Aus der Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral ... · Es können chronischer Husten,...

I

Aus der Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie

des Universitätsklinikums Würzburg

Direktor: Professor Dr. med. Christoph-Thomas Germer

Surveillance des Barrett-Ösophagus –

Vergleich konservative Therapie versus Anti-Reflux-Operation

Inaugural - Dissertation

zur Erlangung der Doktorwürde der

Medizinischen Fakultät

der

Julius-Maximilians-Universität Würzburg

vorgelegt von

Simon Ulrich Jäger

aus Wasserburg am Inn

Würzburg, Januar 2009

II

Referent: Professor Dr. med. Dr. rer. nat. Martin Fein

Koreferent: Professor Dr. med. Michael Scheurlen

Dekan: Professor Dr. med. Matthias Frosch

Tag der mündlichen Prüfung:

21. Oktober 2009

Der Promovend ist Arzt.

III

Gewidmet meinen Eltern Maritta und Josef Jäger

I

Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung ............................................................................................................................... 1

1.1. Historische Aspekte des Barrett-Ösophagus ................................................................... 1

1.2. Die gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) und ihre Manifestationen.................. 2

1.2.1. Pathogenese .................................................................................................................. 2

1.2.2. Klinik............................................................................................................................ 5

1.2.3. Therapie........................................................................................................................ 6

1.3. Barrett-Ösophagus........................................................................................................... 8

1.3.1. Beschreibung der pathologischen Entität ..................................................................... 8

1.3.2. Histologie des Barrett-Ösophagus................................................................................ 9

1.3.3. Die Metaplasie-Dysplasie-Adenokarzinom-Sequenz................................................. 11

1.3.4. Epidemiologie des Barrett-Ösophagus und des ösophagealen Adenokarzinoms ...... 13

1.3.5. Überwachung und Therapie ....................................................................................... 14

1.4. Fragestellungen in dieser Arbeit.................................................................................... 16

2. Patienten und Methoden....................................................................................................... 18

2.1. Datenaufnahme.............................................................................................................. 18

2.2. Diagnostik ..................................................................................................................... 21

2.2.1. Endoskopie ................................................................................................................. 21

2.2.2. Histologie ................................................................................................................... 22

2.2.3. Funktionsdiagnostik ................................................................................................... 22

2.3. Statistische Analyse....................................................................................................... 26

2.4. Benutzte Software ......................................................................................................... 26

3. Ergebnisse ............................................................................................................................ 27

3.1. Patientenkollektiv.......................................................................................................... 27

3.2. Anti-Reflux-Operationen............................................................................................... 28

3.3. Medikation..................................................................................................................... 28

3.4. Ösophagitis.................................................................................................................... 30

3.5. Verlaufsentwicklung des Barrett-Ösophagus................................................................ 30

3.5.1. Überblick.................................................................................................................... 30

3.5.2. Patienten mit Dysplasie ( = intraepitheliale Neoplasie) ............................................. 33

3.5.3. Patienten mit Adenokarzinom.................................................................................... 33

3.5.4. Regression des BE...................................................................................................... 34

3.6. EAPC............................................................................................................................. 36

II

3.7. Ösophageale Refluxsymptome...................................................................................... 37

3.7.1. Beschwerdebild nach Therapiemodalität ................................................................... 37

3.7.2. Zusammenhang der Beschwerden mit der Ausdehnung des BE................................ 40

3.8. Extra-ösophageale Symptome....................................................................................... 40

3.9. Funktionsdiagnostik ...................................................................................................... 42

3.9.1. Prä-operative Daten.................................................................................................... 42

3.9.2. Post-operative Daten .................................................................................................. 44

3.9.3. Vergleich der post-operativen Funktionsdiagnostik in Patienten mit aktuellem BE mit

den post-operativen Funktionsdaten der Patienten ohne aktueller Barrett-Diagnose .......... 46

3.10. Begleiterkrankungen ................................................................................................... 47

4. Diskussion ............................................................................................................................ 49

4.1. Charakterisierung des Patientenkollektivs .................................................................... 49

4.2. Medikation..................................................................................................................... 50

4.3. Ösophagitis.................................................................................................................... 50

4.4. Charakterisierung des Barrett-Ösophagus..................................................................... 51

4.4.1. Progression des BE.................................................................................................... 53

4.4.2. Barrett-Rezidive nach vormaliger Rückbildung zum Plattenepithel.......................... 55

4.4.3. Regression des BE...................................................................................................... 56

4.4.4. Verlauf nach Ablation des BE mittels EAPC............................................................. 59

4.5. Refluxsymptomatik ....................................................................................................... 60

4.6. Extra-ösophageale Symptome....................................................................................... 63

5. Zusammenfassung................................................................................................................ 65

6. Abkürzungen ........................................................................................................................ 67

7. Literaturverzeichnis.............................................................................................................. 68

1. Einleitung

1

1. Einleitung

1.1. Historische Aspekte des Barrett-Ösophagus

Der Begriff Barrett-Ösophagus (im Folgenden abgekürzt BE, für Barrett’s Esophagus) hat

eine bewegte Geschichte hinter sich. Mehrmals hat sich seine Bedeutung gewandelt, und sein

Namensgeber Norman Barrett ist nur einer derjenigen, die bedeutende Beiträge zu seiner

Erforschung beisteuerten.

Wilder Tileston trägt schon im Jahre 1906 Autopsieberichte zu Ulcera des Ösophagus

zusammen [1]. Er vermutet in seiner Arbeit bereits, dass eine Sphinkter-Insuffizienz und der

Reflux von Magensaft die Ursache der Ulcera sind. Er beschreibt auch die Ähnlichkeit der

Läsionen mit Magenulcera.

Einen ersten Meilenstein setzt Allison 1948 mit der Veröffentlichung „Peptic ulcer of the

esophagus“. Er definiert die Refluxösophagitis, erörtert ihren natürlichen Verlauf, den

Sphinktermechanismus der Cardia und die Gleit- und paraesophagealen Hernien. Er

verwendet den Begriff „heterotopic gastric mucosa“ sowohl für Inseln von Zylinderepithel im

Ösophagus als auch für Zylinderepithel, das in Kontinuität mit der distal gelegenen

Magenschleimhaut liegt. Dadurch wird die Existenz eines mit Zylinderepithel ausgekleideten

Ösophagus angedeutet [2].

Im Gegensatz dazu vertritt Norman Barrett zwei Jahre später noch die Meinung, die Ulcera

lägen in einem tubulären Magenabschnitt, der aufgrund eines kongential verkürzten

Ösophagus durch das Zwerchfell in den Thorax hochgezogen wurde [3]. Er verwirft

außerdem Allisons Ansicht, dass die Ulcera in heterotoper Magenschleimhaut auftreten und

unterscheidet „sein“ Ulkus von den Ulcera, die im Rahmen einer Ösophagitis im

mehrschichtigen Plattenepithel zu finden sind.

Bosher und Taylor [4] finden im distalen Ösophagus Magenschleimhaut ohne Parietalzellen,

die über einer Wand liegt, die histologisch anhand der typischen submukösen Drüsen als

ösophageal bezeichnet werden muss.

In Übereinkunft mit diesen Beobachtungen widerlegen Allison und Johnstone 1953 Barretts

These. Barretts tubulärer Magen ist in Wirklichkeit ein mit Zylinderepithel bekleideter

Abschnitt des Ösophagus, der distal der Plattenepithel-Zylinderepithel-Grenze liegt. Das

Zylinderepithel unterscheidet sich von der Magenschleimhaut durch die geringe Anzahl an

Parietalzellen und das Vorkommen von Becherzellen. Die Autoren bezeichnen die

Schleimhaut aber dennoch als „gastric mucosa“ und geben dieser pathologischen Entität den

1. Einleitung

2

Namen „Barrett’s esophagus“ [5]. Ab 1957 erkennt auch Barrett seine Misskonzeption und

schließt sich Allisons Theorie an [6].

Durch den amerikanischen Chirurgen Hayward erfährt der Begriff des BE im Jahr 1961 eine

Umdeutung. Bis zu 2 cm Zylinderepithel in der distalen Speiseröhre gelten nun als

physiologisch. Erst darüber hinaus wird es als pathologische Veränderung angesehen und nur

dann spricht man von einem BE [7].

Im Jahr 1976 veröffentlicht Paull eine bedeutende Arbeit [8], in der er drei epitheliale

Subtypen im BE beschreibt. Seine histologische Klassifizierung gilt nur für Läsionen die

endoskopisch länger als 3 cm sind - gemäß der damalig vorherrschenden Meinung. Kürzere

Segmente werden damals nicht biopsiert.

Reid kann 1987 zeigen, dass nur einer von Paulls Epitheltypen, das „specialized epithelium“

(eine ganze Reihe Synonyme werden heute verwendet: intestinal metaplasia (intestinale

Metaplasie), specialized intestinal epithelium, inkomplette Metaplasie), über die Dysplasie

zum Adenokarzinom fortschreitet [9].

In den frühen neunziger Jahren beginnt Spechler auch Areale zu biopsieren, die eine geringere

Ausdehnung als 2 cm haben. In seiner Veröffentlichung von 1994 führt er den „short-segment

BE“ ein, da er auch in kürzeren Barrett-Segmenten sehr wohl Bereiche mit intestinaler

Metaplasie findet [10]. Seither müssen die kürzeren Segmente gleichermaßen als

präkanzeröse Läsionen betrachtet werden. Einige Autoren benutzen heute darüber hinaus den

Begriff des mikroskopischen BE. Dabei zeigt das Biopsat eines endoskopisch unauffälligen

Bereiches in der histologischen Untersuchung eine intestinale Metaplasie [11].

1.2. Die gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) und ihre Manifestationen

Man spricht von einer GERD (im amerikanischen Englisch: gastro-esophageal reflux

disease), wenn ein gesteigerter gastroösophagealer Reflux zu einer signifikanten Minderung

der Lebensqualität oder zu einem erhöhten Risiko für organische Komplikation führt. Zur

GERD werden die nicht-erosive Refluxkrankheit (NERD), die erosive Ösophagitis

verschiedener Schweregrade (ERD), der BE und extra-ösophageale Manifestationen gezählt

[11].

1.2.1. Pathogenese

Als ursächlich für die Entstehung der Refluxkrankheit gilt das Zusammenspiel mehrerer

Faktoren:

1. Einleitung

3

a. Insuffizienz des unteren ösophagealen Sphinkters („LES“ = lower esophageal sphincter)

Der LES hat eine Länge von 3-4 cm und beginnt etwa 37 cm distal der Reihe der

Schneidezähne. Er bildet eine Verstärkung in der Wandung aus glatter Muskulatur. Neben

dem intraabdominellen Abschnitt gehören auch die 1-2 cm oralwärts des Hiatus

diaphragmaticus zum Sphinkter [12]. Ein zu geringer Ruhedruck spielt aber wohl nur bei

schwerer Reflux-Erkrankung oder bei der Sklerodermie eine bedeutende Rolle [13].

b. Transiente Relaxierung des LES

Nach der Vorstellung von Dent et al. tragen zum Ablauf einer transienten Relaxation des LES

folgende Mechanismen bei:

Abbildung 1.1. – Schema zur Entstehung des gastro-ösophagealen Reflux, modifiziert nach Dent et al.

Eine große Anzahl an Studien belegt, dass transiente LES Relaxationen das entscheidende

Ereignis für das Stattfinden von gasförmigem oder flüssigem Reflux sind. Sie sind eine

physiologische Aktion, mit der sich der Magen von überschüssigem Gas befreit. Die meisten

Refluxepisoden erfolgen während länger anhaltenden Relaxationen. Die Frequenz dieses

Tonusverlustes ist bei Refluxpatienten nicht notwendigerweise erhöht. Bekannt sind weiterhin

so genannte „uneventful relaxations“, bei denen keine simultane pH-Wert-Senkung im

Ösophagus registriert wird [14].

Starke vorübergehende Dehnung des Anti-Reflux-Mechanismus

Transiente Relaxation des LES

Sphinkter relaxiert Kontraktion der longitudinalen

Muskulatur des Ösophagus Inhibierung der Muskulatur des Hiatus diaphragmaticus

Dehnung der Magenwand MageMaMagenwnad

Gastro-ösophagealer Reflux

Prädisposition für Reflux - Dehnung - ? Körperposition - ? andere Faktoren

Prädisposition für Reflux - Nahrung – gedehnter Magen - Lockerung des Hiatus - Hiatushernie

1. Einleitung

4

c. Hiatus diaphragmaticus

Ist der diaphragmale Hiatus regelrecht um den LES-Bereich geschlungen, leistet er einen

signifikanten Beitrag zum Anti-Reflux-Mechanismus. Besonders wichtig ist dieser Anteil

während der Inspiration und wohl auch bei der Adipositas. Dent et al. unterscheiden dabei

eine bloße Lockerung der Zwerchfell-Muskulatur von der Hiatushernie, bei der der

diaphragmale Hiatus und der LES anatomisch nicht mehr überlappen [14].

d. Die Clearance des Ösophagus

Die mechanische Selbstreinigung durch eine regelrechte Peristaltik und die chemische

Reinigung durch das Schlucken von Speichel ermöglichen die Neutralisation und Entfernung

von Refluxflüssigkeit aus dem Magen. Nikotin führt zu einer Hyposalivation und setzt so die

Clearance herab [13].

e. Adipositas

Fettleibigkeit trägt wahrscheinlich aufgrund des erhöhten intraabdominellen Drucks zum

Reflux bei. Das Risiko für eine GERD, aber auch für die ERD und das EAC steigt mit

zunehmendem Übergewicht [15].

f. Essen übergroßer Mahlzeiten

Dies führt zur Überblähung der Magenwand und damit zur Aufweitung der LES-Region, was

den Reflux begünstigt.

g. Schwangerschaft

Neben dem angestiegenen intraabdominellen Druck durch die Raumforderung des Uterus

werden auch hormonelle Einflüsse vermutet, da Progesteron eine Sphinkter-relaxierende

Wirkung zeigt. 50% der Schwangeren im 3. Trimenon leiden an Refluxbeschwerden [13].

h. Helicobacter pylori-Infektion

Eine Besiedelung mit H. pylori ist in Individuen mit oder ohne GERD etwa gleich häufig

[16]. O’Connor berichtet in dieser Studie, dass in etwa 40% der Patienten mit GERD eine H.

pylori nachgewiesen werden konnte.

Eine H. pylori-assoziierte atrophische Gastritis kann zu einer deutlichen Reduktion der

Säureproduktion im Magen führen. Unter diesen Verhältnissen führt eine mangelhafte

Sphinkterkompetenz dann nicht unbedingt zur Refluxerkrankung. Es lässt sich der Schluß

1. Einleitung

5

ziehen, dass durch die heutzutage weitaus häufiger durchgeführte Eradikationstherapie die

Säure-Produktion im Alter besser erhalten ist [14]. Der Rückgang der H. pylori-assoziierten

atrophischen Gastritis wäre damit mit der zunehmenden Häufigkeit der Reflux-Erkrankung in

Zusammenhang zu bringen.

i. Medikamente

Die Einnahme von Anticholinergika, ß-Agonisten, α-Blockern, Theophyllin, Nitropräparaten,

Calcium-Antagonisten und auch Opiaten kann den gastro-ösophagealen Reflux begünstigen

[13].

1.2.2. Klinik

a. Klassische Refluxsymptome

Dazu zählen das Sodbrennen („heartburn“), starker Speichelfluss („water brash“),

Regurgitation (umfasst saures und nicht-saures Aufstoßen) und nicht-kardiale

Thoraxschmerzen. Eine Studie von Richter und eine nationale Umfrage der Gallup

Organization schätzen, dass 25-40% der gesunden erwachsenen Amerikaner mindestens

einmal pro Monat GERD-Symptome haben, klinisch manifest am häufigsten durch

Sodbrennen. Ebenso leiden 7-10% der Erwachsenen in den Vereinigten Staaten täglich an

diesen Symptomen [17, 18]. Eine Aerophagie, also das Schlucken von Luft, mit dem Ziel

durch den alkalischen Speichel das Refluat in den Magen zurückzutransportieren, ist bei

vielen GERD-Patienten habituell zu beobachten. Es kann das Bloating und die Flatulenz

besonders bei Patienten nach einer Fundoplicatio verstärken [19].

b. Extra-ösophageale Symptome

Es können chronischer Husten, Asthma bronchiale und eine Laryngitis auftreten, mit

Heiserkeit besonders am Morgen [11]. Auch sind Zahnschmelz-Arosionen durchaus eine

häufige Folge des Refluxes [20]. Die Ätiologie dieser Beschwerden sollte mittels einer

Probetherapie mit PPI ergründet werden. Eine Linderung der Symptomatik spricht dabei für

eine Reflux-induzierte Genese.

c. Alarmsymptome

Die im Folgenden genannten Beschwerden erfordern immer eine Abklärung mittels

Endoskopie [21]:

1. Einleitung

6

Tabelle 1.1. – Alarmsymptome für das Vorliegen eines Ösophagus-Karzinoms

Alarmsymptome

- Blutung

- Hämatemesis

- Gewichtsverlust

- Odynophagie

- Dysphagie

- Anämie

d. Erosive Refluxkrankheit (Refluxösophagitis)

Die Schwere der Symptome korreliert dabei schlecht mit dem endoskopischen Befund. Dieser

kann z.B. nach der Klassifikation von Savary und Miller eingeteilt werden [22]:

Tabelle 1.2. – Klassifikation der Ösophagitis nach Savary und Miller

Stadium Beschreibung

0 Endoskopisch normal erscheinende Mukosa bei pathologischem Reflux (jedoch

mit abnormer Histologie)

I Einzelne, nicht konfluierende Schleimhauterosionen in erythematöser Schleimhaut

II Konfluierende, doch nicht zirkuläre Schleimhautläsionen mit Erosion

III Zirkuläre, erosive Schleimhautläsionen

IV Komplikationen wie Ulzera, Strikturen oder BE

Es existieren weitere Klassifikationen wie die MUSE-Stadien (Metaplasie, Ulkus, Stenose,

Erosion) und die Los Angeles Klassifikation (Ausdehnung der Schleimhautläsionen, A-B-C-

D).

1.2.3. Therapie

a. Konservative Therapiemöglichkeiten

Patienten mit GERD sollten eine Reihe an Maßnahmen ergreifen, um ihre

Refluxbeschwerden zu reduzieren. Dazu zählen laut Shaheen et al. [21]:

1. Einleitung

7

Tabelle 1.3. – GERD: nicht-medikamentöse Maßnahmen

Konservative Maßnahmen bei GERD:

- Schlafen/Ruhen mit erhöhtem Kopfteil

- Vermeiden der Nahrungsaufnahme kürzer als 4 Stunden vor dem Zu-Bett-Gehen

- Vermeiden von großen Mahlzeiten und Schokolade

- Vermeiden von Koffein-haltigen Nahrungsmitteln

- Vermeiden von Pfefferminze

- Vermeiden von fettigen Speisen

- Einstellen des Zigarettenrauchens

- Gewichtsreduktion, falls Übergewicht besteht

b. Säuresuppression bei GERD

Die Einhaltung der oben aufgeführten Verhaltensweisen sollte nicht als Voraussetzung für

den Beginn einer medikamentösen Therapie gelten.

Belegt ist mittlerweile, dass die Protonen-Pumpen-Inhibitoren (PPI) den H2-Blockern in ihrer

Wirksamkeit überlegen sind [23]. Für die NERD und die ERD sollten zur Primärtherapie

daher Medikamente aus dieser Stoffgruppe herangezogen werden (Rabeprazol, Esomeprazol,

Omeprazol, Pantoprazol oder Lansoprazol).

