Aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik III Direktor ... · Aus der Medizinischen Klinik und...
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AusderMedizinischenKlinikundPoliklinikIII
derLudwig-Maximilian-UniversitätMünchen
Direktor:Prof.Dr.W.Hiddemann
LokoregionaleHyperthermieinKombinationmitStrahlentherapieoderChemotherapiebeiMammakarzinomenundBrustwandrezidiven
Dissertation
zumErlangendesDoktorgradesderMedizin
andermedizinischenFakultätder
Ludwig-Maximilian-UniversitätzuMünchen
vorgelegtvon
NinaPernthaler
ausBozen
2016
1
MitGenehmigungdermedizinischenFakultät
derUniversitätMünchen
Berichterstatter:Prof.Dr.RolfIssels
Mitberichterstatter:Prof.Dr.ReinholdTiling
Dekan:Prof.Dr.med.dent.ReinhardHickel
TagdermündlichenPrüfung:14.6.2016
2
Inhaltsverzeichnis
Seite
1EinführungundHintergrund 7
1.1DasMammakarzinomderFrau 7
1.1.1Epidemiologie
1.1.2Risikofaktoren
1.1.3Diagnostik 8
1.1.4Klinik 9
1.1.4.1Symptome
1.1.4.2Lokalisation
1.1.5Histopathologie 9
1.1.5.1HistologischeKlassifikation
1.1.5.2Hormonrezeptoren 10
1.1.5.3HER2/neu
1.1.5.4Grading
1.1.5.5Tumorstadien
1.1.5.6Resektionsränder 12
1.1.5.7Metastasierungswege 13
1.1.6Prognosefaktoren(aktuell2014) 13
1.1.6.1AllgemeinePrognosefaktoren
1.1.6.2GenetikundBRCA1/BRCA2
1.1.7Therapie 14
1.1.7.1PrimäreTherapie: 14
1.1.7.1.1ChirurgischeTherapie
1.1.7.1.2Strahlentherapie 15
1.1.7.1.3Chemotherapie
1.1.7.1.4EndokrineTherapie 16
3
1.1.7.1.5Antikörpertherapie
1.1.7.2PalliativeTherapie 16
1.2DieHyperthermie 17
1.2.1Einleitung
1.2.2Geschichte
1.2.3LokoregionaleHyperthermiebeiBrustwandrezidiven 18
desMammakarzinoms–bisherigeErgebnisse
1.2.4LokoregionaleHyperthermieimBrustwandbereich 19
1.2.4.1Hyperthermieplanung
1.2.4.2Behandlung 20
1.2.5Wirkmechanismus 21
1.2.5.1Radiosensitivierung
1.2.5.2Chemosensitivierung
1.2.5.3DirekteZytotoxizität
1.2.6Nebenwirkungen 22
1.2.7Kontraindikationen 22
2FragestellungenundZiele 23
3PatientenundMethoden 24
3.1Patientenkollektiv
3.2Auswertung 25
3.3Behandlungsübersicht
4
3.5Hyperthermie-Ablauf 26
3.6Hyperthermie-VerfahrenundverwendeteGeräte
3.7Routineuntersuchungen 27
3.8DefinitionderToxizität
3.9KarnofskyIndex 28
3.10Dosisreduktion 29
3.11DatenerfassungundAuswertung
3.12DokumentationundverwendeteSoftware 30
4Ergebnisse 31
4.1Patientencharakteristika 31
4.2Behandlung 31
4.2.1ÜberlebensparameterfürPatientinnenmitRadiotherapie
4.2.1.1Insgesamt 31
4.2.1.2InAbhängigkeitvonVortherapien 33
4.2.1.3InAbhängigkeitvonHormonrezeptor-Status 34
4.2.1.4InAbhängigkeitvonHer2neuÜberexpression 35
4.2.1.5InAbhängigkeitvonadj.vs.neoadj.Therapie 36
4.2.1.6InAbhängigkeitvonMetastasierung 38
4.2.2ÜberlebensparameterfürPatientinnenmitChemotherapie 40
4.3ToxizitätderTherapie 42
4.3.1HämatologischeToxizität 42
4.3.1.1Anämie
4.3.1.2Thrombozytopenie
4.3.1.3Leukopenie
4.3.1.4Nephrotoxizität
5
4.3.2Nicht-hämatologischeToxizität 43
4.3.2.1Verbrennungen
4.3.2.2FieberundInfektionen
4.3.2.3ÜbelkeitundErbrechen
4.3.2.4Alopezie
4.3.3Hyperthermie-assoziierteToxizität 43
4.3.3.1Hyperthermie-bedingteSchmerzen
4.3.3.2LagerungsbedingteSchmerzen
4.4DurchführbarkeitderTherapie 43
4.4.1Dosisreduktion
4.4.2GründefüreinenTherapieabbruch
5Diskussion 45
5.1Einleitung
5.2Hyperthermie 46
5.3DiskussionderErgebnissedervorliegendenretrospektivenAnalyse 47
5.3.1ErgebnisseüberdieWirksamkeitderHyperthermie
beiStrahlentherapie-PatientenundChemotherapie-Patienten
5.3.1.1EinflussfaktorenaufdieErgebnisse 48
5.3.1.1.1Grading
5.3.1.1.2Linie
5.3.1.1.3Her2neu-Status
5.3.1.1.4Tumorstadium
5.3.1.1.5Metastasen
5.3.1.1.6NeoadjuvanteTherapievs.AduvanteTherapie 49
5.3.1.1.7Hormonrezeptor-Status 50
6
5.3.1.2RadiatiomitHyperthermievs.
ChemotherapiemitHyperthermie 50
5.3.1.3FazitüberdieWirksamkeitderHyperthermie 51
5.3.2VerträglichkeitundDurchführbarkeit 51
5.3.2.1Toxizität 52
5.3.2.1.1HämatologischeToxizität
5.3.2.1.2Nicht-hämatologischeToxizität
5.3.2.1.3Hyperthermie-assoziierteToxizität
5.3.2.2Durchführbarkeit 53
5.3.2.3FazitVerträglichkeitundDurchführbarkeit 53
5.4Ausblick 54
6Zusammenfassung 55
7Anhang 57
8Literaturverzeichnis 61
9Danksagung 66
7
1EinführungundHintergrund
1.1DasMammakarzinomderFrau
1.1.1Epidemiologie
DasMammakarzinomist-imGegensatzzumsehrseltenauftretendenMammakarzinomdesMannes-dashäufigsteMalignomderFrauundstelltmiteinerInzidenzvonetwa610/100.000EinwohnerproJahrinDeutschlandeinernstzunehmendesGesundheitsproblemdar.DieInzidenziststeigend,dieMortalitätnimmtjedochinderEuropäischenUnionunddenUSAaufgrundeinerfrüherenDiagnosestellungundderVerbesserungdermedikamentösenTherapieab(Bauerfeind,2009;Sauer,2010).
1.1.2Risikofaktoren
“BeiallgemeinhohemErkrankungsrisikoinderweiblichenBevölkerungvon7–12%sindGruppenvonFrauenmiterhöhtemMammakarzinom-Risikodefiniert:
- FrauenmitfamiliärerBelastung(RisikoeinschätzunginAbhängigkeitvonUmfangundGradderVerwandtschaft)
- FrauenmitbereitsaufgetretenenBrusterkrankungenundPräkanzerosen- FrauenimhöherenLebensalteraufgrundderAltersverteilungdesMammakarzinoms
(Erkrankungsgipfel>60.Lebensjahr)beisteigendhoherLebenserwartung.“(Bauerfeind2009)
WeiteregesicherteRisikofaktorensindkonstitutionelleFaktorenwiederbody-mass-IndexundkörperlicheAktivität,derMenopausenstatusundReproduktivitätscharakteristikawiedieAnzahlderGeburtenunddasAlterbeiderersterGeburt.(Kaaksetal.,2005;Phippsetal2010).
EinepositiveFamilienanamneseerhöhtdasErkrankungsrisikofüreinMammakarzinomumetwadasZweifache,beierstgradigenVerwandtenistdiesesRisikohöheralsbeizweit-odermehrgradigenVerwandten.EinewesentlicheRollefürdasgenetischeRisikospieltdieMutationderBrustkrebs-Suszeptibilitätsgenebreastcancer1(BRCA1)undbreastcancer2(BRCA2).SieregulierenalsTumorsuppressorgenedasWachstumunddieDifferenzierungimBrustepithel(Mavaddatetal.,2010).BeieinerBRCA1/2MutationliegtdieErkrankungswahrscheinlichkeitfürBrustkrebsbiszum80.Lebensjahrbei30-80%.
DieSubstitutionvonHormoneninderPostmenopauseistindenletztenJahrendurchentsprechendeStudiendatenzurErhöhungdesMammakarzinom-RisikosindenFokusderKritikgeraten.IneinigenStudienwurdedieHormonersatztherapiealseinerderentscheidendenRisikofaktorenbeiderEntstehungdesMammakarzinomsuntersucht.(Cancer,1997;CollaborativeGrouponHormonalFactorsinBreast,2001;Collins,Blake,&Crosignani,2005).EineStudievonEisenetal(2008)zeigtehingegeneinenprotektivenEffektderHormonersatztherapiebeipostmenopausalemBRCA1-positivenMutationsträgerinnen.
