selektiven Cannabinoidrezeptor-1-

Antagonisten Rimonabant auf spinale Sensibilisierungsprozesse zu untersuchen. Mit

Hilfe eines etablierten Schmerzmodells wurde durch intrakutane, elektrische

Stimulation ein reversibler Zustand spinaler Sensibilisierung erzeugt, welche sich in

der Ausbildung von Hyperalgesie- und Allodyniearealen am Stimulationsort

manifestiert. Unter dem Einfluss von oral verabreichtem Rimonabant im „steady

state“ kam es zu einer signifikanten Reduktion der Hyperalgesie- und

Allodynieflächen im Sinne einer Reduktion spinaler Sensibilisierungsprozesse. Die

beobachteten Effekte scheinen Hinweise aus tierexperimentellen Untersuchungen,

dass Endocannabinoide in spinalen Sensibilisierungsprozessen eine pronozizeptive

Funktion ausüben können, zu bestätigen. Sie unterstützen damit ein Modell zur

sekundären Hyperalgesie, in welchem C-Fasern und mechanosensitive A-Fasern auf

ein gemeinsames Hinterhornneuron projizieren.

26

Im in der vorliegenden Studie angewandten elektrischen Schmerzmodell werden

Akutschmerz und Hyperalgesie/Allodynie durch Stimulation von

mechanoinsensitiven C-Fasern hervorgerufen. Für diese Nozizeptorklasse ist

bekannt, dass sie für die Entstehung von Capsaicin-induziertem Schmerz und

sekundärer Hyperalgesie eine entscheidende Rolle spielen und durch Stimulation mit

hoher Stromdichte aktiviert werden können (Schmelz, Schmid et al. 2000). Das

Modell erlaubt somit eine getrennte Beobachtung von analgetischen und

antihyperalgetischen Eigenschaften von Medikamenten unter stabilen

Untersuchungsbedingungen und bei minimaler Gewebeschädigung (Koppert, Dern et

al. 2001).

Unter physiologischen Bedingungen wird eine überschießende Aktivierung durch

mechanosensitive Fasern durch simultane Aktivierung von inhibitorischen

Interneuronen verhindert. Für die Aufrechterhaltung C-Faser-induzierter sekundärer

Hyperalgesie wird insbesondere eine reduzierte Aktivität glycinerger bzw.

GABAerger inhibitorischer Interneurone im Rückenmark, im Sinne einer

heterosynaptischen Disinhibition, diskutiert (Zeilhofer 2005) .Intensive C-

Faseraktivierung führt in Hinterhornneuronen zur Aktivierung eines

Glutamatrezeptorsubtyps (mGluR1) (Neugebauer, Chen et al. 1999), der die

Ausschüttung von Endocannabinoiden triggert. Diese diffundieren zu CB1-

Rezeptoren an den präsynaptischen Axonterminalen der inhibitorischen

Interneurone. CB1-Aktivierung reduziert die Ausschüttung von GABA und Glycin

und vermindert somit die inhibitorische „Bremse“ für das Hinterhornneuron.

Konsekutiv führt Input durch mechanosensitive Fasern zu einer überschwelligen

Erregung des Hinterhornneurons und damit zu Hyperalgesie und Allodynie im

rezeptiven Feld (Zeilhofer and Pernia-Andrade 2007).

27

Abb. 26: Regelkreis der spinalen Disinhibition (modifiziert nach Pernia-Andrade, Kato et al. 2009)

Resultate neuerer Studien, die sich mit spinalen CB1-Rezeptoren und ihrem Einfluss

auf schmerzverarbeitende Prozesse im Rückenmark beschäftigen, deuten in

vergleichbarer Weise darauf hin, dass Endocannabinoide bei spinalen

Sensibilisierungsprozessen pronozizeptive Effekte haben können, indem sie CB1-

vermittelt eine reduzierte inhibitorische Aktivität bewirken. Im in-vitro-Experiment

reduziert WIN 55,212-2 CB1-vermittelt inhibitorische Ströme in

Hinterhornneuronen. DHPG, ein mGluR1/5-Agonist führt ebenfalls zu einer

Verminderung der inhibitorischen Aktivität, was die Vermutung nahe legt, dass die