Bei der NERD und ERD sollte die vom jeweiligen Hersteller empfohlene Standarddosis über

4 Wochen gegeben werden. Bei Therapieversagen wird die Dosis verdoppelt. Persistieren die

Beschwerden weiterhin, sollte sich eine 24-Stunden-pH-Metrie anschließen. Mit dieser kann

zwischen einem nächtlichen Säuredurchbruch (Therapie erfolgt dann mit gesplitteter PPI-

Dosis und H2-Blockern) oder einen hypersensitiven Ösophagus unterschieden werden [24].

Die Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen empfiehlt in ihrer

Leitlinie nach einer Phase der Akuttherapie mit PPI ein behandlungsfreies Intervall

einzulegen. Dann sollte auf eine bedarfsadaptierte PPI-Dosis alle 2-3 Tage umgestellt werden.

c. Anti-Reflux-Operation

Kandidaten für eine Operation sind Patienten, die keine schwerwiegenden Komorbiditäten

aufweisen und deren Refluxsymptome mit PPI kontrolliert werden können [25]. Außerdem

gelten als Indikationskriterien eine nachgewiesene Medikamentenunverträglichkeit und

Beschwerden wie Aspiration oder Regurgitation, die trotz angemessener medikamentöser

1. Einleitung

8

Therapie nicht kontrolliert werden können. Der Patientenwunsch wird als relative Indikation

anerkannt [11]. Das Standardverfahren ist die laparoskopische Fundoplicatio nach Nissen.

Präoperativ sollte eine Kontrast-Ösophagographie, eine ÖGD mit Biopsien, eine Manometrie,

und eine 24-Stunden-pH-Analyse durchgeführt werden. Signifikante Verkürzungen des

Ösophagus oder eine schwere Dysplasie sind Kontraindikationen für eine laparoskopische

Fundoplicatio. Bei der Nissen-Operation findet ein großer, intraösophagealer Bougie

Verwendung. Die anteriore und die posteriore Funduswand werden derart um den

abdominalen Ösophagus geschlungen, dass sie sich an der rechts lateralen Seite des

Ösophagus treffen. Dies erfordert eine komplette Mobilisation des Fundus [26]. Oft erfolgt

gleichzeitig eine Hiatoplastik, mit der eine bestehende Hiatushernie reponiert wird.

Die Antireflux-Operation zeigt gute Langzeit-Ergebnisse im Hinblick auf die

Symptomkontrolle. Nach 10 Jahren sind 90% der Patienten symptomfrei und nur eine

Minderheit nimmt PPI ein [27].

1.3. Barrett-Ösophagus

1.3.1. Beschreibung der pathologischen Entität

Durch chronischen gastroduodenalen Reflux kommt es zu einer Schädigung des

mehrschichtigen Plattenepithels der distalen Speiseröhre, die in eine Zylinderepithel-

Metaplasie (CLE, columnar-lined esophagus) münden kann. Diese Schleimhautveränderung

gleicht in der endoskopischen Untersuchung der Magenschleimhaut und führt dadurch zu

einer Verlagerung der Plattenepithel-Zylinderepithel-Grenze (Z-Linie) vom gastro-

ösophagealen Übergang nach oralwärts. Neben zirkumferenten Läsionen zeigen sich häufig

irreguläre Zungen.

Die Diagnose eines BE kann letzten Endes aber nur mittels systematischer, mehrfacher

Biopsie dieses Areals gestellt werden [28], da drei histologische Subtypen der Metaplasie

existieren, die endoskopisch nicht unterscheidbar sind. Vor diesem Hintergrund wurde auch

ein neuer Terminus vorgeschlagen: ESEM („endoscopically-suspected endothelial

metaplasia“) der verwendet werden soll, solange die histologische Diagnose noch aussteht.

Im Gegensatz zur angelsächsischen und europäischen Literatur verlangt die British Society of

Gastroenterology (BSG) keinen Nachweis von intestinaler Metaplasie. Ihr genügt eine ESEM

für die Diagnose „BE“, steht aber mit dieser Interpretation alleine [29].

Die Prag C & M Kriterien, benannt nach dem Ort der ersten Präsentation während der United

European Gastroenterology Week (UEGW) 2004, sind eine neue Klassifikation des BE. C

1. Einleitung

9

steht für die zirkumferenzielle (circumferential) und M für die maximale Ausdehnung der

Metaplasie. Diese hat eine hohe Validität für die endoskopische Beurteilung der Länge des

sichtbaren metaplastischen Segments [30].

Nach wie vor gebräuchlich ist aber ebenso die Einteilung in den Long-Segment-Barrett-

Esophagus (LSBE) mit einer Länge > 3 cm und in den Short-Segment-Barrett-Esophagus

(SSBE), der definitionsgemäß kürzer als 3 cm ist.

Abb. 1.1. – Barrett-Ösophagus in der Ösophago-Gastroskopie

1.3.2. Histologie des Barrett-Ösophagus

Die als erstes entstehende histologische Veränderung der ösophagealen Schleimhaut wird

kardiale Mukosa („cardiac mucosa“) genannt. Über weitere genetische Veränderungen kann

sie entweder in die so genannte oxyntokardiale Schleimhaut („gastric fundic-type

epithelium“, „intestinale Metaplasie Typ I“) mit Parietalzellen differenzieren, die stabil ist

und keine weitere Progression zeigt. Oder aber es entsteht eine intestinale Metaplasie mit

Becherzellen. Diese wird als BE (auch „specialized columnar epithelium“, „inkomplette

intestinale Metaplasie“, „intestinale Metaplasie Typ III“) bezeichnet und kann über

nachfolgende Mutationen zur Dysplasie („intraepitheliale Neoplasie“, „IEN“) und schließlich

zum Adenokarzinom führen [31].

1. Einleitung

10

Der gastroösophageale Übergang wird endoskopisch bestimmt: er liegt am proximalen Ende

der Magenfalten (ohne Luftinsufflation) und fällt im Idealfall mit der Zylinderepithel-

Plattenepithel-Grenze zusammen. Das proximale Ende der Magenfalten kann aber lediglich

als endoskopische Landmarke verstanden werden, die bei entzündlichen Veränderungen,

Strikturen oder bei Hiatushernien nicht notwendigerweise die wirkliche anatomische Grenze

zwischen Magen und Speiseröhre repräsentiert.

Wichtig erscheint deshalb, eine Metaplasie der Magenschleimhaut (wenn sie im fraglichen

Bereich, der Cardia) auftritt, von der Metaplasie des Ösophagus abzugrenzen. Bei der

inkompletten intestinalen Metaplasie des proximalen Magens scheint pathogenetisch eine

Besiedlung mit H. pylori eine Rolle zu spielen [32], was nicht für die ösophageale Metaplasie

gilt. Innerhalb der intestinalen Metaplasie der Magenschleimhaut werden unterschieden [33]:

Tabelle 1.4. – Typen der intestinalen Metaplasie des Magens

Epitheltyp Beschreibung

Typ I (komplette IM) Sie findet sich in 70-80% der Fälle und stellt eine hochdifferenzierte

Dünndarmschleimhaut dar, die eine „komplette“ Ausstattung an

Saumzellen, Becherzellen, Paneth-Zellen und endokrinen Zellen

aufweist. Sie gilt als harmloses, stabiles Ersatzgewebe ohne

Karzinomrisiko.

Typ II (inkomplette

IM) Bei dieser Form (etwa 20%) ist der vollständige intestinale Zellbesatz

nicht mehr entwickelt, man spricht deshalb von einer „inkompletten“

Metaplasie.

Typ III (colische bzw.

enterokolische inkom-

plette IM)

Sie gleicht der Colonschleimhaut mit kryptenartigen Drüsen und

voluminösen Becherzellen. Diese seltene Form ist gelegentlich mit

Magenkarzinomen vom Intestinaltyp vergesellschaftet.

Das für den BE geforderte Epithel entspricht dem Typ III [11]. Es „zeigt eine villöse

Oberfläche, enthält gastrale Foveolarzellen mit eingestreuten intestinalen Becherzellen an der

Oberfläche sowie hypoplastische muköse Drüsen in der Tiefe, zum Teil auch mit intestinalen

Becherzellen“ [33]. Definitionsgemäß muss dieses Epithel oralwärts des proximalen Endes

der Magenfalten liegen.

1. Einleitung

11

Abbildung 1.2. – Barrett-Ösophagus, mikroskopische Ansicht. Links Plattenepithel.

Rechts intestinalisiertes Zylinderepithel mit Becherzellen.

1.3.3. Die Metaplasie-Dysplasie-Adenokarzinom-Sequenz

Es ist belegt, dass ein nicht-dysplastisches Epithel über die low-grade und die high-grade

Dysplasie zum Adenokarzinom fortschreiten kann [34].

In der Vergangenheit konzentrierte sich die Suche auf Karzinogene im Magensaft, die mit

dem Refluat das ösophageale Epithel erreichen können und dort auf die Zielzelle treffen. Eine

Theorie beinhaltete die Vorstellung, dass die Karzinogene nur auf die proliferierenden Zellen

in der tiefen foveolaren Region der intestinalen Metaplasie wirken. Die Becherzellen selbst

sind lediglich Marker für diejenigen Bereiche des metaplastischen Epithels, die für das

Karzinogen empfänglich sind. [35]. Diskutiert wurde z.B. die Kokanzerogenität der

sekundären Gallensalze, die durch bakterielle Umwandlung aus den physiologischen

Gallensalzen entstehen können [36, 37]. Für den duodeno-gastro-ösophagealen Reflux konnte

gezeigt werden, dass die Bilirubin-Konzentration (als Marker für duodenale Bestandteile im

Refluat) bei BE-Patienten mit Dysplasie signifikant höher war als bei BE-Patienten ohne

Dysplasie [38].

Bis zum heutigen Zeitpunkt wurde jedoch keine der untersuchten Substanzen als alleinige

Erklärung für die Entstehung der Dysplasie akzeptiert. Man geht deshalb davon aus, dass die

1. Einleitung

12

chronische Entzündungskonstellation beim BE der maßgebliche Faktor für die Entartung ist

[39].

Auf molekularbiologischer Ebene findet sich beim BE die Überexpression von p53 als ein

frühes Ereignis in der malignen Transformation, und sie steigt mit histologischer Progression:

man findet sie bei 36% der Patienten mit BE ohne Dysplasie bzw. bei 30% mit low-grade

Dysplasie. Bei high-grade Dysplasien wird eine Veränderung des p53-Gens in 85% der Fälle

gefunden, beim Adenokarzinom in 90% [40].

Abnormale DNA-Gehalte wie Aneuploidie oder Tetraploidie wurden in Biopsien

systematisch analysiert und scheinen ein erhöhtes Krebsrisiko anzuzeigen [25]. So treten bei

der high-grade Dysplasie zum Beispiel Amplifikationen des Chromosoms 4 auf. Im

Adenokarzinom finden sich zusätzliche genetische Veränderungen wie eine nukleäre

Verlagerung von β-Catenin und eine Amplifikation von c-ERB-B2 [41].

In einer Arbeit aus dem Jahre 2008 konnte gezeigt werden, dass Säure und Gallenflüssigkeit

im Maus-Modell den CDx Promotor aktivieren. Dies führt zu einer erhöhten Expression der

„caudal homeobox genes“, die für Transkriptionsfaktoren kodieren, die die Entwicklung von

intestinalen Epihtelien regulieren. Es ließ sich nachweisen, dass diese Expression

normalerweise im Darm, nicht aber im Ösophagus und Magen vorkommt [42].

Abb. 1.3. – Adenokarzinom des Ösophagus, makroskopisch

1. Einleitung

13

1.3.4. Epidemiologie des Barrett-Ösophagus und des ösophagealen Adenokarzinoms

Seit Mitte der 70er Jahre nimmt die Inzidenz des ösphagealen Adenokarzinoms (EAC) im

Vergleich mit allen anderen malignen Erkrankungen am stärksten zu. In den Vereinigten

Staaten stieg diese von 4 Fällen in einer Million im Jahre 1975 auf 23 Fälle in einer Million

im Jahre 2001. Die absolute krankheits-spezifische Mortalität erhöhte sich gleichermaßen

[43]. In Westeuropa ergibt sich ein ähnliches Bild [44]. Dieser alarmierende Zuwachs und die

Erkenntnis, dass sich das Adenokarzinom nur auf dem Boden des BE entwickelt, verlangt es,

einen Blick auf die Prävalenz des BE zu werfen.

a. Barrett-Ösophagus

3-5% der Patienten, die wegen Refluxbeschwerden endoskopiert werden, haben einen long-

segment Barrett-Ösphagus (LSBE), 10-15% einen short-segment Barrett-Ösophagus (SSBE)

[45]. Natürlich geben diese Daten nicht die wahre Prävalenz des BE wieder, da einerseits

asymptomatische Patienten in der Regel gar nicht erst endoskopiert werden, und anderseits

viele Patienten mit BE keine Symptome zeigen. So gaben zum Beispiel bei einer Befragung

im Rahmen einer schwedischen Studie 44% der Patienten mit BE an, in den letzten 3

Monaten kein Sodbrennen oder Regurgitation gehabt zu haben [46]. Die Autoren führten

weiterhin 1000 Endoskopien an zufällig ausgewählten gesunden Personen durch. In dieser

Subpopulation lag die Prävalenz des BE bei 1.6%.

Beim BE überwiegt das männliche Geschlecht mit ca. 60-70% [47, 48], während bei der

GERD ein ausgeglichenes Geschlechterverhältnis gefunden wird. Das Gros der Patienten hat

eine lange Vorgeschichte an Refluxbeschwerden und ist älter als 50 Jahre [25]. Signifikante

unabhängige Risikofaktoren für den BE sind auch der Alkoholkonsum und das

Zigarettenrauchen [46].

Dass die Länge des BE bzw. des CLE mit den Refluxbeschwerden assoziiert ist, ist bekannt.

Mit zunehmender Ausdehnung zeigen die Patienten auch mehr Refluxbeschwerden [49-51].

b. Ösophageales Adenokarzinom (EAC)

Angenommen wird, dass für Patienten mit BE das Risiko, an einem EAC zu erkranken, im

Vergleich zur Allgemeinbevölkerung um das 30-125-fache erhöht ist [52]. Das jährliche

Risiko für eine Umwandlung des BE in ein Adenokarzinom wird auf 0.5% geschätzt [53]. Als

Risikofaktoren für die Entwicklung eines EAC gelten außerdem das männliche Geschlecht

sowie die Zugehörigkeit zur kaukasischen Rasse [25]. Über die Frage, ob das Risiko, eine

Dysplasie oder gar ein Adenokarzinom zu entwickeln, mit der Länge des Barrettepithels

1. Einleitung

14

zunimmt, existieren unterschiedliche Auffassungen: Westen et al. sowie Avidan et al. sehen

in ihren Veröffentlichungen diese These bestätigt [54, 55], während Rudolph et al. zu dem

Ergebnis kommen, dass ein längeres Segment nicht automatisch mit einem erhöhten

Krebsrisiko korreliert [56].

1.3.5. Überwachung und Therapie

Nach den Guidelines von 2008 des American College of Gastroenterology [25] werden beim

Vorliegen eines BE abhängig von Grad der Dysplasie folgende Maßnahmen empfohlen:

Tabelle 1.4. – Dysplasie und empfohlene Surveillance bzw. therapeutische Maßnahmen

Dysplasie Dokumentation Follow-Up

keine 2 ÖGDs mit Biopsie innerhalb eines

Jahres

Endoskopie alle 3 Jahre

low-grade - höchster Grad der Dysplasie in

wiederholten Biopsien

- Konfirmation der Histologie durch

einen Referenzpathologen

Jedes Jahr eine Biopsie bis 2 mal

hintereinander keine Dysplasie

gefunden wird

high-grade - Irreguläre Mukosa (Erhabenheit)

- Innerhalb 3 Monate erneute Biopsie

um ein EAC auszuschließen

- Konfirmation der Histologie durch

einen Referenzpathologen

Endoskopische Resektion des Epithels

Weiterhin alle 3 Monate endoskopische

Kontrolle bzw. Intervention

Diese Guidelines stimmen mit denen der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und

Stoffwechselerkrankungen aus dem Jahr 2005 weitgehend überein, die lediglich für den

SSBE nach zwei negativen Befunden ein Nachsorge-Intervall von 4 Jahren als ausreichend

befindet. Neben der endoskopischen Resektion bei sichtbarer high-grade Dysplasie empfiehlt

diese Leitlinie im Falle einer nicht-sichtbaren Läsion eine Photodynamische Therapie [11].

Zur Behandlung des BE existieren verschiedene Therapie-Ansätze mit unterschiedlichen

Zielstellungen:

a. Konservative Maßnahmen bei der Refluxerkrankung

Patienten mit BE sollten über die generellen konservativen Maßnahmen unterrichtet werden,

die die GERD-Symptome lindern können (vgl. Kapitel 1.2.3.).

1. Einleitung

15

Die Verminderung der Reflux-Episoden verringert dabei das Ausmaß der chronischen

Entzündungsaktivität. Da die BE-Patienten in der Regel eine langjährige Historie von

Refluxbeschwerden aufweisen, werden diese Maßnahmen oft schon angewandt oder haben

sich als unzureichend erwiesen.

b. Minderung der Säureproduktion mit Protonen-Pumpen-Inhibitoren

Die Empfehlung, BE-Patienten mit PPI zu behandeln, hat zum einen den Zweck, etwaige

Reflux-Symptome zu kontrollieren. Zum anderen gibt es zwei retrospektive Studien, die

darauf hinweisen, dass PPI die Wahrscheinlichkeit, eine Dysplasie zu entwickeln, signifikant

senken [57, 58]. Abzuleiten wäre daraus, auch symptomfreien Patienten PPI zu verschreiben

[25].

c. Nicht-steroidale Anti-Rheumatika (NSAR)

Corley et al. veröffentlichten eine Metaanalyse zum Zusammenhang des EAC mit der

Einnahme von NSAR. Sie kamen zu dem Ergebnis, dass NSAR das Risiko für die

Krebsentstehung signifikant mindern [59]. Die prospektiven, randomisierten Studien BOSS

(2500 Patienten) und aspECT (5000 Patienten) laufen noch und sollen weitere Klarheit über

die Effektivität der NSAR-Therapie liefern [60, 61].

d. Anti-Reflux-Operation

Ob eine Anti-Reflux-Operation das Auftreten des EAC verhindern kann [62], ist nicht

gesichert. Auch nach erfolgreicher Operation werden regelmäßige Kontrollendoskopien

empfohlen, da das Auftreten von EACs etwa gleich häufig beobachtet wird wie unter

konservativer Therapie. Liegt neben dem BE eine symptomatische Reflux-Erkrankung vor,

kann die Anti-Reflux-Operation schon aus diesem Grunde indiziert sein.

e. Ablation des BE

Eine prophylaktische Ablation des Barrett-Epithels ohne Dysplasie wird nicht empfohlen

[11]. Erst bei Auftreten einer niedrig-gradigen [11], bzw. hoch-gradigen [25] Dysplasie sollte

eine endoskopische Therapie erfolgen. Verschiedene Techniken wurden bis heute erprobt: die

endoskopische Mukosa-Resektion, die endoskopische Argon-Plasma Coagulation (EAPC),

die photodynamische Therapie (PDT) und die Laser-Ablation (z.B. mit NdYAG-Laser).

Im Patientenkollektiv dieser Arbeit finden sich 42 Patienten, die mit einer EAPC behandelt

wurden. Deshalb soll auf diese Technik genauer eingegangen werden.

1. Einleitung

16

Die APC war ursprünglich ein Verfahren zur Stillung von intraoperativen

Parenchymblutungen. Sie wird auch zur Devitalisierung umschriebener pathologischer

Prozesse verwendet. Die elektrische Energie wird dabei durch ionisiertes gasförmiges Argon

(= „Argon-Plasma“) auf das Zielgewebe übertragen, sichtbar durch einen hellen Lichtbogen.

