Aus der Klinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde … · Dys- bzw. Odynophagie. Aufgrund der...
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Aus der Klinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde der Universität zu Lübeck Direktorin: Frau Prof. Dr. med. Barbara Wollenberg ________________________________________________________ Bedeutung der elektiven Neck dissection für die Therapie des Oropharynxkarzinoms Inauguraldissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Universität zu Lübeck - Aus der Sektion Medizin - vorgelegt von Bertan Deniz Cakir aus Gelsenkirchen Lübeck 2013
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Aus der Klinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde
der Universität zu Lübeck
Direktorin: Frau Prof. Dr. med. Barbara Wollenberg
________________________________________________________
Bedeutung der elektiven Neck dissection
für die Therapie des Oropharynxkarzinoms
Inauguraldissertation
zur
Erlangung der Doktorwürde
der Universität zu Lübeck
- Aus der Sektion Medizin -
vorgelegt von
Bertan Deniz Cakir
aus Gelsenkirchen
Lübeck 2013
II
1. Berichterstatter: Prof. Dr. med. J. E. Meyer
2. Berichterstatter: Priv.-Doz. Dr. med. T. Laubert
Tag der mündlichen Prüfung: 11.8.2014
Zum Druck genehmigt. Lübeck, den 11.08.2014
- Promotionskommission der Sektion Medizin -
III
Meinen Eltern
IV
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung ............................................................................................................ 1!
1.1 Ätiologie und Pathogenese ....................................................................... 1!1.2 Klinik ......................................................................................................... 3!
1.2.1 Diagnostik ...................................................................................... 4!1.2.2 Tumorklassifikation und Stadieneinteilung .................................... 5!
1.3 Therapie .................................................................................................... 7!1.3.1 Therapie des Primärtumors ........................................................... 7!1.3.2 Behandlung des cN0-Halses ......................................................... 8!1.3.3 Neck Dissection ............................................................................. 9!
1.3.3.1 Geschichte ......................................................................... 9!1.3.3.2 Klassifikation .................................................................... 10!1.3.3.3 Ausdehnung der Neck dissection .................................... 12!
1.4 Fragestellung .......................................................................................... 13!2 Material & Methoden ........................................................................................ 13!
2.1 Primärdaten ............................................................................................ 13!2.1.1 Patientenkollektiv ........................................................................ 13!2.1.2 Diagnostik und Therapie ............................................................. 16!
2.1.2.1 Diagnostik und Definition des cN0-Halses ....................... 16!2.1.2.2 Operative Therapie des Primärtumors ............................. 16!2.1.2.3 Management des Halses ................................................. 17!2.1.2.4 Adjuvante Verfahren ........................................................ 18!2.1.2.5 Nachsorge ....................................................................... 18!
2.1.3 Datenerhebung und Auswertung ................................................ 18!2.1.4 Statistik ........................................................................................ 19!
2.1.4.1 Deskriptive Statistik ......................................................... 19!2.1.4.2 Kaplan-Meier Überlebenskurven ..................................... 19!2.1.4.3 Cox Regressionsanalyse ................................................. 20!
2.2 Systematisches Review .......................................................................... 20!2.2.1 Einschlusskriterien ...................................................................... 20!2.2.2 Suchstrategie .............................................................................. 21!2.2.3 Datenextraktion ........................................................................... 22!
3 Ergebnisse ........................................................................................................ 23!3.1 Primärdaten ............................................................................................ 23!
3.1.1 Krankheitsprogression nach Initialbehandlung ........................... 23!3.1.2 Überlebensanalyse ...................................................................... 24!
V
3.1.2.1 Gesamtüberleben (OS) .................................................... 24!3.1.2.2 Krankheitsfreies Überleben (DSF) ................................... 26!3.1.2.3 Krankheitsspezifisches Überleben (DSS) ........................ 28!
3.1.3 Cox Regressionsanalyse ............................................................. 30!3.2 Systematisches Review .......................................................................... 31!
4 Diskussion ........................................................................................................ 33!5 Zusammenfassung ........................................................................................... 42!6 Literaturverzeichnis ......................................................................................... 43!7 Anhänge ............................................................................................................ 48!8 Danksagung ...................................................................................................... 52!9 Lebenslauf ........................................................................................................ 53!10 Publikationsverzeichnis ................................................................................ 55!
VI
Abkürzungsverzeichnis
CT Computertomographie
CI Confidence Intervall
DFS Disease-Free Survival
DSS Disease-Specific Survival
EGF Epidermal growth factor
END Elektive Neck dissection
ERND Erweiterte radikale Neck dissection
HNSCC Head and neck squamous cell carcinoma
HPV Humanes Papillomavirus
HR Hazardrate
MRND Modifiziert-radikale Neck dissection
MRT Magnetresonanztomographie
OBS Observation
OPSCC Oropharyngeal squamous cell carcinoma
OS Overall Survival
PET Positronenemissionstomographie
RND Radikale Neck dissection
SND Selektive Neck dissection
UICC Unione internationale contre le cancer
1
1 Einleitung Der Begriff Kopf-Hals-Tumor fasst verschiedene Tumorentitäten des Kopf-
Halsbereiches zusammen. Hierzu zählen Tumore der Mundhöhle, des Pharynx,
des Larynx, der Nase, der Nasennebenhöhlen, der Schilddrüse und der
Speicheldrüsen. Mit jährlich mehr als einer halben Million neu diagnostizierter
Tumore zählen die Kopf-Halstumore zur fünfthäufigsten malignen
Tumorlokalisation weltweit [1]. Die Kopf- und Halsregion beinhaltet eine große
Vielfalt verschiedener Strukturen und Zellarten wie Knochen, Drüsen-, Knorpel-,
Muskel-, Nervengewebe, lymphatische Strukturen und Plattenepithel.
Dementsprechend zeigt sich eine breite Spanne maligner Tumorentitäten, von
denen das Plattenepithelkarzinom mit Abstand am häufigsten Auftritt. Die
vorliegende Arbeit befasst sich ausschließlich mit dieser Tumorentität.
Der Oropharynx ist ein Teil des Rachens und verbindet die Mundhöhle und den
Nasopharynx mit dem Larynx und dem Hypopharynx. Insgesamt werden weltweit
jedes Jahr rund 123.000 neue oropharyngeale und hypopharyngeale Karzinome
diagnostiziert, mit ca. 79.000 Todesfällen pro Jahr [1]. Während die Inzidenz
anderer Tumorlokalisationen rückläufig ist, zeigt sich während der letzten
Jahrzehnte trotz eines allgemein rückläufigen Nikotinabusus eine steigende
Neuerkrankungsrate für Oropharynxkarzinome [2]. Epidemiologische Studien
konnten zeigen, dass die steigende Inzidenz mit einer erhöhten Infektionsrate des
Humanen Papilloma-Virus (HPV) assoziiert ist [3].
1.1 Ätiologie und Pathogenese Der gegenwärtige Kenntnisstand zur Kanzerogenese bei Plattenepithelkarzinomen
der oberen Luft- und Speisewege (HNSCC) geht von einem mehrteiligen Prozess
(„Multi-Step-Kanzerogenese“) aus, bei dem sich aus den histologisch definierten
Vorläuferläsionen (Leukoplakie, Erythroplakie) über das Carcinoma in situ das
invasive Karzinom mit der Potenz zur Metastasierung entwickelt. Diesen
Veränderungen liegt eine Sequenz genetischer Alterationen zugrunde, die bislang
jedoch nur zum Teil bekannt sind. Eine Deletion der chromosomalen Region 9p21
ist die häufigste genetische Mutation und tritt in der frühen Phase der
Tumorentwicklung auf [4, 5]. Der Verlust dieser Region führt zu einem Verlust des
Tumorsupressorgens p16, einem Cyclin-abhängigen Kinase-4-Inhibitor. p16
2
reguliert im aktiven Zustand die Aktivität von Cyclin D1-CDK4, unterdrückt somit
die Phosphorylierung des Retinoblastom-Protein-Tumorsuppressorgens und
schließlich die Zellproliferation [6]. Schätzungsweise die Hälfte aller HNSCC
weisen darüber hinaus eine Mutation im p53-Gen auf, das unter anderem für die
Progression von der präinvasiven zur invasiven Läsion verantwortlich gemacht
wird [7-9]. Weitere häufige Mutationen sind für die Tumorsuppressorgene PTEN
(Phosphatase and tensin homolog) und Rb (Retinoblastom-Protein), sowie für die
Protoonkogene Cyclin D1, p63 und EGF bekannt [8].
Vor allem exogene Noxen spielen eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese
von HNSCC. Es wird geschätzt, dass Alkohol- und Tabakkonsum für die
Entstehung von bis zu 80 Prozent der Plattenepithelkarzinome im oberen
Aerodigestivtrakt verantwortlich sind. Der alleinige starke Konsum von Tabak kann
das relative Tumorrisiko um das 5- bis 25-fache im Vergleich zu Nichtrauchern
erhöhen [10, 11]. In einigen Fall-Kontroll-Studien konnte eine dosisabhängige
positive Korrelation von Tabakkonsum und Kanzerogenese aufgezeigt werden. Je
höher und länger der Tabakkonsum ist, desto höher ist das relative Risiko an
einem HNSCC zu erkranken [12, 13]. Obwohl es bei häufig simultaner Exposition
schwierig ist, den karzinogenen Effekt von Alkohol und Tabak zu trennen, gilt auch
der chronische Alkoholkonsum als unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung
von Plattenepithelkarzinomen im oberen Aerodigestivtrakt [10, 14-16]. Aufgrund
des Aufnahmeweges von Tabakrauch und Alkohol über den oberen
Verdauungstrakt treten infolge der Feldkanzerisierung häufig syn- oder
metachrone Zweitkarzinome auf, die den gesamten oberen Aerodigestivtrakt
betreffen können [17]. Chronischer Tabak- und Alkoholkonsum sind mit einem
Verlust der Expression des bereits oben erwähnten Tumorsupressorgenes p53
assoziiert [18, 19].
Weitere Risikofaktoren für die Entstehung von HNSCC sind virale Infektionen,
Strahlenbelastung, diätetische Faktoren, schlechte Mundhygiene, chronisch-
entzündliche Reize und genetische Aspekte. Besonders hervorzuheben ist hier
das humane Papillomavirus (HPV), da es bei der Entstehung und der Prognose
des Oropharynxkarzinoms zunehmend an Bedeutung gewinnt. Studien zufolge
sind Oropharynxtumore bis zu 73 Prozent HPV-positiv [20]. Der dominierende
Subtyp dieser Tumore ist mit 87-90 Prozent HPV-16, gefolgt von HPV 18 [21, 22].
Patienten mit HPV-positiven Tumoren sind jünger und erkranken unabhängig von
3
Alkohol- und Tabakkonsum [23]. Die Übertragung von HPV erfolgt sexuell und
besitzt eine hohe Transmissionsrate von Partner zu Partner [22].
1.2 Klinik Aus klinischen Gründen wird der Oropharynx in vier Subregionen gegliedert [24]:
• Rachenhinterwand Tumoren in dieser Region sind relativ selten und werden aufgrund des
meist wenig symptomatischen Verlaufes sehr häufig (50-75%) erst im
späten Stadium diagnostiziert [25]. Durch die Nähe zur anatomischen
Mittellinie metastasieren diese Tumoren häufig bilateral. Bei größerer
Tumorausdehnung ist eine Infiltration des retropharyngealen und
prävertebralen Bereichs möglich [24].
• Weichgaumen Tumoren des Weichgaumes sind relativ selten, werden aber aufgrund der
guten Zugänglichkeit für die visuelle Inspektion und manuelle Palpation in
der Regel in frühen Stadien diagnostiziert. Nichtsdestotrotz wird jedoch die
Diagnosestellung wegen des submukösen Wachstums und der geringen
Beschwerdesymptomatik häufig verzögert [24].
• Der Zungengrund Plattenepithelkarzinome des Zungengrundes weisen im Vergleich zu den
anderen oropharyngealen Lokalisationen häufig einen geringen
Differenzierungsgrad und daher einen tendenziell aggressiveren Charakter
auf. Selbst T1- und T2-Läsionen weisen in der Regel schon mindestens
eine Halslymphknotenmetastase auf, und in 20% der Fälle liegt sogar
schon eine bilaterale Metastasierung vor [26]. Das häufigste Symptom des
Zungengrundkarzinoms sind chronisch-persistierende Halsschmerzen mit
Dys- bzw. Odynophagie. Aufgrund der schwer ersichtlichen Lokalisation
und des häufig submukösen Wachstums ist für die frühzeitige Diagnostik
die manuelle Palpation von besonderer Bedeutung [25, 26].
• Tonsilla palatina und Tonsillenloge
70 bis 80 Prozent der oropharyngealen Plattenepithelkarzinome liegen in
diesem Bereich und stellen somit den größten Anteil der
Oropharynxkarzinome dar [26]. Wie in den anderen Regionen zeigt sich in
den meisten Fällen ein asymptomatischer Verlauf. Einige Patienten
4
berichten jedoch über Dys- bzw. Odynophagie. Spätsymptome sind unter
anderem Ohrenschmerzen, Blutungen, Zungenmobilitätsstörungen und
Kieferklemme (Trismus). In 66-77% der Fälle liegen schon bei der
Erstdiagnose Halslymphknotenmetastasen vor. In der Regel befinden sich
die Halslymphknotenmetastasen auf der ipsilateralen Seite [25, 26].
1.2.1 Diagnostik Der überwiegende Anteil der Kopf- und Halsmalignome ist der HNO-ärztlichen,
klinischen Untersuchung zugänglich. Somit stellt die klinische Untersuchung die
bevorzugte Methode für die Diagnostik von Plattenepithelkarzinomen der oberen
Luft- und Speisewege dar. Die klinische Untersuchung beinhaltet die Inspektion
der Mundhöhle mit der Erfassung des Zahnstatus, die bimanuelle Untersuchung
des Mundbodens und der Zunge sowie die Spiegelung und endoskopische
Untersuchung der Nasenhöhle, des Nasopharynx, des Zungengrundes, der
Vallecula epiglottica, des Larynx und (soweit einsehbar) des Hypopharynx.
Abschließend sollte die Palpation der Halslymphknoten erfolgen.
Bildgebende Verfahren wie die Computertomographie (CT),
Magnetresonanztomographie (MRT), Positronenemissionstomographie (PET) und
PET-CT kommen in Abhängigkeit von der Tumorlokalisation und -entität zum
Einsatz, um die Größe und genaue Lokalisation des Primärtumors zu bestimmen,
den Lymphknotenstatus zu beurteilen sowie Zweitkarzinome und Fernmetastasen
auszuschließen. Die daraus resultierende Stadieneinteilung anhand der TNM-
Klassifikation ist entscheidend für die weitere Therapieplanung.