8
RisikotabellefürdieEntwicklungeinesMammakarzinoms
Risikofaktor RelativesRisiko
Familienanamnese
1Fall(Verwandte1.Grades) 2,6-2,8
2Fälle(Verwandte1.Grades 4,2-6,8
AlterbeiMenopause
<45Jahre 1,0
>55Jahre 2,0
Alterbei1.Geburt
<20Jahre 1,0
>30Jahre 1,9
Nullipara 1,5
Kombinationen RR<50Jahre RR>50Jahre
EineBiopsiewegeneinesverdächtigenMammabefundes 1,7 1,3
1Verwandte+1eigeneBiopsie 4,4 3,3
1Verwandte+1eigeneBiopsien+1.Geburt>30+Menarche<12 5,8 4,2
Tabelleaus„DieOnkologie“(Hiddemann,Bertram,2.Auflage,S.954)
1.1.3Diagnostik
DieDiagnostikbeinhaltetdieAnamnese,diekörperlicheUntersuchung,dieLaborchemieunddieapparativeDiagnostik.
BeiderAnamnesewirdaufdiefamiliäreVorbelastungundaufeineeventuellbestehendeB–Symptomatik(Fieber,Nachtschweiß,Gewichtsverlust)geachtet.BeiderkörperlichenUntersuchungistdiePalpationderBrustundderAxillabeidseitsStandard.DabeiwirdnebenpalpablenKnotenaufweiteremalignitätsverdächtigeVeränderungenderBrustgeachtet,zudeneneineeingezogeneodersekretierendeMamilleoderexzematöseHautveränderungenzählen.
9
DieapparativeDiagnostikbestehtprimärinderSonografiederBrustundderMammografie.AlsschnelleundkostengünstigeMethode,dieohneionisierendeStrahlungarbeitet,istdieSonografieMittelersterWahlbeiderDiagnostikeinespalpablenKnotensderMamma.SiedientderDifferenzierungzwischenbindegewebigenVerdichtungenoderZysten,wiesieinsbesonderebeijungenPatientinnenhäufigvorkommen,undeinersolidenRaumforderung.
DieMammografieistdieUntersuchungmitderhöchstenSensitivitätunterdenbildgebendenVerfahren.SieermöglichtalseinzigeBildgebungdieDiagnoseeinesMammakarzinomsimFrühstadiumundwirdbeiBestehenvonRisikofaktorenundabeinemAltervon50Jahrenals„Screening“angewandt.DieStrahlenbelastungliegtbei2-5mSvproMammografie(Bauerfeind,2009;Shrimpton,Hillier,Lewis,&Dunn,2005).MammagrafischeAnhaltspunktefüreinMalignomderBrustsindvorallemderNachweiseinerGewebsvermehrungunddasVorhandenseinvongruppiertenMikrokalzifikationen.VerdächtigsindaucheineVeränderungenderDrüsenarchitektur,dieVergrößerungeinesGangesundasymmetrischeMammae.
DabeiguterSensitivitätdieSpezifitätderMRTlediglichbeietwa70%liegt,wirddiesesVerfahrennurinAusnahmefällen,wiez.B.demVorliegeneinesBrustimplantats,gewählt.DieSkelett-SzintigrafiedientderDetektionvonKnochenmetastasen(Dempke,2006).
BeiMalignitätsverdachtwirdeineBiopsiedernachgewiesenenStrukturveränderungangestrebt.StandardsinddieStanzbiopsieunddieVakuumbiopsie.
1.1.4Klinik
1.1.4.1Symptome
KlinischpräsentierensichdiePatientenjenachZeitrahmendervorbestehendenErkrankungmiteinempalpablenBefundderMammaodermitSymptomenderMetastasierung.HäufigsinddiePatientenjedochklinischunauffälligundwerdeninVorsorgeuntersuchungenerfasst.
1.1.4.2Lokalisation
DerüberwiegendeAnteilderMammakarzinomebefindetsichimoberenäußerenQuadranten(49%),gefolgtvonderMamilla(17%)unddemobereninnerenQuadranten(16%).MiteinemAnteilvon6%sindMammakarzinomeimunterenäußerenQuadrantendagegenselten.EntsprechendderLokalisationdesMammakarzinomsunterscheidetsichderlymphatischeMetastasierungsweg.
1.1.5Histopathologie
1.1.5.1HistologischeKlassifikation
Histopathologischlassensichdasinvasive(85-95%)unddasnicht-invasiveMammakarzinom(5-15%,Carcinomainsitu)unterscheiden.DasducaleCarcinomainsitu(DCIS)wirdalsunmittelbarerVorläuferdesinvasivenKarzinomsbeschrieben.DurchseinehäufigeAssoziationzumammografischdetektierbarenMikrokalzifikationenistderAnteilandenDCISzudenneudiagnostiziertenMammakarzinomenstetiggestiegen(Petru,Jonat,Fink,&Köchli,2005).Dasinvasiv-ductale
10
MammakarzinomistmiteinemAnteilvon65-80%derhäufigsteTyp;außerdemgibtesinvasiveSubtypen(lobulärestubuläres,medulläres,papilläresundmuzinösesKarzinom),diesichinihremklinischenVerlaufundihrerTherapieempfindlichkeitunterscheiden.(Guarneri&Conte,2004;Sauer,2010).
DasinflammatorischeMammakarzinomlässtsichklinischoftschwervoneinerMastitisunterscheidenundtrittseltenauf.EsistdurcheinenaggressivVerlaufmitfrüherAusbreitungdermalignenZellenentlangderLymphspaltenderHaut(lymphangiosiscarcinomatosa)charakterisiert.
1.1.5.2Hormonrezeptoren
“BeialleninvasivenMammakarzinomenundi.d.R.auchbeieinemDCISistimRahmenderPrimärdiagnostikdieBestimmungdesÖstrogenrezeptorsundProgesteronrezeptorsobligatdurchzuführen“(Bauerfeind,2009).DerHormonrezeptor-StatusistprädiktivfürdasAnsprechenaufeineadjuvanteendokrineTherapieundhatsomiteineentscheidendeAuswirkungaufdiePrognosedesTumors.DabeiwirdalsGrenzwertderhormonsensitivenTumoreeineimmunhistochemischeAnfärbungvon>10%derZellkernefestgelegt.
1.1.5.3HER2/neu
HER2/neu(Humanepidermalgrowthreceptor2)gehörtzurGruppederWachstumsfaktor-Rezeptoren.20-30%dermetastatischenBrusttumorezeigeneineHER2/neuÜberexpression.InzahlreichenStudienwirddieserÜberexpressionunteranderemZellzyklus-regulierendeSignalwegstörungenundeineHemmungderApoptosezugeschrieben.ZudemsindmitHER2/neueinigenegativePrognosefaktorenassoziiert,zudeneneinschnellesTumorwachstum,einTrendzuRezidivenundeinschlechtesAnsprechenaufdieStandard–ChemotherapiemitkonsekutivverringerterÜberlebenszeitgehören(Gorietal.,2004;Untch,2010;Wangetal.,2000).EinTumorhatabeinemimmunhistochemischenScorevon2+,derdurchdieFloureszenz-in-situ-Hybridisierung(FISH)oderdurchdieChromogen-in-situ-Hybridisierung(CISH)bewertetwird,eineschwacheHER2/neuÜberexpression,abeinemScorevon3+giltdieÜberexpressionvonHER2/neualsstark(Hiddemann&Bartram,2010).
Patientinnen,diewederpositivfürHormonrezeptorensind,nocheineÜberexpressionvonHER2/neuaufweisen,werdeninderLiteraturals„triplenegativebreastcancer“beschrieben.SiehabeneineschlechtePrognose,sindschwierigzubehandelnundhabeneinhohesRezidivrisiko(Carey,2010).
1.1.5.4Grading
BeiderEinteilungeinesTumorsnachdemGradseinerDifferenzierung(Grading)wirdaufdieAusprägungderEntwicklungvontubulärerStrukturen,aufdasAuftretenvonKernpolymorphienundaufdieMitoserategeachtet.DementsprechendgibtesgutdifferenzierteTumoremitdemGrading1(G1),mäßigdifferenzierteG2-Tumoreundschlechtdifferenzierte,hochmaligneG3-Tumore
1.1.5.5Tumorstadien
DasTNM-StadiumgibtAuskunftüberdieklinische(c)unddiepathologische(p)GrößedesTumors(T),denLymphknotenbefall(N)undeineFernmetastasierung(M).BeieinemMammakarzinommitmultiplenMalignomknotenwirddemTumorstadiumdasSuffix„m“hinzugefügt,beieinervaskulärenInfiltrationdasSuffix„v“.AuchderLymphknotenbefallNkannweiterdifferenziertwerden:N1
11
beschreibteineMetastasierunginipsilateraleaxilläreLymphknoten,N2beschreibtipsilateraleaxilläreLymphknoten,dieanStrukturenfixiertsindoderLymphknoten,dieentlangderA.mammariaverlaufen.IpsilateraleinfraklaviculäeLymphknotenoderdasgleichzeitigeAuftretenvonaxillärenundA.mammaria–LymphknotenwerdenalsN3charakterisiert.DerBegriff„nodalnegativ“beschreibteinentumorfreienLymphknotenstatus,N0.