Es erfolgt keine direkte Berührung der Zielstruktur und die maximale Tiefe der

Gewebsdestruktion liegt bei 3-4 mm. Vorteile dieser Technik sind u.a., dass es nicht zu einer

Verklebung zwischen koaguliertem Gewebe und dem Applikator kommt und dass die

Rauchentwicklung geringer ausfällt als bei anderen Techniken [63]. Dies verbessert

entscheidend die Übersicht bei der endoskopischen Anwendung.

Alle Ablationstechniken müssen immer mit einer Säure-suppressiven Therapie einhergehen.

Diese ist ein Schlüsselfaktor für den Therapieerfolg. In allen Studien erfolgte täglich eine

Gabe von PPI, in den meisten Fällen jedoch zusätzlich eine zweite [25].

Die Empfehlungen der Fachgesellschaften sehen in der endoskopischen Mukosaresektion die

Methode der Wahl um einen dysplastischen BE zu behandeln. Dies sollte in ausgewiesenen

Zentren durchgeführt werden. Als Alternative bei multifokalen Prozessen kann die

photodynamische Therapie eingesetzt werden [64].

1.4. Fragestellungen in dieser Arbeit

An der Uniklinik Würzburg wurde Ende der Neunziger Jahre ein prospektives Barrett-

Register etabliert. Das Ziel dieser Arbeit ist es, die Entwicklung der Barrett-Metaplasie in

diesem Patientenkollektiv zu verfolgen. Die Patienten konnten dabei in drei Gruppen

unterteilt werden: Patienten nach Fundoplicatio, Patienten, bei denen eine Revisions-

Operation notwendig geworden war, sowie Patienten, die nie wegen ihrer Refluxerkrankung

operativ behandelt wurden.

a. Progression des BE

Unser Augenmerk richtete sich einerseits auf die Entwicklung des histologischen Befundes:

bei wie vielen Patienten tritt eine Transformation im BE (hin zur low- oder high-grade

Dysplasie, Adenokarzinom) auf, und bei wie vielen Patienten lässt sich dagegen bei einer

Kontrollgastroskopie kein BE mehr nachweisen? Wie viele Patienten zeigen einen stabilen

Befund? Außerdem beobachten wir die Länge des metaplastischen Segments, sofern im

ÖGD-Befund dazu Stellung genommen wurde.

Die Dokumentation der Kontroll-Endoskopien wies erhebliche Unterschiede auf. Es soll

deshalb betrachtet werden, wie und in welcher Weise Stellung zur Länge des BE genommen

1. Einleitung

17

wird, ob neuere Klassifikations-Systeme wie die Prag-Klassifikation schon Anwendung

finden und wie die Histologie des Barrett-Segments im Befund beschrieben wird.

b. Beschwerdebild

Es soll das Beschwerdebild charakterisiert werden an dem die Patienten nach

beziehungsweise unter den verschiedenen Behandlungsformen leiden bzw. litten. Kann

Symptomlinderung besser durch eine Anti-Refluxoperation erzielt werden oder profitieren die

Patienten gleichermaßen von der regelmäßigen Einnahme von Protonenpumpenhemmern?

c. Funktionsdiagnostik

Mittels der Daten aus der Funktionsdiagnostik (Manometrie, ph-Metrie und Bilitec) die für

das Gros der Patienten verfügbar sind, soll ergründet werden, wie der Progress des BE und

die Ausprägung der Symptome mit pathologischen Zuständen des LES und der

Ösophagusmotilität korreliert.

2. Patienten und Methoden

18


Die Studie erfasst 125 Patienten, bei denen ein BE diagnostiziert wurde. Die Diagnose wurde

im Universitätsklinikum Würzburg gestellt. Die Überwachung und die

Kontrolluntersuchungen wurden von niedergelassenen Gastroenterologen, im Markus-

Krankenhaus in Frankfurt am Main, in der Gastroskopie-Abteilung der Chirurgischen

Universitätsklinik sowie in der Gastroenterologischen Abteilung der Klinik für Innere

Medizin II in Würzburg durchgeführt.

2.1. Datenaufnahme

Den Patienten wurde im Februar 2006 ein Erhebungsbogen zugesandt (der Erhebungsbogen

ist auf den nächsten beiden Seiten abgedruckt). Die Patienten wurden gebeten, den Zeitpunkt

der Erstdiagnose GERD und der Erstdiagnose des BE anzugeben; des weiteren

Refluxbeschwerden, bereits durchgeführte operative Eingriffe und Begleiterkrankungen

aufzuführen und Angaben zur Medikation sowie den Zeitpunkt und den Befund der letzten

Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) zu machen, sofern diese nicht im Universitätsklinikum

Würzburg durchgeführt wurde. Bei auswärtigen Gastroskopien wurde nach Rücksprache mit

den Patienten bei den jeweiligen Kollegen eine Kopie des Befundes angefordert.


19

«Name», «Vorname», geboren am «Geburtsdatum»

Hausarzt oder der Ihre Refluxerkrankung betreuende Arzt (bitte mit Adresse und Tel.)

...........................................................................................................................................

Aktuelle Beschwerden

Bitte jeweils das Hauptsymptom kennzeichnen!

Wie häufig leiden Sie zurzeit an folgenden Beschwerden:

Sodbrennen, Regurgitation (Aufstoßen unverdauter Nahrung), Schmerzen beim Schlucken oder

Schmerzen im oberen Bauch

Nie �

Gelegentlich �

Mehrmals monatlich �

Mehrmals wöchentlich �

Mehrmals täglich �

Wie häufig leiden Sie zurzeit an folgenden Beschwerden:

Husten, Heiserkeit, Blähungen, Flatulenz

Nie �

Gelegentlich �

Mehrmals monatlich �

Mehrmals wöchentlich �

Mehrmals täglich �

Frühere Refluxbeschwerden

Seit welchem Jahr haben sie Refluxbeschwerden?

Gab es längere Beschwerde freie Zeiten? Falls ja, von wann bis wann?

Therapie Ihrer Refluxerkrankung

Nehmen Sie Medikamente wegen ihrer Refluxerkrankung? Ja / Nein

Wenn, ja: Produktname (Nexium, Antra, Tagamet, usw.):

Die Einnahme erfolgt: unregelmäßig �

regelmäßig � seit …………………………….


20

«Name», «Vorname», geboren am «Geburtsdatum»

Die Behandlung in unserer Klinik ist bekannt.

Wurde seither in einer anderen Klinik endoskopisch Barrett-Schleimhaut abgetragen? Wenn ja, wann?

Operationen

Die in unserer Klinik durchgeführten Operationen sind bekannt, Sie müssen hier nicht angegeben werden.

Wurden Sie wegen ihrer Refluxerkrankung in einer anderen Klinik operiert?

Nein �

Magenresektion � Datum: ..............................

Anti-Reflux-Operation � Datum: ..............................

Geplante Operationen � Datum/Art: ............................................................

Bitte ergänzen Sie falls zutreffend folgende Begleiterkrankungen

Magen- oder Darmgeschwür �

Asthma �

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) �

Bösartige Neubildungen �

Andere Erkrankungen .............................................

Sehr wichtig:

Wann wurde die letzte Endoskopie durchgeführt?

Datum: ………………………………………….

Ergebnisse (besonders bezüglich Barrett)

…………………………………………………………………………………………...

…………………………………………………………………………………………...

(Falls sie einen Befund besitzen, wären wir Ihnen sehr dankbar, wenn Sie uns eine Kopie davon mitschicken

würden!!)


21

Ferner konnten mit Hilfe von Patientenakten retrospektiv Daten gewonnen werden: zu diesen

zählte in einigen Fällen auch das Datum der erstmaligen Diagnose der Barrett-Metaplasie.

Ehemalige Mitarbeiter der Chirurgischen Universitäts-Klinik in Würzburg führten am

Markus-Krankenhaus in Frankfurt die weitere Verlaufsbeobachtung von einigen Patienten

durch. Freundlicherweise konnten so Patienten, die nicht auf den Bogen geantwortet hatten,

sich aber in Frankfurt zum Follow-up vorstellten, für diese Studie gewonnen werden.

Letztlich konnte bei 125 Patienten Daten zum Verlauf seit der Erstdiagnose BE bis zur letzten

Kontrollendoskopie erhoben werden.

2.2. Diagnostik

2.2.1. Endoskopie

Die Kontrollendoskopien wurden von einer Vielzahl an niedergelassenen Gastroenterologen

- verteilt über ganz Deutschland - durchgeführt, da viele Patienten den Wohnort gewechselt

hatten oder es bevorzugten, einen näher gelegenen Arzt aufzusuchen.

a. Endoskopie an der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg

Bei der Gastroskopie in der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg werden in der Regel

Biopsien aus der Antrum-Schleimhaut und der Korpus-Schleimhaut entnommen. Ebenso

erfolgen bei einem Barrett-Segment Quadrantenbiopsien aus dem gastroösophagealen

Übergang.

Die Dokumentation beinhaltet seit 2006 auch genaue Angaben über Anzahl und Lokalisation

der Biopsien. Verwendet werden dabei die Begriffe Z-Linie oder Ora serrata für den gastro-

ösophagealen Übergang.

Bei unauffälliger Z-Linie und Refluxbeschwerden sind laut der DGVS-Leitlinie 2005 keine

Biopsien notwendig. Sollte bei dem Patienten anamnestisch ein BE bekannt sein, werden aber

Quadranten-Biopsien aus diesem Bereich entnommen, auch wenn sich makroskopisch kein

Anhalt für BE mehr ergibt. Eine Färbung mit Methylenblau erfolgt nur in Einzelfällen. Ihr

Nutzen wird in der Literatur auch kontrovers diskutiert.

Im metaplastischen Segment selbst werden in 2-cm-Abständen von der Z-Linie Quadranten-

Biopsien entnommen.


22

b. Restliche Endoskopien

Eine einheitliche Dokumentation existiert nicht, der pathologische Befund ist meist als

separater Arztbrief vorhanden und musste oftmals zusätzlich angefordert werden. Oft lieferte

die Endoskopie-Dokumentation alleine keine klare Information darüber, ob der Befund als

BE gewertet werden kann oder nicht. Dies trat zum Beispiel dann auf, wenn keine Biopsie aus

dem CLE entnommen wurde.

2.2.2. Histologie

Die histologische Diagnose des aktuellsten Befundes wurde zum Großteil von auswärtigen

Pathologen gestellt. Der histologische Erstbefund stammt dagegen in der Regel vom

Pathologischen Institut der Universität Würzburg. Alle für dieses Follow-Up angeschriebenen

Patienten werden als gesicherte Barrett-Diagnose am Universitätsklinikum geführt.

Histologische Untersuchung am Pathologischen Institut der Universität Würzburg

Es erfolgt eine Untersuchung der Antrum- und Corpusschleimhaut auf Besiedelung mit H.

pylori mittels der modifizierten Giemsa-Färbung. Es erfolgt eine Stellungnahme zum Ausmaß

einer Gastritis.

Die Biopsate aus dem gastroösophagealen Übergang werden auf das Vorliegen eines CLE

untersucht. Der BE wird als „intestinale Metaplasie, entsprechend Barrett-Mucosa“

beschrieben.

Außerdem gibt der Befund Auskunft über das Vorliegen einer eventuellen Ösophagitis.

2.2.3. Funktionsdiagnostik

Für einen Großteil der Patienten unseres Kollektivs liegen Funktionsuntersuchungen vor. In

vielen Fällen wurde neben der obligatorischen Funktionsdiagnostik vor der Fundoplicatio

auch nach der Operation eine solche Untersuchung durchgeführt. Sie umfasst in der Regel

eine stationäre Ösophagus-Manometrie, eine 24-h-Langzeit-ph-Metrie des Ösophagus und des

Magens. Fakultativ erfolgte bei einigen Patienten auch eine Bilitec-Untersuchung zur

Erfassung des duodeno-gastro-ösophagealen Refluxes.

a. Stationäre (= ortsgebundene Kurzzeit-) Ösophagus-Manometrie [65]

Hierbei sind für die GERD-Diagnostik vor allem die Kompetenz des LES sowie die

Ösophagusperistaltik von Bedeutung. Die Manometrie erlaubt eine Druckmessung im Bereich


23

des oberen und des unteren Sphinkters sowie im ösophagealen Korpus. Dabei erfolgt eine

Messung und Analyse von Amplitude, Dauer, Morphologie und Fortschreiten der

Kontraktionen entlang der gesamten Speiseröhre. Die erhobenen Messwerte können im

Vergleich mit Normalwerten gesunder asymptomatischer Probanden die Funktionsstörung

objektivieren.

Ein flüssigkeitsgefüllter Katheter registriert die intraluminalen Drücke, die über eine

Wassersäule an einen extrakorporalen Druckaufnehmer übermittelt werden. Die vom

Druckaufnehmer generierte druckproportionale Signalspannung wird einem Verstärkersystem

zugeleitet, das die Eingangsspannung in ein Analogsystem umwandelt. Computer-gestützt

wird einerseits die grafische Simultandarstellung der Druckkurven auf einem Monitor

ermöglicht, andererseits die Datenspeicherung und -verarbeitung [66].

Die Arbeitsgruppe um DeMeester lieferte grundlegende experimentelle und klinische

Ergebnisse, um Normalwerte für die Manometrie zu definieren. Als Kriterien für die

Inkompetenz des unteren Ösophagussphinkters gelten:

Tabelle 2.1. – Kriterien für die Inkompetenz des unteren ösophagealen Sphinkter

Kriterium pathologisch

unterer Ösophagussphinkterdruck ≤ 6 mm/Hg

untere Ösophagussphinktergesamtlänge ≤ 2 cm

Intraabdominelle Länge des unteren Ösophagussphinkters ≤ 1 cm

Zusätzlich kann die Ösophagus-Peristaltik analysiert werden, indem man den Patienten

mehrmals 5 ml Wasser schlucken lässt. Die Manometrie wird vor der pH-Messung

durchgeführt, da sie für die Bestimmung der genauen Lage der Sonde hilfreich ist [65].

b. 24-h-Langzeit-ph-Metrie des Ösophagus [67]

Die ph-Metrie der Speiseröhre gilt als Goldstandard für die quantitative Erfassung der

Säurebelastung des unteren Ösophagus. H2-Blocker und Prokinetika sollten 24 Stunden vor

der Untersuchung nicht mehr eingenommen werden, für PPI wird ein medikamentenfreies

Intervall von bis zu 3 Wochen empfohlen.

Normalerweise liegt der pH-Wert im Ösophagus im neutralen Bereich. Eine saure

Refluxepisode wird definiert als die Zeit zwischen Absinken des pH auf unter 4 bis zum

neuerlichen Ansteigen über pH 4.


24

Die Antimon-Messelektrode liegt transnasal und kommt 5 cm oberhalb des Oberrandes des

LES (manometrisch bestimmt) zum Liegen. Für die relative Refluxdauer (Anteil der Zeit mit

pH < 4 an der gesamten Messdauer) wird eine getrennte Betrachtung nach aufrechter und

liegender Position empfohlen [11].

Für die Klassifizierung der Refluxaktivität als pathologisch ist ein über der Norm liegender

Wert für den in aufrechter oder liegender Position verbrachten Anteil der Messzeit

ausreichend [20].

Der DeMeester-Score ist dagegen ein umfassenderer, geschlechts-unabhängiger Score, der

sechs Variablen zur Charakterisierung des pathologischen Refluxes betrachtet [68, 69], da

selbst bei einem eindeutig refluxkranken Patienten nicht jeder einzelne der Parameter

pathologisch verändert sein muss. Jedes der sechs Kriterien wird in einer mathematischen

Formel verrechnet, in die der ermittelte Patientenwert sowie Mittelwert und

Standardabweichung des entsprechenden Kriteriums eines definierten gesunden

Probandenkollektives eingehen [67]. Durch Addition der Scorewerte für die sechs Kriterien

wird der DeMeester-Score gebildet. Normalwerte für die 24-Stunden-pH-Metrie können

differieren, was u.a. auf unterschiedliche Untersuchungsbedingungen in verschiedenen Labors

zurückzuführen ist. In Tabelle x sind die Normalwerte angegeben. Als Obergrenze des

Normalen gilt die 95% Perzentile ( = Mittelwert + 2 Standardabweichungen).

Tabelle 2.2. - Kriterien zur Beurteilung des sauren gastroösophagealen Refluxes *

Kriterien Mittel-

wert Standard-

abweichung Median 95% Score

Wert

Zeitanteil pH < 4 der Gesamtzeit in % 1,5 1,4 1,2 4,5 1,6 Zeitanteil pH < 4 der Zeit in aufrechter

Position 2,2 2,3 1,6 8,4 1,5

Zeitanteil pH < 4 der Zeit in liegender

Position 0,6 1,0 0,1 3,5 1,2

Anzahl der Refluxepisoden / 24 Std. 19,0 12,8 16,0 46,9 1,4 Längste Refluxepisode 6,7 7,9 4,0 19,8 0,5 Anzahl der Refluxepisoden > 5 Min. 0,8 1,2 0 3,5 0,3 Score 6,0 4,4 5,0 14,7 * Ergebnisse aus der Untersuchung von 50 gesunden Probanden (Mittelwert, Standardabweichung des Mittelwertes,

Medianwert und 95. Perzentile (95%)) sowie dem sich daraus ergebende Wert für den DeMeester-Score. Die 95. Perzentile

ist allgemein als Grenzwert zwischen physiologischem und pathologischem sauren gastro-ösophagealen Reflux anerkannt

[70].


25

Beim Auswerten jeder pH-Metrie ist es wichtig herauszufinden, ob eine Korrelation zwischen

der registrierten Reflux-Episode und den Symptomen besteht. Patienten mit

Refluxbeschwerden, die zwar eine im Normbereich liegende Refluxmenge aufweisen,

dennoch auf physiologische Refluxereignisse aber mit Beschwerden reagieren

(„hypersensitiver" oder „säuresensitiver" Ösophagus) können so erfasst werden. Zu

Beschwerden kommt es oft nur bei wenigen Refluxepisoden. Der sogenannte Symptomindex

(SI) gibt den Prozentsatz der reflux-korrelierten Symptome bezogen auf die Gesamtzahl der

aufgetretenen Symptome an [71].

c. 24-h-Langzeit-ph-Metrie des Magens

Die Magen-pH-Metrie kann zur Beurteilung der Effektivität einer PPI-Therapie oder einer

pathologischen Alkalisierung verwendet werden, kann eine ausbleibende nächtliche

Alkalisierung des Mageninhalts aufzeigen (bei der Ulkuskrankheit) und auch Hinweise auf

eine Magenentleerungsstörung geben [72].

Bei der GERD kann mit einer gleichzeitig durchgeführten ph-Metrie des Magens und des

Ösophagus ein unauffälliger (negativer) Befund in der ösophagealen pH-Messung aufgeklärt

werden. Die pH-Messung des Magens ermöglicht dabei die Darstellung der Säure-

Verhältnisse im Magen während einer ösophagealen Refluxepisode. So können zum Beispiel

alkalische Phasen im Magen und Ösophagus korreliert und das Vorliegen eines

duodenogastralen Refluxes nachgewiesen werden [67].

Zur Messung wird nach 8-stündiger Nüchternphase die gastrale Sonde 5 cm unterhalb des

manometrisch bestimmten ösophagealen Sphinkters platziert. Körperliche Aktivität und

Nahrungsaufnahme sollen im Tagebuch vermerkt werden. Die Essenszeiten sind auf 3

Perioden am Tag beschränkt. Die Flüssigkeitsaufnahme sollte auch in diesen Zeitraum fallen.

Die 24 Stunden werden in 4 verschiedene Phasen eingeteilt: stehend, liegend, Essen und post-

prandiale Perioden.

d. Bilitec

Die Bilimetrie ist ein Verfahren zur Messung der Bilirubinkonzentration im Ösophagus. Sie

erlaubt Rückschlüsse auf den Umfang eines duodeno-gastro-ösophagealen Reflux, der neben

Bilirubin toxische Bestandteile wie Gallensalze, Phospholipide und Trypsin enthält. In den

klinischen Alltag hat dieses Verfahren jedoch bisher noch nicht Einzug erhalten [11].