Mit Ausnahme von Fernmetastasen ist das Vorhandensein von zervikalen
Lymphknotenmetastasen der wichtigste prognostische Faktor für Tumore im Kopf-
Hals-Bereich. Bei Vorliegen von Lymphknotenmetastasen verringert sich die
Gesamtüberlebensrate um ca. 50% [27, 28]. Die Diagnostik von
Lymphknotenmetastasen hat somit eine herausragende Stellung in der
Behandlung der HNSCC. Die enge anatomische Nähe von Primärtumor und
drainierenden Lymphknoten sowie das dichte Lymphgefäßsystem mit der hohen
Anzahl zervikofazialer Lymphknoten erschwert die sichere Diagnostik der
Halslymphknotenmetastasen. Eine Metaanalyse hat gezeigt, dass bildgebende
Verfahren wie die CT, die MRT, die Sonographie und insbesondere die
sonografisch gesteuerte Feinnadelaspirationszytologie der klinischen Palpation
5
überlegen sind [29]. Weitere neuere Verfahren wie das PET-CT zur Untersuchung
okkulter Lymphknotenmetastasen werden in der Literatur aktuell intensiv
diskutiert.
1.2.2 Tumorklassifikation und Stadieneinteilung Die Klassifikation erfolgt nach dem international anerkannten TNM-System der
UICC („Union internationale contre le cancer“). Es beschreibt die Größe des
Tumors (T1 bis T4), das Ausmaß der lymphogenen Metastasierung (N0 bis N3)
und das Vorhandensein von Fernmetastasen (M0-M2). Die TNM-Klassifikation
kann nach klinischen (cTNM) oder pathologischen (pTNM) Befunden erfolgen. T-
und N-Stadien können je nach Lokalisation des Tumors variieren, wobei die
Stadieneinteilung mit Ausnahme der Speicheldrüsentumoren weitgehend identisch
bleibt. Die aktuelle gültige klinische Stadieneinteilung und TNM-Klassifikation ist
die folgende:
T-Klassifikation Oropharynx:
TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0 Kein Anhalt für Primärtumor
Tis Carcinoma in situ
T1 Tumor 2 cm oder weniger in größter Ausdehnung
T2 Tumor mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 4 cm in größter Ausdehnung
T3 Tumor mehr als 4 cm in größter Ausdehnung
T4a Tumor infiltriert Nachbarstrukturen wie Larynx, äußere Muskulatur der
Zunge (M. genioglossus, M. hyoglossus, M. palatoglossus und M.
styloglossus), Lamina medialis des Processus pterygoideus, Hartgaumen
oder Unterkiefer
T4b Tumor infiltriert Nachbarstrukturen, wie M. pterygoideus lateralis, Lamina
lateralis des Processus pterygoideus, Schädelbasis oder umschließt die A.
carotis interna
6
N-Klassifikation:
NX Regionärer Lymphknotenstatus kann nicht erhoben werden
N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen nachweisbar
N1 Ipsilateraler Befall eines solitären Lymphknotens, 3 cm oder weniger in der
größten Ausdehnung
N2a Metastase in solitärem, ipsilateralem Lymphknoten, mehr als 3 cm, aber
nicht mehr als 6 cm in größter Ausdehnung
N2b Metastasen in multiplen, ipsilateralen Lymphknoten, keiner mehr als 6 cm in
größter Ausdehnung
N2c Metastasen in bilateralen oder kontralateralen Lymphknoten, keiner mehr
als 6 cm in größter Ausdehnung
N3 Metastasen in bilateralen oder kontralateralen Lymphknoten, mit mehr als 6
cm in größter Ausdehnung
M-Klassifikation:
MX Fernmetastase nicht beurteilbar
M0 Keine Fernmetastase
M1 Fernmetastase(n) gesichert. Kann durch die entsprechende
Organbezeichnung ergänzt werden.
M2 Mehrere Fernmetastasen in unterschiedlichen Organen
7
Stadieneinteilung der Oropharynxkarzinome
Stadium 0 Tis N0 M0
Stadium I T1 N0 M0
Stadium II T2 N0 M0
Stadium III T3 N0 M0
T1-T3 N1 M0
Stadium IVA T4a N0-N1 M0
T1-T4a N1 M0
Stadium IVB T4b Jedes N M0
Jedes T N3 M0
Stadium IVC Jedes T Jedes N M1
1.3 Therapie
1.3.1 Therapie des Primärtumors Die vollständige chirurgische Entfernung des Primärtumors stellt die wichtigste
therapeutische Intervention für die Therapie der Kopf-Hals-Karzinome dar. Neben
der primären operativen Therapie ist die primäre oder adjuvante
Radio(chemo)therapie in Abhängigkeit von Tumorlokalisation, -entität und -
stadium ein wichtiger Baustein im Therapiekonzept der HNSCC.
Bei der Behandlung des Oropharynxkarzinoms wird generell zwischen den frühen
Stadien (I und II) und späten Stadien (III und IV) unterschieden. Für die Stadien I
und II besteht beim Oropharynxkarzinom in der Regel die Optionen für ein primär
kuratives chirurgisches Verfahren oder die kurative Radiotherapie.
Bei guter peroraler Einstellbarkeit des Tumors stellt die transorale
Lasermikrochirurgie eine mit geringen postoperativen Komplikations- und
Tumorkontrollraten eine effektive Therapiemodalität dar [30]. Bei schwer
erreichbarer Lokalisation kommen kombiniert transoral-transzervikales Verfahren
8
(Pharyngotomie) oder die primäre Radiochemotherapie zum Einsatz. Die
Radiochemotherapie stellt insbesondere für HPV/p16-positive Tumoren aufgrund
der guten Strahlensensibilität eine wichtige Therapieoption dar [23].
Die Behandlung fortgeschrittener Karzinome des Oropharynx unterliegt einer
engen interdisziplinären Zusammenarbeit zwischen Chirurgen,
Strahlentherapeuten und Onkologen. Gegenwärtige Therapieoptionen stellen die
chirurgische Resektion mit adjuvanter Radio(chemo)therapie, definitive
Radiochemotherapie und die Induktionschemotherapie mit anschließender
definitiver Radiochemotherapie dar.
Die Prognose ist generell abhängig vom Stadium und der Lokalisation des
Tumors. Im Allgemeinen liegt die 5-Jahres Überlebensrate für Tumoren im
Stadium I und II zwischen 75% und 80% [31]. Für Tumoren in späten Stadien
besteht eine wesentlich schlechtere Prognose. So liegt die 5-Jahres
Überlebensrate für einen T4-Tumor mit positiven Halslymphknotenbefall trotz R0-
Resektion und postoperativer Bestrahlung bei 35-40% [31]. Generell weisen
Karzinome im Bereich des Weichgaumens und der Uvula eher eine günstige,
Karzinome im Zungengrund hingegen eher eine schlechte Prognose auf [31].
Patienten mit HPV-positiven HNSCC weisen relativ zu Patienten mit HPV-
negativen HNSCC ein um 60-80% verringertes Sterberisiko und eine signifikant
höhere 5-Jahres Überlebensrate (82% versus 35%) auf [23].
1.3.2 Behandlung des cN0-Halses In Abhängigkeit von der primären Tumorlokalisation und dem T-Stadium
metastasieren etwa 30 bis 70 Prozent der Kopf-Hals-Tumore in die zervikalen
Lymphknoten [32-35]. Mit Ausnahme von Fernmetastasen ist das Vorhandensein
von zervikalen Lymphknotenmetastasen der wichtigste prognostische Faktor für
Tumoren im Kopf-Hals-Bereich. Die Gesamtüberlebensrate verringert sich bei
Vorliegen von Lymphknotenmetastasen um etwa 50% [27, 28]. Die Behandlung
von Lymphknotenmetastasen spielt somit für den Therapieerfolg bei HNSCC eine
herausragende Rolle.
Während bei klinischem Verdacht auf Halslymphknotenmetastasen eine
modifiziert radikale Neck dissection mit Ausräumung aller fünf
Halslymphknotenlevel durchgeführt wird, wird der Umgang mit okkulten
Halslymphknotenmetastasen derzeit noch kontrovers diskutiert. Es stehen für die
9
Behandlung des klinischen N0-Halses drei Therapieoptionen zur Verfügung: a) die
Verlaufskontrolle (OBS) mit regelmäßiger klinischer Untersuchung, radiologischen
Kontrollen und Neck dissection bei Auftreten von Lymphknotenmetastasen, b) die
elektive Neck dissection (END) und c) die elektive Strahlentherapie. Da durch
nicht-invasive Untersuchungen okkulte Metastasen nur unzureichend detektiert
werden können, wird der behandelnde Arzt vor die Problematik gestellt, dass bei
einem abwartenden Verhalten dem Patienten durch eine rasche Progression
potentieller okkulter Metastasen eine schlechtere Prognose droht. Andererseits
wird bei den elektiven Verfahren ein Großteil der Patienten unnötig invasiv
behandelt. Die elektiven Verfahren setzen dabei den Patienten dem Risiko von
Behandlungskomplikationen und damit der Gefahr einer schlechteren
Lebensqualität aus.
Oropharynxkarzinome zeigen bereits in frühen Tumorstadien ein hohes
Metastasierungspotenzial in die zervikalen Lymphknoten. Über die Hälfte der
Patienten mit Oropharynxkarzinomen weist schon bei Erstdiagnose
Lymphknotenmetastasen auf. Bei klinisch unauffälligem Lymphknotenstatus (cN0)
wird über eine Inzidenz für okkulte Metastasen von 16-32% berichtet [36, 37].
Daher wird in den meisten Kliniken die elektive Behandlung (der Halslymphknoten
Neck dissection und/oder Radiatio) empfohlen und praktiziert [38].
1.3.3 Neck Dissection
1.3.3.1 Geschichte Schon im frühen 19. Jahrhundert erkannte der Heidelberger Chirurg Maximilian
Joseph von Chelius (1794-1867), dass eine Metastasierung der Kopf- und
Halstumoren die Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten drastisch reduziert.
Mit der Entwicklung der allgemeinen Anästhesie und neuer chirurgischer
Möglichkeiten wurde die erste radikale Neck dissection im Jahre 1888 von dem
polnischen Chirurgen Jawdynski (1851-1896) durchgeführt und am Anfang des 20.
Jahrhunderts von George Washington Crile popularisiert. Die von Crile
durchgeführte „en block dissection“ beinhaltete die Entfernung aller zervikalen
Lymphknoten (heute Level I-IV), des M. sternocleidomastoideus, der Glandula
(Gdl.) submandibularis, der Gdl. parotis, des M. omohyoideus, sensibler Äste des
Plexus cervicalis und der V. jugularis. Bei einer derart radikalen Operation war zu
dieser Zeit aufgrund mangelnder medizinischer Hilfsmittel mit schweren
10
Komplikationen zu rechnen, sodass es erst Martin Hayes und seinen Kollegen um
1950 es gelang, die radikale Therapie von Tumoren im Kopf-Hals-Bereich als
chirurgische Standardprozedur zu etablieren [39]. Um die hohe Langzeitmorbidität
dieser radikalen Operation zu umgehen, entwickelte Suárez im Jahre 1952 die
„funktionelle“ Neck dissection. Diese beinhaltete die Erhaltung wichtiger, nicht
lymphatischer Strukturen wie des M. sternocleidomastoideus, des N. accessorius
und der V. jugularis. Diese mit geringer Morbidität behaftete Operation wurde aber
erst um 1980 von Bocca et al. und Gavilán et al. popularisiert [40]. Über die Jahre
haben sich die gültigen Ansichten zur Behandlung der HNSCC verändert. Kopf-
und Halschirurgen erkannten mit der Zeit, dass radikalere mit hoher Morbidität
einhergehender Operationen nicht immer mit einem besseren onkologischen
Ergebnis verbunden waren. Das bessere Verständnis der lymphogenen
Metastasierungsmuster ermöglichte selektivere Verfahren, welche die
Lebensqualität der Patienten verbesserten ohne die Heilungsrate zu vermindern
[41].
1.3.3.2 Klassifikation Die Terminologie der unterschiedlichen Varianten der Neck dissection wurde
durch die American Head and Neck Society (AHNS), in Kooperation mit dem
Committee for Head and Neck Surgery and Oncology of the American Academy of
Otolaryngology-Head and Neck Surgery (AAO-HNS) im Jahre 1991 vereinheitlicht.
Die Klassifikation beinhaltetet eine auf Shah et al. (1981) basierende Unterteilung
der Halslymphknoten in sechs Regionen [42] und eine Einteilung der Neck
dissections in die radikale Neck dissection (RND), die erweiterte radikale Neck
dissection (ERND), die modifiziert-radikale Neck dissection (MRND) und die
selektive Neck dissection (SND). Von denselben Autoren wurde seitdem das
Klassifikationssystem zweimal überarbeitet. Im Jahr 2002 fügten die Autoren dem
ursprünglichen Levelsystem das Konzept der Sublevel hinzu. Die Level I, II und V
wurden dabei in die Sublevel Ia (submentale Gruppe) und Ib (submandibuläre
Gruppe), IIa und IIb (zusammen die kraniojuguläre Gruppe), Va (Lymphknoten
kranial des N. accessorius) und Vb (Lymphknoten kaudal des N. accessorius und
supraclavikuläre Lymphknoten) unterteilt. Die Einteilung in Subregionen wurde
aufgrund der Feststellung entwickelt, dass spezifische Bereiche in einem Level ein
höheres oder niedrigeres Risiko für nodale Metastasen besitzen als andere
Bereiche in demselben Level. Auf diese Weise sollte ein besseres Verständnis der
11
Metastasierungsmuster bei verschiedenen Tumorlokalisationen erlangt werden,
um entsprechend neuere selektivere Therapiemöglichkeiten zu entwickeln [43]. Im
Jahre 2008 wurde zur Vereinfachung der Zuordnung von Lymphknoten in
radiologischen Diagnoseverfahren neue Empfehlungen bezüglich der
anatomischen Grenzen zwischen Level I und II und zwischen Level III/IV und VI
herausgegeben. Unter radiologischen Gesichtspunkten wurde die “Vertikallinie
entlang der Dorsalfäche der Gdl. submandibularis’’ als Grenze zwischen Level I
und II und der “mediale Anteil der A. carotis communis’’ als Grenze zwischen III/IV
und VI festgelegt. Des Weiteren wurde noch eine Empfehlung bezüglich der
Terminologie der superioren mediastinalen Lympknotengruppe (Level VII)
herausgegeben. Als Level VII werden nun die unterhalb der Fossa jugularis
sternalis und über der A. brachiocephalica liegenden paratrachealen Lymphknoten
bezeichnet [43]. Die aktuelle Einteilung der Halslymphknoten ist in Tabelle 1 (Anhang) sowie in Abbildung 1 dargestellt.
Abbildung 1. Einteilung der Halslymphknoten aus Robbins et al. 2008 [43]
Die aktuelle Neck dissection Klassifikation gemäß der “American Head and Neck
Society and the American Acadamy of Otolaryngology” lautet wie folgt:
12
Radikale Neck dissection (RND): Entfernung aller ipsilateralen
Lymphknotengruppen die sich vom Unterkieferrand bis zur Klavikula, vom
lateralen Rand des M. sternocleidomastoideus, des Zungenbeins, und des
kontralateralen anterioren M. digastricus-Bauches bis zum anterioren Rand
des M. trapezius erstrecken. Alle Lymphknoten von Level I-V sind mit
eingeschlossen. Der N. accessorius, die V. jugularis interna und der M.
sternocleidomastoideus werden ebenfalls entfernt [44]. Modifiziert-radikale Neck dissection (MRND): Entfernung aller
Lymphknoten, die routinemäßig bei der RND entfernt werden, unter Erhalt
einer oder mehrerer nicht lymphatischer Strukturen [44]. Selektive Neck dissection (SND): Erhaltung einer oder mehrerer
Lymphknotengruppen, die routinemäßig bei der RND entfernt werden. Für
eine einheitliche Terminologie wird empfohlen, die entfernten Level in
Klammern mitanzugeben. So wird zum Beispiel eine SND, bei der Level
I/II/III ausgeräumt werden, als SND (I-III) definiert [44]. Erweiterte radikale Neck dissection (ERND): Entfernung einer
zusätzlichen Lymphknotengruppe oder einer nicht lymphatischen Struktur,
die bei der RND erhalten bleibt [44].