TNMStadiendesMammakarzinoms
T-Primärtumor
Tx Primärtumornichtbeurteilbar
T0 KeinAnhaltfürPrimärtumor
Tis Carcinomainsitu
T1 Tumor2cmoderwenigeringrößterAusdehnung
T1mic Microinvasionvon0,1cmoderwenigeringrößterAusdehnung
T1a >0,1cmabernicht>0,5cmingrößterAusdehnung
T1b >0,5cmabernicht>1cmingrößterAusdehnung
T1c >1cmabernicht>2cmingrößterAusdehnung
T2 >2cmabernicht>als5cm
T3 Tumor>5cmingrößterAusdehnung
T4 TumorjeglicherGrößemitdirekterAusdehnungaufBrustwandoderHaut
T4a MitAusdehnungaufdieBrustwand
T4b MitÖdem,UlzerationderBrusthautoderSatellitenmetastasenderHautderselbenBrust
T4c T4aundT4bgemeinsam
T4d InflammatorischesMammakarzinom
N–regionäreLymphknoten
Nx Lymphknotennichtbeurteilbar
N0 KeinAnhaltfürLymphknotenmetastasen
N1mic Micrometastase:<0,2mmabernicht>2mmingrößterAusdehnung
N1 Metastase(n)in1–3ipsilateralenaxillärenLymphknotenund/oderipsilateraleLymphknoten
entlangderA.mammariainternamitmikroskopischer(en)Metastase(n),diebeider
12
Sentinel-
Lymphknoten-Dissektionentdecktwurden,abernichtklinischerkennbarbwaren
N2 Metastase(n)in4–9ipsilateralenaxillärenLymphknotenoderinklinischerkennbarencipsilateralen
LymphknotenentlangderA.mammariainternaohneaxilläreLymphknotenmetastasen
N3 Metastaseninmindestens10ipsilateralenaxillärenLymphknoten;oderinipsilateraleninfraklavikulären
Lymphknoten;oderinklinischerkennbarenLymphknotenentlangderA.
mammariainternamitmindestenseineraxillärenLymphknotenmetastase;odermehrals3
axilläreLymphknotenmetastasenmitklinischnichterkennbarer(en),mikroskopisch
nachweisbarer(en)Metastase(n)inLymphknotenentlangderA.mammariainterna;oder
Metastase(n)inipsilateralensupraklavikulärenLymphknoten
M–Fernmetastasen
Mx Vorliegenvonfernmetastasenkannnichtbeurteiltwerden
M0 KeinAnhaltfürFernmetastasen
M1 Fernmetastasen
1.1.5.6Resektionsränder
NachExzisioneinesTumorsmussinderHistopathologiefestgestelltwerden,obderTumorvollständigentferntwurde.ZudiesemZweckwirddasPräparathistologischaufseineTumorfreiheitandenExzisionsrändernuntersucht.EinResektionsstatusR0bedeutet,dassderTumorimGesundenreseziertwurde,R1beschreibteinTumorpräparat,aufdessenRändernmikroskopischTumorzellennachgewiesenwerdenkönnenundR2isteinExzisionspräparat,beidembereitsmakroskopischerkennbarist,dassderTumornichtvollständigentferntwurde.
13
1.1.5.7Metastasierungswege
AbhängigvonderhistomorphologischenundbiologischenCharakteristikkanneineMetastasierungbereitsfrüherfolgen.AmHäufigstenmetastasiertdasMammakarzinomlymphogenindieAxillaundhämatogeninLeberundLunge(zusammen50-75%).DesWeiteren,miteinemAnteilamMetastasierungsverhaltenvon25-49%,sinddiePleura,dasSkelett,dieHautunddieNebennierebetroffen.InandereOrganemetastasiertdasMammakarzinomin5-20%,dazugehörtbeispielsweisedaszentraleNervensystem(Hiddemann&Bartram,2009).
1.1.6Prognosefaktoren
1.1.6.1AllgemeinePrognosefaktoren
SeitderKonsensuskonferenzvonSt.Gallen2009wirdeineEinteilungdesMammakarzinomsindreiRisikogruppenempfohlen.AlsFaktorenfürdieEinschätzungdesVerlaufeseinesMammakarzinomswerdendieTumorgröße,derNodalstatus,derHormonrezeptor-undHER2/neu-Status,dasAuftretenvonGefäßinvasion,dasGradingunddasAltergenannt.
Risikogruppen(Konsensuskonferenz,St.Gallen2009)
Risiko Charakteristik
Lowrisk nodalnegativ;dieTumorgrößeliegtunter1cm,die
Hormonrezeptorensindpositiv,HER2/neuist
negativ.DerTumormussimGradingeinemG1
Tumorentsprechen,diePatientinmussüber35
JahrealtseinundesdarfkeineAnzeichenfüreine
Gefäßinvasiongeben.
Indermediaterisk Nodalnegativ,wobeidieanderenobengenannten
Kriteriennichterfülltseinmüssen.AuchTumoremit
1-3befallenenLymphknoten,abereinemnegativen
HER2/neu-StatusgehörenindieseGruppe.
Highrisk Alleanderen
EinweitererPrognosefaktorkanndurchdieSubtypisierungdesÖstrogen-RezeptorsinLuminal-AundLuminal-Bgewonnenwerden.TumoremitÖstrogen-Rezeptor-SubtypLuminal-BhabeneinehöhereProliferationsrateundeineschlechterePrognose(Cheangetal.,2009).DieDifferenzierungvonLuminal-A-undLuminal-B-TumorenberuhtlautdenderzeitgültigenEmpfehlungenaufeinem14%igenCut-off-WertdesProliferationsmarkersKi67.(KonsensuskonferenzSt.Gallen2013)
1.1.6.2GenetikundBRCA1/BRCA2
DieFernmetastasierungvonMammakarzinomenistdieHauptursachefürdiehoheMortalitätsratedieserTumore.InderaktuellenForschungwerdendeshalbGenprofileuntersucht,diebereitszum
14
ZeitpunktderDiagnoseeineAussagebezüglichdesVerlaufsundderPrognoseeinesMammakarzinomserlauben,mitdemZiel,dieanschließendeBehandlungsstrategieindividuellanzupassen.Dabeisindinsbesonderedie70-Gen-Signatur(Mammaprint)undder21-Gen-Rezidivscore(Onkotype)zunennen.DieseTestsuntersuchenGene,diebeimZellzyklus,derAusbreitung,derMetastasierungundderAngiogenesedesTumorseineRollespielen.(Hartmann,Gerber,Elling,Heintze,&Reimer,2012;Manjili,Najarian,&Wang,2012).InderNSABPB14StudiehattenPatientenmiteinemniedrigen21-Gen-Rezidivscore(Oncotype)einRisikovon6,8%fürFernmetastasen,beiPatientenmiteinemhohenRezidivscorelagdiesesRisikobei30,5%(Paiketal.,2004).
1.1.7Therapie:
DiezeitlicheAbfolgederKomponenteneinerMammakarzinom-TherapieistindividuellunterschiedlichundallenvoranabhängigvondenRisikofaktoren.GrundsätzlichstehendiechirurgischeResektiondesTumors,dieneoadjuvanteoderadjuvanteChemo-,Hormon-undStrahlentherapiesowiediepalliativeTherapiezurAuswahl.
1.1.7.1PrimäreTherapie
1.1.7.1.1ChirurgischeTherapie
DiechirurgischeTherapiebestehtinderbrusterhaltendenTherapieunddermodifiziertenradikalenMastektomie.
BrusterhaltendeTherapie(BET):
TrotzgroßerErfolgeinderChemo-,Hormon-undRadiotherapiebleibtdieChirurgiederwichtigsteTeilderkurativenTherapie(Verkooijenetal.,2005).Esgilt,dassnichtdieRadikalitäteineroperativenExzisiondesMammakarzinomsdasÜberlebenderPatientenverlängert,sondernallenvoran,obderTumorzumDiagnosezeitpunktmetastasierthat.DaherhatsichdieSentinel-Lymphknoten-BiopsiemitbrusterhaltenderTherapie(BET)inKombinationmiteinerpostoperativenRadiatioalsStandardverfahrendurchgesetzt.UnterderVoraussetzung,dassderTumorwederHautoderMuskulaturinfiltriert,nocheineretromammilläreoderzentraleLokalisationdesTumorsvorliegt,wirdeinelokaleTumorentfernungunterErhaltderBrustvorgenommen.„EineSentinel-Lymphknoten-BiopsiewirdalsStandarderachtetbeiklinischnegativerAxilla.EineAxilladissektionsolltebeiallenPatientinnenmitnegativemSentinel-LymphknotenundausgewähltenPatientinnenmitlediglichmikroskopischemoderEinzelzell-Befallvermiedenwerden.“(KonsensuskonferenzSt.Gallen,2009)
DurchdieSentinel-Techniksollgeklärtwerden,obdasMammakarzinombereitslymphogenmetastasierthat.DazuwirdeinFarbstoffoderradioaktiv-markiertesTechnetiumvorderOperationperitumoralsubdermalinjiziert.DersomarkierteLymphknotenkannentwederdurchseineFarbeoderdurchseineRadioaktivitätmiteinerGamma-Hand-Sondedetektiertwerden.AnschließendwirddieserersteLymphknotendesAbflussgebietes(Sentinel-Lymphknoten)entferntundhistologisch
15
begutachtet.BeiTumorfreiheitdesLymphknotenskannaufeineAxilla-Dissektionverzichtetwerden(Petruetal.,2005).