Das Verfahren bei der Bilitec-Messung bedient sich des charakteristischen

Absorptionsmaximums von Bilirubin bei 450 nm, das vom einem Gerät fiberoptisch erkannt


26

werden kann. Ausgewertet wird der Quotient der Absorptionswerte bei einem Lichtpuls der

Wellenlänge 470 nm (blau) und einem Referenzpuls der Wellenlänge 565 nm (grün). Dieser

Quotient ist nach dem Lambert-Beer-Gesetz (es beschreibt den Zusammenhang der

Intensitätsschwächung mit der Konzentration der absorbierenden Substanz) direkt

proportional zur Bilirubinkonzentration [73] in der Flüssigkeit, die sich zum Messzeitpunkt

im 2 mm großen Zwischenraum am Sondenende befindet.

Diese Methode wurde fakultativ bei einer Reihe der Patienten aus unserem Kollektiv

angewandt. Da der duodenogastrale Reflux als begünstigender Faktor für die Entstehung

eines Karzinoms im BE gilt [74], ist seine Quantifizierung in unserem Kollektiv sehr

interessant.

2.3. Statistische Analyse

Die Auswertungen erfolgten mit der Statistik-Software SAS (SAS Institute Inc., Heidelberg).

Häufigkeiten in mehreren Gruppen wurden mit Hilfe des χ-Quadrat-Tests verglichen, beim

Vergleich von zwei Gruppen wurde der Fisher-exakt-Test verwendet. Kontinuierliche Daten

wurden in zwei Gruppen mit dem Mann-Whitney-U-Test (Wilcoxon Rank Sum) verglichen

und in mehreren Gruppen mit dem Kruskal-Wallis-Test. Als Signifikanz-Niveau wurde p <

0,05 verwendet. Bei mehr als zwei Gruppen wurde das Signifikanzniveau nach Bonferoni

korrigiert.

2.4. Benutzte Software

Diese Arbeit wurde mit Hilfe von MS Office 2004 for Mac von Microsoft erstellt. Zusätzlich

wurde das Programm EndNote X1 der Thompson Corporation unter Lizenz des

Rechenzentrums der Universität Würzburg benutzt.

3. Ergebnisse

27

3. Ergebnisse

3.1. Patientenkollektiv

Diese Studie umfasste 125 Patienten, 95 davon waren Männer und 30 Frauen.

Die Diagnosestellung des BE erfolgte bei den Patienten im Alter von durchschnittlich 48,3

Jahren, der Median lag bei 50 Jahren. Der jüngste Patient im Kollektiv ist ein heute

(September 2008) 16-jähriger Junge mit frühkindlichem Hirnschaden, bei dem die Diagnose

bereits im Alter von 7 Jahren gestellt wurde. Das Höchstalter bei Erstdiagnose hatte in

unserem Patientengut ein 76-jähriger männlicher Patient.

Der Erstdiagnose ging im Mittel eine positive Krankheitsgeschichte für Refluxbeschwerden

von 10,1 Jahren voraus. Der Median lag bei 7 Jahren. Bei 21 Patienten wurde die Diagnose

BE bereits innerhalb des ersten Jahres gestellt, in dem Beschwerden auftraten. Weitere Gipfel

liegen bei 5 (14 Patienten), bei 10 (13 Patienten) und nach 20 Beschwerde-Jahren (9

Patienten). Zu berücksichtigen bleibt dabei, dass diese Angaben in der Regel von den

Patienten geschätzt wurden. Bei 3 von 125 Patienten waren keine Daten verfügbar.

Die durchschnittliche Beobachtungszeit (arithmetisches Mittel) in unserer Studie, das heißt

die Dauer zwischen der Erstdiagnose des BE und der aktuellsten Biopsie, liegt bei 6,55

Jahren. Die Standardabweichung beträgt 3,8 Jahre. 66,7% der Werte liegen innerhalb einer

Standardabweichung um 6,5. Der Median liegt bei 6 Jahren.

Insgesamt erreicht diese Studie damit 819 Beobachtungsjahre.

3. Ergebnisse

28

Abbildung 3.1. – Follow-Up seit der Erstdiagnose „BE“

3.2. Anti-Reflux-Operationen

Bei der Mehrheit (96 Patienten, 76,8 %) der Patienten in unserem Kollektiv wurden eine oder

mehrere Anti-Reflux-Operationen durchgeführt. 15 Patienten mussten sich im Verlauf einer

einfachen, 3 Patienten einer zweifachen Revision unterziehen.

Tabelle 3.1. – Anti-Reflux-Operationen

Operation Anzahl

Fundoplicatio (Vollmanschette und andere) 78

Re-Operation (davon Re-Re-Operation) 18 (3)

Keine Anti-Reflux-Operation 29

3.3. Medikation

Etwa die Hälfte (50,8%, 63 von 124) der Patienten erhält bzw. benötigt keine medikamentöse

Therapie für ihre Refluxerkrankung. Nur 2 Patienten nehmen H2-Blocker ein. Sie geben an,

dies regelmäßig zu tun. 59 Patienten werden mit PPI behandelt. 7 Patienten benötigen diese

Medikamente nur bei Bedarf, 52 dagegen regelmäßig.

3. Ergebnisse

29

a. Medikation und Symptome

In der unten stehenden Tabelle ist die Symptomatik unter der gegebenen

Medikamenteneinnahme zusammen gefasst.

Tabelle 3.2. – Medikation und ösophageale Refluxsymptome

Ösophageale Reflux-Symptome

Medikation Anzahl der

Patienten

Keine gelegentlich mehrmals

wöchentl.

mehrmals

täglich

Keine 63 46 13 3 1

H2-Blocker 2 0 0 1 1

PPI regelmäßig 52 22 15 6 9

PPI bei Bedarf 7 1 3 1 2

b. Medikation und Barrett-Länge

Auch die Länge des BE konnte im Hinblick auf die momentan eingenommene Medikation

analysiert werden und ist im folgenden Diagramm dargestellt.

Abbildung 3.2. – Medikation und Ausdehnung des BE

3. Ergebnisse

30

3.4. Ösophagitis

58 Patienten zeigten in der aktuellsten Endoskopie keine erosive Refluxerkrankung. Eine

gering-gradige Ösophagitis (Grad I der Klassifikation nach Savary und Miller) wurde in 37

Fällen diagnostiziert. Grad II, entsprechend konfluierenden, nicht zirkulären

Schleimhautläsionen mit Erosion fand sich bei 12 Patienten. Weitere 4 Patienten hatten

zirkuläre erosive Schleimhaut-Erosionen (Grad III) und andere 4 zeigten manifeste Ulcera

(Grad IV). Bei 10 Patienten konnte keine Angabe für diese Rubrik gefunden werden. Die

Tabelle gibt eine Übersicht über die Prävalenz der Ösophagitis in der 1. und 2. Kontroll-

Endoskopie.

Tabelle 3.3. – Prävalenz der Ösophagitis in der ersten und zweiten Kontroll-Endoskopie

Aktuellste Endoskopie Frühere Endoskopie

Grad der Ösophagitis Anzahl der Fälle Grad der Ösophagitis Anzahl der Fälle

Keine 58 Keine 60

I 37 I 32

II 12 II 14

III 4 III 3

IV 4 IV 4

3.5. Verlaufsentwicklung des Barrett-Ösophagus

3.5.1. Überblick

Eine inkomplette intestinale Metaplasie im mit Zylinderepithel ausgekleideten Ösophagus gilt

als Voraussetzung für die Entstehung einer Dysplasie und eines Adenokarzinoms in diesem

Segment [75]. Bei allen Patienten unseres Kollektivs wurde die Diagnose des BE gestellt.

Diese Studie stellt eine Verlaufsbeobachtung dieses Patientengutes dar. Mit der Recherche im

Archiv und der elektronischen Datenbank der Universitätsklinik wurde angestrebt, neben der

aktuellsten Endoskopie noch eine zweite Dokumentation des BE zu erhalten, die nach der

initialen Diagnose erhoben wurde. Über die zeitliche Verteilung der Befunde gibt die

folgende Tabelle Auskunft:

3. Ergebnisse

31

Tabelle 3.4. – Zeitpunkt der Untersuchungen nach Jahren

Aktuellste Endoskopie n = 125 Frühere Endoskopie n = 116

Jahr Anzahl Untersuchungen Jahr Anzahl Untersuchungen

1999 1 1997 1

2001 7 1998 2

2002 12 1999 15

2003 17 2000 43 (37,7%)

2004 18 2001 27

2005 19 2002 19

2006 40 (32,0%) 2003 4

2007 6 2004 3

2008 5 2005 2

Ebenfalls von Interesse sind auch die Intervalle zwischen den Kontroll-Untersuchungen. Die

Chirurgische Universitätsklinik Würzburg empfiehlt für den nicht-dysplastischen BE ein

Intervall von 3 Jahren. Im Mittel betrug der Abschnitt zwischen den beiden letzten

endoskopischen Untersuchungen 3,98 Jahre ± 1,97 Jahre (N = 116).

Abbildung 3.2. – Abstand der Kontroll-Untersuchungen

3. Ergebnisse

32

a. Länge des Barrett-Segments

Patienten, bei denen jeweils die Länge des Barrett-Segments in Form der Angabe als SSBE

oder LSBE vorliegt, bzw. bei denen aus dem Befund deduzierbar war, in welche der beiden

Kategorien der BE einzuordnen ist, können in diese Betrachtungen aufgenommen werden.

Die restlichen Gruppen bilden einmal die Patienten, bei denen in einer früheren Endoskopie

kein Längenmaß erhoben wurde sowie diejenigen Patienten, bei denen die frühere Kontroll-

Endoskopie (im Gegensatz zur Erstdiagnose) schon keinen BE mehr zeigte.

Tabelle 3.5. – Übersicht über die Längenverteilung des BE

Frühere Endoskopie

∅ Länge = 2,6 cm *

Aktuellste Endoskopie

∅ Länge = 3,3 cm #

kein BE 27 61

BE ohne Längenangabe 17 10

SSBE 54 33

LSBE 27 21

∅ BE-Länge: durchschnittliche BE-Länge aus den verfügbaren Längenangaben in cm; zu beachten

dabei die Fußnoten: * = 45 fehlende Werte, # = 76 fehlende Werte (d.h. keine cm-Angabe!)

b. Verlaufsübersicht nach den einzelnen Patienten:

Betrachtet wird im Folgenden die Entwicklung des Barrett-Segments ausgehend von der

Situation in einem früheren Endoskopie-Befund bis zur aktuellsten Endoskopie. Zunächst

erfolgt die Betrachtung für die Veränderung in der Länge des BE.

Tabelle 3.6. – Veränderung der BE-Länge von der früheren bis zur aktuellsten Untersuchung

frühere Endoskopie

Aktuellste Endoskopie kein BE BE ohne Längenangabe SSBE LSBE

kein BE aktuell 19 5 33 4

BE ohne Längenangabe 2 2 4 2

SSBE aktuell 6 7 13 7

LSBE aktuell 0 3 4 14

3. Ergebnisse

33

3.5.2. Patienten mit Dysplasie ( = intraepitheliale Neoplasie)

Bei 115 Patienten konnte für die frühere Endoskopie eine Analyse durchgeführt werden. Nur

ein Patient aus unserem Kollektiv wies dabei eine Dysplasie auf. 114 Patienten hatten keine

Dysplasie.

Tabelle 3.7. – Verlauf bei Patientin Nr. 78

Bei Patientin 78 wurde 2003 eine low-grade Dysplasie in einem 4 cm langen Barrett-Segment

diagnostiziert. 32 Monate später hat sich das Segment zwar auf 7 cm verlängert, eine

Dysplasie konnte jedoch nicht mehr gefunden werden. In der neuesten Endoskopie ist die

maximale Ausdehnung nur noch 5 cm. Diese Patientin unterzog sich einer Anti-Reflux-

Operation am 16.7.1998. Seit 2000 nimmt sie regelmäßig PPI (20 mg Omeprazol täglich) ein,

und erleidet „gelegentlich“ Reflux-Beschwerden.

3.5.3. Patienten mit Adenokarzinom

Bei der aktuellsten Endoskopie konnten 124 Patienten analysiert werden. Es gab einen Fall

von high-grade Dysplasie und begleitendem Adenokarzinom. Bei der früheren Endoskopie im

Jahre 2000 war bei Patient 23 ein SSBE von 2 cm Länge diagnostiziert worden, in dem sich

keine Dysplasie befand.

3.8. – Verlauf bei Patient Nr. 23

Der Patient ist ein 61-jähriger Mann, der regelmäßig 40 mg Pantoprazol täglich eingenommen

hatte. Das Barrett-Karzinom wurde am 24.6.2008 im Rahmen einer Kontroll-Gastroskopie bei

einem niedergelassenen Internisten diagnostiziert. Er wurde am 7.7.2008 stationär zur

Pt.-Nr. Datum Art der Dysplasie Länge Barrett

03.02.2003 Low-grade 4 cm 78

11.10.2005 Keine 7 cm

16.10.2007 Keine C4M5

Pt.-Nr. Datum Art der Dysplasie Länge Barrett

24.1.2000 Keine 2 cm 23

24.6.2008 Adenokarzinom und high-

grade Dysplasie

7 cm

3. Ergebnisse

34

endosonographischen Beurteilung des Befunds in die Hämato-Onkologische Abteilung der

Medizinischen Klinik II der Universitätsklinik Würzburg aufgenommen. Neben einer axialen

Hiatushernie wurde eine Neoplasie uT1sm3 uN0 festgestellt. Die Ösophago-Gastrektomie

erfolgte am 22.7.2008. Die endgültige pathologische Staging ergab pT1 (sm3) pN1 pM0; L1

V0; Tumordifferenzierung G2; Resektionstatus R0. Die Aufarbeitung eines paraösophagealen

Lymphknotens ergab zudem ein Marginalzonen-B-Zell Lymphom. Bei dem Patienten war

zusätzlich in den Aufnahme-Labor-Untersuchungen vom 7.7.2008 ein M-Gradient (γ-

Globuline bei 23.4%) aufgefallen, der zusammen mit den Schmerzen in Brust- und

Lumbalwirbelbereichen an ein Multiples Myelom denken ließ. Da in der anschließenden

Diagnostik kein weiterer Lymphom-Befall nachgewiesen wurde, wird der Patient nur

nachgesorgt.

3.5.4. Regression des BE

Patienten, die in einer früheren Endoskopie einen BE aufwiesen, bei denen in der neuesten

Kontrollendoskopie aber kein BE mehr diagnostiziert wurde, sind im Folgenden aufgeführt.

Tabelle 3.9. – Regression des BE

Frühere Endoskopie

aktuellste Endoskopie Kein BE BE ohne Längenangabe SSBE LSBE

kein BE (N = 61) 19 5 33 4

19 Patienten, bei denen in der früheren Kontrollendoskopie kein BE mehr gefunden wurde,

zeigten einen stabilen Befund, 5 Patienten mit BE undefinierter Länge haben dagegen keinen

BE mehr:

Tabelle 3.10. – Regression eines BE ohne Längenangabe

Pat.-Nr. kein BE mehr BE Anti-Reflux-Operation EAPC Medikation

5 (m) 5.3.2008 14.10.1999 22.9.1998,10.12.2002,13.3.2008 1 PPI regelm.

30 (m) 6.9.2002 6.3.2000 Keine keine Keine

103 (m) 29.8.2003 26.10.2000 Keine 1 Keine

107 (m) 27.3.2007 4.11.2003 Keine 1 PPI regelm.

96 (w) 19.6.2007 1.4.2003 30.5.2003, 23.6.2003 keine PPI bei Bed.

3. Ergebnisse

35

Tabelle 3.11. – Regression des SSBE

Pat.-Nr. kein BE mehr SSBE Anti-Reflux-Operation EAPC Medikation

1 (m) 02.08.2004 21.11.2000 27.02.2001 PPI regelm.

7 (m) 02.05.2006 27.06.2000 Keine PPI regelm.

8 (m) 04.11.2005 27.11.2001 01.03.1999 Keine

11 (m) 11.07.2005 14.10.2004 01.03.1995, 06.07.2001 PPI regelm.

12 (m) 18.09.2001 10.10.2000 01.07.1999 4 PPI bei Bed.

13 (m) 28.07.2005 14.01.2000 11.01.2001 2 Keine

14 (m) 11.06.2005 19.10.2000 keine PPI regelm.

17 (m) 27.02.2002 27.01.1999 08.11.1999 1 Keine

28 (m) 17.09.2004 18.12.2001 16.08.1999 1 PPI regelm.

29 (w) 19.09.2002 11.07.2000 keine PPI regelm.

32 (w) 24.04.2006 07.09.2000 06.11.2000, 27.07.2004 Keine


35 (m) 10.03.2006 14.03.2000 07.11.1996 3 PPI regelm.

36 (m) 27.03.2007 12.01.2000 30.11.2000 Keine

41 (m) 27.03.2006 01.02.2000 17.02.2000 2 Keine


48 (m) 02.07.2004 19.07.2000 20.07.1999 PPI/H2 bei Bed.

49 (m) 10.04.2006 21.02.2001 keine Keine

52 (m) 24.03.2006 17.11.1999 01.02.1998, 1.11.2000 Keine

54 (m) 20.02.2006 27.03.2003 01.12.1999 2 PPI regelm.

60 (m) 25.04.2006 01.09.1999 20.03.1997, 1.1.2000 3 Keine

62 (m) 22.06.2004 22.02.2000 04.03.1999 2 PPI regelm.

63 (m) 04.12.2002 22.11.2000 05.12.2001, 11.12.2001 3 Keine

81 (w) 12.11.2003 23.06.2000 27.07.2004 PPI regelm.

85 (m) 16.11.2006 06.02.2002 08.02.2002, 06.05.2004 Keine

87 (m) 27.02.2004 20.02.2002 07.02.2001 PPI regelm.

89 (w) 29.11.2001 16.10.2000 10.02.1999 H2-Bl. regelm.

94 (m) 27.11.2006 01.04.1999 21.04.1999 1 Keine

101 (m) 17.09.2004 01.10.2000 10.09.1996 7 Keine


112 (m) 04.02.2005 23.08.2000 01.10.2000 PPI bei Bed.

3. Ergebnisse

36

Pat.-Nr. kein BE mehr SSBE Anti-Reflux-Operation EAPC Medikation

115 (w) 20.02.2004 13.08.2001 18.06.2003 k.A.

125 (w) 13.12.2005 01.01.2000 keine k.A.

4 Patienten hatten einen LSBE ohne Dysplasie. Die letzte Anti-Reflux-Operation erfolgte in 3

Fällen vor dem letzten positiven Befund, ein Patient wurde einen Monat nach erneuter

Diagnose des LSBE re-operiert.

Tabelle 3.12. – Regression eines LSBE

Pat.-Nr. kein BE mehr LSBE Operation EAPC Medikation

2 5.5.2008 11.10.2001:

3 cm

1.7.1998 8.7.1998 PPI regelm.

6 17.12.2003 18.6.2002:

3 cm

26.9.2001, 19.7.2002 keine keine

68 17.6.2005 20.9.2000:

3 cm

1.4.1999 keine keine

109 16.3.2007 25.10.2001:

5 cm

1993, 1995, 15.3.2000

keine keine

3.6. EAPC

a. Überblick

In unserem Kollektiv wurde die Barrett-Metaplasie bei 47 Patienten mit endoskopischer

Argon-Plasma-Coagulation (EAPC) abgetragen. Die Anzahl der Sitzungen schwankte von 1

bis 9 Sitzungen. Der Median lag bei 2, das arithmetisches Mittel bei 2,26. Für einen Patienten

fehlt die Angabe zur Anzahl der Sitzungen.