1.3.3.3 Ausdehnung der Neck dissection Der Umfang der Neck dissection bei Tumoren im Kopf- und Halsbereich ist im
Allgemeinen abhängig von der Lokalisation des Primarius und vom
Lymphknotenstatus des Halses. Bei Vorliegen einer Lymphknotenmetastase (cN+)
sind derzeit unabhängig von Lokalisation und N-Stadium die MRND und die RND
die Standardtherapieverfahren der meisten klinischen Zentren weltweit [45].
Das Standardtherapieverfahren beim Oropharynxkarzinom mit cN0-Hals ist
gegenwärtig die selektive Neck dissection (SND). Der Umfang der SND basiert auf
den Erkenntnissen des lymphogenen Metastasierungsmusters. Studien von Byers
et al., Candela et al. und Shah et al. haben für das Oropharynxkarzinom eine
bevorzugte lymphogene Metastasierung in die Level II bis IV nachgewiesen [46-
48]. Diese Erkenntnis lässt den Schluss zu, dass eine SND der Level II bis IV
durchgeführt werden sollte. Im Gegensatz dazu haben frühere Studien von Byers
et al. und Spiro et al. jedoch gezeigt, dass die supraomohyoide Neck dissection
(Level I-III) eine valide Prozedur für Patienten mit Mundhöhlen und
Oropharynxkarzinomen mit klinisch unauffälligem Lymphknotenstatus darstellt [49,
13
50]. Zwei neuere Studien von Lim et al. und Da Mosto et al. haben ebenfalls eine
bevorzugte lymphogene Metastasierung in die Level II bis IV gezeigt und
empfehlen aus diesem Grunde derzeit eine SND der Level II-IV [38, 51].
Bei Tumoren mit hohem bilateralen Metastasierungspotenzial, wie z.B. das
Zungengrundkarzinom, kann eine bilaterale ND in Erwägung gezogen werden
[52].
Die Diskussion um den optimalen Umfang der elektiven SND ist allerdings bis
heute noch nicht vollständig abgeschlossen.
1.4 Fragestellung Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, den Wert der elektiven Neck dissection (END)
und der Observation (OBS) für die regionale Kontrolle und das Überleben bei cN0
OPSCC Patienten zu untersuchen. Daher haben wir eine retrospektive
Datenbankanalyse und eine systematische Literaturübersichtsarbeit durchgeführt.
2 Material & Methoden Die vorliegende Arbeit beinhaltet a.) eine retrospektive Analyse von Primärdaten
und b.) eine systematische Literaturübersichtarbeit.
2.1 Primärdaten Die Strukturierung der retrospektiven Patientendatenanalyse erfolgte anhand der
Checkliste des STROBE-Statements [53], soweit dessen Inhalte auf die
vorliegende Studie anwendbar waren.
Die analysierten Patientendaten entstammen dem Tumorarchiv der Klinik für Hals-
, Nasen- und Ohrenheilkunde des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein. Es
handelt sich hierbei um 802 Tumorpatienten, die in den Jahren von 1974 bis 2004
in der Klinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde behandelt wurden.
2.1.1 Patientenkollektiv Das analysierte Patientenkollektiv besteht aus 49 Patienten mit
Oropharynxkarzinomen und klinisch unauffälligem Hals (cN0), bei denen zwischen
den Jahren 1974 und 2004 als Primärtherapie eine Tumorresektion mit oder ohne
elektive Neck dissection durchgeführt wurde. Die Auswahl der Patienten erfolgte
nach folgenden Ein- und Ausschlusskriterien:
14
Einschlusskriterien:
1. Patienten mit histologisch nachgewiesenem Plattenepithelkarzinom.
2. Tumorlokalisation Oropharynx.
3. Chirurgische Primärtherapie.
4. Klinisch unauffälliger Lymphknotenstatus (cN0).
5. Behandlung des Halses:
a. Elektive Neck Dissection (END).
b. Kontinuierliche klinische und radiologische Verlaufskontrollen des Halslymphknotenstatus’ („wait-and-see“; Observation; OBS).
Ausschlusskriterien:
1. Adjuvante Therapie bei Patienten mit „wait-and-see“ (OBS) der
Halslymphknoten.
2. Patienten mit Fernmetastasen (M+).
3. Patienten mit synchronem Zweitkarzinom.
Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose lag das Durchschnittsalter des Gesamtkollektivs
bei 57 Jahren mit einer Altersspanne von 42 bis 77 Jahren. Das durchschnittliche
Patientenalter betrug bei den Frauen 53 und bei den Männern 59 Jahre. Es
wurden insgesamt 38 Männer und 11 Frauen in die retrospektive Studie
aufgenommen. Das Verhältnis von Männern zu Frauen beträgt 3,5 zu 1.
15
Abbildung 2. Altersverteilung nach Geschlechtern getrennt
Die in der vorliegenden retrospektiven Studie eingeschlossenen 49 Patienten
wurden gemäß dem Behandlungskonzept des Halses in zwei Gruppen unterteilt:
OBS und END. 17 Patienten wurden der OBS-Gruppe und 32 der END-Gruppe
zugeordnet. Die demografischen Daten sowie die durchschnittliche
Nachbeobachtungszeit (Follow-up) der Behandlungsgruppen sind in Tabelle 2
zusammengefasst.
Tabelle 2. Demografische und klinische Daten der Behandlungsgruppen END OBS Alter (arithmetisches Mittel in Jahren)
57 58
Follow-up (arithmetisches Mittel in Monaten)
60 65
T-Stadium 1 9 11 2 17 5 3 6 1
4 0 0
Geschlecht Männlich 23 15 Weiblich 9 2
Abkürzungen: OBS, Observation; END, elektive Neck dissection.
16
2.1.2 Diagnostik und Therapie
2.1.2.1 Diagnostik und Definition des cN0-Halses Die in der vorliegenden Studie eingeschlossenen Patienten wurden der Klinik für
Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein
in der Regel durch niedergelassene Hals-Nasen-Ohren-Fachärzte mit Verdacht
auf ein Kopf-Hals-Karzinom zugewiesen. Bei der Erstvorstellung der Patienten
erfolgte die Anamneseerhebung und eine klinische Untersuchung mit Erhebung
des vollständigen HNO-Spiegelstatus in Verbindung mit einer bimanuellen
Palpation des Mundbodens, der Zunge und der Halslymphknoten.
Bei Vorliegen einer malignitätsverdächtigen Raumforderung wurden als
Staginguntersuchungen eine kontrastmittelunterstützte Computertomographie
(CT) oder eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Halses veranlasst.
Aufgrund des besseren Weichteilkontrastes wurde bei Tumoren mit Lokalisation
im Zungengrund die MRT der CT vorgezogen. Die Staginguntersuchungen
beinhalteten des Weiteren routinemäßig ein Röntgenbild oder ein CT des Thorax,
eine Abdomensonografie und eine internistische Mitbeurteilung.
Bei Vorliegen von sonografisch suspekten Lymphknoten, wurde eine sonografisch
gestützte Feinnadelaspirationszytologie durchgeführt. Ein klinisch unauffälliger
Hals (cN0) lag vor, wenn palpatorisch, radiologisch und sonografisch kein Anhalt
für einen suspekten Lymphknoten vorlag.
Nach Komplettierung der bildgebenden Staginguntersuchungen erfolgte eine
Panendoskopie unter Vollnarkose. Die panendoskopische Untersuchung
beinhaltete eine indirekte Epipharyngoskopie, eine direkte Pharyngoskopie, eine
Mikrolaryngoskopie, eine starre Hypopharyngo-Ösophagoskopie und eine starre
Bronchoskopie. Aus makroskopisch suspekten Schleimhautarealen erfolgten
Probeentnahmen, die durch das Pathologische Institut des Universitätsklinikums
Schleswig-Holstein histologisch aufgearbeitet wurden.
2.1.2.2 Operative Therapie des Primärtumors Alle Patienten wurden unter kurativem Behandlungsansatz mit einem primär
operativem Verfahren behandelt. Bei guter endoskopischer Einstellbarkeit und
begrenzter Tumorinfiltration wurde die transorale Lasermikrochirurgie der
konventionellen Tumorresektion vorgezogen. Insgesamt wurden 39 der 49
17
Patienten lasermikrochirurgisch behandelt. Die restlichen 10 Patienten haben eine
konventionelle Tumorresektion erhalten. Die Tumorresektion erfolgte mit einem
Sicherheitsabstand von 1cm und wurde durch eine histologische
Schnellschnittdiagnostik gesichert. Eine R0-Resektion wurde bei allen in die
Studie eingeschlossenen Patienten erreicht. Bei 6 Patienten mit einem
Zungengrundkarzinom kam eine temporäre Mandibulotomie zum Einsatz um eine
ausreichende Exposition zu gewährleisten. Die Glandula submandibularis wurde
in 6 Fällen im Rahmen der elektiven Neck dissection entfernt.
2.1.2.3 Management des Halses Für die Behandlung des Halses kamen zwei Therapieoptionen zum Einsatz. Von
den 49 Patienten erhielten 17 Patienten eine Verlaufskontrolle (Observation; OBS)
mit regelmäßigen HNO-ärztlichen und radiologischen Kontrollen und 32 Patienten
eine elektive ND. Die Entscheidung für die jeweilige Behandlungsoption wurde
unter Berücksichtigung des klinischen Bildes und nach dem Ermessen des
behandelnden Arztes entschieden. In 22 Fällen wurden eine unilaterale ND und in
10 Fällen eine bilaterale ND durchgeführt. Der Umfang der elektiven neck
dissection ist der Tabelle 3 zu entnehmen.
Tabelle 3. Umfang der elektiven Neck dissection Neck dissection n
Unilateral 22 (69%) Bilateral 10 (31%) Total 42 Umfang SND I-III 7 I-IV 8 II-IV 5 II-V 3 MRND 16 RND 3 Abkürzungen: SND, selektive Neck dissection; MRND, modifiziert-radikale Neck dissection; RND, radikale Neck dissection.
18
2.1.2.4 Adjuvante Verfahren Insgesamt erhielten 18 der 32 Patienten der END-Gruppe eine adjuvante
Therapie. Als adjuvante Therapie kamen drei verschiedene strahlentherapeutische
Verfahren zum Einsatz. 14 Patienten erhielten eine ausschließlich perkutane
Radiotherapie, 2 Patienten eine Radiotherapie mit Chemosensibilisierung und 2
Patienten eine Brachytherapie. Die Kriterien für eine adjuvante Radiotherapie
waren wie folgt:
• pN 2-3
• T>3
• Lymphangiosis carcinomatosa
• Perinodales Wachstum
• Feldkanzerisierung
• Unklare oder positive Resektionsgrenze
2.1.2.5 Nachsorge Die Patienten wurden in den ersten sechs postoperativen Monaten in
sechswöchigen Intervallen zur Nachsorgeuntersuchung einbestellt. Bis zur
Vollendung des zweiten postoperativen Jahres erfolgte die Nachuntersuchung in
dreimonatigen Abständen. Im dritten bis zum fünften Jahr wurden sie dann auf
halbjährliche Intervalle und im fünften bis zum zehnten Jahr auf jährliche Intervalle
ausgedehnt. Bei der Nachsorgeuntersuchung erfolgte neben der üblichen
Anamnese und klinischen Untersuchung eine sonografische Kontrolle der
Lymphabflusswege. Eine CT-/MRT-Kontrolle erfolgte beim Vorliegen eines
klinischen oder sonografischen Rezidivverdachtes.
2.1.3 Datenerhebung und Auswertung Die Datenerhebung erfolgte über elektronische Abfragen einer
passwortgeschützten elektronischen Tumordatenbank (Access Datenbank). Die in
der Tumordatenbank vorliegenden Daten entstammten Patientenakten der Klinik
für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde des Universitätsklinikums Schleswig-
Holstein. Es wurden demografische Daten und klinische Informationen über den
Tumor, die Bildgebung, die operative Therapie und die Nachsorge erfasst. Alle
Patienten der untersuchten Access-Datenbank waren auch im Epidemiologischen
Krebsregister Schleswig-Holstein erfasst. Die Krebsregisterdaten wurden über die
Ärztekammer Schleswig-Holstein, Bad Segeberg, über das Antragsformular § 6
19
Abs. 6 abgefragt. Die aus der Access-Datenbank und durch die
Krebsregisteranfrage erfassten Daten wurden umgehend in eine anonymisierte
Excel-Tabelle überführt, um die statistische Auswertung vorzunehmen.
2.1.4 Statistik Für die statistische Analyse wurde das SPSS-Software-Programm Version 18.0
verwendet (SPSS for Windows, SPSS, Chicago, USA). Aufgrund der kleinen
Fallzahl wurde der p-Wert als Orientierungsparamter gewertet und bei einem Wert
< 0,05 als signifikant angesehen.
2.1.4.1 Deskriptive Statistik Patientenspezifische Daten wie Alter, Geschlecht, T-Stadium und
Nachbeobachtungszeitraum wurden nach den Behandlungsgruppen statistisch
deskriptiv ausgewertet, um einen Vergleich der Behandlungsgruppen zu
ermöglichen.
2.1.4.2 Kaplan-Meier Überlebenskurven Die Kaplan-Meier Überlebenskurven wurden im Jahre 1958 von Kaplan und Meier
entwickelt. Das Verfahren gehört heute zum Standartrepertoire der statistischen
Methoden zur Analyse von Ereigniszeiten. Der Kaplan-Meier-Schätzer ist ein
Verfahren zur Schätzung der Überlebenswahrscheinlichkeiten unter
Berücksichtigung möglicher zensierter Daten als Funktion der Zeit. Dieses
Verfahren wurde genutzt um das Gesamtüberleben (Overall Survival: OS), das
krankheitsfreie Überleben (Disease-Free Survival: DFS) und das
krankheitsspezifische Überleben (Disease-Specific Survival: DSS) zu berechnen
und graphisch darzustellen.
Das Gesamtüberleben (OS) ist definiert als Zeitraum zwischen Erstdiagnose des
Oropharynxkarzinoms und Todeszeitpunkt jeglicher Ursache. Hier wurden die
Informationen des Krebsregisters miteinbezogen. Patienten, die zum Zeitpunkt der
Datenerhebung am Leben waren oder deren Vitalitätsstatus unbekannt war,
flossen als zensierte Fälle in die Statistik ein.
Das krankheitsfreie Überleben (DFS) ist definiert als Zeitraum zwischen
Erstdiagnose und Auftreten eines Rezidivs oder einer Metastase. Die Daten aus
dem Krebsregister wurden hier nicht berücksichtigt, da diese keine definitive
Aussage über ein Rezidiv oder eine Metastase zuließen. Patienten, bei denen das
20
Ereignis „Rezidiv“ oder „Metastase“ nicht eingetreten ist, wurden als zensierte
Fälle betrachtet.