Endocannabinoidausschüttung glutamaterg getriggert ist. CB1-Rezeptoren konnten

zudem bereits elektronenmikroskopisch auf inhibitorischen Interneuronen des

Hinterhorns nachgewiesen werden. Bei tierexperimentell durch Capsaicininjektion

erzeugter sekundärer Hyperalgesie führte sowohl ein Glutamatantagonist (LY

367,385) als auch ein CB1-Antagonist (AM 251) zu einer Reduktion der sekundären

Hyperalgesie (Pernia-Andrade, Kato et al. 2009). Der CB1-vermittelte,

pronozizeptive Effekt von spinalen Endocannabinoiden scheint hierbei spezifisch für

die C-Faser-induzierte Hyperalgesie zu sein. In anderen tierexperimentellen

Modellen für entzündlichen oder neuropathischen Schmerz wirkt hingegen der

Cannabinoidagonist CP 55,940 antihyperalgetisch, vermutlich aufgrund anderer

spinaler Mechanismen (Pernia-Andrade, Kato et al. 2009).

Unter Berücksichtigung oben genannter Zusammenhänge kann angenommen

werden, dass Rimonabant über eine Blockade spinaler CB1-Rezeptoren an

inhibitorischen Interneuronen zu einer Reduktion der zentralen Sensibilisierung, und

damit einer Reduktion von Hyperalgesie und Allodynie, führt. Indem Rimonabant

präsynaptische CB1R besetzt, bleibt die inhibitorische Funktion des Interneurons

28

intakt und kann, wenn es über mechanosensitive A-Fasern aktiviert wird, einer

überschießenden Aktivierung des Hinterhornneurons mit konsekutiven

Sensibilisierungsvorgängen entgegenwirken.

Im Gegensatz zum Einfluss auf die Sensibilisierungsprozesse führte Rimonabant

jedoch zu keiner Reduktion des Akutschmerzes, zeigte also keine modellspezifischen

analgetischen Qualitäten. Man geht davon aus, dass C-Fasern keine Aktivierung der

inhibitorischen Interneurone bewirken können (Narikawa, Furue et al. 2000). Damit

kann die durch Rimonabant induzierte, gesteigerte inhibitorische Aktivität der

Interneurone hier nicht zum Tragen kommen. C-Faser-Input führt stets zu einer

Aktivierung des Hinterhornneurons und damit zur Akutschmerzsensation.

In Gruppe A kam es in Session 3 zu einer signifikanten Reduktion von sowohl

Hyperalgesie als auch Allodynie unter Placebo. Dieses Ergebnis kann sowohl in der

Pharmakokinetik als auch in einer komplexen Pharmakodynamik von Rimonabant

begründet liegen. Die Eliminationshalbwertszeit von Rimonabant wird bei Patienten

(Probanden) ohne Adipositas mit neun Tagen angegeben. Unter der Annahme, dass

zur Modulation zentraler Sensibilisierungsvorgänge durch Rimonabant weitaus

geringere Dosen als 20mg/die - wie zur Therapie der Adipositas empfohlen -

genügen, kann daher vermutet werden, dass in den Probanden noch ausreichend hohe

Rimonabantspiegel vorhanden waren, um das Messergebnis entsprechend zu

beinflussen. Darüber hinaus könnte auch eine Kumulation der Substanz im

Körperfettgewebe eine Rolle für eine Wirkzeitverlängerung gespielt haben.