43 dieser Patienten (91,4%) unterzogen sich auch einer Anti-Reflux-Operation. Bei den

restlichen 4 Patienten mit EAPC wurde keine Operation durchgeführt (Pat.-Nr. 22, 73, 99,

103).

b. Barrett-Rezidive trotz EAPC

Bei 15 Patienten wurde im aktuellsten Befund erneut bzw. nach wie vor ein BE diagnostiziert,

obwohl sie in der Vergangenheit mit einer EAPC behandelt wurden. 12 dieser Patienten

hatten sich auch einer Anti-Refluxoperation unterzogen.

3. Ergebnisse

37

Die Medikamenten-Einnahme wurde von 5 Patienten mit BE-Rezidiv verneint, 10 Patienten

nehmen regelmäßig PPI ein.

3.7. Ösophageale Refluxsymptome

Die Symptome wurden in ösophageale Refluxbeschwerden und extra-ösophageale

Beschwerden unterteilt. Dabei umfassten die ersteren Sodbrennen, Regurgitationen,

Dysphagie oder epigastrische Schmerzen.

Diese Refluxsymptome konnten weiter nach ihrer Häufigkeit aufgeschlüsselt werden. Die

Häufigkeit der Symptome wurde in Anlehnung an den Erfassungsbogen für das Barrett-

Register Deutschland in 5 Kategorien unterteilt:

Tabelle 3.13. – Einteilung der Symptomhäufigkeit

Symptomhäufigkeit

mehrmals täglich

mehrmals wöchentlich

mehrmals monatlich

gelegentlich

nie

Aufgrund der geringen Trennschärfe der Häufigkeiten „monatlich“ und „gelegentlich“

wurden diese für die Analyse zu einem Kriterium „gelegentlich“ zusammengefasst.

3.7.1. Beschwerdebild nach Therapiemodalität

Als „beschwerdefrei“ werden diejenigen Patienten angesehen, die im Fragebogen angegeben

haben, „nie“ an Refluxbeschwerden zu leiden. Diese Patienten stellen insgesamt 55,6% (69

von 124 Patienten) des Kollektivs dar (31 weitere haben „gelegentlich“ Refluxbeschwerden).

23 Patienten erreichen diesen erstrebenswerten Zustand allerdings nur mit Hilfe der Einnahme

von PPI (nur ein Patient bei Bedarf, die restlichen nehmen regelmäßig PPI).

a. Anti-Reflux-Operation und Beschwerden

Patienten mit Anti-Reflux-Operation haben zu 41% ohne Medikation nie Refluxbeschwerden.

Weitere 19% der Patienten erreichten die Beschwerdefreiheit mit der Einnahme von PPI. Als

3. Ergebnisse

38

Patienten mit Restbeschwerden müssen diejenigen angesehen werden, die gelegentlich,

mehrmals wöchentlich, oder mehrmals täglich Beschwerden angeben.

3.3. – Refluxsymptomatik nach Anti-Reflux-Operation

b. Ösophageale Reflux-Symptome nach Re-Operation

Bei 18 Patienten war eine Revision der ersten Fundolicatio notwendig geworden. Das aktuelle

Beschwerdebild dieser Patienten soll im folgenden Diagramm gezeigt werden.

Abbildung 3.4. – Refluxsymptomatik nach Re-Operation

3. Ergebnisse

39

Auffällig ist hierbei der große Anteil an Patienten (28%), die trotz zweimaliger Operation und

Einnahme von PPI immer noch unter einer täglichen Symptomatik leiden.

c. Ösophageale Refluxsymptome im nicht-operativen Kollektiv

Betrachtet man die Patienten unseres Kollektivs, bei denen keine Anti-Reflux-Operation

durchgeführt wurde, sind diese ohne Medikamenteneinnahme zu 18% beschwerdefrei.

Weitere 21% sind beschwerdefrei solange sie PPI einnehmen. Eine Therapie mit

regelmäßigen H2-Blockern führt offenbar zu keiner ausreichenden Kontrolle, der einzige

Patient mit dieser Behandlungsstrategie leidet wöchentlich an Refluxsymptomen.

Abbildung 3.5. – Refluxsymptomatik ohne Anti-Reflux-Operation

d. Vergleich der Therapiemodalitäten

Dazu wurden zunächst zwei Gruppen betrachtet: 1.) symptomfreie Patienten (mit und ohne

zusätzliche Einnahme von PPI) und 2.) Patienten, die angegeben hatten, mehrmals pro Monat,

mehrmals pro Woche oder gelegentlich Reflux-Symptome zu erleiden. Verglichen wurden

nun die jeweiligen Anzahlen, die unter den Therapie-Modalitäten „Anti-Reflux-Operation“,

„Re-Operation“ und „keine Operation“ aufgetreten waren. Im χ-Quadrat-Test konnte für die

Symptomverteilung in diesen Gruppen kein signifikanter Unterschied gefunden werden (p =

0,140), so dass von einer ähnlichen Symptomausprägung unter allen drei Therapien

ausgegangen werden kann.

Zusätzlich fand sich mit dem χ-Quadrat-Test bei den Patienten, die eine schwere

Refluxsymptomatik aufwiesen (das heißt mehrmals pro Tag an Beschwerden leiden) ein

3. Ergebnisse

40

signifikanter Unterschied zwischen den Therapiemodalitäten. 8,9% aus der Gruppe „Anti-

Reflux-Operation“ und 3,5% aus der Gruppe „keine Operation“ haben täglich

Refluxsymptome, während die Patienten mit Re-Operation noch in 27,8% der Fälle täglich

Beschwerden angeben, der p-Wert liegt bei 0,023.

3.7.2. Zusammenhang der Beschwerden mit der Ausdehnung des BE

Da in der Literatur eine Assoziation der Länge des Segments mit dem Ausmaß der

Refluxbeschwerden beschrieben wird, soll dieser Sacherhalt auch in unserem Patientengut

überprüft werden. Die Grafik zeigt die Verteilung der Beschwerde-Frequenz in den einzelnen

Längenkategorien.

Abbildung 3.6. – Refluxsymptomatik und Ausdehnung des Barrett-Segments

Dabei erreichten die Unterschiede in der Refluxsymptomatik, die zwischen den 4

Längenkategorien gefunden wurden, keine Signifikanz (p = 0.224).

3.8. Extra-ösophageale Symptome

Analog dem Erfassungsbogen des Barrett-Registers Deutschland erhoben wir auch

Informationen zur Häufigkeit der extra-ösophagealen Symptome, die in Bloating (Blähung

des Abdomens), Flatulenz, Husten und Heiserkeit unterteilt wurden.

3. Ergebnisse

41

Viele Patienten nahmen keine Markierung vor, auf welche Unter-Symptomatik sich die

Frequenzangabe bezieht. Diese Angaben wurden als extra-ösophageale Symptome, „nicht

genauer spezifiziert“, in die Tabelle aufgenommen.

41 Patienten gaben an, nie extra-ösophageale Beschwerden zu haben. 1 Patient machte keine

Angabe zu den extra-ösophagealen Beschwerden.

3.14. – Häufigkeit der extra-ösophagealen Beschwerden

Symptom Gelegentlich Mehrmals wöchentl.

Mehrmals tägl.

Bloating 11 6 7

Flatulenz 1 2 4

Husten 4 1 0

Heiserkeit 2 2 0

Nicht genauer spezifiziert 24 4 7

Das folgende Diagramm gibt Aufschluss über die Verteilung der extra-ösophagealen

Symptomatik nach der Länge des Barrett-Segments.

Abbildung 3.7. – Extra-ösophageale Symptome und Ausdehnung des Barrett-Segments

3. Ergebnisse

42

3.9. Funktionsdiagnostik

Zur Auswertung kamen zum einen prä-operative Funktionsdaten sowie Daten von Patienten,

bei denen nach der Funktionsdiagnostik keine Anti-Reflux-Operation durchgeführt wurde.

Nachfolgend sollen auch die für viele Patienten erhältlichen Daten aus einer post-operativen

Funktionsdiagnostik betrachtet werden.

3.9.1. Prä-operative Daten

Die Parameter umfassen die Kompetenz des LES, das Vorhandensein von

Motilitätsstörungen, eine Klassifizierung der ph-Metrie in gesund und pathologisch, die totale

und die intraabdominelle Sphinkterlänge, den Sphinkter-Ruhedruck und den Anteil des pH <

4 der gesamten Messdauer. Zusätzlich wurde der DeMeester-Score errechnet.

a. Kompetenz des LES

85,2% der Patienten ohne BE zeigten eine Sphinkter-Inkompetenz. Bei BE ohne

Längenangabe und dem LSBE waren es 100%. In der Gruppe der Patienten mit SSBE hatten

82,8% einen inkompetenten LES. Im χ-Quadrat-Test ergaben sich keine signifikanten

Unterschiede der Sphinkter-Kompetenz im Bezug auf die verschiedenen BE-Längen (p =

0,166).

Tabelle 3.15. – Prä-operative LES-Kompetenz

kein BE BE ohne Längenangabe SSBE LSBE

Kompetent 8 0 5 0

inkompetent 46 9 24 19

b. Motilitätsstörung

Um eine Motilitätsstörung zu diagnostizieren, wurde folgende Definition benutzt: sie liegt

dann vor, wenn die Anzahl der simultanen Kontraktionen > 20% ist, oder die Amplitude in >

20% der Schluckversuche > 25 mmHg ist.

Pathologische Befunde ergaben sich für 34,4% der Patienten ohne BE und für 20% der

Patienten mit BE ohne Längenangabe. 24% der SSBE und 33% der LSBE haben eine

begleitende Motilitätsstörung. Ebenso wie bei der Sphinkter-Kompetenz erreichten die

Unterschiede auch hier keine statistische Signifikanz (p = 0,647).

3. Ergebnisse

43

Tabelle 3.16. – Prä-operative Motilitätsstörung


Gesund 40 8 25 14

Motilitätsstörung 21 2 8 7

c. pH-Metrie

Die Auswertung unterscheidet nach pathologisch oder gesund. Krankhafte Säureverhältnisse

im Ösophagus fanden sich bei 73% der Patienten ohne BE, bei 57,1% der Patienten mit BE

ohne Längenangabe und bei 75% der Patienten mit SSBE. 100% der Patienten mit LSBE

hatten eine pathologische pH-Messung. Mit einem p = 0,058 konnte für die verschiedenen

BE-Längen kein signifikanter Unterschied in der Präsenz einer pathologischen pH-Metrie

gefunden werden.

Tabelle 3.17. – Präoperative pH-Metrie


gesund 14 3 7 0

pathologisch 38 4 21 18

d. Weitere Funktionsdaten

Für die restlichen Parameter erfolgt eine Auflistung im Bezug auf die BE-Länge, die folgende

Tabelle gibt auch Auskunft über die Signifikanz der beobachteten Unterschiede.

3. Ergebnisse

44

Tabelle 3.18. – Prä-operative Funktionsdaten

kein BE BE ohne Längen-

angabe

SSBE LSBE p-Wert

n 54 9 29 19

Sphinkter-

Gesamtlänge

4,1 ± 0,6 2,9 ± 0,6 3,4 ± 0,7 28 ± 2,8 0,052

Intra-abdominelle

Sphinkterlänge

1,5 ± 5,7 1,1 ± 0,6 1,7 ± 0,8 1,3 ± 0,7 0,077

LES-Ruhedruck 5,1 ± 0,8 3,3 ± 2,5 4,7 ± 2,9 3,7 ± 4,6 0,079

DeMeester-Score 38,6 ± 38,0 32,9 ± 37,0 56,0 ± 51,8 77,9 ± 57,8 0,019

% pH < 4 von der

Gesamtmessdauer

10,7 ± 11,2 7,9 ± 9,0 15,0 ± 13,5 22,8 ± 19,3 0,018

Bilitec* 22,7 ± 25,0 37,4 ± 37,3 30,8 ± 27,0 25,1 ± 21,3 0,586

* die Bilitec-Messung wurde bei einer geringen Anzahl an Patienten durchgeführt: kein BE → n = 39, BE ohne

Längenangabe → n = 7, SSBE → n = 23, LSBE → n = 16

In den prä-operativen Funktionsdaten konnten für die verschiedenen Längen-Kategorien für

zwei Parameter signifikante Unterschiede gefunden werden, zum einen für den DeMeester-

Score und zum anderen für die Dauer des ösophagealen pH-Wertes > 4, angegeben als % der

gesamten Messdauer.

Es zeigte sich, dass die Werte des DeMeester-Scores bei den Patienten mit einem lang-

streckigen Barrett-Segment (LSBE) am höchsten waren (77,9 ± 57,8 Scorewertpunkte).

Patienten mit SSBE (56,0 ± 51,8) und Patienten ohne Barrett-Segment (38,6 ± 38,0) zeigten

dagegen geringere Scorewerte, so dass eine Korrelation zwischen steigender Barrett-Länge

und höherem Scorewert gefunden werden konnte.

Ein ebensolcher Zusammenhang wurde für den Anteil der Messdauer, bei dem der pH-Wert

im Ösophagus > 4 war, gefunden. Dieser lag beim LSBE bei 22,8% (±19,3%), beim SSBE

bei 15,0% (± 13,5%) und bei Patienten, die nun keinen BE mehr aufweisen bei 10,7%

(±11,2%).

3.9.2. Post-operative Daten

Analog zu den prä-operativen Daten erfolgt die Analyse bei den operierten Patienten auch für

die post-operative Funktionsdiagnostik.

3. Ergebnisse

45

a. Kompetenz des LES

Tabelle 3.19. – Post-operative LES-Kompetenz


kompetent 12 3 7 8

inkompetent 10 2 3 5

Insgesamt 60% der Patienten haben in der post-operativen Funktionsdiagnostik einen

kompetenten unteren Ösophagus-Sphinkter. Die Patienten ohne BE in der aktuellen

Endoskopie haben zu 54,4% einen kompetenten LES, die Patienten mit BE ohne

Längenangabe weisen zu 60%, die Patienten mit SSBE zu 70% und die Patienten mit LSBE

61,5% einen kompetenten Sphinkter in der Manometrie auf. Die Unterschiede erreichten mit

einem p-Wert von 0,873 keine Signifikanz.

b. Motilitätsstörung

Tabelle 3.20. – Post-operative Motilitätsstörung


gesund 53 7 31 19

Motilitätsstörung 8 3 2 2

87% der operierten Patienten zeigten post-operativ keine Anzeichen einer Motilitätsstörung.

Die Unterschiede in der Frequenz der Motilitätsstörung im Bezug auf die Länge des Barrett-

Ösophagus sind nicht signifikant (p = 0,315).

c. pH-Metrie

Tabelle 3.21. – Post-operative pH-Metrie


gesund 15 4 6 7

pathologisch 8 2 3 4

Eine pathologische pH-Metrie fand sich insgesamt in 34,7% der post-operativen

Untersuchungen. 65,2% der Patienten ohne aktuellen Barrett-Ösophagus hatten eine

3. Ergebnisse

46

unauffällige pH-Metrie. Für BE ohne Längenangabe, SSBE und LSBE finden sich ähnliche

Anteile an regelrechter pH-Metrie (66,7%, 66,7% und 63,64%). Keine statistisch

signifikanten Unterschiede konnten gefunden werden.

d. Weitere Funktionsdaten

Tabelle 3.22. – Post-operative Funktionsdaten

kein BE BE ohne Längen-

angabe

SSBE LSBE p-Wert

N 22 5 10 13

Sphinkter-

Gesamtlänge

3,6 ± 0,8 3,2 ± 0,8 3,6 ± 0,8 3,7 ± 0,8 0,686

Intra-abdominelle

Sphinkterlänge

2,0 ± 1,1 2,4 ± 0,5 2,3 ± 0,8 1,9 ± 0,9 0,577

LES-Ruhedruck 7,9 ± 2,5 7,6 ± 5,4 9,6 ± 3,8 8,8 ± 2,8 0,524

DeMeester-Score 11,4 ± 12,3 14,8 ± 19,6 14,4 ± 17,1 32,6 ± 57,3 0,973

% pH < 4 von der

Gesamtmessdauer

2,5 ± 3,0 3,2 ± 5,2 3,1 ± 3,7 8,4 ± 15,0 0.932

In der Analyse Operation zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in den post-operativen

Funktionsdaten, wenn diese nach Länge des aktuell vorhandenen Barrett-Segments sortiert

werden.

3.9.3. Vergleich der post-operativen Funktionsdiagnostik in Patienten mit aktuellem BE

mit den post-operativen Funktionsdaten der Patienten ohne aktueller Barrett-Diagnose

Mit dieser Analyse soll ergründet werden, ob die post-operative Funktionsdaten mit einer

Regression bzw. einer Progression des BE in Verbindung gebracht werden können, oder ob

sich aus dem post-operativen Ergebnis keine Schlüsse auf das Verhalten des Barrett-Segments

ziehen lassen.

3. Ergebnisse

47

Tabelle 3.23. – Post-operative Funktionsdaten nach aktuellem BE-Status

Kein BE BE

Anzahl Mittelwert Anzahl Mittelwert

Sphinkter-Gesamtlänge 35 3,5 ± 0,8 41 3,5 ± 0,8

Intra-abdominelle

Sphinkterlänge

35 1,9 ± 0,9 41 2,0 ± 0,8

LES-Ruhedruck 35 7,5 ± 3,8 41 7,4 ± 4,0

DeMeester-Score 36 16,0 ± 18,4 39 30,1 ± 41,2

% pH < 4 von der Gesamt-

messdauer

36 3,9 ± 4,8 39 7,6 ± 11,0

Bilitec 12 11,2 ± 12,3 13 27,7 ± 27,1

Bei der Analyse mit dem Wilcoxon-Test konnten keine signifikanten Unterschiede in den

Funktionsdaten der Patienten ohne bzw. mit BE gefunden werden.

3.10. Begleiterkrankungen

Viele Patienten machten leider keine oder nur unvollständige Angaben zu den

Begleiterkrankungen. Im Fragebogen wurden die Kategorien Magen- oder Darmgeschwür,

Asthma, COPD sowie bösartige Neubildungen angeboten. Ein Feld für „andere

Erkrankungen“ und deren Bezeichnung war ebenfalls vorgesehen. Aus Arztbriefen und

Endoskopie-Dokumentationen im Rahmen der Aufnahme ins Barrett-Register Deutschland

konnten in vielen Fällen dennoch anamnestische Informationen gewonnen werden.

Tabelle 3.24. - Nebenerkrankungen

Erkrankung Häufigkeit

keine Nebenerkrankung angegeben 52

Kardiovaskuläre Erkrankung 31

Hiatushernie 22

Respiratorische Erkrankung (COPD, Asthma) 9

Angabe zum Körpergewicht (Adipositas) 9

Gastrales oder duodenales Ulkus 5

Mamma-Karzinom 1

3. Ergebnisse

48

Erkrankung Häufigkeit

Diabetes mellitus 5

Divertikulose 3

Dickdarm-Adenom 3

Hämorrhoiden 3

Rheumatische Erkrankung 2

Epilepsie 1

Frühkindlicher Hirnschaden 1

M. Scheuermann 1

Peutz-Jeghers-Syndrom 1

Reizdarm 2

GIST 1

Unspezifische Motilitätsstörung des Ösophagus 1

Marginal-Zonen-B-Zell Lymphom 1

Narbenhernie 2

Pemphigus vulgaris 1

Gallengang-Karzinom 1

4. Diskussion

49

4. Diskussion

4.1. Charakterisierung des Patientenkollektivs

Mit einem Durchschnittsalter bei Erstdiagnose von 48,3 Jahren sind die Patienten unseres

Kollektivs jung, vergleicht man sie mit dem Durchschnittsalter bei Erstdiagnose in der

internationalen Literatur. Spechler [76] beziffert das Durchschnittsalter bei Erstdiagnose auf

55 Jahre, Grunewald [77] analysiert ein Patientengut von im Mittel 63 Jahren. Das geringe

Alter unserer Patienten erklärt sich wohl zum einen durch eine gewisse Vorselektion. So

besteht das Kollektiv dieser Arbeit zu 76,8% aus Patienten die sich einer Anti-Reflux-

Operation unterzogen. Auch in einer großen Metaanalyse mit 1696 Patienten (700 allein

medikamentös, 996 mit Anti-Reflux-Operation) war das Durchschnittsalter der operierten

Patienten mit 52,8 Jahren deutlich geringer als das der allein medikamentös behandelten

Personen [78].