Das krankheitsspezifische Überleben (DSS) ist definiert als Zeitraum zwischen
Erstdiagnose und krankheitsbedingtem Todeszeitpunkt. Die Informationen aus
dem Krebsregister Schleswig-Holstein wurden hier berücksichtigt. Patienten die an
einer anderen Erkrankung starben, zum Ende der Datenerhebung lebten oder
einen unbekannten Vitalitätsstatus aufwiesen wurden hier als zensierte Fälle
betrachtet.
Der Logrank- (Mantel-Cox) und der generalisierte Wilcoxon-Test wurden, je nach
zeitlicher Gewichtung der Ereignisse, verwendet um zwei Kaplan-Meier-Kurven zu
vergleichen und auf Signifikanz zu prüfen.
2.1.4.3 Cox Regressionsanalyse Wie der Kaplan-Meier-Test ist das Cox-Regressions-Modell eine Methode zur
Analyse von Überlebensdaten. Das Cox-Regressions-Modell erlaubt die
Schätzung der Hazardraten.
2.2 Systematisches Review Beim zweiten Teil der vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine systematische
Literaturübersichtsarbeit. Diese wurde auf Grundlage der Kriterien des PRISMA
Statements erstellt [54].
2.2.1 Einschlusskriterien Zu Beginn des Reviews wurde die Aufgabenstellung definiert. Es wurden die
Einschlusskriterien nach Gesichtspunkten des Studientyps, der Teilnehmer, der
Intervention und der Ergebnisvariablen festgelegt:
Aufgabenstellung: Die Bedeutung der elektiven Neck dissection für die
Therapie des Oropharynxkarzinoms.
Studientyp: Klinische Studien jeder Evidenzklasse.
Teilnehmer: Alle Patienten mit einem Oropharynxkarzinom und
einem klinischen negativen Halslymphknotenstatus
(cN0). Patienten mit einem simultanen Zweitkarzinom
wurden ausgeschlossen.
21
Interventionen: Studien mit folgenden Interventionen wurden
berücksichtigt: 1) Primär chirurgische Therapie des
Tumors mit elektiver Neck dissection mit oder ohne
adjuvante Therapie. 2) Primär chirurgische Therapie
des Tumors mit Observation des Halses mit
regelmäßigem Follow-up und ggf. erforderlicher
kurativer Neck dissection.
Ergebnisvariablen: 1) Gesamtüberleben (OS). 2) Krankheitsfreies
Überleben (DSF). 3) Krankheitsspezifisches Überleben
(DSS).
Für ein systematisches Review werden prospektive randomisierte Studien
empfohlen [54]. Aufgrund der geringen Anzahl randomisierter Studien in diesem
Bereich wurde keine Einschränkung des Studientyps vorgenommen. Die oben
genannten Selektionskriterien für die Studienteilnehmer wurden mit Absicht eng
definiert, um auf diese Weise ein Patientenkollektiv zu erhalten, das für beide
Therapiekonzepte (END und OBS) geeignet ist.
Studien, die nur Daten über ein Behandlungskonzept enthielten, wurden nicht
berücksichtigt um weitere Bias zu vermeiden.
2.2.2 Suchstrategie Zur Einhaltung eines hohen Qualitätstandards wurden die Studien von zwei
Reviewern, Dr. med. Robert Böscke und Bertan Cakir (Autor), unabhängig
voneinander selektiert und auf ihre Qualität geprüft. Abweichende Ergebnisse
wurden von Dr. Böscke und dem Autor dieser Arbeit diskutiert und gegebenenfalls
von Professor Dr. med. J. E. Meyer als unabhängige dritte Person überprüft.
Die Suche basiert auf den oben beschriebenen Einschlusskriterien und enthält
Studien die bis einschließlich dem 01/10/2012 veröffentlicht wurden. Für die
elektronische Suche wurden die Datenbaken Medline (Pub med) und Embase
(DIMDI) verwendet. Um möglichst alle zum Thema passende Studien zu finden,
wurde die Suchstrategie breit angelegt. Unter Berücksichtigung der verschiedenen
Terminologien wurde folgende Suchanfrage von den beiden Reviewern in
Absprache verwendet:
22
((“cancer” OR “carcinoma” OR “neoplasm”) AND (“oropharynx” OR
“oropharyngeal” OR “tonsil*” OR “pharynx” OR “pharyngeal” OR “base of tongue”
OR “vallecula$” OR “pharyngeal wall”) AND (“N0” OR “node negative neck” OR
“node-negative neck” OR “occult metastasis” OR “occult metastases” OR
“clinically negative neck” OR “occult cervical node*” OR “occult cervical lymph
node*”) AND (“surgery” OR “neck dissection*” OR “observation” OR “wait and see”
OR “wait-and-see” OR “watchful waiting”) NOT (“sentinel lymph node biopsy” OR
“Sentinel lymph node” OR “Sentinel node biopsy”)).
Zunächst wurden die Titel der identifizierten Artikel gesichtet und irrelevante
Studien zurückgesetzt. Unter Verwendung der Abstracts wurden die verbliebenen
Studien nach den oben genannten Einschlusskriterien weiter selektiert. Die so
erhaltenen Volltexte wurden dann detailliert analysiert und auf Eignung geprüft.
Nach jedem dieser Schritte wurden die Ergebnisse verglichen und die
Unterschiede diskutiert.
Des Weiteren wurden die Literaturverzeichnisse der eingeschlossenen Studien
gesichtet, um weitere Studien aufzufinden. Die durch die Suchanfrage und im
Literaturverzeichnis identifizierten Studien wurden dann von den beiden
Reviewern unabhängig voneinander im Hinblick auf die Einschlusskriterien geprüft
und selektiert.
2.2.3 Datenextraktion Vor der Datenbankrecherche wurde von beiden Reviewern ein gemeinsames
Datenextraktionsblatt erstellt. Dieses wurde anhand von zufällig gewählten
Studien getestet und entsprechend modifiziert. Aufgrund mangelnder Daten wurde
es jedoch nicht zur Datenerfassung verwendet. Des Weiteren konnte aufgrund
fehlender Daten keine weitere Analyse erfolgen.
23
3 Ergebnisse
3.1 Primärdaten Die Basisinformationen zum analysierten Patientenkollektiv mit Patientenalter,
Geschlechterverteilung, T-Stadium, Therapie und Follow-up finden sich in Kapitel
2.1.
3.1.1 Krankheitsprogression nach Initialbehandlung Das Verteilungsmuster für die Progression der Krankheit (Primariusrezidiv,
Zweitkarzinom, Hals- oder Fernmetastase) nach der Initialtherapie, ist nach den
Behandlungsgruppen in Tabelle 4 dargestellt. Insgesamt haben 33% (16/49) der
Patienten nach der Initialtherapie eine Krankheitsprogression entwickelt. Die
Lymphknotenmetastasen ereigneten sich zum größten Teil (57%) innerhalb der
ersten 21 Monate nach der Initialtherapie. Der mediane Zeitpunkt bis zum
Auftreten eines Rezidives betrug 25 Monate.
Tabelle 4. Krankheitsprogression Ort des Rezidives END (%) OBS (%) Total (%) Primariusrezidiv 4 (13) 1 (6) 5 (10)
Halsmetastase 3 (10) 4 (24) 7 (14) Primariusrezidiv + Halsmetastase 0 1 (6) 1 (2)
Zweitkarzinom 1 (3) 1 (6) 2 (4) Fernmetastase 0 1 (6) 1 (2)
Abkürzungen: OBS, Observation; END, elektive Neck dissection.
Bei 7 der 32 (22%) END-Patienten wurde eine histologisch gesicherte okkulte
Halslymphknotenmetastase festgestellt. Die Verteilung ist in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5. Verteilung der okkulten Halslymphknotenmetastasen Okkulte Halslymphknotenmetastasen n Ipsilateral 6 Kontralateral 0 Bilateral 1
24
3.1.2 Überlebensanalyse In Tabelle 6 sind die Überlebensraten des Gesamtkollektivs und der jeweiligen
Behandlungsgruppen mit zugehörigem p-Wert zusammengefasst.
Tabelle 6. 3-Jahres und 5-Jahres Überlebensraten nach Behandlungsgruppen
Überlebensraten END + OBS
(n=49) END
(n=32) OBS
(n=17) p-Wert Gesamtüberleben (OS) 3y 89% 93% 82% 0.996 5y 80% 82% 76% Krankheitsfreies Überleben (DFS) 3y 83% 87% 76% 0.307 5y 74% 78% 67% Krankheitsspezifische Überleben (DSS) 3y 94% 97% 88% 0.288 5y 91% 97% 81% Abkürzungen: OBS, Observation; END, elektive Neck dissection.
In den folgenden Abschnitten erfolgt die detaillierte Beschreibung der
Überlebensraten.
3.1.2.1 Gesamtüberleben (OS) Für das Gesamtkollektiv liegt die geschätzte 3-Jahres und 5-Jahres
Überlebensrate bei 89% und 80%. Die mittlere Überlebenszeit lag beim
Gesamtkollektiv bei 117 Monaten mit einem 95%-Konfidenzintervall von 94 bis
141 Monaten. Insgesamt ist das Ereignis (Tod) in 26 Fällen eingetreten. In den
restlichen 23 Fällen ist der primäre Endpunkt nicht eingetreten. Diese Fälle
wurden in der Analyse als zensiert betrachtet. Die Überlebensfunktion des
Gesamtkollektivs für das Gesamtüberleben ist in Abbildung 3 dargestellt.
25
Abbildung 3. Kaplan-Meier Überlebenszeitanalyse des Gesamtkollektivs
Die geschätzte 3-Jahres und 5-Jahres Überlebensrate liegt bei der
Behandlungsgruppe END bei 93% und 82% und bei der OBS-Gruppe bei 82%
und 76%. Die Überlebensfunktion des Gesamtüberlebens ist in Abbildung 4 für
die beiden Gruppen getrennt dargestellt. Ein statistisch signifikanter Unterschied
zwischen den beiden Behandlungsgruppen konnte unter Verwendung des
generalisierten Wilcoxon-Test mit einem p-Wert von 0,996 nicht festgestellt
werden.
26
Abbildung 4. Kaplan-Meier Überlebenszeitanalyse in Abhängigkeit der Behandlungsgruppen
3.1.2.2 Krankheitsfreies Überleben (DSF) Für das Gesamtkollektiv liegt die geschätzte 3-Jahres und 5-Jahres
Überlebenswahrscheinlichkeit für das krankheitsfreie Überleben (DFS) bei 81%
und 70%. Die mittlere krankheitsfreie Überlebenszeit liegt bei 103 Monaten mit
einem 95%-Konfidenzintervall von 87 bis 120 Monaten. Bei 14 der insgesamt 49
Patienten ist eine Progression der Krankheit bzw. ein Rezidiv aufgetreten. Die
restlichen Fälle blieben progressionsfrei und sind als zensierte Fälle in die Analyse
eingegangen. Die Überlebensfunktion des Gesamtkollektives für das
krankheitsfreie Überleben ist in Abbildung 5 graphisch dargestellt.
27
Abbildung 5. Kaplan-Meier Überlebenszeitanalyse des Gesamtkollektivs
Die geschätzte 3-Jahres und 5-Jahres Üerlebenswahrscheinlichkeit für das
krankheitsfreie Überleben liegt bei der END-Gruppe bei 83% und 75% und bei der
OBS-Gruppe bei 76% und 61%. Ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen
den beiden Behandlungsgruppen konnte anhand des Log-Rank-Test mit einem p-
Wert von 0,27 nicht gezeigt werden (Abbildung 6).
28
Abbildung 6. Kaplan-Meier Überlebenszeitanalyse in Abhängigkeit der Behandlungsgruppen
3.1.2.3 Krankheitsspezifisches Überleben (DSS) Für das Gesamtkollektiv liegt die geschätzte 3-Jahres und 5-Jahres
Überlebenswahrscheinlichkeit für das krankheitsspezifische Überleben bei 94%
und 91%. Die mittlere krankheitsfreie Überlebenszeit lag bei 198 Monaten mit
einem 95%-Konfidenzintervall von 174 bis 222 Monaten. Nur bei insgesamt 7
Patienten ist ein krankheitsbedingter Tod eingetreten. Die restlichen 42 Fälle sind
als zensierte Fälle in die Analyse eingegangen (Abbildung 7).
29
Abbildung 7. Kaplan-Meier Überlebenszeitanalyse des Gesamtkollektivs
Die geschätzte Wahrscheinlichkeit für das krankheitsspezifische Überleben nach 3
und 5 Jahren liegt bei der END-Gruppe jeweils bei 97% und bei der OBS-Gruppe
bei 88,2% und 80,9%. Anhand des Log-Rank-Tests konnte kein statistisch
signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen festgestellt
werden (p=0,288; Abbildung 8).
30
Abbildung 8. Kaplan-Meier Überlebenszeitanalyse in Abhängigkeit der Behandlungsgruppen
3.1.3 Cox Regressionsanalyse Die univariate Analyse der Überlebensraten (OS, DFS, DSS) zeigte keinen
statistisch signifikanten Effekt für die Behandlungskonzepte (OBS vs END). Die
Hazardraten (HR) mit Konfidenzintervallen und zugehörigem p-Wert sind in
Tabelle 7 dargestellt.
31
Tabelle 7. Univariate Analyse der Überlebensraten
Covariable Patienten mit Oropharynxkarzinom
(n=49) HR (95%CI) p-Wert
Gesamtüberleben Behandlungskonzept (OBS vs. END) 1.01 (0.44-2.27) 0.99 Krankheitsfreies Überleben Behandlungskonzept (OBS vs. END) 1.79 (0.62-5.1) 0.43 Krankheitsspezifisches Überleben Behandlungskonzept (OBS vs. END) 2.22 (0.49-10) 0.3
Abkürzungen: OBS, Observation; END, elektive Neck dissection; HR, Hazardrate
3.2 Systematisches Review Die Datenbankrecherche ergab insgesamt 420 Referenzen. Nach dem oben
beschriebenen Selektionsverfahren wurden 25 Studien erfasst, die detailliert nach
ihrer Eignung geprüft wurden. Das genaue Verfahren ist in Abbildung 9
dargestellt. Keine der 25 Studien erfüllte vollständig die zuvor definierten
Einschlusskriterien. Nur 2 Studien, von Layland et al. [55] und Skolnik et al. [56],
verfügten über relevante Daten und wurden in einer Übersichtstabelle mit unserer
eigenen Studie gegenüber gestellt (Tabelle 8 im Anhang).
Fünf weitere Studien, die vergleichende Daten zu den Behandlungskonzepten
END und OBS beim OPSCC beinhalten, konnten nicht eingeschlossen werden, da
das Oropharynxkarzinom darin nicht separat als eigene Tumorentität dargestellt
wird [57-61]. Die konkreten Gründe für den Ausschluss der restlichen Studien sind
in Tabelle 9 (Anhang) aufgelistet.
Die Referenzlisten der 25 Studien wurden auf weitere potenzielle Studien geprüft.
Insgesamt wurden so 25 weitere Studien auf ihre Eignung geprüft, wovon aber alle
nach Prüfung der Abstracts ausschieden.