ModifizierteradikaleMastekomie(MRM):
WenndieVoraussetzungenfüreineBETnichtgegebensind,beispielsweisebeieinerungünstigenRelationzwischenTumorgrößeundBrustvolumen,wirdeinemodifizierteradikaleMastektomie(MRM)vorgenommen.DurchdiesesVerfahrensollenFolgeschäden,wiesiebeiderradikalenklassischenMastektomieentstehen,minimiertwerden.EswerdendergesamteBrustdrüsenkörper,dieMamilleunddiePectoralisfasziereseziert,sowiedieaxillärenLymphknotendesLevelsI(subscapulär,interpectoral,pectoral)unddesLevelsII(apikal,zentral).DieMRMisttrotzdererheblichenpsychologischenBelastungderPatientininetwa20-30%derFälledieMethodederWahl.
1.1.7.1.2Strahlentherapie
EineadjuvanteRadiatioistnachbrusterhaltenderTherapieobligat.DieDosissollca.50GybeikonventionellerFraktionierungbetragen(5×1,8-2,0Gy/Woche).BeiausgedehnterLymphknoten-MetastasierungoderR2ResektionwirdzudemdieAxillabestrahlt.(Abu-HamarAeletal.,2010;Williamsetal.,2011).EinelokaleDosisaufsättigung(Boost-Bestrahlung)desTumorbettessenktdielokaleRezidivrateinderBrust,bewirktjedochkeinenÜberlebensvorteil.DieempfohleneBoost-Dosisbeträgt(10-)16GyinkonventionellerFraktionierung(5x1,8-2,0Gy/Woche).(AGO-S3Leitlinie2012)
LediglichbeipräinvasivenTumoren(DCIS)kannbeieinerGröße<2cm,einemNon-high-gradeKarzinomundeinemResektionsrand>1cmaufeineadjuvanteStrahlentherapieverzichtetwerden(Petruetal.,2005).
1.1.7.1.3Chemotherapie
IsteineChemotherapieindiziert,kanndiesevorderOperation(neoadjuvant)oderdanach(adjuvant)durchgeführtwerden.BeideVerfahrensindhinsichtlichdesGesamtüberlebensgleichwertig.DieneoadjuvanteTherapiekannzueinerhöherenRateanbrusterhaltendenTherapienführen.ZudenerfolreicheingesetztenZytostatikabeimMammakarzinomzählendieGruppederAnthrazykline(Doxorubicin,Epirubicin),derTaxane(Paclitaxel,Docetaxel),FluorouracilundCyclophosphamid.DasbevorzugteChemotherapie-SchemaistFEC/DOCmitdenKomponentenFluorouracil,EpirubcinundCyclophosphamid,dasmitDocetaxelkombiniertwird.
NeuadjuvanteChemotherapie:GemässdenAGO-Leitlinienvon2013wirddieneoadjuvante(primäre,präoperative)systemischeTherapiealsdieStandardbehandlungbeiPatientinnenmitlokalfortgeschrittenen,primärinoperablenoderinflammatorischenMammakarzinomenimRahmeneinesmultimodalenTherapiekonzeptesangesehen.Als„lokalfortgeschritten“geltenTumoremiteinemDurchmesservonmehrals5cm,Haut–oderThoraxwandmetastasenundeinemultipleLymphknoten-Metastasierung.(Shenkieretal.,2004).WennneoadjuvanteineChemotherapie-KombinationzumEinsatzkommt,solltedieseeinAnthrazyklinundeinTaxan(beiHER2-Positivität
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Trastuzumab)enthalten.DieDauerderpräoperativenTherapiesollte6-8Zyklen(entspr.18-24Wochen)betragen.
AdjuvanteChemotherapie:EineIndikationfüreineadjuvanteChemotherapiebestehtbeiHER2-positivenTumoren,beiendokrinnichtsensitivenTumoren(ERundPRnegativ),beinodal-positivenTumorenodernodal-negativenTumorenmithohemRezidivrisiko,beiG3TumorenundbeijungemErkrankungsalter(<35Jahre).DieadjuvanteChemotherapiesollteeinTaxanenthalten.Eineanthrazyklin-undtaxanhaltigeadjuvanteStandard-Chemotherapiedauert18-24Wochen.
1.1.7.1.4EndokrineTherapie
DerselektiveÖstrogenrezeptormodulator(SERM)TamoxifenistderammeistenbenutzteWirkstoffinderHormontherapie.TamoxifenwirktantagonistischimBrustgewebe,agonistischjedochimKnochenundhatsomiteinenpositivenEffektaufdieKnochendichte.BeiPatientinnenmitöstrogen-und/oderprogesteronrezeptor-positivenTumorenisteineendokrineBehandlungklarindiziert.BeiprämenopausalenPatientinnenistTamoxifendieendokrineTherapiederWahl.DieantiöstrogeneTherapiemitTamoxifen20mgproTagsollübereineZeitdauervon5Jahrenbzw.biszumRezidiverfolgen.BeipostmenopausalenFrauensindAromatasehemmerder3.Generation(z.B.Anastrozol)demTamoxifenhinsichtlichdeskrankheitsfreienÜberlebensüberlegen.EskönnendabeiverschiedeneendokrineTherapieschematazumEinsatzkommen,z.B.2–3JahreTamoxifen,gefolgtvonAromatasehemmernbiszueinerGesamttherapiedauervon5Jahren;oder5JahreTamoxifentherapiegefolgtvon5JahrenAromatasehemmern.
1.1.7.1.5Antikörpertherapie
DermonoklonaleAntikörperTrastuzumabrichtetsichgegendenHER2/neu-RezeptorundhemmtdadurchdasdurchHER2/neugetriggerteWachstumdesTumors.ErhatzudemeinezytotoxischeAktivitätgegenüberZellen,dieHer2neuüberexprimieren(Komarovaetal.,2011).PatientinnenmitHER2-überexprimierendenTumorenmiteinemDurchmesser≥1cmsolleneine(neo-)adjuvanteBehandlungmitTrastuzumabüber1Jahrerhalten.DieadjuvanteBehandlungmitTrastuzumabsolltevorzugsweisegleichzeitigmitderTaxan-PhasederadjuvantenChemotherapiebegonnenwerden.
1.1.7.2PalliativeTherapie
ZurpalliativenTherapiegehörenMaßnahmen,diezurVerbesserungderLebensqualität,zurSchmerzreduktionundzurSymptomkontrollebeitragen.DazugehörenpatientenadaptierteTherapien,mitdeneneineBeschwerdelinderungbeimöglichstgeringerToxizitäterreichtwerdenwill.ImGegensatzzurneoadjuvantenoderajuvantenTherapiegilthierkeinkurativerAnsatz.
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1.2Hyperthermie
1.2.1Einleitung
UnterregionalerHyperthermieverstehtmandieErwärmungeinesTumorgebietesdurchäußereApplikatorenaufTemperaturenvon40-44°C.Bereitsabca.42,5°CwirktWärmezytotoxisch,siehatineinemBereichvon40–43°CaberaucheinenadditivenEffektaufChemo–undRadiotherapie(Hiddemannetal.,2009;Ott,Issels&Wessalovski,2010).
GrundsätzlichbestehtdieMöglichkeitderlokoregionalenHyperthermie,derregionalenTiefenhyperthermieundderGanzkörperhyperthermie.DaindervorliegendenArbeitDatenzurlokoregionalenHyperthermieverwendetwerden,wirdaufdieBeschreibungderanderenHyperthermie-Verfahrenverzichtet.
1.2.2VorgeschichteundStandderklinischenStudien
Endedes19.JahrhundertentdecktederChirurgWilliamColey,dassPatienten,dienachihreroperativenTumorentfernungeinepostoperativeInfektionentwickelten,einebessereÜberlebensratezeigten,dadurchdieInfektioneineImmunantworthervorgerufenwurde.EsentstandderGrundsteinderÜberlegungenzurbesserenTumorkontrolledurchdieAktivierungdesImmunsystems.AmAnfangdes20.JahrhundertserforschteneinigeWissenschaftler(Doyen,E.,1910,Müller,C.1913),dassgewissemenschlicheTumorendurchErhitzungmitTemperaturenunter55°Cselektivzerstörtwerdenkönnen.1963wiesCrilediebiologischenEffektedererhöhtenTemperaturenimTumorgebietkonkretnach.Inden70gerJahrenbemerkteman,dasseinestrikteKorrelationzwischenTemperaturundWachstumsgeschwindigkeitinTumorzellenbesteht,undzwarbeigutverträglichenTemperaturenzwischen40°Cund43°C.AußerdemwurdedieHyperthermiealspotenterSensitiviererfürStrahlen-undChemotherapieentdecktundsokonntemaneinenzusätzlichenNutzeninderTumortherapienachweisen(LindneretIssels,2011).