Vornehmlich Patienten mit schwerer Refluxerkrankung, die mit der Absicht, die Möglichkeit

einer Operation zu diskutieren, die Chirurgische Universitätsklinik Würzburg aufsuchten,

bestreiten das Patientengut dieser Arbeit. Oft wurde eine Funktionsdiagnostik durchgeführt

um die Refluxerkrankung zu objektivieren.

Erwartungsgemäß hatte eine große Anzahl der Patienten prä-operativ eine pathologische pH-

Metrie des Ösophagus. Von den 105 Patienten, bei denen die Untersuchung durchgeführt

wurde, hatten 81 einen pathologischen Reflux (77,1%), bei 22,9% war die pH-Metrie

unauffällig. Der für 95 Patienten ermittelte DeMeester-Score lag durchschnittlich bei 54,8,

deutlich über der 95% Perzentile, deren Wert für gesunde Probanden bei 14,7 liegt. Zusätzlich

wurde bei 88,3% der Patienten eine Inkompetenz des LES festgestellt, 30,4% hatten eine

Motilitätsstörung.

Bei dem jungen Alter im Kollektiv dieser Arbeit bleibt ferner zu bedenken, dass jüngere

Patienten seltener Kontraindikationen zu einem operativen Eingriff haben und man ihnen

auch im Hinblick auf eine Progression des BE eher zu einer Operation raten kann. Ältere

Patienten mit hoher Komorbidität fehlen weitgehend in unserem chirurgischen Kollektiv.

Beim BE überwiegt das männliche Geschlecht mit ca. 60-70% [47, 48]. Auch in unserer

Studie fallen auf 95 Männer nur 30 Frauen, das heißt 76% der Patienten sind Männer.

Es ist weiterhin nicht davon auszugehen, dass die Patienten sich schon zu Beginn ihrer

Erkrankung an eine chirurgische Klinik gewandt haben. Diese Interpretation stützt die

Betrachtung der durchschnittlichen Anamnesedauer vor Erstdiagnose des BE, die

durchschnittlich 10,1 Jahre beträgt (der Median liegt bei 7,0 Jahren). In den meisten Fällen

4. Diskussion

50

werden die Patienten in dieser Phase zur Selbstmedikation greifen oder von ihrem

Allgemeinarzt behandelt.

Patienten mit BE ohne Metaplasie sollen sich nach den aktuellen Leitlinien der DGVS alle 3

Jahre zu einer Kontroll-Untersuchung vorstellen. Bei dieser Endoskopie werden dann

Quadrantenbiopsien aus dem Barrett-Segment entnommen um eine neoplastische

Veränderung frühzeitig zu erkennen. Mit insgesamt 3,98 Jahren zwischen den letzten beiden

Kontrollen liegt unser Kollektiv im Schnitt also etwa 1 Jahr über dem angestrebten Zeitraum.

Dennoch ließen 47 Patienten das Follow-Up innerhalb der 3 Jahre durchführen (37,6%).

Andererseits finden sich für 28 Patienten Surveillance-Intervalle von 6 Jahren und mehr.

Leider zählt der einzige Patient, der in dieser Verlaufsstudie ein EAC entwickelte, zu dieser

Gruppe. Seine letzte Kontrolle lag 8 Jahre zurück.

4.2. Medikation

Dickman et al [79] beschreiben in einer Arbeit aus dem Jahre 2005, das PPI-Einnahme mit

einer verringerten BE-Länge korreliert, während eine Dysplasie, eine Hiatushernie,

Nichtraucher-Status und die Benutzung von H2-Blockern mit längeren BE-Segmenten

assoziiert ist.

Insgesamt kommen 63 der 125 Patienten ohne Medikation aus. Mehr als die Hälfte der

Patienten mit LSBE (57,1%) erhalten keine Säuresuppression, und auch in der Gruppe mit

SSBE benötigen 51,5% keine Medikation. Ähnliche Verhältnisse zeigen sich bei den

Patienten, bei denen aktuell kein BE mehr gefunden wird: 52,5% benützen keine PPI oder H2-

Blocker. Nehmen die Patienten dagegen PPI, tun sie das in 88,7% regelmäßig. Es zeigten sich

keine signifikanten Unterschiede der Medikamenten-Einnahme im Bezug auf die Länge des

Barrett-Segments.

4.3. Ösophagitis

Die Ösophagitis ist laut El-Serag ein äußerst seltener Grund von Mortalität (3,4/Million),

dennoch ist sie die einzige GERD-assoziierte Erkrankung, deren Mortaliät über die letzten 21

Jahre gestiegen ist. Tode an Strikturen, Ulcera oder Perforation zeigen dagegen keinen

Anstieg in der Mortalität. [80].

Die Schwere der Ösophagitis ist assoziiert mit der Säure-Exposition; das Risiko, überhaupt an

einer Ösophagitis zu erkranken, ist assoziiert mit dem BMI (ein niedriger BMI ist protektiv),

einer Hiatushernie und dem duodeno-gastro-ösophagealem Reflux [81].

4. Diskussion

51

In der vorliegenden Studie blieben die Fallzahlen, geordnet nach dem Schweregrad der

Ösophagitis (Savary und Miller), von der früheren Kontrolle bis zur aktuellsten Endoskopie

auffallend konstant. Jeweils etwa die Hälfte der Patienten zeigten keinerlei

Entzündungszeichen. In der früheren Endoskopie haben 27,4% (31/113) eine Grad I

Ösophagitis, in der aktuellsten Untersuchung 30,2% (37/123). Da der BE eine Folge des

chronischen Refluxes ist, der neben der Zylindermetaplasie auch eine Entzündung hervorruft,

ist es wenig überraschend in 46,9% bzw. 47,5% der Fälle neben dem Barrett-Epithel auch

eine Ösophagitis zu beobachten. Fälle von schwerer Ösophagitis (Grad III und IV) traten aber

nur in 8 bzw. 7 Fällen auf, und sind damit vergleichsweise selten. Die Präsenz eines BE hat

einen negativen Einfluss auf den Heilungsverlauf einer Ösophagitis. Eine interessante

Beobachtung von Malfertheimer et. al. [82] zeigt, dass eine Besiedelung mit H. pylori in BE-

Patienten die Ausheilung begünstigt. Dieser Effekt findet sich aber nicht bei Patienten mit

Ösophagitis ohne BE.

4.4. Charakterisierung des Barrett-Ösophagus

Die Definition des Barrett-Ösophagus ist genauso wie in den fünfziger Jahren des letzten

Jahrhunderts auch im Jahre 2008 noch umstritten. Die intestinale Metaplasie ist für

amerikanische und deutsche Leitlinie unverzichtbar für die Diagnose, da man davon ausgeht,

dass diese als einzige histologische Entität innerhalb des ösophagealen Zylinderepithels zum

Adenokarzinom fortschreitet [11, 25]. In Japan wird der Barrett-Ösophagus gleichgesetzt mit

Zylinderepithel im Ösophagus und auch die British Society of Gastroenterology verzichtet auf

den Nachweis von intestinaler Metaplasie [29]. Man zweifelt dabei nicht an deren Assoziation

mit der Dysplasie und Karzinom-Entwicklung, vielmehr hält man es für erwiesen, dass die

Detektion der intestinalen Metaplasie zu stark von der Anzahl der Biopsien abhängig ist.

Wird ein Patient mit Zylinderepithel im Ösophagus nur oft genug biopsiert, fände sich auch

eine intestinale Metaplasie.

Zu berücksichtigen ist die unterschiedliche Interpretation des Begriffs Barrett-Ösophagus aber

genauso auf nationaler Ebene. Die Befunde aus unterschiedlichen Zentren und

niedergelassenen Gastroenterologen die in dieser Studie gesammelt wurden, zeigen die

divergierende Handhabung des Begriffes auf. Vor 2002 (Erscheinungsjahr der neuen

Guidelines der American Society of Gastroenterology, die erstmals die histologische

Konfirmation vorschreiben) kann nicht davon ausgegangen werden, dass in jedem Befund nur

dann von BE gesprochen wird, wenn eine intestinale Metaplasie mit Becherzellen vorliegt.

Oft wurde und wird offensichtlich auch heute noch eine makroskopische Zylinderepithel-

4. Diskussion

52

Metaplasie bereits als BE bezeichnet [83]. Dies ist ja auch immer noch unter Berufung auf die

oben genannten Guidelines der British Society of Gastroenterology von 2006 möglich [29],

schränkt jedoch die Vergleichbarkeit der Befunde nachhaltig ein.

Manchmal wird auch innerhalb des Barrett-Epithels noch eine komplette und inkomplette

Metaplasie unterschieden, orientiert an den histologischen Kriterien aus der Magen-

Schleimhaut-Metaplasie (siehe auch Kapitel 1.3.2.). Wir interpretieren in dieser Studie jedoch

nur ein Zylinder-Epithel mit inkompletter intestinaler Metaplasie, das sich im Ösophagus

befindet, als wirklichen BE. Ein Befund „BE mit lediglich kompletter intestinaler Metaplasie“

wurde in dieser Studie dann als „kein Barrett“ klassifiziert. Insgesamt gesehen bleibt eine

Endoskopie-Dokumentation „BE“, der kein histologischer Befund beiliegt, mit Vorsicht zu

interpretieren.

Ebenso unterschiedlich gestaltet sich die Dokumentation der Länge und gibt in vielen Fällen

Raum für Interpretation. Findet eine Angabe statt, werden zum Beispiel die Abstände der Z-

Linie und der Kardia zur Zahnreihe (Pat.-Nr. 27) angegeben. Oft wird auch nur eine

„Barrettzunge“ beschrieben (z.B. Pat.-Nr. 9), die dann von uns als SSBE klassifiziert wird.

„Schleimhaut vom Cardia-Typ auf einer Strecke von 2 cm“ wird in einem weiteren Befund

ebenfalls mit einem BE gleichgesetzt (Pat.-Nr. 19). Verwendet wird ebenso „Beginn des

Ösophagusplattenepithels bei 30 cm. Aus der Mukosa unterhalb der Plattenepithelgrenze

werden Quadrantenbiopsien entnommen“, die dann im pathologischen Befund als „Barrett-

Schleimhaut ohne intraepitheliale Neoplasie“ beschrieben wird. Die Prag-Klassifizierung

nach M und C Kriterien fand nur bei einem Befund aus dem Kreiskrankenhaus Alzenau-

Wasserlos Anwendung (Pat.-Nr. 19) und bei einem Befund aus den Horst-Schmidt-Kliniken

in Wiesbaden (Pat.-Nr. 23), deren gastroenterologische Abteilung von einem Chefarzt mit

wissenschaftlichem Interesse am BE geleitet wird.

An der Chirurgischen Klinik der Universität Würzburg wird, sofern sie erfolgt, eine

Längenangabe als „Short-Barett-Ösophagus 37 bis 39 cm ab Zahnreihe“ (Pat.-Nr. 39)

beschrieben, oder mit „die Ora serrata ist bei 32 cm ab Zahnreihe scharf begrenzt mit

zungenförmigen Ausläufern oralwärts bis 27 cm ab Zahnreihe, entsprechend einem Barrett-

Ösophagus“ (Pat.-Nr. 93) umschrieben.

Insgesamt erscheint dem Autor dieser Studie die Prag-Klassifikation als transparenteste

Beschreibung der Zylinder-Metaplasie. Wünschenswert wäre eine häufigere Anwendung

dieser Klassifikation nach maximaler zirkumferentieller und longitudinaler Ausdehnung, die

eine gute Vorstellung der Läsion beim Lesen der Befunde ermöglicht. Gleichzeitig ist eine

genaue Angabe der Lokalisation und der Anzahl der Biopsie-Entnahmen, sowie eine klare

4. Diskussion

53

Stellungnahme zur verwendeten Interpretation des Begriffes BE notwendig, um eine

wirkliche Vergleichbarkeit von Befunden aus unterschiedlichen Quellen gewährleisten zu

können. Leider erscheint zum momentanen Zeitpunkt das Follow-Up der Barrett-Metaplasie

noch von Einschränkungen behaftet, wenn nicht alle Befunde in einem Zentrum erhoben

werden.

4.4.1. Progression des BE

Der BE ist der häufigste Grund für ein EAC [84], und das EAC ist ein Karzinom mit einer der

am stärksten ansteigenden Inzidenzen [85]. Das jährliche Risiko, im BE ein Adenokarzinom

zu entwickeln, wird in amerikanischen Studien auf 0,2% bis 2,0% geschätzt (1 in 441 bis 1 in

52 Patientenjahren (PJ). Auch in Deutschland bewegt sich die jährliche Inzidenz für das

Adenokarzinom zwischen 1,7% und 0,4% [83], je nachdem ob die bei der Index-Endoskopie

diagnostizierten Karzinome eingeschlossen bzw. ausgeschlossen wurden.

Damit ist das Risiko im Vergleich zur altersangepassten Normalbevölkerung um das 30 bis

125-fache erhöht [86-89]. Daher ist es auch ein Hauptanliegen dieser Studie, den

makroskopischen und histologischen Verlauf des BE zu beobachten.

In unserer Untersuchung wurde in 819 PJ lediglich ein EAC mit begleitender HGD erfasst,

entsprechend 1,22/1000 PJ. In einer sehr aktuellen Meta-Analyse aus dem Jahr 2008 fassten

Yousef et al. [90] nochmals 47 Studien zusammen. Die Inzidenz des Adenokarzinoms, das

sich aus einem BE entwickelt, liegt bei 4,1/1000 Patientenjahren (PJ) wenn zum

Studienbeginn alle Fälle von HGD und Frühkarzinom ausgeschlossen wurden (5,3/1000 PJ

unter Einschluss der Frühkarzinome bzw. 6,1/1000 PJ unter Einschluss der HGD und der

Frühkarzinome). Die Inzidenz war für Fälle von Karzinom bzw. HGD/Karzinom nochmals

geringer, wenn nur Studien hoher Qualität analysiert wurden (3,9/1000 PJ bzw. 7,7/1000 PJ).

Die um mehr als das 3-fache erniedrigte Inzidenzrate in unserem Kollektiv lässt sich eventuell

durch eine zu geringe Stichprobengröße (125 Patienten) erklären. Auch der hohe Anteil der

Patienten, deren Refluxbarriere durch eine Anti-Reflux-Operation verstärkt wurde (76,8%)

könnte dafür verantwortlich sein. Dies spräche für einen protektiven Effekt der Anti-Reflux-

Operation, den auch Öberg et al. in einer unserer Studie ähnlichen Untersuchung fanden [86].

In dieser Studie wurden 140 Patienten mit Dysplasie-freiem BE über einen Zeitraum von

durchschnittlich 5,8 Jahren beobachtet. Damit sind die Eckdaten unserer Studie (125

Patienten, 6,55 Jahre durchschnittliche Beobachtungszeit) durchaus vergleichbar. Öberg

beschreibt für operierte Patienten eine 2,3-fache Reduktion des Risikos, eine LGD zu

entwickeln, verglichen mit konventioneller Säuresuppression. Auch trat in der Gruppe der

4. Diskussion

54

operierten Patienten weder HGD noch EAC auf; in der medikamentös behandelten Gruppe

wird dagegen von 7 Fällen berichtet.

Katz et al. machen ebenso auf die verringerte Inzidenz von Dysplasien und EAC bei

operierten Patienten aufmerksam [91]. In 563 PJ fand sich kein Fall von EAC unter den

Patienten mit Anti-Reflux-Operation, während insgesamt 3 EACs, 10 LGD und 4 HGD neu

auftraten. Auch Corey et al. beschreiben in einer Meta-Analyse von 34 Original-Arbeiten aus

dem Jahre 2003 eine tendenziell erniedrigte Inzidenz von Adenokarzinomen im BE, wenn die

Patienten operiert waren. Im Vergleich zur konservativen Therapie (5,3/1000 PJ) kam es im

operierten Kollektiv nur zu 3,8 Fällen pro 1000 PJ, die Unterschiede erreichten aber keine

statistische Signifikanz.

Übereinstimmend mit diesen Beobachtungen hatte sich der Patient (Pat.-Nr. 23) mit HGD und

EAC in unserer Studie keiner Anti-Reflux-Operation unterzogen. Er erhielt aber eine

regelmäßige Behandlung mit PPI. Die Diagnose erfolgte ohne vorausgehende Diagnose einer

LGD.

Dennoch ist der vermutete protektive Effekt der Anti-Reflux-Operation umstritten. Bei einer

Durchsicht der englischsprachigen Literatur von Csendes [62] aus dem Jahre 2004 fiel die

geringe Beobachtungszeit der verfügbaren Studien und das Auftreten von EAC auch viele

Jahre nach der Anti-Reflux-Operation auf. Auch in der Meta-Analyse von Chang et al. [78]

wird zu bedenken gegeben, dass die berichtete reduzierte Inzidenzrate an Adenokarzinomen

nach Anti-Reflux-Operation vornehmlich in Fall-Serien (case series) zu finden ist, während in

kontrollierten Studien die Reduktion im Vergleich mit medikamentöser Behandlung

ausbleibt. In den neuesten Guidelines von 2008 des American College of Gastroenterology

wird die Unsicherheit des Benefits einer Anti-Reflux-Operation im Bezug auf die

Verminderung des Karzinom-Risikos gleichermaßen festgestellt.

Vor diesem Hintergrund ist selbst unter Berücksichtigung des hohen Anteils an operierten

Personen die geringe Anzahl an Progression in der vorliegenden Arbeit sehr überraschend.

Die skandinavische Studie von Öberg et al. weist im Vergleich mit unserer Studie nur die

Hälfte der Prävalenz an Anti-Reflux-Operationen (32,9%) auf. Im Median wurden 5

Endoskopien pro Patient durchgeführt, in unserem Kollektiv sind unter Einschluss der

Erstdiagnose 3 Diagnosen verfügbar. Häufigere Endoskopien können unter Umständen die

Detektionsrate für Dysplasien erhöhen.

Ob diese beiden Unterschiede aber die doch stark erniedrigte Inzidenz an LGD (0%), HGD

(0%) und HGD/EAC (0,8% entsprechend 1 von 125 Patienten, bzw. 1,22/1000 PJ) alleine

erklären können, erscheint fraglich.

4. Diskussion

55

Eine Studie aus dem englischen Barrett-Register beschreibt unterschiedliche Häufigkeiten des

Adenokarzinoms abhängig von der Segmentlänge. Alles in allem sei das Risiko für ein

Adenokarzinom in SSBE und LSBE aber ähnlich. Das höchste Risiko wurde für die längsten

CLE > 6 cm gefunden, während das geringste Risiko in Segmenten mit einer Länge von >3

oder ≤ 6 cm besteht [92]. Leider lässt sich in unserer Studie bei nur einem Adenokarzinom

keine Aussage über diese Verhältnisse machen. BE mit einer größeren Länge als 6 cm sind in

unserer Studie mit 6 Fällen aber die Ausnahme (Pat.-Nr. 21 [10cm], 27 [10cm], 43 [12 cm],

78 [7cm], 79 [7cm] und 122 [8cm] und zeigen alle keine Dysplasie.

4.4.2. Barrett-Rezidive nach vormaliger Rückbildung zum Plattenepithel

In der aktuellen Endoskopie fanden sich Patienten, die ein Barrett-Segment aufwiesen,

obwohl sie in der früheren Kontrollendoskopie BE-frei waren. 2 Patienten haben einen BE

undefinierter Länge und 6 Patienten einen SSBE.

