Aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik II der

Universitt Wrzburg

Direktor: Professor Dr. med. H. Einsele

Vergleichende Langzeitbeobachtung Zidovudin- und Stavudin-haltiger Therapie-

regime in der antiretroviralen Therapie HIV -positiver Patienten

Inaugural Dissertation

zur Erlangung der Doktorwrde der

Medizinischen Fakultt

der

Bayerischen Julius-Maximilians-Universitt zu Wrzburg

vorgelegt von

Ren Lorenz

aus Schweinfurt

Wrzburg, September 2007

Referent: Priv. Doz. Dr. P. Langmann

Korreferent: Professor Dr. A. Rethwilm

Dekan: Professor Dr. M. Frosch

Tag der mndlichen Prfung: 04.01.2008

Der Promovend ist Arzt

Inhaltsverzeichnis

Seite 1 Einleitung 1

1.1 HIV 1

1.1.1 Epidemiologie 1

1.1.2 Das Virus 1

1.1.3 Pathogenese 2

1.1.4 bertragung 3

1.1.5 Infektionsverlauf 3

1.1.6 CDC-Klassifikation 4

1.1.7 Therapie und Nebenwirkungen 6

1.1.8 Therapiebeginn 9

1.2 Zidovudin und Stavudin 11

1.3 Zielsetzung 14

2 Abkrzungen 15

3 Patienten und Methoden 17

3.1 Methodik 17

3.2 Patientenkollektiv 19

3.3 Statistische Auswertung 21

4 Ergebnisse 22

4.1 Therapiedauer 22

4.1.1 Therapiedauer bei naiven Patienten unter AZT- und d4T-

haltigen Therapieregimen 22

4.1.2 Therapiedauer bei vorbehandelten Patienten unter AZT-

und d4T-haltigen Therapieregimen 25

4.2 Laborparameter 28

4.2.1 Hmoglobin 28

4.2.1.1 Hmoglobin im Verlauf bei therapienaiven Patienten 28

4.2.1.2 Hmoglobin im Verlauf bei vortherapierten Patienten 29

4.2.1.3 Anmie 30

4.2.2 MCV 31

4.2.2.1 MCV im Verlauf bei therapienaiven Patienten 31

4.2.2.2 MCV im Verlauf bei vortherapierten Patienten 32

4.2.2.3 MCV als Compliancemarker 33

4.2.3 Leukozyten 34

4.2.3.1 Leukozyten im Verlauf bei therapienaiven Patienten 34

4.2.3.2 Leukozyten im Verlauf bei vortherapierten Patienten 35

4.2.3.3 Leukopenien 36

4.2.4 Neutrophile Granulozyten 36

4.2.4.1 Neutrophile Granulozyten im Verlauf bei therapienaiven

Patienten 36

4.2.4.2 Neutrophile Granulozyten im Verlauf bei vortherapierten

Patienten 37

4.2.4.3 Neutropenie 37

4.2.5 Thrombozyten 38

4.2.5.1 Thrombozyten im Verlauf bei therapienaiven Patienten 38

4.2.5.2 Thrombozyten im Verlauf bei vortherapierten Patienten 38

4.2.6 Glukose 39

4.2.6.1 Glukose im Verlauf bei therapienaiven Patienten 39

4.2.6.2 Glukose im Verlauf bei vortherapierten Patienten 39

4.2.6.3 Hyperglykmie 40

4.2.7 Kreatinin 41

4.2.7.1 Kreatinin im Verlauf bei therapienaiven Patienten 41

4.2.7.2 Kreatinin im Verlauf bei vortherapierten Patienten 41

4.2.8 Gammaglutamyltransferase (-GT) 42

4.2.8.1 -GT im Verlauf bei therapienaiven Patienten 42

4.2.8.2 -GT im Verlauf unter vortherapierten Patienten 42

4.2.9 Alanin-Aminotransferase (GPT) 43

4.2.9.1 GPT im Verlauf bei therapienaiven Patienten 43

4.2.9.2 GPT im Verlauf bei vortherapierten Patienten 43

4.2.10 Aspartat-Aminotransferase (GOT) 44

4.2.10.1 GOT im Verlauf bei therapienaiven Patienten 44

4.2.10.2 GOT im Verlauf bei vortherapierten Patienten 44

4.2.10.3 Hepatotoxizitt 45

4.2.11 Gesamtcholesterin 47

4.2.11.1 Gesamtcholesterin im Verlauf bei therapienaiven Patienten 47

4.2.11.2 Gesamtcholesterin im Verlauf bei vortherapierten Patienten 48

4.2.12 LDL-Cholesterin 49

4.2.12.1 LDL-Cholesterin im Verlauf bei therapienaiven Patienten 49

4.2.12.2 LDL-Cholesterin im Verlauf bei vortherapierten Patienten 49

4.2.13 Triglyceride 50

4.2.13.1 Triglyceride im Verlauf bei therapienaiven Patienten 50

4.2.13.2 Triglyceride im Verlauf bei vortherapierten Patienten 50

4.2.13.3 Hyperlipoproteinmie 51

4.3 Fettverteilungsstrungen 53

5 Diskussion 54

6 Zusammenfassung 69

7 Literaturangaben 70

1

1 Einleitung

1.1 HIV

1.1.1 Epidemiologie

Ende 2006 waren weltweit schtzungsweise 39,5 Mio. Menschen mit dem Humanen

Immundefizienz Virus (HIV) infiziert [1]. 24,7 Mio. Menschen lebten in Gebieten sd-

lich der Sahara (Subsahara), einer Region mit nur zehn Prozent der Weltbevlkerung

aber zwei Drittel aller Menschen mit HIV.