Endocannabinoide wurden in verschiedenen Regionen des ZNS als Vermittler

neuronaler synaptischer Plastizität identifiziert. Ihre glutamaterg getriggerte

Freisetzung und anschließende Diffusion zu präsynaptischen CB1-Rezeptoren

bewirkt eine Unterdrückung der Transmitterausschüttung, die entweder von kürzerer

(STD, short term depression) oder längerer Dauer (LTD, long term depression) sein

kann. (Chevaleyre, Takahashi et al. 2006). Möglicherweise führt die Anwesenheit

von Rimonabant auf Synapsenebene zu längerfristigen Veränderungen der

Signalverarbeitung im Sinne einer Neuroplastizität, was sich in einer prolongierten

Alteration spinaler Sensibilisierungsprozesse manifestieren und demzufolge im

angewandten Schmerzmodell über die Zeitspanne pharmakologisch relevanter

Konzentrationen der Substanz hinaus entsprechende Effekte hervorrufen könnte.

Hierzu liegen bis heute keine richtungweisenden Informationen vor.

29

Die Charakterisierung einer pronozizeptiven Funktion spinaler Endocannabinoide im

Menschen ergibt sich in dieser Studie als Summe mehrerer Teilaspekte. Zum Ersten

verfügten wir mit dem elektrischen Schmerzmodell über eine Methode, die eine

Unterscheidung zwischen analgetischen und antihyperalgetischen Effekten

ermöglicht (Koppert, Dern et al. 2001). Diese Unterscheidung scheint vor allem bei

neuropathischen Schmerzen, für die spinale Sensibilisierungsprozesse einen

maßgeblichen pathogenetischen Prozess darstellen, von Interesse und wurde in

bisherigen Untersuchungen möglicherweise ungenügend berücksichtigt. Zum

Zweiten gehen wir davon aus, dass die Verwendung eines selektiven Antagonisten

zur genaueren Darstellung von CB1-Effekten ohne die typischen zentralnervösen

Nebenwirkungen von unselektiven Cannabinoiden von zentraler Bedeutung für das

Ergebnis ist. Sowohl bei ∆9-THC und Cannabidiol, als auch bei WIN 55,212-2,

handelt es sich um unselektive Agonisten mit Wirkung an CB1 und CB2. Gleiches

gilt für die Endocannabinoide Anandamid und 2-AG (Pertwee 2009). Obwohl die

Rolle von CB2-Rezeptoren bei schmerzverarbeitenden Prozessen noch weiterer

Aufklärung bedarf, scheint es so, dass auch CB2-Rezeptoren Antinozizeption

vermitteln (Pertwee 2009). Lokale Administration von AM1241, einem selektiven

CB2-Agonisten führte zu einer Reduktion von Hyperalgesie und Allodynie,

hervorgerufen durch intradermales Capsaicin (Hohmann, Farthing et al. 2004). Auch

bei neuropathischem Schmerz scheint die Wirksamkeit unselektiver Agonisten

wenigstens zum Teil CB2-vermittelt zu sein (Scott, Wright et al. 2004). Eine weitere

Differenzierung von CB1- und CB2-Effekten gewinnt daher für das Verständnis der

Endocannabinoidwirkungen und ihrer Rolle im Schmerzgeschehen zunehmend an

Bedeutung. Mittlerweile existieren neben den genannten Ergebnissen weitere

Hinweise, dass spinale CB1-Rezeptoren über Substanz P-Ausschüttung ebenfalls

pronozizeptive Funktionen auf Hinterhornebene ausüben (Zhang, Chen et al. 2010).

Ob dies die analgetische Effizienz systemisch verabreichter Cannabinoidagonisten,

bzw. die Eignung selektiver Agonisten als Analgetika bei neuropathischen

Schmerzen limitiert, muss in kontrollierten klinischen Studien mit möglicherweise

zukünftig verfügbaren selektiv wirksamen Substanzen weiter untersucht werden.