32
Abbildung 9. Selektionsverfahren
33
4 Diskussion
Die optimale Behandlung des Halses bei Patienten mit oropharyngealem
Plattenepithelkarzinom und klinisch unauffälligen Halslymphknotenstatus (cN0)
stellt für den Kopf-Hals-Chirurgen bis heute eine große diagnostische und
therapeutische Herausforderung dar. Ein grundsätzliches Problem für
Therapieentscheidungen beim cN0-Hals ist das Vorkommen von okkulten
Lymphknotenmetastasen, die weder palpatorisch, noch durch die derzeit
vorhandenen Bildgebungsverfahren wie Sonografie, CT, MRT, PET-CT, oder die
sonografisch gestützte Feinnadelaspirationszytologie erfasst werden können. Für
die Palpation des Halses wird für die Detektion von Halslymphknotenmetastasen
in der Literatur eine Sensitivität von etwa 60-70% angegeben. Durch CT und MRT
können palpatorisch okkulte Metastasen detektiert werden. Beide Verfahren
weisen untereinander ähnliche, jedoch für eine suffiziente Diagnostik nicht
ausreichende Detektionsraten für Lymphknotenmetastasen auf [62-65]. Die
Sensitivität variiert in der Literatur für die CT-Untersuchung zwischen 14% und
85% und für die MRT-Untersuchung zwischen 29% und 80% [66]. Nach den
Ergebnissen einer vergleichenden Metaanalyse gilt die sonografisch gestützte
Feinnadelaspirationszytologie derzeit als aussagekräftigstes Verfahren. Demnach
besitzt das Verfahren eine Sensitivität von 80% und eine Spezifität von 98% und
ist somit der MRT und CT überlegen [29]. Die sonografisch gestützte
Feinnadelaspirationszytologie ist eine kostengünstige und weit verbreitete
Methode, deren Aussagekraft jedoch maßgeblich von der Erfahrung des
Untersuchenden abhängt. Ein weiterer wesentlicher Nachteil der Sonographie ist
die fehlende Darstellung retropharyngealer Lymphknotengruppen, deren
Beteiligung beim Oropharynxkarzinom in der Literatur mit 26-45% angegeben wird
[67]. Die Bedeutung der Positronenemissionstomographie (PET) wird derzeit noch
kontrovers diskutiert. Bislang wird diese nicht routinemäßig zur prätherapeutischen
Evaluation des Lymphknotenstatus eingesetzt. Eine Metaanalyse zeigte, dass die
PET-Untersuchung für die Detektion von Lymphknotenmetastasen eine
Sensitivität von bis zu 79% und eine Spezifität von bis zu 90% erzielen kann,
jedoch über eine wesentlich geringere Sensitivität beim cN0-Hals verfügt [66].
Neuere Verfahren wie das PET-CT kombinieren die Vorteile der PET und der CT.
Aktuelle Studien zeigen, dass das kombinierte PET-CT Verfahren im Vergleich zur
34
alleinigen 18F-FDG-PET eine höhere Genauigkeit in der Detektion von
Lymphknotenmetastasen besitzt [68, 69]. Der klinische Stellenwert des PET-CT
wird jedoch derzeit noch intensiv diskutiert. Entsprechend wird das PET-CT
momentan nicht routinemäßig in der prätherapeutischen Diagnostik des
Oropharynxkarzinoms verwendet.
Der Wert einer weiteren neuen Methode, die diffusionsgewichteten
Magnetresonanztomographie (DW-MRT), ist derzeit Thema aktueller Forschung.
Die DW-MRT ermittelt einen effektiven Diffusionskoeffizienten (ADC = „Apparent
Diffusion Coefficient“), der als Marker der Zelldichte fungiert und somit zur
Unterscheidung von benigner und maligner Lymphadenopathie beitragen kann
[70].
Ob bildgebende Verfahren die Therapieentscheidung maßgeblich beeinflussen
können, hängt von der Möglichkeit ab, klinisch inapparente Metastasen suffizient
zu detektieren. Wenn ein negatives Testergebnis die Wahrscheinlichkeit einer
okkulten Metastasierung unter 20% senken würde, hätte dieses einen erheblichen
Einfluss auf den weiteren Therapieverlauf, da bei einem lymphogenen
Metastasierungsrisiko unter 20% ein konservatives Verfahren gerechtfertigt wäre
[71]. Um dieses zu ermöglichen, muss der Test jedoch nicht nur eine hohe
Sensitivität, sondern auch eine hohe Spezifität besitzen, da nur dann die
Möglichkeit zum Ausschluss einer Diagnose gegeben ist [72].
Die in der Literatur angegebene hohe Heterogenität der Spezifitäts- und
Sensitivitätsraten bildgebender Verfahren haben unterschiedliche Ursachen.
Entscheidend für das therapeutische Vorgehen beim cN0-Halses sind jedoch die
Daten, die auf dem klinisch unauffälligem Hals basieren, da der Einschluss von
sowohl cN+- als auch cN0-Patienten die Ergebnisse erheblich verzerren kann. Die
Metaanalyse von de Bondt et al. [29] berichtet von insgesamt nur drei Studien, die
spezifisch durchgeführt worden seien, um bildgebende Verfahren wie die
Sonografie, sonografisch gestützte Feinnadelaspirationszytologie, CT und MRT an
cN0 Patienten zu untersuchen [29, 73-75]. Die Metanalyse von Kyzna et al. [66]
zeigt, dass für cN+- und cN0-Patienten gefundene hohe Sensitivitäts- und
Spezifitätswerte der PET-Untersuchung nicht auf den cN0-Hals übertragbar sind.
So waren mittels PET nur die Hälfte der durch die Neck dissection histologisch
gesicherten Lymphknotenmetastasen im cN0-Hals präoperativ detektierbar.
35
Keine der aktuell verfügbaren bildgebenden Methoden ist ausreichend sensitiv
und spezifisch, um eine okkulte Metastasierung sicher ausschließen zu können.
Bei klinischem N0-Status kann die Bildgebung dem behandelnden Arzt nach
aktueller Datenlage lediglich eine Entscheidungshilfe für die Behandlung der
Halslymphknoten bieten. Der Kopf-Hals-Chirurg steht weiterhin vor dem Problem,
den Patienten bei einer abwartenden Haltung der Gefahr einer raschen
Progression möglicherweise vorhandener okkulter Metastasen auszusetzen.
Diese sind dann möglicherweise nicht mehr resektabel und sie erfordern den
Einsatz radikalerer, potentiell verstümmelnder chirurgischer Verfahren.
Andererseits wird die Mehrzahl der Patienten bei der elektiven Resektion oder der
Radiatio der Halslymphknoten unnötig operiert und der Gefahr operativer
Komplikationen oder Bestrahlungsfolgen mit konsekutiver Einschränkung der
Lebensqualität ausgesetzt. Obwohl der Wandel von der radikalen Neck dissection
hin zu einer selektiven Behandlung des Halses mit dem Erhalt nicht-lymphatischer
Strukturen zu einer signifikant geringeren Inzidenz ästhetischer und funktioneller
Morbidität geführt hat, birgt eine chirurgische Intervention am Hals stets das Risiko
einer intraoperativen Verletzung des N. accessorius oder des Plexus cervicalis
[76, 77] und damit eines negativen Einflusses auf die Lebensqualität.
Zur Abwägung eines sinnvollen Risiko-Nutzen-Verhältnisses richten sich viele
Kliniken nach der Entscheidungsanalyse von Weiss et al., die besagt, dass bei
einer Wahrscheinlichkeit der okkulten Metastasierung von über 20% der Nutzen
der elektiven Behandlung der Observation überwiegt [71]. Bei derartigen
Entscheidungsanalysen gilt es jedoch zu berücksichtigen, dass deren Qualität nur
so hoch sein kann wie die als Grundlage in die Analyse eingeflossenen Daten. Die
von Weiss et al. benutzten Daten zu den okkulten Metastasierungs- und
Überlebensraten stammen aus älteren Studien und entsprechen nach
therapeutischen und diagnostischen Gesichtspunkten nicht mehr dem aktuellen
Stand der Forschung. Einige Autoren betrachten die elektive ND jedoch auch als
pragmatische Therapievariante zum Staging des Halslymphknotenstatus. Mit der
ND wird eine Basis zur Festlegung von weiteren Therapiemaßnahmen wie der
Resektion zusätzlicher Lymphknoten, der Komplettierung der Neck dissection oder
adjuvanter Therapiemodalitäten geschaffen, mit denen die Rezidiv- und
Überlebensrate verbessert werden kann [78]. So führt das Vorliegen zervikaler
Metastasen mit extrakapsulärem Wachstum zu einer signifikant höheren
36
Entwicklung von lokoregionären Rezidiven, Fernmetastasen sowie einer
geringeren Überlebensrate. Den prognostischen Nutzen einer elektiven
Lymphknotendissektion gilt es jedoch derzeit noch zu beweisen.
In unserer retrospektiven Studie hat der Vergleich der 5-Jahres Überlebensraten
und univariaten Analyse keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden
Behandlungsstrategien END (82%) und OBS (76%) hervorgebracht (p=0.996;
HR=1.01; CI=0.44-2.27). Obwohl die Überlebensraten für das krankheitsfreie
Überleben (DFS) und das krankheitsspezifische Überleben (DSS) keine
signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen aufweisen
(p=0,307 und 0,288), implizieren die Hazardraten (DFS: HR=1,79; CI=0.57-5,56;
DSS: HR=2,22; CI=0,49-10) jedoch einen Vorteil für die elektive Neck dissection.
Die OBS-Gruppe scheint hingegen ein höheres Risiko für die Entwicklung von
Rezidiven (DFS) zu besitzen und an der Krankheit (DSS) zu versterben.
Veröffentlichte Analysen zur END bei cN0 OPSCC-Patienten führen 5-Jahres
Gesamtüberlebenraten zwischen 38,8% und 73% sowie krankheitsspezifischen
Überlebensraten zwischen 55,4% und 100% auf [55, 79-81]. Unsere Studie zeigt
für die END-Gruppe eine 5-Jahres Gesamtüberlebensrate von 82%, eine 5-Jahres
krankheitsfreie Überlebensrate von 78% und eine 5-Jahres krankheitsspezifische
Überlebensrate von 97%.
Die Ergebnisse nicht-randomisierter Studien, wie diejenigen der vorliegenden
Arbeit, sind häufig verzerrt, da Patienten mit größeren T-Stadien mit höherer
Wahrscheinlichkeit der END-Gruppe zugeteilt werden. Um diese mögliche
Verzerrung an unseren Daten zu testen, haben wir die Überlebensraten unter
Ausschluss der T3-Patienten erneut berechnet. Diese Berechnung erbrachte keine
relevanten Unterschiede der Überlebensraten (Anhang: Tabelle 10).
Okkulte Lymphknotenmetastasen zeigten sich bei 7 von 32 (22%) der in unsere
Studie eingeschlossenen END-Patienten. In der Literatur wird die okkulte
Metastasierungsrate für den ipsilateralen Hals mit 17-33% [37, 51, 59, 61, 81-86]
und für den kontralateralen Hals mit 0-29% angegeben [51, 81, 82, 84, 87-90].
Die Metastasierungsrate beim OPSCC ist maßgeblich abhängig vom T-Stadium,
der Lokalisation und dem HPV-Statuts des Tumors [34, 91]. Das
Tonsillenkarzinom metastasiert vornehmlich ipsilateral und besitzt im Vergleich zu
anderen oropharyngealen Tumorlokalisationen eine geringe
37
Metastasierungstendenz zur kontralateralen Seite (9,4-11,4%) [34, 88].
Zungengrund- und Valleculakarzinome haben im Vergleich zum Tonsillenkarzinom
ein höheres Metastasierungsrisiko und disseminieren mit höher
Wahrscheinlichkeit bilateral (21,9-28,6 %) [34, 88].
Das Ergebnis der systematischen Literaturübersichtsarbeit unterstreicht die
unzureichende Datenlage zur Behandlung des cN0-Halses beim OPSCC. Derzeit
existieren keine prospektiven Studien und es finden sich neben der vorliegenden
Arbeit lediglich zwei retrospektive Datenbankanalysen von Skolnik et al. [56] und
Layland et al. [83], die jedoch nur sehr wenige, unvollständige Daten bezüglich
unserer Fragestellung aufweisen. Ziel der letztgenannten Studien war jedoch nicht
der Vergleich der Behandlungsstrategien END und OBS bei cN0 OPSCC-
Patienten, welches die Unvollständigkeit der Daten dieser Publikationen zum Teil
erklären könnte. Interessanterweise berichtet die Studie von Layland et al. [83],
dass die alleinige Neck dissection im Vergleich zu den anderen untersuchten
Therapieoptionen OBS, END mit Radiotherapie und alleiniger Radiotherapie mit
einem signifikant reduziertem Gesamtüberleben einhergeht. Das
krankheitsspezifische Überleben zeigte in dieser Studie jedoch keinen
signifikanten Unterschied zwischen END und OBS. Der Mangel an Studien, die
sich mit der primären chirurgischen Behandlung des cN0 Halses bei OPSCC
Patienten befassen, lässt sich einerseits dadurch erklären, dass insbesondere in
angloamerikanischen Kliniken die Radio(-chemo)therapie die bevorzugte
Behandlungsmethode für Oropharynxkarzinome darstellt, und andererseits
aufgrund der hohen Metastasierungsrate in den meisten Fällen bereits positive
Halslymphknoten vorliegen und somit das cN0-Patientenkollektiv vergleichsweise
klein ausfällt.
Es gibt mehrere Studien, die sich mit dem Vergleich von END und OBS beim
HNSCC und cN0-Hals befassen. Alle Studien verzichteten in irreführender Weise
darauf, das OPSCC als einzige Tumorlokalität zu betrachten. In einer prospektiven
Studie von Ellabban et al. [57] werden vergleichende Daten von END und OBS
von Patienten mit Mundhöhlen- und Oropharynxkarzinomen als Gesamtergebnis
dargestellt. 100 Patienten wurden der OBS-Gruppe zugeordnet, 152 Patienten
erhielten eine Neck dissection (bilateralen ND: n=23; postoperative Radiotherapie:
n=60). In der OBS-Gruppe entwickelten 6% eine Lymphknotenmetastasen. In der
38
END-Gruppe entwickelten trotz der chirurgischen Intervention ebenfalls 6% ein
Lymphknotenmetastasenrezidiv. Die Überlebensraten dieser Studie wurden nur
als Grafik veröffentlicht und konnten deshalb nur anhand der Kurve geschätzt
werden. Ein statistisch signifikantes Ergebnis lag nicht vor, jedoch wurde für die
OBS-Gruppe ein Trend zu einem besseren Gesamtüberleben (OS) festgestellt.
Eine Arbeitsgruppe um O’Brien [61] untersuchte bei Patienten mit Mundhöhlen-
und Oropharynxkarzinom allein auf Basis klinischer Kriterien den Nutzen der
elektiven Neck dissection. Zu keinem Zeitpunkt kam bei der OBS-Gruppe ein
radiologisches Verfahren zur Staging-Untersuchung zum Einsatz. Die 3-Jahres-
Überlebensraten für das DFS und DSS betrugen für die END-Gruppe 96% und
89% und für die OBS-Gruppe 98% und 94%. 5 der 58 OBS Patienten entwickelten
Lymphknotenmetastasen, von denen vier erfolgreich therapiert wurden. Die
Behandlungsgruppen wurden aufgrund stark variierender klinischer T-Stadien
nicht statistisch miteinander verglichen (51 der 64 T1 Patienten wurden der OBS-
Gruppe zugeteilt). Duvuuri et al. [92] evaluierte ebenfalls das Outcome der beiden
Behandlungskonzepte END und OBS bei Patienten mit T1/T2 cN0 Mundhöhlen-
und Oropharynxkarzinom. 180 Patienten erhielten eine END und bei 179 wurden
die Halslymphknoten beobachtet. Die END verbesserte in dieser Studie die
mediane krankheitsfreie Überlebenszeit signifikant, wobei die
Gesamtüberlebenszeit jedoch unverändert blieb.