Tabelle 4.1. – Barrett-Rezidive nach BE-freier Kontroll-Untersuchung

Pat.-Nr. kein BE mehr Aktuell Operation EAPC Medikation

26 (m) 3.10.2000 24.1.2002: SSBE Keine Keine PPI regelm.

42 (m) 25.2.1999 5.11.2007: SSBE 16.2.2005 Keine PPI regelm.

51 (w) 13.10.2000 17.8.2004: SSBE 19.4.1999 Keine keine

59 (w) 9.11.2000 31.3.2006: SSBE 19.11.1996 24.3.1998 keine

74 (m) 1.5.2000 7.4.2005: BE 1.7.1997 3 Sitzungen PPI regelm.

84 (m) 24.9.1999 19.9.2003: SSBE 4.6.1999 Keine PPI regelm.

111 (m) 29.10.2002 8.5.2006: SSBE Keine Keine keine

117 (m) 23.11.2000 9.1.2007: BE 1.10.1999 3 Sitzungen keine

Die Patienten bieten ein heterogenes Bild. 6 Patienten wurden wegen ihrer Refluxerkrankung

mit einer Operation behandelt und in einer Endoskopie nach der Operation konnte zunächst

keine Barrett-Schleimhaut mehr gefunden werden. Mit der nächsten Kontrolle 8, 4, 6, 5, 4

bzw. 7 Jahre später war wieder ein BE nachweisbar. Bei 2 dieser Patienten war der BE sogar

mittels EAPC in jeweils 3 Sitzungen erfolgreich abladiert worden. Das Rezidiv nach EAPC

ist eine häufigere Erscheinung und in den letzten Jahren wurde diese Technik auch

weitgehend wieder verlassen. Für die Diskussion dieses Phänomens in unserem Kollektiv sei

auf die Sektion 4.4.4. verwiesen.

4. Diskussion

56

Die beiden Patienten ohne Operation und ohne EAPC entwickelten 2 bzw. 4 Jahre nach der

Metaplasie-freien Biopsie wieder einen BE.

Grundsätzlich lassen sich die BE-Rezidive trotz Anti-Reflux-Operation einmal dadurch

erklären, dass mit dem Eingriff nur eine teilweise, unzureichende Wiederherstellung der

Antirefluxbarriere gelang, oder dass sich die Manschette im Laufe der Jahre gelockert hat. Ist

dies geschehen ohne dass der Patient einen Beschwerdezuwachs erlebt hat, kann eine

langjährige Reflux-Exposition des regenerierten Plattenepithels durchaus in einer neuerlichen

Manifestation „BE“ münden. Das Vorhandensein von Sampling-Fehlern bei der früheren

Endoskopie, das heißt ein vorhandener BE wurde von der Biopsie-Zange nicht getroffen, gibt

ebenso eine plausible Erklärung für den beobachteten Verlauf. Für den SSBE, für den

definitionsgemäß ja schon eine Länge im Millimeter-Bereich genügt, ist auch das folgende

Szenario denkbar: gerade im niedergelassenen Bereich wird nicht zuletzt aus Kostengründen

bei einer lediglich etwas unregelmäßigen Z-Linie im reizlosen Ösophagus eine Biopsie-

Entnahme wohl unterbleiben; im spezialisierten Zentrum dagegen wird - unter Umständen

auch aus wissenschaftlichem Interesse heraus - trotzdem eine Biopsie entnommen und am

Ende eine inkomplette Metaplasie histologisch diagnostiziert, so dass dort wieder bzw. nach

wie vor ein BE beschrieben wird.

4.4.3. Regression des BE

a. Rückbildung des BE zum Plattenepithel

Eine der augenfälligsten Beobachtungen unsere Studie ist die hohe Anzahl an Patienten, die

in einer früheren Endoskopie einen BE aufwiesen, bei denen in der neuesten

Kontrollendoskopie aber kein BE mehr diagnostiziert wurde. Dies umfasst Patienten mit

vormals LSBE, SSBE und Patienten mit BE ohne verfügbare Längenangabe.

19 Patienten, bei denen in der früheren Kontrollendoskopie kein BE mehr gefunden wurde,

zeigten einen stabilen Befund, 5 Patienten mit BE ohne Längenangabe haben dagegen keinen

BE mehr. 33 Patienten hatten vormals einen SSBE und 4 einen LSBE. Im Kapitel 3.5.4. des

Ergebnis-Teils sind die Patienten im Einzelnen aufgelistet (siehe Tabellen 3.9., 3.10., 3.11.,

3.12.)

Chang et al. analysierten in einer Übersichtsarbeit aus dem Jahre 2007 die Häufigkeiten einer

Umwandlung des BE zurück in ein Plattenepithel [78]. Krankheits-Regression erfolgt laut

dieser Analyse in 15,4% der Patienten mit Anti-Reflux-Operation, bei allein medikamentös

behandelten Fällen geschieht dies nur in 1,9% der Fälle. Der größte Unterschied zwischen

4. Diskussion

57

chirurgischer und medikamentöser Therapie zeigte sich dabei in der Regression von nicht-

dysplastischem BE zum Plattenepithel (17% bzw. 0,4%).

So kam es in unserem Kollektiv insgesamt bei 42 von 98 Patienten, die in der 1. Kontroll-

endoskopie noch einen BE hatten, zur Rückbildung des nicht-dyplastischen BE. 21 der

Patienten waren zuvor einmal operiert worden, 8 Patienten einmal revidiert und bei zwei

Patienten war eine Re-Re-Operation notwendig geworden. 11 Patienten wurden konservativ

behandelt.

Mittels der Daten aus der post-operativen Funktionsdiagnostik wurde analysiert, ob die

operierten Patienten, die jetzt eine Regression zeigten, eine erfolgreichere Verstärkung der

Anti-Reflux-Barriere erhielten als die Patienten die keine Regression zeigten. Für die

Kompetenz des LES in der Manometrie zeigten sich aber keine signifikanten Unterschiede

(45,7% der regredierten Patienten versus 48,8% der Patienten ohne BE-Regression). Die post-

operative pH-Metrie war in der Gruppe der Patienten, die immer noch einen BE aufweisen, in

41,0% pathologisch, während im Vergleich dazu die regredierten Patienten sogar in 44,4%

pathologische Werte aufweisen. Bei der Analyse des DeMeester-Scores konnte zwar anhand

der Mittelwerte in beiden Gruppen zunächst ein Unterschied zwischen den regredierten und

nicht-regredierten Patienten vermutet werden (Score-Wert durchschnittlich 16,0 versus 30,0).

Es zeigte sich aber, dass auf Grund der hohen Standardabweichung im nicht-regredierten

Kollektiv dieser Unterschied keine Signifikanz erreichte (p = 0,328). So können

zusammenfassend die Ergebnisse aus der post-operativen Funktionsdiagnostik keinen Beitrag

zur Aufklärung der Regression leisten.

Regression ohne Anti-Reflux-Operation und ohne Einnahme von PPI erfolgte bei 3 Patienten

(Pat.-Nr. 30, 49, 103). Eine Regression unter alleiniger Einnahme von PPI ohne Operation

wurde bei 6 Patienten beobachtet (Pat.-Nr. 7, 14, 29, 33, 44, 108). In der Literatur lässt sich

dazu eine randomisierte Studie von Peters et al. finden, in der bei einer Behandlung mit

Omeprazol 2x 40 mg über 24 Monate ein Rückgang in Länge und Fläche des Barrett-

Segments beschrieben wird [93]. Gatenby et al., die für 763 Patienten mindestens 2

Endoskopien mit Längenangabe zusammmen trug, beobachteten in diesem Kollektiv der

zumeist medikamentös behandelten Patienten zwar auch Veränderungen in der BE-Länge,

konnten aber alles in allem keine Tendenz im Sinne einer generellen Zunahme oder Abnahme

der Länge entdecken. Das Follow-Up betrug dabei bis zu 20 Jahre [94].

Dennoch zeigt sich für die medikamentöse Behandlung der zu 76,0% operierten Patienten ein

inhomogenes Bild: 18 Patienten regredierten unter regelmäßiger Einnahme von PPI, ein

Patient unter regelmäßiger Einnahme von H2-Blockern, 4 Patienten unter PPI bei Bedarf und

4. Diskussion

58

ein Patient unter bedarfsgesteuerter Einnahme von PPI plus H2-Blockern. Für 2 Patienten gab

es keine Angabe zur Medikation. 15 Patienten erhielten keine Säure-Suppression. Diese bunte

Verteilung lässt einen bedeutenden Einfluss der Medikation auf den Regressionsvorgang

unwahrscheinlich erscheinen.

b. Rückbildung einer low-grade Dysplasie zum nicht-dysplastischen BE

Die Umwandlung einer LGD in nicht-dysplastisches, metaplastisches Epithel wurde in

unserer Studie in nur einem Fall (Pat.-Nr. 78) beobachtet. Der bereits zitierten Studie von

Chang et al. [78] zu Folge liegt die Häufigkeit für operierte Patienten bei 4% und 0% für

allein medikamentös behandelte Patienten, eine komplette Rückbildung ins Plattenepithel zu

beobachten. Die Aussage über die Frequenz dieses Ereignisses in unserem Kollektiv ist sehr

eingeschränkt, da nur ein Fall von LGD nachgezeichnet werden konnte. In diesem Fall wurde

2003 eine low-grade Dysplasie in einem 4 cm langen Barrett-Segment diagnostiziert. 32

Monate später hat sich das Segment zwar auf 7 cm verlängert, eine Dysplasie konnte jedoch

nicht mehr gefunden werden. Diese Patientin hatte sich am 16.7.1998 einer Anti-Reflux-

Operation unterzogen. Seit 2000 nimmt sie regelmäßig PPI (20 mg Omeprazol täglich) ein,

und erleidet „gelegentlich“ Reflux-Beschwerden. Eine Übersicht über die Daten der Patientin

findet sich im Kapitel 3.5.2. unter Tabelle 3.7.

Neben einer tatsächlichen Regression der intra-epithelialen Neoplasie ist zu berücksichtigen,

dass in dem langen BE (25-32 cm ab Zahnreihe) bei einer Endoskopie vom 10.10.2005 ein

dysplastisches Areal bei der Biopsie möglicherweise verfehlt wurde. Makroskopisch ergaben

sich damals bei der Essigsäure-Färbung keine suspekten Areale, dennoch wurden Biopsien

nur bei 28 cm und 30 cm entnommen. Da auch die Folgebiopsie zwei Jahre später keine

Dysplasie zeigte, kann eine Fehldiagnose der low-grade Dysplasie angenommen werden.

Dabei ist bekannt, dass der Befund einer low-grade Dysplasie schwierig von reaktiven

Veränderungen im Rahmen einer Entzündung zu unterscheiden ist [95]. So wurde in der

früheren Endoskopie neben der LGD eine Ösophagitis Grad II diagnostiziert, während in den

aktuelleren Untersuchungen keine Ösophagitis zu finden war. Zusätzlich ist die

Unterscheidung eines nicht-dysplastischen BE von der LGD generell mit einer großen inter-

observer-Variabilität behaftet [96]. Sharma et al. zufolge sind bis zu 40% der Biopsien, die

einer Diagnose „LGD“ folgen, negativ. Zwei Drittel der 156 Patienten mit LGD hatten nach

einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 4 Jahren keine Dysplasie mehr [30].

4. Diskussion

59

4.4.4. Verlauf nach Ablation des BE mittels EAPC

Die Abtragung des BE wurde vor allem in den späten Neunziger-Jahren als viel

versprechendes und sicheres Verfahren zur Behandlung des BE untersucht [97, 98]. Auch an

der Universität Würzburg wurden Patienten mit diesem Therapie-Verfahren behandelt,

allerdings wurde bereits 2001 entschieden, die thermische Ablation von nicht-dysplasischer

Barrett-Schleimhaut nicht mehr weiter durchzuführen [99]. Komplikationen wie Strikturen,

Pleuraergüsse und Perforationen wurden zunehmend in der Literatur berichtet [100, 101] und

führten zusammen mit der hohen Rezidivrate zum Verlassen dieser Therapie-Modalität.

In einer Verlaufsuntersuchung aus dem Jahre 2003 zu einer initialen Studie von Mörk et al.

[102] entwickelten bei einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 29,76 Monaten

63% der Patienten ein Rezidiv, das ein Ausmaß von „kleinherdig“ bis 5 cm hatte. Der

Zeitraum von der vollständigen PE-Regeneration bis zum Wiederauftreten von Barrett-

Schleimhaut betrug 15,81 Monate [103].

47 der Patienten, die in der Chirurgischen oder Medizinischen Klinik der Universität

Würzburg mit einer EAPC behandelt wurden, erfüllten die Kriterien zur Aufnahme in die

vorliegende Studie. Bei 4 Patienten mit Zustand nach EAPC wurde im Kollektiv unserer

Arbeit im aktuellsten Befund erneut ein BE diagnostiziert (3 mit undefinierter Länge, 1

SSBE), nach dem vormals in einer Endoskopie nach der EAPC bereits kein BE mehr

gefunden werden konnte.

Tabelle 4.2. – BE-Rezidiv nach Ablation des metaplastischen Segments mittels EAPC

Pat.-Nr. kein BE mehr Aktuell Operation EAPC Medikation

59 (w) 9.11.2000 31.3.2006: SSBE 19.11.1996 2 keine

74 (m) 1.5.2000 7.4.2005: BE 1.7.1997 3 PPI regelm.

117 (m) 23.11.2000 9.1.2007: BE 1.10.l999 3 keine

121 (w) 7.8.1998 25.4.2006: BE 9.9.1997 1 keine

14 Patienten hatten bei der früheren Kontrollendoskopie keinen BE und auch in der neueren

Untersuchung nur Plattenepithel im Ösophagus.

Für 27 der Patienten aus der Gruppe mit EAPC gilt, dass bereits in der früheren Endoskopie

wieder Barrettschleimhaut gefunden wurde, dass es also schon relativ früh nach der EAPC zu

einem Rezidiv kam. Für 2 Patienten konnte keine Dokumentation einer zweiten

Kontrollendoskopie gefunden werden. Interessanterweise wurde in der neuesten Endoskopie

4. Diskussion

60

innerhalb dieser 27 Patienten in 16 Fällen wieder eine Umwandlung zum Plattenepithel

beobachtet.

Entwicklung des Befundes nach EAPC

nur eine Kontroll-Endoskopie vorhanden

beide Patienten ohne BE

2. Kontrolle4 mit BE

2. Kontrolle:14 ohne BE

1. Kontrolle

18 Patienten ohne BE

2. Kontrolle:16 ohne BE

2. Kontrolle11 mit BE

1. Kontrolle

27 mit BE-Rezidiv

47 Patienten mit BE und EAPC

Abbildung 4.1. – Entwicklung des Befundes nach EAPC

Damit ist bei den von dieser Betrachtung erfassten Patienten in 31,9% (15 von 47) trotz der

Ablation in der neuesten Endoskopie ein BE diagnostiziert worden. 12 dieser Patienten hatten

sich einer Anti-Reflux-Operation unterzogen. Dem entgegen beschreiben Ferraris et al. in

einer Studie mit 96 Patienten und einem Follow-Up-Median von 36 Monaten eine

verringertes Wiederauftreten von BE bei Patienten mit Anti-Reflux-Operation [104].

In der vorliegenden Arbeit nehmen 10 Patienten regelmäßig PPI ein. Mangelnde post-

operative Reflux-Kontrolle scheint nicht vorzuliegen, 5 Personen verzichten sogar ganz auf

die Einnahme säure-supprimierender Medikamente.

Die der Ablation folgende Säuresuppression ist wichtig für den Therapie-Erfolg [25]. So wird

zum Beispiel in einer Studie nach thermischer Ablation ein Wiederauftreten der Barrett-

Mukosa nach einjähriger Pause in der Omeprazol-Therapie beschrieben [105]. Andere

Autoren benutzen Behandlungs-Schemata der bis zu 3-fachen Standard-Dosis an PPI, die eine

langfristigere Remission des BE erzielten. Dennoch wird die EAPC nicht als Routine-

Behandlung eines BE ohne Dysplasie empfohlen [99].

Die Problematik von subepithelialen Residuen, die unter dem regenerierten Plattenepithel zu

finden sein können, gelten als Erklärung für Adenokarzinome, die nach falsch-negativen

Endoskopie-Befunde, auftraten. Der in unserem Kollektiv erfasste Patient mit dem EAC

wurde aber nicht mit EAPC vorbehandelt.

4.5. Refluxsymptomatik

a. Beschwerdebild nach Therapiemodalität

Lundell et al. verglichen in einer randomisierten klinischen Studie die Symptomkontrolle der

offenen Anti-Reflux-Operation mit einer symptom-adaptierten PPI-Therapie. Beide Therapie-

4. Diskussion

61

Modalitäten können demnach zu einer effektiven Symptomkontrolle benutzt werden [106]. In

einer Interim-Analyse des LOTUS-Trial (nach drei Beobachtungs-Jahren) aus dem Jahre 2008

zeigte eine ähnliche zusammengesetzte Autorengruppe, dass auch beim Vergleich der

laparoskopischen Fundoplicatio mit der Einnahme von Esomeprazol beide Verfahren

gleichermaßen gut verträglich und effektiv sind [107]. In der vorliegenden Studie wurde die

Symptomkontrolle für beide Behandlungsformen ebenfalls evaluiert, wenn gleich nicht

prospektiv und randomisiert.

28 der Patienten sind nicht operiert worden. 39,3% von ihnen erleiden keine

Refluxsymptome. Im Vergleich dazu sind von den 78 operierten Patienten zum letzten

Dokumentationszeitpunkt 60,3% symptomfrei. Die Patienten mit mehrmaliger Anti-Reflux-

Operation sind nur zu 38,9% symptomlos.

Tabelle 4.3. – Beschwerdebild mit Operation versus Beschwerdebild ohne Operation

Anzahl Pat.* Nie

Symptome

von nie

Symptome mit

PPI

Symptome gelegentlich, mehrmals pro

Monat oder mehrmals pro Woche oder

Symptome mehrmals pro Tag

28 ohne OP 17,9% 21,4% 60,7%

78 mit OP 41,3% 19,3% 39,7%

18 mit Re-OP 50,0% 11,1% 38,9%

* für einen Patienten fehlen Angaben zur Refluxsymptomatik

Die Unterschiede in der Symptom-Frequenz erreichten mit einem p-Wert von 0,140 keine

Signifikanz, was bedeutet, dass mit den unterschiedlichen Therapiemodalitäten eine ähnlich

gute Refluxkontrolle erreicht wurde. Dennoch ist zu berücksichtigen, dass unter der obigen

Einteilung alle Patienten, die die Frequenz ihrer Refluxsymptome auf „gelegentlich/mehrmals

pro Monat/mehrmals pro Woche“ einschätzen, bereits als Therapieversager erscheinen

können, was der subjektiven Einschätzung der Patienten nicht entsprechen dürfte. Das Ziel

für die Erfolgsrate einer Anti-Reflux-Operation wird auf 90% angesetzt [106], eine Marke,

die auch unter Einschluss der 9 symptomfreien Patienten nach Revisions-Operation nicht

erreicht wird. Das Feld „Erfolg“ darf jedoch etwas weiter gefasst werden als eine Antwort

„nie“ bei der Frage nach der Häufigkeit der Refluxsymptome. Die Einteilung der Frequenz

stammt aus dem Bogen des Barrett-Registers Deutschland, ermöglicht dadurch theoretisch

eine Symptom-Stratifizierung im landesweiten Vergleich. Schwierig erscheint es jedoch

4. Diskussion

62

sowohl für den Arzt als auch für den Patienten zu sein, die Kategorie „mehrmals pro Monat“

von „gelegentlich“ klar zu trennen.