30

6. Literaturverzeichnis

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34

7. Tabellenanhang

Ge-schlecht

Grös-se [cm]

Ge-wicht [kg]

BMI [kg/m²]

Alter [Jahre]

Strom-stärke Baseline [mA]

Strom-stärke Session 2 [mA]

Strom-stärke Session 3 [mA]

f 168 57 20,2 30 76,3 76,3 76,3 m 176 68 22,0 23 99,9 99,9 99,9 f 165 58 21,3 21 99,9 99,9 99,9 f 165 76 27,9 24 96,3 96,3 96,3 f 163 56 21,1 22 70,4 70,4 70,4 f 176 70 22,6 32 99,9 99,9 99,9 f 170 58 20,1 23 15,6 15,6 15,6

m 168 64 22,7 25 71,2 71,2 71,2 m 179 83 25,9 31 41,1 41,1 41,1 f 176 67 21,6 22 36,7 36,7 36,7

m 183 80 23,9 36 56,5 56,5 56,5 m 178 81 25,6 24 50,4 50,4 50,4 f 167 77 27,6 24 96,8 96,8 96,8

m 180 86 26,5 27 99,9 99,9 99,9 m 183 68 20,3 26 89,9 89,9 89,9 f 168 59 20,9 24 81,5 81,5 81,5

Tabelle 1: Demographische Daten der Probanden (BMI = Body Mass Index)

Herzfrequenz [bpm] Session 1 Session 2 Session 3

MW SE MW SE MW SE 75,75 3,51 73,69 2,92 73,13 2,63 72,44 3,04 73,31 2,64 70,00 2,62 74,06 3,66 72,88 2,26 68,38 2,21 73,94 3,01 71,81 2,64 68,25 2,59 71,31 2,78 71,75 2,99 66,81 2,24 68,94 2,26 72,25 2,21 66,00 2,22 69,69 1,98 70,63 2,71 65,94 2,34 70,63 2,66 71,88 2,79 66,00 2,70 68,13 2,36 71,06 2,89 66,13 2,72 69,38 2,50 70,19 2,07 62,63 1,65 70,50 2,25 71,25 2,37 67,31 2,64

35

Mittlerer arterieller Blutdruck [mmHg] Session 1 Session 2 Session 3

MW SE MW SE MW SE 90,75 3,07 86,06 2,63 90,25 2,33 93,06 3,09 85,50 2,45 87,56 1,70 93,75 3,54 85,63 2,05 86,69 2,00 90,44 3,47 84,63 1,92 87,06 2,14 89,88 2,64 85,38 2,47 88,31 2,23 90,06 3,04 85,75 2,22 87,31 2,15 88,81 2,54 87,06 2,58 87,56 2,22 88,00 2,55 88,63 2,14 87,13 1,52 90,25 2,80 86,06 2,33 86,00 2,02 85,50 2,38 84,13 1,97 86,38 1,49 89,75 2,26 83,75 1,93 87,81 1,95

Kapilläre Sauerstoffsättigung [%] Session 1 Session 2 Session 3

MW SE MW SE MW SE 99,13 0,27 98,69 0,31 98,81 0,31 99,13 0,29 99,06 0,28 99,00 0,26 93,44 5,57 98,75 0,31 99,06 0,32 99,19 0,25 98,94 0,27 98,88 0,30 99,44 0,20 99,44 0,24 98,81 0,31 99,13 0,22 98,94 0,40 99,13 0,27 99,19 0,29 99,13 0,22 99,13 0,26 99,06 0,32 99,44 0,18 99,31 0,22 99,38 0,20 99,44 0,18 99,56 0,18 99,38 0,29 99,25 0,25 99,56 0,22 99,06 0,27 99,31 0,18 98,94 0,41

Tabelle 2: Vitalparameter der Probanden

36

8. Abkürzungsverzeichnis

∆9-THC ∆9-tetrahydrocannabinol

2-AG 2-arachidonoyl-glycerol

AEA N-arachidonoyl ethanolamine (Anandamid)

AM1241 1-(methylpiperidin-2-ylmethyl)-3-(2-iodo-5-

nitrobenzoyl)indole

AM 251 1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-iodophenyl)-4-methyl-

N-(1-piperidyl)pyrazole-3-carboxamide

AUC Area under the curve

beta-HCG beta- Human chorionic gonadotropin

CB1(R) Cannabinoidrezeptor 1

CB2(R) Cannabinoidrezeptor 2

CFA complete Freunds adjuvant

CP 55,940 2-[(1R,2R,5R)-5-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)-cyclohexyl]-5-