2010konnteindererstenrandomisiertenPhase-III-Studiegezeigtwerden,dassdieregionaleHyperthermiedenNutzenderChemotherapiebeimWeichteilsarkomverbessert.DieregionaleHyperthermiewurdedaraufhinindenESMO-Guidelines(2012)aufgenommenundzähltheutezudenleitliniengerechtenTherapieverfahrenbeiWeichteilsarkomen.(Isselsetal.,2010)
1996wurdendieErgebnissevonfünfrandomisiertenStudienüberdieWirksamkeiteinerStrahlentherapieinKombinationmitHyperthermiebeiBrustkarzinomenveröffentlicht.DieuntersuchtenPatientenhattenentwederfortgeschrittenenPrimärtumorenoderRezidiveanderBrustwand.Diecompleteresponserate(CR)war41%fürdiealleinigeRadiatioimUnterschiedzu59%fürRadiatiomitHyperthermie(OR2,3).DerEffektwarabhängigvonderGrößedesTumors:Tumore<16cm²hattenCRvon70%,Tumore>16cm²hingegen45%.AußerdemwardieWirkungabhängigvonderTiefederTumorlokalisationunddemVorliegenvonFernmetastasen.PatientenmitFernmetastasenhatteneinehöhereTodesrate,sodassdieAutorenannahmen,dasssieandenFernmetastasenverstarben,ohnedassdienötigeZeitbestand,dieWirkungderTherapieimTumorgebietzuerkennen.DengrößtenEffektzeigtedieHyperthermiebeiPatienten,diebereitsvorbestrahltwaren:BeinichtvorbestrahltenPatientenwarendieErgebnissevergleichbar,
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unabhängigdavon,obdieRadiatioalleineoderinKombinationmitHyperthermieverabreichtwurde.BeivorbestrahltenPatientenhattedieGruppemitalleinigerRadiatioeineCRvon31%,danurpalliativeStrahlendosengegebenwerdenkonnten,dieKombinationsgruppedagegenhatteeineCRvon57%(p<0,01).DiePatientenmitalleinigerRadiatiohattenin31%derFälleeinelokaleProgression,diePatientenmitHyperthermiein17%derFälle.ImDPFSundOSzeigteninsgesamt74%derPatientennachHyperthermiebehandlungeineProgressionaußerhalbdesTherapiegebieteswährenddesfollow-up;esistdabeizubedenken,dassetwa50%derPatientenbereitszumTherapiestartFernmetastasenhatten.EsresultiertdahereinschlechtesÜberleben,obwohldieDatenfürdielokaleKontrollevielversprechendwaren.Das2-Jahres-Überlebenbetrugetwa40%.DasGesamtüberlebenwarfürbeideGruppenvergleichbar(Vernon,CC,Hand,JW,Field,SB1996).
SeitdemwurdeneinigeStudienzurHyperthermiebeiBrustwandtumorenpubliziert.
1.2.3LokoregionaleHyperthermiebeiBrustwandrezidivendesMammakarzinoms–bisherigeErgebnisse
2005veröffentlichteJonesetal.eineStudiezurHyperthermiebeioberflächlichliegendenTumorenundlegteeinenSchwerpunktderUntersuchungenaufdiethermaleDosis,diefürdielokaleKontrolleeinesTumorsnotwendigist.DieStudiengruppesaheinenZusammenhangzwischendemlimitiertenEinsatzvonHyperthermieunddenfehlenden,präzisenDatenzurnotwenigenthermalenDosiswährendderHyperthermie-Behandlung.„DerGrundfürdenBedarfanthermalerDosimetrieist,dasserstsoeineprüffähigeVerschreibungderHyperthermiemöglichgemachtwird.WieinjederFormderTherapiebrauchteseinestabilewissenschaftlicheBasis,indiesemFalldieDosimetrie,umzuwiderspruchsfreienBehandlungskonzepten,DatenreportsundzuQualitätssicherheitzuführen“,sodieStudieJonesetal.2005.Darinkonntegezeigtwerden,dasseineTemperaturvon>10CEM43°CT90(=einethermaleDosis>43°C,dievon90%desZielvolumenserreichtwird)fürdielokaleKontrolleeinesTumorsvonVorteilist.AußerdemergabdieStudieeinensignifikantenVorteilfürPatienten,derenoberflächlicherTumormitHyperthermieundRadiatiobehandeltwurden,imUnterschiedzuPatientenmitalleinigerRadiatio.DieCRlaginderHyperthermiegruppebei66%,inderRadiatiogruppebei42%(OR2,7;95%CI1,2bis5,8).AuchhierzeigtesicheindeutlicherVorteilbeiPatienten,diebereitsvorbestrahltwarenundlediglicheinegeringeStrahlendosiserhaltenkonnten.InKombinationmitHyperthermiereichtedieseDosisfüreineCRvon68%,währendPatientenmitalleinigerRadiatioeineCRvon24%hatten.InderGruppedernicht-vorbestrahltenPatientenwarderUnterschieddeutlichwenigerausgeprägt(CT65%inderHyperthermiegruppeversus51%inderRadiatiogrupppe).
Eineebenfalls2005veröffentlichteStudiekonntedieWirksamkeitderpostoperativenThermoradiotherapiebeifortgeschrittenenundrezidivierendenMammakarzinomenzeigen.Das3-Jahres-Gesamtüberlebenlagbei89%,miteinemkrankheitsfreienÜberlebenvon68%undeinerlokalenKontrollratevon80%.DieuntersuchtenPatientenhattenHochrisiko-TumoremitmarginalenResektionsgrenzen(Welz,2005).
EinederwenigenrandomisiertenPhase-III-StudienwurdevonseitendesMedicalResearchCouncilsdurchgeführt.DieuntersuchtenPatientenwurdeninzweiGruppenunterteilt:PatientenmiteinemBrustwandrezidiveinesMammakarzinomsundPatientenmiteinemlokalfortgeschrittenenMammkarzinombeiintakterBrust.DiesezweiGruppenwurdennochmalsaufgeteilt:EineGruppe
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erhielteineThermoradiotherapie,dieandereGruppeerhielteinealleinigeStrahlentherapie.VondenPatienten,diedieThermoradiotherapieerhielten,hattenfast50%zumZeitpunktderTherapieFernmetastasen.DiePatientenmitThermoradiotherapiehatteneinecCRvon59%,beiPatientenmitalleinigerStrahlentherapiebetrugdiecCRRate67%(Zagar2010).
EbenfallsimJahr2010zeigteeinerandomisiertePhase-I/II-StudiedieguteEffektivitätvonHyperthermieinKombinationmitneoadjuvantemliposomalenDoxorubicinundPaclitaxel.Die4-Jahres-ÜberlebensratebetrugfürdaskrankheitsfreieÜberleben63%undfürdasGesamtüberleben75%(Vujaskovic,2010).
DieWirksamkeitvonliposomalemDoxorubicininKombinationmitHyperthermiewurde2014ineinerPatientengruppebestätigt,diebereitsmehrfacherfolglosvortherapiertwurde.EskonntenvielversprechendeobjektiveAntwortratenfestgestelltwerden,diejedochbeidieserpalliativenPatientengruppekeinewesentlicheLebenszeitverlängerungerbrachte.(Zagaretal,2014)
2013wurdeeineStudiemitknapp200Patientinnenpubliziert,diebereitseinRezidivihresMammakarzinomserlittenhattenundsomiteineRisikogruppedarstellten.EswurdenichtnurdieEffizienzderadjuvantenBehandlungmitRadiotherapieundHyperthermiegeprüft,sondernaucheinSchwerpunktaufdieVerträglichkeitdieserTherapieoptiongelegt.DasErgebniszeigteeinehohelokaleKontrollrate(5-Jahres-LPFS78%)beiakzeptablerToxizität,wobeidieToxizitätnachden„CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents“gemessenwurde.(Linthorstetal.2013).Lindhorstetalpublizierteauch2015eineStudiezuHoch-Risikopatienten,diebereitsvorbestrahltwurdenundnichtchirurgischreseziertwerdenkonnten.AuchhierkonntebeigeringerToxizitäteinezufriedenstellende5-Jahres-LPFS(39%)undoverallsurvival(18%)festgestelltwerden.(Linthorstetal2015)
1.2.4LokoregionaleHyperthermieimBrustwandbereich
DieHyperthermieisteinVerfahrenzurErwärmungeinesTumorsauftherapeutischeTemperaturenvon40-45°CmiteinerbegrenztenEindringtiefe.Charakteristischfürloko-regionaleHyperthermiegeräteimOberflächenbereichistdieGenerationeineselektrischenFeldes,dasaufdaszubehandelndeGebietangeordnetist.DievomGeräterzeugtenMikro-undRadiowellenerhöhendurchihreInterferenzdieEnergieundkonzentrierensieaufdasZentrumdesTumorgebietes(Lagendijketal.,1998).DieelektromagnetischeKoppelungzwischendemApplikatorunddemKörpergewebeerfolgtdurcheinenWasserbolus.DieEindringtiefederMikro-undRadiowellenbeträgtetwa3cm,sienimmtjedochbeiTumorregionenwiederAxillaab,dahierdieKontaktflächezwischenHautundApplikatorinhomogenist.StandardinderOberflächenhyperthermiesindApplikatorenvomSpiral-undSingle-Horn-Typ(Ottetal.,2010).