In fast allen Regionen der Welt war ein Anstieg der Neuinfektionen zu verzeichnen. Die

strksten Zuwchse wurden in Osteuropa, in Ostasien und Zentralasien beobachtet. In

Nord- und Lateinamerika, sowie der Karibik blieb die Zahl der Neuinfektionen im Ver-

gleich zu 2004 konstant. 2006 infizierten sich weitere 4,3 Mio. Menschen mit HIV, 2,9

Mio. starben an AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome).

In Deutschland lebten nach Schtzungen des Robert Koch Institut (RKI) Ende 2006

circa 56.000 Menschen mit HIV, wovon 8.700 an AIDS erkrankt waren. Im Jahre 2006

gab es circa 2.700 Neuinfektionen mit dem HI-Virus und 1.200 neue AIDS-

Erkrankungen. Seit Beginn der Epidemie stieg die Gesamtzahl der HIV-Infizierten so-

mit auf 82.000 und der an AIDS erkrankten Personen auf 32.500. Insgesamt forderte die

Infektion in Deutschland bislang 26.000 Todesopfer [2].

1.1.2 Das Virus

Das 1983/84 entdeckte HI-Virus zhlt zur Familie der Retroviren (Lentivirus).

Es hat einen Durchmesser von 100 bis 120 nm. An seiner Lipidmembran befinden sich

die Hllproteine gp120, die an die Transmembanproteine gp41 angeheftet sind. Die

uere Kernmembran besteht aus dem Protein p17. Der kegelfrmige Kern aus p24-

2

Protein enthlt die RNA sowie die Reverse Transkriptase, die Integrase und die inakti-

vierte Protease [3].

Das HI-Virus lsst sich in HIV-1 und HIV-2 differenzieren. HIV-1 wird in die Gruppen

M, N und O untergliedert und M kann in weitere Subtypen (A-J) aufgeteilt werden.

HIV-2 wird in die Subtypen A-F aufgegliedert.

Die verschiedenen HIV-Typen sind weltweit unterschiedlich verbreitet. In Australien,

Nord- und Sdamerika ist HIV-1B vorherrschend. In Ostafrika berwiegen HIV-1A und

D, im sdlichen Afrika HIV-1C und in Westafrika HIV-1A und HIV-2. In Asien domi-

nieren HIV-1B, C und D. In Westeuropa berwiegt HIV-1B, in Osteuropa regional

HIV-1A, G und H [3].

1.1.3 Pathogenese

CD4-rezeptortragende Zellen sind der Hauptangriffspunkt des HI-Virus. Zielzellen sind

T-Lymphozyten sowie Zellen des Monozyten-Makrophagen-Systems, mukosale Lan-

gerhans-Zellen, dentritische lymphatische Zellen und Mikrogliazellen [4].

Zur Replikation ist das RNA-Virus selbst nicht fhig. Mit Hilfe des Hllproteins gp120

setzen die HI-Viren an den CD4-Rezeptoren der rezeptortragenden Zielzellen und den

Chemokinrezeptoren CCR5 (Monozyten) oder CXCR4 (T-Zellen) an. Nach Eintritt in

die Zelle verliert das HI-Virus seine Hlle. Im Zytoplasma erfolgt die Replikation. Mit

Hilfe der Reversen Transkriptase, einer RNA abhngigen DNA-Polymerase, wird die

virale RNA in eine komplementre DNA-Sequenz umgeschrieben. Der Einbau in das

Wirtsgenom erfolgt durch die Integrase. Die virale DNA wird nach Aktivierung der

Zelle in die mRNA transkribiert. Nach Translation und Zusammenbau der Viruspartikel

durch die Protease erfolgt die Ausschleusung der Viren durch die Zellmembran. Dabei

kommt es zur Proteolyse der Zelle [3, 5]. Die unterschiedlichen virusspezifischen En-

zyme bieten Ansatz fr die medikamentse Behandlung. Die zwei groen Angriffs-

punkte der antiretroviralen Therapie sind die virusspezifischen Enzyme Reverse

Transkriptase und die Protease.

3

1.1.4 bertragung

Das HI-Virus kann sexuell, parenteral und vertikal bertragen werden. Die bertragung

erfolgt durch Geschlechtsverkehr, ber Blut, Blutprodukte (Gerinnungsfaktoren), Injek-

tionen, Needle-Sharing bei intravensen Drogenkonsum, durch konnatale bertragung

v.a. perinatal, aber auch diaplazentar sowie beim Stillen. Eine Sectio cesaria kann das

Transmissionsrisiko vermindern.

1.1.5 Infektionsverlauf

Einige Wochen nach der Primrinfektion mit dem HI-Virus knnen Allgemeinsympto-

me wie Abgeschlagenheit, Fieber und Kopfschmerzen mit Pharyngitis, Exantheme und

Lymphknotenschwellungen auftreten. Diese Phase wird auch Mononukleose-hnliches

Syndrom oder akutes retrovirales Syndrom genannt. Es kommt zu einem starken An-

stieg der Viruslast und einem Abfall der CD4-Zellen. Zu diesem Zeitpunkt sind die In-

fizierten hoch infektis. Durch die Immunreaktion sinkt die Viruslast nach wenigen

Tagen bis Wochen ab, die CD4-Zellzahl erholt sich. Die Primrinfektion kann klinisch

auch inapparent verlaufen.

An die Primrinfektion schliet sich eine klinische Latenzphase an, die mehr als zehn

Jahre andauern kann. In dieser Zeit tre