(2-methyloctan-2-yl)phenol

DHPG (S)-3,5-Dihydroxyphenylglycine

eCB Endocannabinoide

GABA γ-Aminobutyric acid

LY 367,385 (+)-2-methyl-4 carboxyphenylglycine

mGluR1 metabotropic glutamate receptor 1

mGluR5 metabotropic glutamate receptor 5

NMDAR N-methyl-D-aspartic acid receptor

SR141716A N-(piperidin-1-yl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-

4-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide hydrochloride

TRPV1 transient receptor potential vanilloid type 1

WIN 55,212-2 2,3-dihydro-5-methyl-3-(4-morphylinylmethyl)pyrrolo-(1,2,3-

de)-1,4benzoxazin-6-yl-1-naphtalenylmethanone

37

9. Abbildungsverzeichnis

Abb. 1: Studiendesign

Abb. 2: Versuchsaufbau

Abb. 3: Darstellung des Untersuchungsablaufs; X = Messung

Abb. 4a-c: Vitalparameterverläufe der Sessions 1-3 in Gruppe A

Abb. 5a-c: Vitalparameterverläufe der Sessions 1-3 in Gruppe B

Abb. 6: Verlauf der Schmerzratings (NRS) der Sessions 1-3 in Gruppe A und B

Abb. 7: Gruppenvergleich der Schmerzintensität-AUCs in Session 1

Abb. 8: Darstellung der Schmerintensität-AUCs Gruppe A

Abb. 9: Reduktion der Schmerzwerte-AUCs in Relation zur Baseline-Messung

Gruppe A

Abb. 10: Darstellung der Schmerzintensität-AUCs Gruppe B

Abb. 11: Reduktion der Schmerzintensität-AUCs in Relation zur Baseline-Messung

Gruppe B

Abb. 12: Gesamtübersicht der Schmerzintensität-AUCs in Gruppe A und B

Abb. 13 a-d: Darstellung der Flächenverläufe von Hyperalgesie und Allodynie der

Sessions 1-3

Abb. 14: Gruppenvergleich der Hyperalgesie-AUCs in Session 1

Abb. 15: Gruppenvergleich der Allodynie-AUCs in Session 1

Abb. 16: Hyperalgesie-AUCs in Gruppe A

Abb. 17: Reduktion der Hyperalgesie-AUCs in Gruppe A in Relation zur Baseline-

Messung

Abb. 18: Hyperalgesie-AUCs in Gruppe B

Abb. 19: Reduktion der Hyperalgesie-AUCs in Gruppe B in Relation zur Baseline-

Messung

Abb. 20: Gesamtübersicht der Hyperalgesie-AUCs und Vergleich innerhalb der

Gruppen vs. Baseline

Abb. 21: Allodynie-AUCs in Gruppe A

Abb. 22: Reduktion der Allodynie-AUCs in Gruppe A in Relation zur Baseline-

Messung

Abb.23: Allodynie-AUCs Gruppe in B

Abb. 24: Reduktion der Allodynie-AUCs in Gruppe B in Relation zur Baseline-

Messung

38

Abb. 25: Gesamtübersicht der Allodynie-AUCs und Vergleich innerhalb der

Gruppen vs. Baseline

Abb.26: Regelkreis der spinalen Disinhibition (modifiziert nach(Pernia-Andrade,

Kato et al. 2009)

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10. Danksagung

Bedanken möchte ich mich bei meinem Doktorvater Herrn Prof. Dr. med. Jürgen

Schüttler für die Möglichkeit der Anfertigung dieser Arbeit.

Desweiteren danke ich Herrn Prof. Dr. med. Wolfgang Koppert für die stets gute

Betreuung.

Besonderer Dank gilt Herrn Dr. Jörg Filitz für die Vermittlung der Arbeitstechniken

und die Unterstützung und gute Betreuung während der gesamten Arbeit.

Schlussendlich danke ich allen Probanden und Probandinnen für ihr Mitwirken an

der Studie.

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