1.2.4.1Hyperthermieplanung
Nurdiesorgfältige,multidisziplinärePlanungderHyperthermiedurchÄrzte,PhysikerundElektrotechnikergemäßderQualitätsrichtlinienderESHO(EuropeanSocietyofHyperthermicOncology)ermöglichtdiefachgemäßeBehandlungeinesPatientenmitHyperthermie.
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ImerstenSchritterfolgtdieLokalisationdesTumorsmittelsCT/MRT.AnhanddersogewonnenenKenntnisüberdiegenaueLagebeziehungdesTumorszuumliegendenanatomischenStrukturenkannentschiedenwerden,obeineHyperthermiemitdernötigenTemperatursonden-Einlagemöglichist.
DernächsteSchrittbeinhaltetdieAnfertigungvondreidimensionalenBilderndeszubehandelndenGebietes,wasdieBerechnungdesfürdieTherapiebenötigtenelektrischenFeldesermöglicht.AufgrundderVielzahlanweiterenKomponenten,diefürdieErstellungeinesHyperthermie-Behandlungsplansnötigsind,wurdedasPlanungsprogramm„Hyperplan“erarbeitet,daszuzüglichzutechnischenBerechnungenOptionenfürPatienten-spezifischeVariablenenthältunddieBenutzerfreundlichkeitdesHyperthermiegerätesverbessert.AufdemPlanungssystemkönnensodreidimensionaleDatensätzevisualisiertundz.B.UntersuchungsbefundewieCT-Sequenzenintegriertwerden(Gellermannetal.,2000;Wustetal.,2002).
AußerdemmusseinBehandlungsplanerstelltwerden,deru.a.dieZieltemperaturimTumor,dieEnergieamBeginnderHyperthermie,deninitialenTemperaturanstiegunddieHöchsttemperaturbeinhaltet,aberauchdieDefinitionvonStartundEndederTherapie,dieTherapiedauer,dieAnzahlderBehandlungenunddiemaximalesystemischeTemperaturfestlegt.(Bruggmoseretal.,2011;Lagendijketal.,1998).
1.2.4.2Behandlung
DerPatientmusssogelagertwerden,dassdasHyperthermiegerätmiteinerGenauigkeitvoneinemZentimeteraufdasTumorgebieteingestelltwerdenkann.WährendderBehandlungmussdiesystemischeTemperatur,sowieBlutdruckundHerzfrequenzalle15Minutenkontrolliertwerden.DadasAuftretenvonSchmerzenalsParameterfürdieSchädigungdesgesundenGewebesgewertetwerdenkann,solltenAnalgetikanurbeivorbestehendenSchmerzenzurAnwendungkommen.
EineadäquateThermometriespielteinegroßeRolleinderHyperthermie,daeinUnter–oderÜberschreitendertherapeutischenTemperaturenrechtzeitigerkanntwerdenmuss.BeiderOberflächenhyperthermiekanndiesdurchdieApplikationvonSondenaufdieepitumoraleHauterfolgen.DieverwendetenTemperatursondendürfennichtmitdemelektrischenEnergiefeldinterferierenundmüssengemäßinternationalemStandardkalibriertwerden.JenachLokalisationdesTumorsgibtesdieMöglichkeitderinvasivenThermometrie,beiderTemperatursondendurcheinenoperativenEingriffinnerhalbdesTumorsangebrachtwerden.DieTemperaturimZielvolumenkanndurchsogenanntesMappingkontrolliertwerden.HierbeiwirdeineTemperatursondedurcheinenKatheterimbehandeltenGebietallefünfbiszehnMinutenbewegt,umdieHomogenitätderzugeführtenTemperaturzuüberprüfen(Lagendijketal.,1998;Ottetal.,2010).
DiedurchgeführteBehandlungmussanschließenddokumentiertwerden.DieseDokumentationbeinhaltetu.a.diePositiondesPatienten,dieAnzahlderTemperatursondenunddasverwendeteHyperthermie-SystemmitAngabederAmplitude,derFrequenzundderEnergiedeselektrischenFeldes.AußerdemmussdasAuftretenvonSchmerzinseinerDauerundCharakteristikfestgehaltenwerden.
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1.2.5Wirkmechanismus
DieHauptwirkungderHyperthermieaufdenTumorberuhtgrundsätzlichaufdreiPrinzipien:
-Radiosensitivierung
-Chemotherapie-Sensitivierung
-direkteZytotoxizität
1.2.5.1Radiosensitivierung:
Bereits1987zeigteeineStudievonOvergaarddenpositivenEffektderKombinationvonRadiotherapiemitHyperthermieaufeinenTumor,indiesemFalldemmalignenMelanom.DurchdieHyperthermiekonntedieStrahlendosissignifikantverringertwerden,unddamitnahmenauchdiestrahlenabhängigenNebenwirkungenab.In18MonatenBeobachtungszeitwarennurnoch56%deralleinmitRadiatiobehandeltenTumorenunterlokalerKontrolle,beiderHyperthermiewarenes86%(Overgaard&Overgaard,1987).
InnerhalbeinesTumorssindeinGroßteilderZellenaufgrundeinerungeordnetenVaskularisationhypoxischunddadurchnichtsensitivfürionisierendeStrahlung(Dietzel,1983).Temperaturenzwischen40-43°CverbessertdieReoxygenierung,indemsiedurcheinevermehrtePerfusiondieSauerstoffkapazitätsteigert.AußerdeminhibiertdieHyperthermieMechanismenderintratumoralenDNA-ReparaturenvonSchäden,diedurchdieStrahlentherapieverursachtwerden.DadurchbleibenDNA-Doppelstrangbrüchebestehen(Ottetal.,2010).
1.2.5.2Chemotherapie-Sensitivierung
DurchdielokalamTumorapplizierteWärme(40°-43°C)kommteszurvermehrtenPerfusiondesTumorgebietes,wodurchZytostatikagezielteranihrenWirkungsortgelangen.AußerdembestehteinSynergismuszwischenChemotherapieundHyperthermie.DasAusmaßderthermalenChemosensitivierungkannsowohlinvitroalsauchinvivodurchdenQuotientendesTumorzellwachstumswährendalleinigerChemotherapieundChemotherapieinKombinationmitHyperthermiequantifiziertwerden(Issels,2008).
1.2.5.3DirekteZytotoxizität
EswirdeinZusammenhangzwischenTemperaturundZeitfürdenklonogenenZelltodvonexponentiellwachsendenZellenbeobachtet.AbeinerdefiniertenTemperatur(z.B.42,0°C)denaturierenProteineundführensozurApoptosederZelle.MechanismenzurZelleliminierungsinddieHemmungderZellproliferation,dieDepolarisationdermitochondrialenMembranundderAnstoßvonApoptose-Signalwegen(Ottetal.,2010).
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1.2.6Nebenwirkungen
HauptnebenwirkungistdieDysästhesie,diedurchhitzebedingteReizungenamperipherenNervensystementstehenkann.AußerdemwerdenseltenVerbrennungenoderinEinzelfällensubkutaneFettnekrosenbeobachtet(Bornsteinetal.,1993;Haveman,VanDerZee,Wondergem,Hoogeveen,&Hulshof,2004).
1.2.7Kontraindikationen:
GrundsätzlichbewirktdieOberflächenhyperthermiekeineVerschlechterungdesAllgemeinbefindens,weshalbdieHyperthermieauchbeimultimorbidenPatienteneingesetztwerdenkann.KontraindikationensinddasBesteheneinesHerzschrittmachersundMetallimplantateimTherapiefeld.
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2FragestellungundZiele
AufdenvorliegendenErgebnissenaufbauendsollenfolgendeFragenaneinemretrospektiverfasstenPatientenkollektivbearbeitetwerden:
- LokaleKontrollrateundÜberlebensparameterbeivorbestrahltenPatientinnendiemitRadiatioundlokoregionalerHyperthermiebehandeltwurden
- LokaleKontrollrateundÜberlebensparameterbeiPatientinnenmitlokalfortgeschrittener-Erkrankung,diemitChemotherapieundlokoregionalerHyperthermiebehandeltwurden
- Risikofaktoren- ToxizitätderKombinationsbehandlung
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3PatientenundMethoden
3.1Patientenkollektiv
DieregionaleTiefenhyperthermievonExtremitäten-oderAbdomen/Becken-SarkomenbildetdenSchwerpunktanderHyperthermie-EinheitimKlinikumGrosshadern.DaheristdieAnzahlderPatientenmitoberflächlichenMalignomenwiedemMammakarzinomvergleichsweisegering.AusgewertetwurdenPatientenmiteinemfortgeschrittenenMammakarzinomodereinemBrustwandrezidiv,diebis2010imKlinikumGroßhadernundPartnerklinikenmitlokoregionalerOberflächenhyperthermiebehandeltwurden.