Die Kategorie „nie Refluxbeschwerden“ wurde nochmals unterteilt in die Gruppe derjenigen,

die PPI einnahmen und die Gruppe ohne Medikation. Dabei konnten 15 Patienten, die mit

einer Anti-Reflux-Operation behandelt wurden und 2 Patienten, die sich einer mehrfachen

Operation unterzogen durch die zusätzliche Einnahme von PPI Beschwerdefreiheit erlangen.

Diese Personen haben allem Anschein nach weiterhin eine insuffiziente Refluxbarriere. Dies

kann zum Beispiel an einer über die Zeit gelockerte Manschette oder einer primär zu weiten

Fundoplicatio liegen.

In der Kategorie Refluxsymptome „mehrmals pro Tag“ zeigen die Patienten mit einmaliger

Operation (9,0%) und die ohne Operation (3,5%) einen signifikanten Unterschied zur Gruppe

der Patienten mit Re-Operation (p = 0,023). 27,7% der mehrfach-operierten Personen haben

dabei „mehrmals pro Tag“ Refluxsymptome. Diese Gruppe kann als therapie-refraktär

eingestuft werden, da sie trotz mehrfacher Operation und der regelmäßigen Einnahme von

PPI täglich Refluxsymptome erleiden (alle diese Patienten bekommen regelmäßig PPI).

Lehmann schätzt, dass bis zu 50% der Patienten mit GERD trotz PPI-Einnahme residuale

Refluxbeschwerden beklagen. Die Patienten der oben genannten Untergruppe könnten in

Zukunft eventuell mit einer neuen Arzneimittelgruppe behandelt werden. Die Modifikatoren

der TLESR (transient lower esophageal sphincter relaxation) sind GABA-B-Rezeptor-

Agonisten, die die Frequenz dieser Relaxationen vermindern, allerdings mit zentral-nervösen

Nebenwirkungen einhergehen. Einige viel versprechende Kandidaten mit geringer ZNS-

Beeinflussung stehen vor ersten klinischen Studien [108].

b. Die Länge des BE und Beschwerden

Dass die Länge des mit Zylinderepithel ausgekleideten Ösophagus mit den

Refluxbeschwerden assoziiert ist, wird in der Literatur beschrieben. Mit zunehmender

Ausdehnung würden die Patienten auch mehr Refluxbeschwerden zeigen [49-51].

Für unsere Patienten wurde eine Analyse der Beschwerden deshalb auch nach der Länge des

BE durchgeführt. Die Patienten mit LSBE haben zu 76,2% keine Beschwerden. Dagegen sind

nur etwa die Hälfte der Patienten mit SSBE (50%) und derjenigen, bei denen sich das Barrett-

Segment zurückgebildet hatte (52,5%), frei von Refluxsymptomatik. Weiterhin fällt auf, dass

die Gruppe „LSBE“ keinen Fall von „mehrmals pro Tag“ und nur 2 Fälle von „mehrmals pro

Woche“ aufweist, mithin als die Gruppe mit der geringsten Symptombürde imponiert. Einige

Autoren bezweifeln aber generell, dass die Reflux-Symptome einen Wert als Marker für den

4. Diskussion

63

BE haben [109]. In einer italienischen Studie aus dem Jahre 2008 wurde eine

Allgemeinpopulation analysiert. Auch dort wurden nur in 50% der gefundenen Fälle von BE

überhaupt Beschwerden beklagt [110]. Mit einem p-Wert von 0,224 erreichten in unserem

Kollektiv die Unterschiede zwischen der Refluxsymptomatik in den verschiedenen

Längenkategorien keine Signifikanz. Unsere Ergebnisse unterstützen demnach die Ansicht,

dass das Vorhandensein von Symptomen weder auf die Präsenz noch auf die

Längenausdehnung eines BE schließen lässt.

c. Adenokarzinom und Refluxbeschwerden

Weniger als 5% der Patienten, bei denen schlussendlich ein Adenokarzinom diagnostiziert

wurde, hatten einen vorbekannten BE. Sie suchen meist wegen Dysphagie oder anderen vom

Krebs verursachten Beschwerden einen Arzt auf [111]. Sanfey at al. schreiben, dass 41% der

Patienten, bei denen das EAC aus einem Barrett-Segment entstanden war, niemals Reflux-

Symptome hatten [110, 112]. Bei Pat.-Nr. 23 war zwar ein BE bekannt, er stellte sich aber

nach der letzten Endoskopie im Jahre 2000 erst wieder 2008 zu einer Endoskopie vor, als sich

bereits Symptome zeigten. Auf unser Anschreiben aus dem Frühjahr 2006 hatte der Patient

nicht geantwortet.

4.6. Extra-ösophageale Symptome

Die erhobenen extra-ösphagealen Refluxsymptome umfassen Bloating („gas bloat“), Husten,

Heiserkeit und Flatulenz. Insgesamt nahmen leider nur ein Teil der Patienten Markierungen

im Bereich „extra-ösophageale Beschwerden“ vor.

In einer randomisierten und kontrollierten Studie von Spechler et al. [113] konnte gezeigt

werden, dass kein signifikanter Unterschied in medikamentöser oder chirurgischer Therapie

besteht, was die Symptome Bloating (gemessen anhand des abdominellen Umfangs), die

Fähigkeit zu Erbrechen und die Fähigkeit zu Rülpsen betrifft.

Für die operierten Patienten, die einen Großteil des in dieser Studie untersuchten

Patientengutes ausmachen, gelten dennoch einige Besonderheiten, die zum Teil in der Natur

der Fundoplicatio liegen. Post-operativ wurde eine allgemeine Tendenz dahingehend

beobachtet, dass sich die extra-ösophagealen Symptome über die Zeit hinweg bessern [19,

114]. Die Patienten unseres Kollektivs sind mit zwei Ausnahmen vor 2003 operiert worden.

Dies lässt eine gewisse Gewöhnung an die neue Refluxbarriere voraussetzen. Die

Symptomatik wurde für die meisten Fälle im Sommer 2006 erfasst, in dem die Mehrheit der

Fragebögen bei uns eingegangen ist.

4. Diskussion

64

Eine gesteigerte Flatulenz ist anerkanntermaßen eine sehr häufige Nebenerscheinung nach der

Fundoplicatio: die Gase im Intestinaltrakt müssen vermehrt auf diese Weise abgeführt

werden, da das Aufstoßen von Luft (Rülpsen) durch die Manschette eingeschränkt ist [19].

Daneben kann es zu Borborygmi, schwerem Bloating oder auch Diarrhöen kommen. Unter

den Patienten unseres Kollektivs kristallisierte sich die Flatulenz aber nicht als häufige

Beschwerde heraus. Für die Flatulenz finden sich 4 Patienten in der Kategorie „mehrmals pro

Tag“, 2 Patienten in der Kategorie „mehrmals pro Woche“ und 1 Patient hat „gelegentlich“

Flatulenz. Möglich ist, dass ein vermehrter Flatus von den Patienten nicht als eine mit ihrer

Reflux-Erkrankung zusammenhängende Erscheinung betrachtet wird und sie deshalb eine

Markierung unterließen. Insgesamt scheint aber diese Komplikation in unseren Patienten

keine herausragende Rolle zu spielen.

5. Zusammenfassung

65

5. Zusammenfassung

Der Zusammenhang von Zylinder-Epithel ausgekleideten Abschnitten des Ösophagus mit der

Entwicklung eines ösophagealen Adenokarzinoms ist nun schon seit fast 50 Jahren bekannt.

Im Jahre 2008 geht man davon aus, dass jährlich etwa 0.5% der Patienten mit Barrett-

Ösophagus ein Adenokarzinom entwickeln. Trotz verbesserter Operationstechnik und der

zusätzlich angewandten neoadjuvanten Therapie bleibt die Prognose des Adenokarzinom

infaust, nicht zuletzt weil sich die Patienten mangels eindrücklicher Frühsymptome oft erst in

weit fortgeschrittenen Stadien präsentieren.

Bei insgesamt kleinen Fallzahlen für das Adenokarzinom, der hohen Prävalenz der GERD-

Symptomatik und des hohen Anteils der Patienten mit Barrett-Ösophagus die offensichtlich

nie zu einem Adenokarzinom progredieren, erscheint ein weit angelegtes Screening durch

Gastroskopien mit Biopsie-Entnahmen ineffektiv und unökonomisch.

Seit vielen Jahren erhitzt deshalb die Diskussion um einne angemessene Surveillance die

Gemüter in den Fachgesellschaften. Ein internationaler Konsens konnte sich nur langsam

herausbilden, es zeigt sich aber beim Vergleich der DGVS-Leitlinie von 2005 und der

Leitlinie der American Society of Gastroenterology von 2008 eine weitgehende

Übereinstimmung.

Aus dem Ende der Neunziger Jahre prospektiv angelegten Barrett-Register der chirurgischen

Universitätsklinik Würzburg wurden 125 Patienten mit Barrett-Diagnose über 819

Patientenjahre verfolgt. Hier wurde ein Adenokarzinom mit begleitender high-grade

Dysplasie beobachtet, das sich nach einem Intervall von 8 Jahren aus einem nicht-

dysplastischen Barrett-Segment entwickelte. Weiterhin wurde in einer Patientin mit einem

long-segment Barrett-Ösophagus die Rückbildung einer low-grade Dysplasie in ein nicht-

dysplastisches Zylinderepithel beobachtet.

Auch die Regression des Barrett-Ösophagus hin zu unauffälligem Plattenepithel ist ein

häufiges Ereignis in unserem Patientengut. 5 Patienten mit Barrett-Ösophagus ohne

Längenangabe, 33 Patienten mit short-segment und 4 Patienten mit long-segment Barrett-

Ösophagus weisen in der aktuellsten Endoskopie kein Barrett-Epithel mehr auf. 31 dieser 42

Patienten hatten sich einer Anti-Reflux-Operation unterzogen. Die vermehrte Regression des

Barrett-Epithels nach Wiederherstellung der Refluxbarriere wird auch von anderen Autoren

beobachtet.

Bei 47 Patienten unseres Kollektivs wurden Ende der Neunziger Jahre mittels EAPC die

Barrett-Schleimhaut entfernt. Letztlich haben zwar 15 Patienten in der aktuellsten Endoskopie

5. Zusammenfassung

66

wieder einen Barrett-Ösophagus, dennoch kann vermerkt werden, dass innerhalb der mit

EAPC behandelten Patientengruppe keine Fälle von Dysplasie oder Adenokarzinom

aufgetreten sind.

Des Weiteren wurde mittels eines Fragebogens im Sommer 2006 die Refluxsymptomatik

erhoben. 96 der 125 Patienten waren operiert worden. Dabei zeigten 41,3% der einmal

operierten Personen nie Beschwerden, 19,3 weitere Prozent erreichten die Beschwerdefreiheit

durch die zusätzliche Einnahme von Protonen-Pumpen-Inhibitoren. Die 28 nicht-operierten

Patienten hatten zu 17,9% keine Beschwerden, mit der Einnahme von PPI konnte auch hier

erwartungsgemäß ein Teil (21,4%) Beschwerdefreiheit erlangen. Die Unterschiede in der

Symptom-Frequenz für den nicht-operativen Therapie-Ansatz und für die Anti-Reflux-

Operation erreichten aber keine Signifikanz.

Die Analyse der Beschwerden hinsichtlich der Länge des Barrett-Ösophagus zeigte ebenfalls

keine starke Assoziation. Die Beschwerdefrequenz war für die Längenbereiche „ohne

Längenangabe“, „short-segment Barrett-Ösophagus“ und „long-segment Barrett-Ösophagus“

(dieser zeigte mit 76,2% eine hohe Rate an beschwerdefreien Patienten) nicht signifikant

unterschiedlich.

Die Abwesenheit der low-grade Dysplasie in den aktuellsten Befunden deutet auf die

Schwierigkeiten der Abgrenzung zur Ösophagitis, die immerhin in 47,5% der Befunde

diagnostiziert wurde. Eine systematische Wertung einer low-grade Dysplasie als Ösophagitis

ist aber bei der Vielzahl an beteiligten Pathologen nicht zu erwarten.

Wünschenswert ist in jedem Falle eine Fortführung dieses Barrett-Registers. Die um in etwa

ein Drittel erniedrigte Inzidenz des Adenokarzinoms (1,22 pro 1000 Patientenjahre) könnte

sich durch ein längeres Follow-Up an die in der Literatur beschriebene Inzidenz durch das

Auftreten weniger Fälle angleichen. Zwischen den Endoskopien liegen im Schnitt 3,96 Jahre;

37,6% der Patienten ließen die Untersuchung innerhalb der empfohlenen 3-Jahres-Frist

durchführen. Die Compliance in unserem Kollektiv kann damit generell als gut bezeichnet

werden. Unglücklicherweise war gerade der Fall des Adenokarzinoms, der sich im Sommer

2008 präsentierte, 8 Jahre lang ohne endoskopische Kontrolle seines damals nicht-

dysplastischen short-segment Barrett-Ösophagus geblieben und hatte auch auf unser

Anschreiben von 2006 nicht reagiert. Dieser Verlauf stärkt einmal mehr die Forderung nach

einer regelmäßigen endoskopischen Überwachung der Barrett-Schleimhaut. Solange noch

keine anderen Modalitäten zur sicheren Risikostratifizierung erhältlich sind, sollte diese für

den Patienten zwar belastende, aber im Einzelfall lebenswichtige Maßnahme ergriffen

werden, selbst wenn sie sich für ein Gros der Patienten am Ende als unnötig erweisen mag.

6. Abkürzungen

67

6. Abkürzungen

BE = Barrett’s esophagus (Barrett-Ösophagus)

CLE = Columnar lined esophagus (Ösophagus mit Zylinderepithel)

EAC = Esophageal adenocarcinoma (ösophageales Adenokarzinom)

EAPC = Endoscopic Argon-Plasma Coagulation

ERD = Erosive reflux disease (erosive Refluxerkrankung)

GERD = Gastro-esphageal reflux disease (Gastroösophageale Refluxkrankheit)

LES = Lower esophageal sphincter (unterer Ösophagus-Sphinkter)

LSBE = Long-Segment Barrett’s esophagus

SSBE = Short-Segment Barrett’s esophagus

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Danksagung

78

Danksagung

Ich möchte mich bei Herrn Prof. Martin Fein für die Betreuung dieser Arbeit sehr herzlich

bedanken. Ich danke dabei nicht nur für die Unterstützung, die Anleitung und die statistische

Auswertung der Daten sondern auch für die Freundlichkeit und Geduld.

Bei Herrn Prof. Michael Scheurlen bedanke ich mich für die Übernahme des Koreferats.

Mein Dank gilt ebenso Frau Hohl vom Gastrointestinalen Funktionslabor der Chirurgischen

Klinik, die mir immer hilfsbereit zur Seite stand. Außerdem möchte ich mich bedanken bei

Vanessa Hausrat, die mich in die ungeahnten Möglichkeiten von Microsoft Word einführte.

Mein Dank gilt auch meinen Eltern, insbesondere meinem Vater Josef Jäger, der die Arbeit

auf grammatikalische und stilistische Fehler überprüft hat.

Lebenslauf

79

Lebenslauf

Simon Ulrich Jäger

Persönliche Daten: Name: Simon Ulrich Jäger Geburtsdatum: geboren am 23.04.1980 in Wasserburg am Inn, Oberbayern Familienstand: ledig Schulbildung: 1986-1990 Grundschule Wasserburg am Inn 1990-1999 Luitpold-Gymnasium Wasserburg am Inn 25.09.1999: Allgemeine Hochschulreife Zivildienst: 01.09.1999 - 31.07.2000 Zivildienst bei der Johanniter Unfallhilfe Wasserburg und Ottobrunn (München) 15.07.1999 Abschluss der Ausbildung zum Rettungssanitäter Pflegepraktikum: 01.10.2000 - 31.03.2001 Behandlungszentrum Vogtareuth (in Oberbayern) - dreimonatiges Pflegepraktikum (plastisch-chirurgische Station) - einmonatiges OP-Praktikum in der Plastischen Chirurgie - zweimonatiges Praktikum in der neuro-pädiatrischen Abteilung Berufliche Tätigkeit: 01.11.2008 - heute Assistenzarzt im Zentrum für Innere Medizin des Robert-Bosch-

Krankenhauses in Stuttgart, Abteilung Gastroenterologie 01.09.2009 - heute Wissenschaftlicher Mitarbeiter im Margarete-Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie Studium: SS 2001 - WS 2007/08 Studium der Humanmedizin an der Universität Würzburg 14.03.2003 Ärztliche Vorprüfung 11.06.2008 2. Ärztliche Prüfung

Lebenslauf

80

Famulaturen/Praktika: 26.07.2003 - 24.08.2003 Innere Medizin (Kreiskrankenhaus Wasserburg am Inn) 01.09.2003 - 30.09.2003 Anästhesie/Intensivmedizin (Krankenhaus der Barmherzigen Brüder, Wien) 01.10.2003 - 30.10.2003 Labor-Praktikum in der Physiologischen Chemie II, Biozentrum Universität Würzburg 12.04.2005 - 14.07.2005 Einführung in die Sonographie, Institut für Röntgendiagnostik (Universitätsklinikum Würzburg) 12.09.2005 - 28.09.2005 Gynäkologie und Geburtshilfe (Universitätsklinikum Würzburg) 06.03.2006 - 04.04.2006 Chirurgische Notaufnahme/Ambulanz (Robert-Bosch-Krankenhaus, Stuttgart) 06.04.2006 - 20.04.2006 Rheumatologie (Stiftung Juliusspital, Würzburg) Praktisches Jahr: 21.08.2006 - 10.12.2006 Wahlfach Neurologie, Universitätsklinikum Würzburg 11.12.2006 - 04.02.2007 Innere Medizin (Hämato-Onkologie/Infektiologie), Universitätsklinikum Würzburg 01.04.2007 - 23.06.2007 Innere Medizin (Rotations in Infectious Diseases, Endocrinology, Heart Failure Management, Nephrology), Strong Memorial Hospital, University of Rochester, NY, USA 02.07.2007 - 19.10.2007 Allgemeinchirurgie und Orthopädie/Unfallchirurgie, Hospital Alemán, Buenos Aires, Argentinien Stipendium: 2007 Homberger Stipendium der Universität Würzburg für den Auslandsaufenthalt an der Universität Rochester, NY, USA Promotion: "Surveillance des Barrett-Ösophagus –Vergleich konservative

Therapie versus Anti-Reflux-Operation“ Betreuer: Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Martin Fein, Chefarzt Viszeral- und Gefäßchirurgie Franziskus Krankenhaus, Bielefeld

USMLE-Examen: 26.03.2007 USMLE (United States Medical Licensing Examination) Step 1:

Score 98 (2-digit-score) bzw. 235 (3-digit-score) 07.07.2008 USMLE Step 2 CK Score 99 bzw. 254 Referenzen: (siehe Anlage) - Priv.-Doz. Dr. med. Wolfgang Müllges, Oberarzt, Neurologische Universitätsklinik Würzburg - William Bonnez, MD, Associate Professor, Infectious Disease Unit, University of Rochester, NY, USA

Lebenslauf

81

- John Bisognano, MD, PhD, Associate Professor, Heart Failure Management, University of Rochester, NY, USA Fremdsprachen: Englisch (verhandlungssicher) 06.10.2006 TOEFL (Test of English as a Foreign Language) internet-based test Spanisch (verhandlungssicher) 16.11.2007 DELE (Diploma de Español como Lengua Extranjera), Nivel Superior Französisch 04.04.2005 Niveau "Französisch Oberstufe", Zentrum für Sprachen und Mediendidaktik, Universität Würzburg Türkisch (Grundkenntnisse) Sonstige Interessen: Klavierspielen (Klassik und Jazz-Piano) Literatur und Geschichte Basketball, Fitness-Studio, Skifahren

Simon Jäger

Aus der Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral ... · Es können chronischer Husten,...

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