Studien die die END und OBS in anderen HNSCC Sublokalisationen vergleichen,
zeigen heterogene Ergebnisse. In einer Metaanalyse von Fasunla et al. [93], die
vier randomisierte prospektive Studien mit insgesamt 283 Patienten einschloss,
wurden die END und die OBS beim cN0 Mundhöhlenkarzinom miteinander
verglichen [94-97]. Bei allen vier Studien wurde für die END eine vermindertes
Risiko an der Krankheit zu versterben festgestellt, wobei nur die Studie von
Kligerman et al. [95] ein signifikantes Ergebnis erzielte. Die Autoren kamen zu
dem Schluss, dass die END das Risiko an der Krankheit zu versterben (DSS)
signifikant reduziere. Ein systematisches Review von Gaudakos et al. [98] über die
Behandlung des cN0-Halses beim supraglottischen Larynxkarzinom identifizierte
insgesamt drei Studien, welche die Einschlusskriterien für das Review erfüllten,
wovon jedoch nur eine Studie [99] einen signifikanten Vorteil für das
Gesamtüberleben für die elektive Neck dissection feststellte. Die übrigen beiden
Studien [100, 101] zeigten für die OS-Rate und DSS-Rate keinen signifikanten
39
Unterschied. In allen drei Studien wurde für das krankheitsfreie Überleben (DFS)
kein signifikanter Unterschied festgestellt. Die Autoren kamen zu dem Schluss,
dass die END in Bezug auf das Überleben und die Kontrollrate der
Halslymphknoten keinen erkennbaren Vorteil aufweise. In der retrospektiven
Studie von Jones et al. [59] mit 1631 cN0 HNSCC Patienten erhielten 107 eine
elektive Neck dissection. In dieser Studie wurde ebenfalls kein signifikanter Effekt
auf die Überlebensraten festgestellt. Die kürzlich erschienene retrospektive Studie
von Flach et al. [102] analysierte beide Behandlungsstrategien bei Patienten mit
T1/T2 cN0 Mundhöhlenkarzinom. Das Staging des Halses erfolgte anhand
sonographisch gestützter Feinnadelaspirationszytologie. Diese Studie zeigte
vergleichbare Überlebensraten sowohl für die Observation als auch für die elektive
Neck dissection.
In unserer retrospektiven Studie entwickelten 24% (4/17, ein Fall mit simultanem
Primariusrezidiv wurde ausgeschlossen) der OBS-Patienten
Halslymphknotenmetastasen. Dieser Wert entspricht der in der Literatur
angegebenen Inzidenz der okkulten Metastasierung beim Oropharynxkarzinom. In
unserer Studie lag die Heilungsrate der OBS-Patienten mit
Halslymphknotenmetastasen nach kurativer Neck dissection und
Radiochemotherapie bei 50%. Zu berücksichtigen ist, dass sämtliche kurativen
Therapieverfahren nach stattgehabter Metastasierung in der Regel zu einer
schlechteren postoperativen Lebensqualität, verglichen mit elektiv angewandten
Verfahren wie der selektiven Neck dissection (SND), führen. Die in unserer Studie
gezeigte Halslymphknotenmetastasierungsrate (24%) unterstreicht erneut die
Bedeutung einer engmaschigen klinischen und radiologischen Verlaufskontrolle.
Sollte die Möglichkeit einer regelmäßigen Verlaufskontrolle nicht gegeben oder die
zu erwartende Patientencompliance gering sein, sollte beim cN0-Hals stets eine
elektive Behandlung der Halslymphknoten erfolgen.
Studienergebnisse zur okkulten lymphogenen Metastasierung sind im besonderen
Maße abhängig von der Definition des klinischen N0-Halses. Die der Definition
des N0-Halses zugrundeliegenden verschiedenen Untersuchungsmodalitäten
weisen z.T. deutlich voneinander abweichende Sensitivitäts- und Spezifitätsraten
auf, wodurch Studien zur elektiven Neck dissection untereinander schwer
vergleichbar sind. Die in den älteren Studien erfassten lymphogenen
Metastasierungsraten basieren ausschließlich auf der unzuverlässigen
40
palpatorischen Untersuchung des Halses [103], während bei den neueren Studien
präzisere Verfahren wie die Computertomographie, die
Magnetresonanztomographie und der Ultraschall zum Einsatz kommen [62]. Die
Patienten der vorliegenden Arbeit wurden zum Staging stets mittels präoperativer
Ultraschalluntersuchung, CT-Hals und in unklaren Fällen einer sonografischen
gestützten Feinnadelaspirationszytologie untersucht.
Methodische Schwächen führen bei retrospektiven Studien häufig zu einer
begrenzten Aussagekraft und Validität. Ein Bias (Verzerrung) der vorliegenden
retrospektiven Studie beruht auf der Tatsache, dass die Entscheidung für oder
gegen eine chirurgische Therapie des Halses nicht nach einem standardisierten
Protokoll erfolgte. In der überwiegenden Anzahl der Fälle wurde nach der
Entscheidungsanalyse von Weiss et al. [71] bei einer okkulten
Metastasierungswahrscheinlichkeit von über 20% eine elektive Therapie
durchgeführt. Letztlich unterlag das Therapiekonzept des Halses jedoch der
individuellen Präferenz des jeweiligen Kopf-Hals-Chirurgen, dessen Entscheidung
auf Grundlage des Gesamtbildes (TNM-Stadium, Allgemeinzustand und zu
erwartende Compliance des Patienten) gefällt wurde.
Das retrospektive Studiendesign der vorliegenden Arbeit führt darüber hinaus zu
einer Nichtberücksichtigung wichtiger Störvariablen wie HPV-Status, Nikotin- und
Alkoholabusus, welches zu einer weiteren Verzerrung der Ergebnisse geführt
haben könnte. Besonders hervorzuheben ist hier das humane Papillomavirus
(HPV), das für die Pathogenese der Oropharynxkarzinome von maßgeblicher
Bedeutung zu sein scheint. Das humane Papillomavirus ist in den Industriestaaten
eine der häufigsten durch Geschlechtsverkehr übertragenen Infektionen. Während
in den USA und Westeuropa das Vorkommen der anderen Subgruppen der
HNSCC weiter zurückgeht, steigt die Inzidenz des Oropharynxkarzinomes
insbesondere im Bereich der Tonsillarregion und des Zungengrundes stetig an.
Register- und Fall-Kontroll-Studien haben gezeigt, dass dieser Zusammenhang
auf das HPV zurückzuführen ist [3, 104-106]. Die aktuelle Datenlage zeigt, dass
HPV-assoziierte HNSCC eine signifikant bessere Prognose haben als HPV-
negative Karzinome [23, 107-109]. In zukünftigen prospektiv-randomisierten
Studien sollte der HPV-Status daher zwingend berücksichtigt werden.
41
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen große Konfidenzintervalle, die am
ehesten auf die geringe Fallzahl zurückzuführen sind. Möglicherweise haben die
großen Konfidenzintervalle die Entstehung eines statistisch signifikanten
Ergebnisses verhindert.
Auf Grundlage der systematischen Literaturübersicht ist die retrospektive
Patientendatenanalyse der vorliegenden Arbeit derzeit die einzige Studie, die auf
den Vergleich von elektiver Neck dissection und Observation beim cN0-Hals des
Oropharynxkarzinoms fokussiert, und sie umfasst aktuell die zweitgrößte
Patientenkohorte zu dieser Fragestellung.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die retrospektive Datenanalyse der
vorliegenden Arbeit für die untersuchten Therapieansätze keinen statistisch
nachweisbaren Unterschied zeigen konnten. Die Hazardraten lassen jedoch eine
Tendenz zu einem verbesserten krankheitsfreien und krankheitsspezifischen
Überleben für die elektive Neck dissection erkennen. Unsere
Literaturübersichtsarbeit ergab, dass bisher nur wenige retrospektive Daten und
kaum hochwertige prospektive Daten zur optimalen elektiven chirurgischen
Behandlung des Halses bei OPSCC-Patienten vorhanden sind. Aufgrund der
mangelnden Beweislage existierender Studien bleibt die optimale Behandlung des
klinischen cN0-Halses bei OPSCC Patienten eine diagnostische und
therapeutische Herausforderung. Die Entscheidung für eine elektive Neck
dissection unterliegt somit weiterhin der individuellen Präferenz des behandelnden
Kopf-Hals-Chirurgen. Die in der vorliegenden Arbeit gewonnenen Erkenntnisse
über die elektive chirurgische Behandlung des cN0-Halses bei OPSCC Patienten
stellen eine gute Grundlage für die Planung einer multizentrischen, kontrolliert-
randomisierten Studie dar.
42
5 Zusammenfassung Die optimale elektive Behandlung des Halses bei Patienten mit
Oropharynxkarzinom (OPSCC) und klinisch unauffälligem Halslymphknotenstatus
(cN0) wird kontrovers diskutiert. Um den Wert der elektiven Neck dissection (END)
für diese Patientengruppe zu beurteilen, wurde eine retrospektive
Datenbankanalyse und systematische Literaturübersichtsarbeit durchgeführt.
Bei der retrospektiven Datenbankanalyse wurden insgesamt 49 cT1-3 OPSCC
Patienten mit klinisch negativem Halslymphknotenstatus und primär chirurgischer
Resektion des Primarius in die Analyse eingeschlossen. Von 49 Patienten wurden
32 elektiv chirurgisch behandelt (END). Die übrigen 17 Patienten wurden einer
regelmäßigen Verlaufskontrolle des Halses (OBS) zugeführt. Die systematische
Literaturübersichtsarbeit wurde in Anlehnung an die Kriterien des PRISMA-
Statements erstellt [54]. Die Datenbanken MEDLINE und EMBASE wurden nach
klinischen Studien durchsucht, die geeignete Daten über die beiden
Behandlungsansätze END und OBS bei cN0 OPSCC-Patienten beinhalteten. In
unserer retrospektiven Studie wurde weder für die Überlebensraten noch für die
Hazardraten ein statistisch signifikanter Unterschied festgestellt. Die geschätzte 5-
Jahres Überlebensrate für das Gesamtüberleben liegt bei der END-
Behandlungsgruppe bei 82% und bei der OBS-Gruppe bei 76% (HR = 1,01; CI =
0,44-2,27). Die geschätzte 5-Jahres Überlebensrate für das krankheitsfreie
Überleben beträgt 78% für die END-Gruppe und 67% für die OBS-Gruppe (HR =
1,79; CI = 0,57-5,56). Die geschätzte 5-Jahres Überlebensrate für das
krankheitsspezifische Überleben beträgt für die END-Gruppe 97% und für die
OBS-Gruppe 81% (HR = 2,22; CI = 0,49-10). Die systematische
Literaturrecherche ergab lediglich retrospektive Studien, von denen keine die von
uns zuvor definierten Einschlusskriterien erfüllte.
Die optimale Behandlung des Halses bei cN0-OPSCC-Patienten bleibt aufgrund
fehlender aussagekräftiger Studiendaten eine diagnostische und therapeutische
Herausforderung. Das Therapiekonzept des Halses unterliegt bis heute der
individuellen Präferenz des behandelnden Kopf-Hals-Chirurgen. Die in unserer
Arbeit gewonnen Erkenntnisse über die elektive chirurgische Behandlung des
cN0-Halses bei OPSCC Patienten stellen eine gute Basis für die Planung einer
multizentrischen, kontrolliert-randomisierten Studie dar.
43
6 Literaturverzeichnis 1. Parkin, D.M., et al., Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin, 2005. 55(2): p. 74-
108. 2. Sturgis, E.M. and K.K. Ang, The epidemic of HPV-associated oropharyngeal cancer is
here: is it time to change our treatment paradigms? J Natl Compr Canc Netw, 2011. 9(6): p. 665-73.
3. Chaturvedi, A.K., et al., Incidence trends for human papillomavirus-related and -unrelated oral squamous cell carcinomas in the United States. J Clin Oncol, 2008. 26(4): p. 612-9.
4. Cairns, P., et al., Frequency of homozygous deletion at p16/CDKN2 in primary human tumours. Nat Genet, 1995. 11(2): p. 210-2.
5. van der Riet, P., et al., Frequent loss of chromosome 9p21-22 early in head and neck cancer progression. Cancer Res, 1994. 54(5): p. 1156-8.
6. Lukas, J., et al., Retinoblastoma-protein-dependent cell-cycle inhibition by the tumour suppressor p16. Nature, 1995. 375(6531): p. 503-6.
7. Boyle, J.O., et al., The incidence of p53 mutations increases with progression of head and neck cancer. Cancer Res, 1993. 53(19): p. 4477-80.
8. Forastiere, A., et al., Head and neck cancer. N Engl J Med, 2001. 345(26): p. 1890-900. 9. Somers, K.D., et al., Frequent p53 mutations in head and neck cancer. Cancer Res, 1992.
52(21): p. 5997-6000. 10. Blot, W.J., et al., Smoking and drinking in relation to oral and pharyngeal cancer. Cancer
Res, 1988. 48(11): p. 3282-7. 11. Spitz, M.R., Epidemiology and risk factors for head and neck cancer. Semin Oncol, 1994.
21(3): p. 281-8. 12. Andre, K., et al., Role of alcohol and tobacco in the aetiology of head and neck cancer: a
case-control study in the Doubs region of France. Eur J Cancer B Oral Oncol, 1995. 31B(5): p. 301-9.
13. Lewin, F., et al., Smoking tobacco, oral snuff, and alcohol in the etiology of squamous cell carcinoma of the head and neck: a population-based case-referent study in Sweden. Cancer, 1998. 82(7): p. 1367-75.
14. De Stefani, E., et al., Hard liquor drinking is associated with higher risk of cancer of the oral cavity and pharynx than wine drinking. A case-control study in Uruguay. Oral Oncol, 1998. 34(2): p. 99-104.
15. Hashibe, M., et al., Alcohol drinking in never users of tobacco, cigarette smoking in never drinkers, and the risk of head and neck cancer: pooled analysis in the International Head and Neck Cancer Epidemiology Consortium. J Natl Cancer Inst, 2007. 99(10): p. 777-89.
16. Kato, I. and A.M. Nomura, Alcohol in the aetiology of upper aerodigestive tract cancer. Eur J Cancer B Oral Oncol, 1994. 30B(2): p. 75-81.
17. van Oijen, M.G. and P.J. Slootweg, Oral field cancerization: carcinogen-induced independent events or micrometastatic deposits? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2000. 9(3): p. 249-56.
18. Brennan, J.A., et al., Association between cigarette smoking and mutation of the p53 gene in squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med, 1995. 332(11): p. 712-7.
19. Field, J.K., et al., p53 expression and mutations in squamous cell carcinoma of the head and neck: expression correlates with the patients' use of tobacco and alcohol. Cancer Detect Prev, 1994. 18(3): p. 197-208.