32PatientenkonntennachdiesenKriterienindieAnalysemiteinbezogenwerden.
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3.2Auswertung
DiezuuntersuchendeZielgrößebestandimTumoransprechensowiederÜberlebenszeitderPatienten.EswurdedieZeitbiszumAuftreteneinesTumorprogress(progressionfreesurvival,PFS)unddasGesamtüberleben(overallsurvival,OS)untersucht.DieseParameterwurdensowohlfürdiegesamtePatientengruppeberechnet,alsauchfürdiezweiUntergruppen„RadiatiomitHyperthermie“und„ChemotherapiemitHyperthermie“.
EswurdenFaktorenanalysiert,dieeinenEinflussaufdieBehandlungsergebnissebewirkenkönnen.
DieuntersuchtenFaktorenwaren:
- Vorbehandlung
- Grading(G1-G3)
- Hormonrezeptor-Status/HER2/neu–Status
- AdjuvanteTherapievs.neoadjuvanteTherapie
- Metastasierung
EinweitererSchwerpunktdieserretrospektivenAnalyselaginderVerträglichkeitTherapie.EswurdehierfürdieToxizitätunddieDurchführbarkeituntersucht.
Toxizität: -hämatologischeToxizität
-nicht-hämatologischeToxizität(z.B.gastrointestinaleVerträglichkeit)
-Hyperthermie-assoziierteToxizität
Durchführbarkeit: -Dosisreduktion
-GründefüreinenTherapieabbruch
3.3Behandlungsübersicht
DerBehandlungsplanderStrahlentherapie-KombinationistinderfolgendenTabelle1dargestellt.EineausführlicheTabellezurStrahlendosisjedesPatientenfindetsichimAnhang.DerBehandlungsplanderChemotherapie-Kombinationwurdeindividuellabgestimmt.AlsBeispielistdieKombinationmitGemcitabin/CisplatinistinTabelle2dargestellt.
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3.5Hyperthermie-Ablauf
VorBeginnderHyperthermie-SitzungwurdenTemperatursondenanderHaut,Blase,RektumundVaginaeingeführt.DieTherapiedauerteinsgesamt90Minuten,davonbetrugdieAufwärmphase30MinutenunddietherapeutischePhase60Minuten.DieLeistungschrittweisebiszueinemTemperaturbereich,derzwischen40-43°Cbetragensollte,erhöht.
3.6Hyperthermie-VerfahrenundverwendeteGeräte
EswurdennurPatientenausgewertet,diemiteinerlokoregionalenHyperthermiebehandeltwurden;dieverwendeteApplikatorartwarderSpiral-oderSingle-Horn-Typ,derfürdieOberflächenhyperthermieamgeeignetstenist.BehandlungenfürausgedehntereTumorenimTiefenbereichmitdemSigma-Eye-Applikatorwurdenausgenommen.
Tabelle1
Tag1 Tag2 Tag3 Tag4
RTX
1,8/2,0GyED
RTX
1,8/2,0GyED
RTX
1,8/2,0GyED
RTX
1,8/2,0GyED
Hyperthermie Hyperthermie
Tabelle2
Tag1 Tag2 Tag3 Tag4
Gemcitabin
1000mg/m²
Cisplatin
25mg/m²
Cisplatin
25mg/m²
Hyperthermie Hyperthermie
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3.7Routineuntersuchungen
VorStartderTherapiewurdenzumStagingfolgendeUntersuchungendurchgeführt:
- körperlicheUntersuchungmitErfassungdesKarnofsky-Index
- BlutbildundlaborchemischeUntersuchungenfürdieOrganfunktion(Niere,Leber)
- CToderMRTzurBeurteilungdesTumorssowieAusschlussvonMetastasen
DieLaboruntersuchungenwurdenproZykluswiederholt.WährendderTherapieerfolgteeinZwischenstagingsowienachAbschlusseinNachstaging;beiVerdachtaufProgresswurdeeineweiterführendeBildgebungveranlasst.
InZusammenarbeitmitderRadiologiedesKlinikumGroßhadernwurdedieStaging-BildgebungnachRECIST-Kriterien(„responseevaluationcriteriaforsolidtumors“,Therasseetal.,2000)bezüglichdesAnsprechensaufdieverabreichteTherapieausgewertet.
Tumoransprechen:
RECIST-Kriterien
KompletteRemission(CR) VerschwindenallerLäsionen
PartielleRemission(PR) ≥30%ReduktiondeslängstenDurchmessersderLäsion
StabileErkrankung(SD) PatienterfülltwederdieKriterienderPRnochderProgression
ProgressiveErkrankung(PD) ≥20%ZunahmederTumorgrößeinderSummederlängstenDiameterverglichenmitdembestenAnsprechen,oderAuftreteneinerneuenLäsion
3.8DefinitionderToxizität
ImKapitelToxizitätwurdediehämatologische,dienicht-hämatologischeunddiehyperthermieassoziierteToxizitätderTherapieuntersucht.DiehämatologischeToxizitätwurdeanhandderCTCAEKriterien(Version4.0,2010)charakterisiertundumfasstindieserArbeitdieKriterienAnämie,Thrombozytopenie,LeukozytopenieunddieBeeinträchtigungderNierenfunktionanhanddesKreatinin-Wertes.
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EinteilungderhämatologischenToxizitätgemäßdenKriterienderCTCAE(2010)
Grad1 Grad2 Grad3 Grad4 Grad5
Anämie Hämoglobin(Hb)<Referenzbereich(RB)–10g/dL
HB<10–8g/dL
Hb<8g/dL LebensbedrohlicheKonsequenzen,dringendeInterventionindiziert
Tod
Leukozyten <RB–3000/mm³
<3000–2000/mm³
<2000-1000/mm³
<1000/mm³ Tod
Thrombozyten <RB–75000/mm³
75000–50000/mm³
50000–25000/mm³
<25000/mm³ Tod
Kreatinin >1–1,5xRB >1,5–3xR >3xRB >6xRB Tod
DienichthämatologischeToxizitätumfassttherapieassoziierteSymptomederPatienten:FieberundInfektionen,ÜbelkeitundErbrechenundAlopezie.
DieHyperthermie-assoziierteToxizitätbeinhaltetdiedurchdieLagerungunddieTemperaturerhöhungentstandenSchmerzenderPatientenundggf.auftretendeVerbrennungen.DieVerbrennungenwerdeninGradeaufgeteilt:
GradderVerbrennung
Grad1 Rötung,Epidermisbetroffen
Grad2 Blase,bisindieunterenDermisreichend
Grad3 VerbrennungbisinssubkutaneFettgewebe
Grad4 Verkohlung
3.9KarnofskyIndex(KI)
DerKarnofskyIndexbeschreibtdengesundheitlichenZustanddesPatientenvorBeginnderTherapie.DurchdiesenPerformance-Statussollfestgehaltenwerden,obbeieinemPatientzumZeitpunktdesTherapiestartseinegesundheitlicheEinschränkungbestand.DerIndexbeinhaltetfolgendeKriterien:
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KPI ECOG Symptome
100% 0 KeineBeschwerden,keineZeichenderKrankheit
90% 0 FähigzunormalerAktivität,kaumodergeringeSymptome
80% 1 NormaleAktivitätmitAnstrengungmöglich.DeutlicheSymptome
70% 1 Selbstversorgung.NormaleAktivitätoderArbeitnichtmöglich
60% 2 EinigeHilfestellungnötig,selbständigindenmeistenBereichen
50% 2 HilfeundmedizinischeVersorgungwirdoftinAnspruchgenommen
40% 3 Behindert.QualifizierteHilfebenötigt
30% 3 Schwerbehindert.Hospitalisationerforderlich
20% 4 Schwerkrank.IntensivemedizinischeMaßnahmenerforderlich
10% 4 Moribund.UnaufhaltsamerkörperlicherVerfall
0% 5 Tod
3.10Dosisreduktion
BeiAuftreteneinerausgeprägtenhämatologischenToxizitätisteineDosisreduktionindiziert.
Leukozytenanzahl Thrombozytenanzahl %derGesamtdosis
2,5und>75 100
2,0-2,5oder50-75 50
<2,0oder<50 Abbruch
3.11DatenerfassungundAuswertung
DieseArbeitisteineretrospektive,nicht-interventionelleErfassungvonBehandlungsergebnissen,beidenenwiefolgtunterschiedenwird:
ProgressionfreesurvivalPFS
EswurdedieZeitvonTherapiestartbiszumAuftreteneinesRezidivs-imSinneeinesProgressdesTumorsselbstsowielokaleroderfernerMetastasen-gemessen.BeiPatientenohneausreichende
30
BildgebungwurdenklinischeParameterfürdieAussageeinereindeutigenTumorprogressionherangezogen.
OverallsurvivalOS
DasGesamtüberlebenwurdehierdefiniertalsdasÜberlebenvomZeitpunktderErstdiagnosebiszumTod.
3.12DokumentationundverwendeteSoftware
DieDatenderPatientenwurdenineinerMicrosoftExcel2003Tabellefestgehalten.AlsStatistik–ProgrammfürdieAuswertungvonLPFS,DPFSundOASwurdeSPSSVersion10(IBM)verwendet;dasÜberlebenwurdenachKaplan-MeierundCox-Regressionberechnet.