20. Machado, J., et al., Low prevalence of human papillomavirus in oral cavity carcinomas. Head Neck Oncol, 2010. 2: p. 6.
21. Chung, C.H. and M.L. Gillison, Human papillomavirus in head and neck cancer: its role in pathogenesis and clinical implications. Clin Cancer Res, 2009. 15(22): p. 6758-62.
22. Kreimer, A.R., et al., Human papillomavirus types in head and neck squamous cell carcinomas worldwide: a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2005. 14(2): p. 467-75.
23. Vu, H.L., et al., HPV-induced oropharyngeal cancer, immune response and response to therapy. Cancer Lett, 2010. 288(2): p. 149-55.
24. Osborne, R.F. and J.J. Brown, Carcinoma of the oral pharynx: an analysis of subsite treatment heterogeneity. Surg Oncol Clin N Am, 2004. 13(1): p. 71-80.
25. Cohan, D.M., et al., Oropharyngeal cancer: current understanding and management. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg, 2009. 17(2): p. 88-94.
26. Lin, D.T., et al., Squamous cell carcinoma of the oropharynx and hypopharynx. Otolaryngol Clin North Am, 2005. 38(1): p. 59-74, viii.
44
27. Holmes, J.D., Neck dissection: nomenclature, classification, and technique. Oral Maxillofac Surg Clin North Am, 2008. 20(3): p. 459-75.
28. Pillsbury, I.H.C. and M. Clark, A rationale for therapy of the N0 neck. Laryngoscope, 1997. 107 (10): p. 1294-1315.
29. de Bondt, R.B., et al., Detection of lymph node metastases in head and neck cancer: a meta-analysis comparing US, USgFNAC, CT and MR imaging. Eur J Radiol, 2007. 64(2): p. 266-72.
30. Grant, D.G., et al., Oropharyngeal cancer: A case for single modality treatment with transoral laser microsurgery. Archives of Otolaryngology - Head and Neck Surgery, 2009. 135 (12): p. 1225-1230.
31. Matthias C: Oropharynxtumoren. In: Mast G, Zimmermann F., Ihrler S, Matthias C, Kolk A (Hrsg.): Manual Kopf-Hals-Malignome. 4 Aufl., 261, Tumorzentrum München, München, 2009.
32. Bataini JP, et al., Natural history of neck disease in patients with squamous cell carcinoma of oropharynx and pharyngolarynx. Radiother Oncol, 1985. 3: p. 245-255.
33. Greenberg, J.S., et al., Disparity in pathologic and clinical lymph node staging in oral tongue carcinoma. Implication for therapeutic decision making. Cancer, 2003. 98(3): p. 508-15.
34. Lindberg, R., Distribution of cervical lymph node metastases from squamous cell carcinoma of the upper respiratory and digestive tracts. Cancer, 1972. 29(6): p. 1446-9.
35. Shah, J.P., F.C. Candela, and A.K. Poddar, The patterns of cervical lymph node metastases from squamous carcinoma of the oral cavity. Cancer, 1990. 66(1): p. 109-13.
36. Lim, Y.C., et al., Management of contralateral N0 neck in tonsillar squamous cell carcinoma. Laryngoscope, 2005. 115(9): p. 1672-5.
37. Candela, F.C., et al., Patterns of cervical node metastases after squamous carcinoma of the oropharynx and hypopharynx. Head and Neck, 1990. 12 (3): p. 197-203.
38. Lim, Y.C., et al., Distributions of cervical lymph node metastases in oropharyngeal carcinoma: therapeutic implications for the N0 neck. Laryngoscope, 2006. 116(7): p. 1148-52.
39. Rinaldo, A., A. Ferlito, and C.E. Silver, Early history of neck dissection. Eur Arch Otorhinolaryngol, 2008.
40. Ferlito, A., et al., Neck dissection: past, present and future? J Laryngol Otol, 2006. 120(2): p. 87-92.
41. Schmitz, S., et al., Results of selective neck dissection in the primary management of head and neck squamous cell carcinoma. Eur Arch Otorhinolaryngol, 2008.
42. Shah, J.P., et al., Surgical grand rounds. Neck dissection: current status and future possibilities. Clin Bull, 1981. 11(1): p. 25-33.
43. Robbins, K.T., et al., Consensus statement on the classification and terminology of neck dissection. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 2008. 134(5): p. 536-8.
44. Robbins, K.T., et al., Neck dissection classification update: revisions proposed by the American Head and Neck Society and the American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 2002. 128(7): p. 751-8.
45. Ferlito, A., et al., Elective and therapeutic selective neck dissection. Oral Oncol, 2006. 42(1): p. 14-25.
46. Shah, J.P., Patterns of cervical lymph node metastasis from squamous carcinomas of the upper aerodigestive tract. Am J Surg, 1990. 160(4): p. 405-9.
47. Candela, F.C., K. Kothari, and J.P. Shah, Patterns of cervical node metastases from squamous carcinoma of the oropharynx and hypopharynx. Head Neck, 1990. 12(3): p. 197-203.
48. Byers, R.M., P.F. Wolf, and A.J. Ballantyne, Rationale for elective modified neck dissection. Head Neck Surg, 1988. 10(3): p. 160-7.
49. Spiro, J.D., et al., Critical assessment of supraomohyoid neck dissection. Am J Surg, 1988. 156(4): p. 286-9.
50. Byers, R.M., et al., Selective neck dissections for squamous carcinoma of the upper aerodigestive tract: patterns of regional failure. Head Neck, 1999. 21(6): p. 499-505.
51. Da Mosto, M.C., F. Zanetti, and P. Boscolo-Rizzo, Pattern of lymph node metastases in squamous cell carcinoma of the tonsil: Implication for selective neck dissection. Oral Oncology, 2009. 45 (3): p. 212-217.
52. Matthias C: Oropharynxtumoren. In: Mast G, Zimmermann F., Ihrler S, Matthias C, Kolk A (Hrsg.): Manual Kopf-Hals-Malignome. 4 Aufl., 258, Tumorzentrum München, München, 2009.
45
53. von Elm, E., et al., The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. Lancet, 2007. 370(9596): p. 1453-7.
54. Liberati, A., et al., The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health care interventions: explanation and elaboration. J Clin Epidemiol, 2009. 62(10): p. e1-34.
55. Layland MK, D.G. Sessions, and J. Lenox, The influence of lymph node metastasis in the treatment of squamous cell carcinoma of the oral cavity, oropharynx, larynx, and hypopharynx: N0 versus N+. Laryngoscope, 2005. 115(9): p. 629-639.
56. Skolnik, E.M., A.H. Katz, and S.P. Becker, Evolution of the clinically negative neck. Annals of Otology, Rhinology and Laryngology, 1980. 89 (6 I): p. 551-555.
57. Ellabban, M.A., et al., Management of the clinically no neck in oral and oropharyngeal carcinoma in Scotland. European Journal of Plastic Surgery, 2010. 33 (6): p. 331-339.
58. Ghouri, A.F., et al., Epidermoid carcinoma of the oral cavity and oropharynx: Validity of the current AJCC staging system and new statistical tools for the prediction of subclinical neck disease. Otolaryngology - Head and Neck Surgery, 1993. 108 (3): p. 225-232.
59. Jones, A.S., et al., Occult node metastases in head and neck squamous carcinoma. Eur Arch Otorhinolaryngol, 1993. 250(8): p. 446-9.
60. Khafif, R.A., et al., Elective radical neck dissection in epidermoid cancer of the head and neck. A retrospective analysis of 853 cases of mouth, pharynx, and larynx cancer. Cancer, 1991. 67(1): p. 67-71.
61. O'Brien, C.J., et al., The use of clinical criteria alone in the management of the clinically negative neck among patients with squamous cell carcinoma of the oral cavity and oropharynx. Archives of Otolaryngology - Head and Neck Surgery, 2000. 126 (3): p. 360-365.
62. Castelijns, J.A. and M.W. van den Brekel, Imaging of lymphadenopathy in the neck. Eur Radiol, 2002. 12(4): p. 727-38.
63. Feinmesser, R., et al., Role of modern imaging in decision-making for elective neck dissection. Head Neck, 1992. 14(3): p. 173-6.
64. Hao, S.P. and S.H. Ng, Magnetic resonance imaging versus clinical palpation in evaluating cervical metastasis from head and neck cancer. Otolaryngol Head Neck Surg, 2000. 123(3): p. 324-7.
65. Stern, W.B., et al., Computed tomography of the clinically negative neck. Head Neck, 1990. 12(2): p. 109-13.
66. Kyzas, P.A., et al., 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography to evaluate cervical node metastases in patients with head and neck squamous cell carcinoma: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst, 2008. 100(10): p. 712-20.
67. Shimizu, K., et al., Distribution and impact of lymph node metastases in oropharyngeal cancer. Acta Otolaryngol, 2006. 126(8): p. 872-7.
68. Ishikita, T., et al., Additional value of integrated PET/CT over PET alone in the initial staging and follow up of head and neck malignancy. Ann Nucl Med, 2010. 24(2): p. 77-82.
69. Jeong, H.S., et al., Use of integrated 18F-FDG PET/CT to improve the accuracy of initial cervical nodal evaluation in patients with head and neck squamous cell carcinoma. Head Neck, 2007. 29(3): p. 203-10.
70. de Bondt, R.B., et al., Diagnostic accuracy and additional value of diffusion-weighted imaging for discrimination of malignant cervical lymph nodes in head and neck squamous cell carcinoma. Neuroradiology, 2009. 51(3): p. 183-92.
71. Weiss, M.H., L.B. Harrison, and R.S. Isaacs, Use of decision analysis in planning a management strategy for the stage N0 neck. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 1994. 120(7): p. 699-702.
72. Pewsner, D., et al., Ruling a diagnosis in or out with "SpPIn" and "SnNOut": a note of caution. BMJ, 2004. 329(7459): p. 209-13.
73. Takes, R.P., et al., The value of ultrasound with ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy compared to computed tomography in the detection of regional metastases in the clinically negative neck. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1998. 40(5): p. 1027-32.
74. van den Brekel, M.W., et al., Modern imaging techniques and ultrasound-guided aspiration cytology for the assessment of neck node metastases: a prospective comparative study. Eur Arch Otorhinolaryngol, 1993. 250(1): p. 11-7.
75. van den Brekel, M.W., et al., Occult metastatic neck disease: detection with US and US-guided fine-needle aspiration cytology. Radiology, 1991. 180(2): p. 457-61.
76. Cappiello, J., et al., Shoulder disability after different selective neck dissections (levels II-IV versus levels II-V): a comparative study. Laryngoscope, 2005. 115(2): p. 259-63.
46
77. Erisen, L., et al., Shoulder function after accessory nerve-sparing neck dissections. Head Neck, 2004. 26(11): p. 967-71.
78. Pitman, K.T., J.T. Johnson, and E.N. Myers, Effectiveness of selective neck dissection for management of the clinically negative neck. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 1997. 123(9): p. 917-22.
79. Cosmidis, A., et al., T1-T2 N0 oropharyngeal cancers treated with surgery alone. A GETTEC study. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology, 2004. 261 (5): p. 276-281.
80. Röösli, C., et al., Outcome of patients after treatment for a squamous cell carcinoma of the oropharynx. Laryngoscope, 2009. 119 (3): p. 534-540.
81. Shin, H.A., et al., Role of primary surgery for early-stage (T1-2N0) squamous cell carcinoma of the oropharynx. Oral Oncology, 2009. 45 (12): p. 1063-1066.
82. Jose, J., et al., Cervical node metastases in oropharyngeal squamous cell carcinoma: Prospective analysis of prevalence and distribution. Journal of Laryngology and Otology, 2002. 116 (11): p. 925-928.
83. Layland, M.K., D.G. Sessions, and J. Lenox, The influence of lymph node metastasis in the treatment of squamous cell carcinoma of the oral cavity, oropharynx, larynx, and hypopharynx: N0 versus N+. Laryngoscope, 2005. 115 (4): p. 629-639.
84. Lim, Y.C., et al., Management of contralateral N0 neck in tonsillar squamous cell carcinoma. Laryngoscope, 2005. 115 (9): p. 1672-1675.
85. Ogura, J.H., et al., Surgical treatment of carcinoma of the larynx, pharynx, base of tongue and cervical esophagus. Int Surg, 1969. 52(1): p. 29-40.
86. Walvekar, R.R., et al., Role of surgery in limited (T1-2, N0-1) cancers of the oropharynx. Laryngoscope, 2008. 118 (12): p. 2129-2134.
87. Lim, Y.C., et al., Distributions of cervical lymph node metastases in oropharyngeal carcinoma: Therapeutic implications for the N0 neck. Laryngoscope, 2006. 116 (7): p. 1148-1152.
88. Olzowy, B., et al., Frequency of bilateral cervical metastases in oropharyngeal squamous cell carcinoma: a retrospective analysis of 352 cases after bilateral neck dissection. Head Neck, 2011. 33(2): p. 239-43.
89. Woolgar, J.A., Pathology of the N0 neck. British Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, 1999. 37 (3): p. 205-209.
90. Woolgar, J.A., The topography of cervical lymph node metastases revisited: the histological findings in 526 sides of neck dissection from 439 previously untreated patients. Int J Oral Maxillofac Surg, 2007. 36(3): p. 219-25.
91. Mendelsohn, A.H., et al., Histopathologic findings of HPV and p16 positive HNSCC. Laryngoscope, 2010. 120(9): p. 1788-94.
92. Duvvuri, U., et al., Elective neck dissection and survival in patients with squamous cell carcinoma of the oral cavity and oropharynx. Laryngoscope, 2004. 114(12): p. 2228-34.
93. Fasunla, A.J., et al., A meta-analysis of the randomized controlled trials on elective neck dissection versus therapeutic neck dissection in oral cavity cancers with clinically node-negative neck. Oral Oncol, 2011. 47(5): p. 320-4.
94. Fakih, A.R., et al., Elective versus therapeutic neck dissection in early carcinoma of the oral tongue. Am J Surg, 1989. 158(4): p. 309-13.
95. Kligerman, J., et al., Supraomohyoid neck dissection in the treatment of T1/T2 squamous cell carcinoma of oral cavity. Am J Surg, 1994. 168(5): p. 391-4.
96. Vandenbrouck, C., et al., Elective versus therapeutic radical neck dissection in epidermoid carcinoma of the oral cavity: results of a randomized clinical trial. Cancer, 1980. 46(2): p. 386-90.
97. Yuen, A.P., et al., Prospective randomized study of selective neck dissection versus observation for N0 neck of early tongue carcinoma. Head Neck, 2009. 31(6): p. 765-72.
98. Goudakos, J.K., et al., Management of the clinically negative neck (N0) of supraglottic laryngeal carcinoma: a systematic review. Eur J Surg Oncol, 2009. 35(3): p. 223-9.
99. Hicks, W.L., Jr., et al., Patterns of nodal metastasis and surgical management of the neck in supraglottic laryngeal carcinoma. Otolaryngol Head Neck Surg, 1999. 121(1): p. 57-61.
100. Baredes, S., M. Nussbaum, and M.L. Som, The role of supraomohyoid neck dissection at the time of supraglottic laryngectomy. Laryngoscope, 1985. 95(2): p. 151-5.
101. Sessions, D.G., J. Lenox, and G.J. Spector, Supraglottic laryngeal cancer: analysis of treatment results. Laryngoscope, 2005. 115(8): p. 1402-10.
102. Flach, G.B., et al., Outcome of patients with early stage oral cancer managed by an observation strategy towards the N0 neck using ultrasound guided fine needle aspiration cytology: No survival difference as compared to elective neck dissection. Oral Oncol, 2013. 49(2): p. 157-64.
47
103. Ali, S., R.M. Tiwari, and G.B. Snow, False-positive and false-negative neck nodes. Head Neck Surg, 1985. 8(2): p. 78-82.
104. Herrero, R., et al., Human papillomavirus and oral cancer: the International Agency for Research on Cancer multicenter study. J Natl Cancer Inst, 2003. 95(23): p. 1772-83.
105. Nasman, A., et al., Incidence of human papillomavirus (HPV) positive tonsillar carcinoma in Stockholm, Sweden: an epidemic of viral-induced carcinoma? Int J Cancer, 2009. 125(2): p. 362-6.
106. Romanitan, M., et al., Human papillomavirus frequency in oral and oropharyngeal cancer in Greece. Anticancer Res, 2008. 28(4B): p. 2077-80.
107. Fakhry, C., et al., Improved survival of patients with human papillomavirus-positive head and neck squamous cell carcinoma in a prospective clinical trial. J Natl Cancer Inst, 2008. 100(4): p. 261-9.
108. Lindquist, D., et al., Human papillomavirus is a favourable prognostic factor in tonsillar cancer and its oncogenic role is supported by the expression of E6 and E7. Mol Oncol, 2007. 1(3): p. 350-5.
109. Ragin, C.C. and E. Taioli, Survival of squamous cell carcinoma of the head and neck in relation to human papillomavirus infection: review and meta-analysis. Int J Cancer, 2007. 121(8): p. 1813-20.
110. O'Hara, J. and K. Mackenzie, Surgical versus non-surgical management of early stage oropharyngeal squamous cell carcinoma. Eur Arch Otorhinolaryngol, 2010.
111. Kutter, J., et al., Transoral laser surgery for pharyngeal and pharyngolaryngeal carcinomas. Archives of Otolaryngology - Head and Neck Surgery, 2007. 133 (2): p. 139-144.
112. Zwetyenga, N., et al., Squamous-cell carcinoma of the tongue: treatment results and prognosis. [French]. Revue de stomatologie et de chirurgie maxillo-faciale, 2003. 104 (1): p. 10-17.
113. Sessions, D.G., et al., Analysis of treatment results for base of tongue cancer. Laryngoscope, 2003. 113 (7): p. 1252-1261.
114. Amar, A., M.B. Carvalho, and A. Rapoport, Occult lymphatic metastases in squamous cell carcinoma of upper aerodigestive tract. Revista Brasileira de Otorrinolaringologia, 2002. 68 (4): p. 558-561.
115. Nieuwenhuis, E.J., et al., Wait-and-see policy for the N0 neck in early-stage oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma using ultrasonography-guided cytology: is there a role for identification of the sentinel node? Head Neck, 2002. 24(3): p. 282-9.
116. Al-Abdulwahed, S., et al., Carcinoma of the tonsil: Prognostic factors. Journal of Otolaryngology, 1997. 26 (5): p. 296-299.
117. Khafif, R.A., et al., Modified radical neck dissection in cancer of the mouth, pharynx, and larynx. Head and Neck, 1990. 12 (6): p. 476-482.
118. Riley, R.W., W.E. Fee Jr, and D. Goffinet, Squamous cell carcinoma of the base of the tongue. Otolaryngology - Head and Neck Surgery, 1983. 91 (2): p. 143-150.
119. Farr, H.W., P.M. Goldfarb, and C.M. Farr, Epidermoid carcinoma of the mouth and pharynx at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 1965 to 1969. American journal of surgery, 1980. 140 (4): p. 563-567.
48
7 Anhänge
Tabelle 8. Übersichtstabelle Autor Unsere Studie Layland et al. 2005 Skolnik et al. 1980 Studienperiode 1986-2004 1957-1997 1960-1975 Teilnehmer (n) OPSCC cN0 T1-3
(49) OPSCC cN0 T1-4 (233)
OPSCC cN0 T1-3 (10)
Behandlung (n) END: 32 OBS: 17
END: n.a.d OBS: 37 ERT: n.a.d
END: 8 OBS: 2
Follow-up END 60 Monate
(Mittelwert) n.a. 3 Jahre (Minimum)
OBS 65 Monate (Mittelwert)
n.a. 3 Jahre (Minimum)
Ergebnisse OS % (END/OBS) 3y 93/82 n.a. 50/100
5y 82/76 n.a. n.a. DSF % (END/OBS)
3y 87/76 n.a. n.a. 5y 78/67 n.a. n.a. DSS % (END/OBS)
3y 97/88 n.a. n.a. 5y 97/81 42a(65)b/61c n.a.
Bias Lange Studienperiode; Selektionsbias; geringe Teilnehmerzahl
Keine demografischen Daten der Patienten verfügbar; lange Studienperiode; Selektionsbias; „lost to follow-up“ wurde als Tod durch den Tumor definiert
Geringe Teilnehmerzahl, nur 2 Patienten in der OBS-Gruppe (2 T1); Selektionsbias; veraltete Behandlungsverfah-ren und diagnostische Methoden
Abkürzungen: OPSCC, oropharyngeal squamous cell carcinoma; END, elektive Neck dissection; OBS, Observation; ERT, elektive Radiotherapie; OS, Overall Survival; DSF, Disease-Free survival; DSS, Disease-Specific Survival; n.a.: nicht verfügbar. a END ohne RT; b END mit RT von der Überlebenskurve geschätzt; c geschätzt von der Überlebenskurve; d196 Patienten hatten eine elektive Behandlung des Halses, jedoch keine getrennten Zahlen für END und ERT erhältlich.
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Tabelle 9. Charakteristika der ausgeschlossenen Studien
Autor, Jahr
Behandlung OPSCC
Patienten* END OBS Grund der Ablehnung Ellabban et al. 2010[57] 106 n.a. n.a. Keine getrennten Daten für das OPSCC. Grant G. et al. 2009[30] 33 23 10 Keine getrennten Daten für OBS und END. O'Hara et al. 2010[110] 72 n.a. n.a. Die Behandlung des Halses wurde nicht spezifiziert. Shin et al. 2009[81] 46 41 5 Keine getrennten Daten für OBS und END. Da Mosto et al. 2009[51] 22 22 0 Keine OBS-Gruppe, nur END Daten vorhanden. Röösli C. et al. 2009[80] 99 99 0 Keine OBS-Gruppe, nur END Daten vorhanden. Walvekar et al. 2008[86] 30 27 3 Keine getrennten Daten für OBS und END. Kutter et al. 2007[111] n.a. n.a. n.a. Keine getrennten Daten für OBS und END. Layland et al. 2005[83] 297 215 37 Nur DSS vorhanden. Kein OS und DFS für die Subgruppen verfügbar. Comidis et al 2004[79] 53 40 13 Keine getrennten Daten für OBS und END. Duvvuri et al. 2004[92] n.a. n.a. n.a. Keine getrennten Daten für das OPSCC. Zwetyenga et al. 2003[112] n.a. n.a. n.a. N-Stadium für das OPSCC nicht verfügbar Sessions et al. 2003[113] 117 n.a. n.a. Die Halsbehandlung wurde nicht spezifiziert. Amar et al. 2002[114] n.a. n.a. n.a. Keine OBS-Gruppe, nur END Daten vorhanden. Nieuwenhuis et al. 2002[115] 8 0 8 Keine separaten Daten für das OPSCC. Keine END-Gruppe. O’Brien et al. 2000[61] 34 21 13 Keine getrennten Daten für OPSCC. Al-Abdulwahed et al. 1997[116] 33 n.a. n.a. Keine getrennten Daten für OBS und END. Ghouri et al. 1993[58] n.a. n.a. n.a. Keine getrennten Daten für das OPSCC. Jones et al. 1993[59] n.a. 16 n.a. Keine getrennten Daten für das OPSCC. Khafif et al. 1991[60] n.a. n.a. n.a. Keine getrennten Daten für das OPSCC Candela et al. 1990[37] 47 47 0 Keine OBS-Gruppe, nur END Daten vorhanden.. Khafif et al. 1990[117] n.a. n.a. 0 Keine OBS-Gruppe. N-Stadium für das OPSCC nicht verfügbar. Riley et al. 1983[118] 29 n.a. n.a. Keine getrennten Daten OBS und END. Farr et al. 1980[119] n.a. n.a. n.a. Keine getrennten Daten für das OPSCC. Keine OBS-Gruppe. Skolnik et al. 1980[56] 10 8 2 Nur OS verfügbar. Kein DFS für die Subgruppen erhältlich. Abkürzungen: END, elektive Neck dissection; OBS, Observation; n.a., nicht verfügbar; OS, Overall Survival; DFS, Disease-Free Survival; DSS, Disease-Specific Survival; OPSCC, oropharyngeal squamous cell carcinoma; *Patienten mit OPSCC und cN0-Hals.
50
Tabelle 10. 3-Jahres und 5-Jahres-Überlebensraten ohne T3
Überlebensraten END + OBS
(n=42) END
(n=26) OBS
(n=16) p-Wert Gesamtüberleben (OS) 3y 88% 92% 81% 0,76 5y 89% 83% 74% Krankheitsfreies Überleben (DFS) 3y 81% 85% 74% 0,6 5y 68% 70% 65% Krankheitsspezifisches Überleben (DSS) 3y 95% 100% 79% 0,19 5y 91% 100% 71%
Abkürzungen: END, elektive Neck dissection; OBS, Observation
51
Tabelle 1. Einteilung der Halslymphknoten nach Robbins 2002 und modifiziert nach Robbins 2008 [43, 44]
Level Anatomische Grenzen/Landmarken
Superior Inferior Anterior (Medial) Posterior (Lateral) IA Unterkieferrand Zungenbeinkörper Kontralat. ant. Digastricusbauch Ipsilat, ant. Digastricusbauch IB Kaudalrand des
Unterkieferköpers Post. Digastricusbauch Ant. Digastricusbauch Vertikallinie entlang der
Dorsalfäche der Gdl. submandibularis
IIA Schädelbasis Horizontallinie entlang des inf. Zugenbeinkörpers
Vertikallinie entlang der Dorsalfäche der Gdl. submandibularis
Verticallinie entlang des N. accessories
IIB Schädelbasis Horizontallinie entlang des inf. Zugenbeinkörpers
Verticallinie entlang des N. accessorius
Lat. Rand des M.sternocleidomastoi-deus
III Horizontallinie entlang des inf. Zugenbeinkörpers
Unterkante des Krikoids Lat. Rand des M.sternocleidomastoi-deus. RG: Medialer Anteil der A. carotis communis
Lat. Rand des M.sternocleidomastoideus oder die sensiblen Fasern des Plexus cervicalis
IV Unterkante des Krikoids Klavikula Lat. Rand des M.sternocleidomastoi-deus. RG: Mediale Anteil der A. carotis communis
Lat. Rand des M.sternocleidomastoideus oder die sensiblen Fasern des Plexus cervicalis
VA Die Spitze von der Konvergenz des M. sternocleidomastoideus und des M. trapezius
Unterkante des Krikoids Post. Rand des M.sternocleidomastoi-deus oder die sensiblen Fasern des Plexus cervicalis
Ant. Rand des M. trapezius
VB Unterkante des Krikoids Klavikula Post. Rand des M.sternocleidomastoi-deus oder die sensiblen Fasern des Plexus cervicalis
Ant. Rand des M. trapezius
VI Zungenbein Suprasternal A. carotis communis A. carotis communis
VII Fossa jugularis sternalis A. brachiocephalica Sternum A. brachiocepalica Abkürzungen: RG, radiologische Grenze
52
8 Danksagung Für die Möglichkeit, meine Dissertation an der Klinik für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde
der Universität zu Lübeck durchführen zu können, danke ich Frau Prof. Dr. med. Barbara Wollenberg.
Bei Herrn Dr. rer. pol. Reinhard Vonthein Institut für Medizinische Informatik und
Statistik, Campus Lübeck, möchte ich mich für die konstruktive Zusammenarbeit in allen
statistischen Fragestellungen bedanken.
Ganz besonderer Dank gilt meinem Doktorvater Herrn Prof. Dr. med. Jens E. Meyer für
seine außerordentliche, fachkundige und unermüdliche Betreuung.
Ein weiterer ganz besonderer Dank gilt meinem Betreuer Herrn Dr. med. Robert Böscke der mir zu jeder Zeit mit Rat und Tat zur Seite stand.
53
9 Lebenslauf
Persönliche Daten:
Name: Bertan Deniz Cakir Geburtsdatum: 9. Juni, 1985 Geburtsort: Gelsenkirchen Staatsangehörigkeit: deutsch
Akademische Ausbildung und Examina:
seit 01/2013: Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf Assistenzarzt der Anästhesiologie
07/2012: USMLE Step 2 CK United States Medical Licensing Examination
2008-2012: Universität zu Lübeck Studium der Humanmedizin 05/2012: Zweiter Abschnitt der ärztlichen Prüfung
05/2009: USMLE Step 1 United States Medical Licensing Examination
2006-2008: Georg-August-Universität Göttingen Studium der Humanmedizin 04/2008: Erster Abschnitt der ärztlichen Prüfung
2005-2006: Universität Duisburg-Essen Studium der Chemie
06/2004: Ricarda-Huch-Gymnasium, Gelsenkirchen Abschluss: Allgemeine Hochschulreife
Praktisches Jahr:
10/2011-01/2012: Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin
08/2011-10/2011: Cleveland Clinic Lerner College of Medicine of Case Western Reserve University Department of Cardiovascular Medicine
06/2011-08/2011: Asklepios Klinik Bad Oldesloe Abteilung für Innere Medizin
04/2011-06/2011: Asklepios Klinik Bad Oldesloe Abteilung für Allgemeine Chirurgie
02/2011-04/2011: Stellenbosch University, Tygerberg Hospital, Cape Town, South Afrika Department of Emergency Surgery
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Dissertation:
seit 02/2010: In der Abteilung der Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde zum Thema “Bedeutung der elektiven Neck dissection für die Therapie des Oropharynxkarzinoms”, Leitung: Prof. Dr. Jens E. Meyer
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55
10 Publikationsverzeichnis
Böscke, R.*, Cakir B.D.*, Hoffmann A.S., Wiegand S., Quetz J., Meyer J.E. Outcome after elective neck dissection and observation for the treatment of the clinically node-negative neck (cN0) in squamous cell carcinoma of the oropharynx. Eur Arch Otorhinolaryngol; 2013.
*both authors contributed equally to this work
Böscke, R.*, Cakir B.D.*, Hoffmann A.S., Wiegand S., Quetz J., Meyer J.E. Review of outcome after elective neck dissection and observation for the treatment of the clinically node-negative neck (cN0) in squamous cell carcinoma of the oropharynx German Society of Oto-Rhino-Laryngology, Head and Neck Surgery. 83rd Annual Meeting of the German Society of Oto-Rhino-Laryngology, Head and Neck Surgery. Mainz, 16.-20.05.2012. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2012.
*both authors contributed equally to this work
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