31
4Ergebnisse
4.1Patientencharakteristika
Ausgewertetwurden32PatientinnenmiteinemMammakarzinom.AllePatientinnenerhieltennachVorstellungimTumorboardimZeitraumvon1995bis2010eineChemo–oderRadiotherapieinKombinationmitOberflächenhyperthermieamKlinikumGroßhadernoderaneinerPartnerklinik.DiePatientencharakteristikasindinderfolgendenTabelledargestellt.
Patientencharakteristika(n=32) Alter Median 61(42–87)KarnofskyIndex Median 80(50–100)Primärtumor 2Rezidiv 30Metastasen Ja 26
-Fernmetastasenn=18-LokoregionaleMetastasenn=8
Nein 6
4.2Behandlung
Von32Brustkarzinom-Patientenerhielten24PatienteneineStrahlentherapieundachtPatienteneineChemotherapie.
4.2.1 ÜberlebensparameterfürPatientinnenmitStrahlentherapie
4.2.1.1Insgesamt
Patienten,diemitStrahlentherapiebehandeltwurden,zeigteneinprogressionsfreiesÜberlebenvon6,5MonatenundeinGesamtüberlebenvonknapp3Jahren(35Monaten).Von24Patientenstarben67%.
Radiatio+HTProgression-freesurvival Medianduration(months) 6,5(0-17)Numberofdeaths
16(67%)
MedianDuration(months) 35(7-63)
32
Jahre 012345678
Numberatrisk:24 107533320
Jahre 012345678
Numberatrisk:24 1510844420
33
4.2.1.2ÜberlebensparameterinAbhängigkeitvonVortherapien
DieausgewertetenPatientinnenhattenmehrheitlichvieleVortherapien.75%derPatientinnenhattenmehrals2Vortherapien;nureinePatientinerhieltdieRadiatio-Hyperthermie-KombinationalsErsttherapieundwurdenichtindieuntenstehendeBerechnungintegriert.
n=23
1bis2Vortherapien(n=5)
>2Vortherapien(n=18)
p-Wert Hazardratio
Progression-freesurvival
Medianduration(months)
5,5(0-13) 6,5(2,5–10,5) 0,9 0,9(0,3–3)
Numberofdeaths
3(60%)
13(73%)
MedianDuration(months)
19(1-36) 35(0-71) 0,9 0,9(0,3–3,5)
Jahre 01234567Numberatrisk:
1bis2Vortherapien531 1110
>2Vortherapien1812973 3 3 2
HR=0.9(95%CI0.3–3)p=0.9
34
4.2.1.3ÜberlebensparameterinAbhängigkeitvomHormonrezeptorstatus
PatientinnenmitpositivemHormonrezeptorstatuszeigteneinsignifikantlängeresGesamtüberlebenalsPatientinnenmitnegativemHormonrezeptorstatus.VondenPatientinnenmitnegativemHormonrezeptor-Statusstarben90%.
n=24 Hormonrezeptornegativ(n10)
Hormonrezeptorpositiv(n14)
p-Wert Hazardratio
Progression-freesurvival
Medianduration(months)
2(1-3) 26(0–57,5) 0,1 0,5(0,2–1)
Overallsurvival Numberofdeaths 9(90%) 7(50%) MedianDuration(months)
8(0–16) 48(12–83) 0,02 0,3(0,1–0,8)
Jahre 01234567 Numberatrisk:
Rezeptornegativ102211111
Rezeptorpositiv1485422 2 1
HR=0.5(95%CI0.2–1)p=0.1
35
4.2.1.4ÜberlebensparameterinAbhängigkeitvomHer2/NEU-Status
BeidemhierbeschriebenenPatientenkollektivergabsichkeinsignifikanterUnterschiedimÜberlebendurcheineÜberexpressionvonHER2/neu.BeielfPatientenlageineHer2neu-Überexpressionvor.
n=24 Her2/NEUnegativ(n13)
Her2/NEUpositiv(n11)
p-Wert Hazardratio
Progression-freesurvival
Medianduration(months)
14(0–35) 6,5(1–11,5) 0,9 1(0,4–3)
Numberofdeaths 8(62%) 8(73%) MedianDuration(months)
43(32–55) 13(6-20) 0,1 2(0,8–6)
HR=0.3(95%CI0.1–0.8)p=0.02
Jahre 01234567 Numberatrisk:
Rezeptornegativ103321111
Rezeptorpositiv1412763331
36
4.2.1.5ÜberlebensparameterinAbhängigkeitvonadjuvanterTherapieversusneoadjuvanterTherapie
Patientinnen,dieeineadjuvanteTherapieerhielten,zeigteneinsignifikantbesseresprogressionsfreiesÜberlebenundGesamtüberlebenalsPatientinnen,dieeineneoadjuvanteTherapieerhielten.AdjuvantbehandeltePatientinnenhattendieMöglichkeit,vorTherapieoperiertwerden,wohingegenneoadjuvantbehandeltePatientinneneineninoperablenTumorhatten.
n=24 adjuvant(n11) Neoadjuvant(n13)
p-Wert Hazardratio
Progression-freesurvival
Medianduration(months)
38,5(14–63) 2(0,4–4) 0,02 3(1–8,4)
Numberofdeaths 5(46%) 11(85%) MedianDuration(months)
48(10–85) 11(3,5–18) 0,02 3,5(1–10)
Jahre 01234567 Numberatrisk:
Her2/Neunegativ1310763321
Her2/Neupositiv115321111
HR=2(95%CI0.8–6)p=0.1
37
Jahre 01234567 Numberatrisk:
Adjuvant117542211
neoadjuvant133211111
HR=3(95%CI1–8.4)p=0.02
HR=3.5(95%CI1–10)p=0.02
Jahre 01234567 Numberatrisk:
Adjuvant119663321
neoadjuvant136421111
38
4.2.1.6ÜberlebensparameterinAbhängigkeitvonderMetastasierung
26PatientenhattenzumZeitpunktderTherapiebereitsMetastasen,davonhattenelfPatientenlokaleMetastasenund15PatientenFernmetastasen.DieVormetastasierungbeiTherapiestartwirktesichsignifikantaufdasprogressionsfreie-undGesamtüberlebenaus.
n=24 Metastasenvorhanden(n18)
KeineMetastasen(n6)
p-Wert Hazardratio
Progression-freesurvival
Medianduration(months)
2(0–8) 74(17-132) 0,01 0,1(0,0–0,6)
Numberofdeaths 15(83%) 1(17%) MedianDuration(months)
13(1-25) Notreached 0,04 0,1(0,0–0,8)
Metastasierung
ja Nein
Metastasen 26(81%) 6(19%)
Lokalisation
lokal 7
Haut 12
Lunge 7
Knochen 7
Leber 2
Pleura 2
Tod 22(85%) 1(16,6%)
39
Jahre 01234567 Numberatrisk:
Metastasen185311111
KeineMetastasen65442221
Jahre 01234567 Numberatrisk:
Metastasen1810642221
KeineMetastasen65442221
HR=0.1(95%CI0–0.6)p=0.01
HR=0.1(95%CI0–0.8)p=0.04
40
4.2.1ÜberlebensparameterfürPatientenmitChemotherapie
DieTumorenderPatientinnen,dieeineChemotherapieinKombinationmitHyperthermieerhielten,warenlokalfortgeschrittenundmehrfachvortherapiert.DieEinflussfaktoren,diebeiPatientinnenmitRadiotherapieuntersuchtwurden,konntenbeidieserPatientengruppenichtvalidestatistischberechnetwerden,daessichumeinesehrhomogeneGruppehandelte:DiePatientinnenhattenallemehralszweiVortherapien;siebenderachtPatientinnenhatteneinennegativenHer2-Neu-Rezeptorstatus,fünfPatientinnenhatteneinenrisikoreichen„triple-negativen“Tumor.AußerbeieinerPatientinwarenalleTumoreinoperabel,dieTherapiewurdedaherneoadjuvantdurchgeführt.DieVormetastasierungunddasTemperaturmaximumbeiHyperthermiezeigteinderstatistischenAuswertungkeineSignifikanzimLPFS,DPFSundOS.
Chemotherapie+HT(n=8)Progression-freesurvival Medianduration(months) 2(0–4,5)Overallsurvival Numberofdeaths 6(75%)MedianDuration(months) 13(0,5-26)
Jahre 0123456
Numberatrisk:8 211111
41
Jahre 01234567
Numberatrisk:8 533333 0
42
4.3ToxizitätderTherapie
4.3.1HämatologischeToxizität
4.3.1.1Anämie
DerHämoglobin-WertwurdeabdemerstenTagderTherapieinwöchentlichenAbständengemessen.
DasAusmaßderTherapie–assoziiertenAnämiebetrugimMedianGrad1(0-2);beidreiPatientenwarenkeineLaborergebnisseindenAktenzufinden.
Anämie Keine
Anämie
Grad
1
Grad
2
n.e.
Anzahl
RTX+RHT 13 5 3 3 24
Gemcitabin/Cisplatin+RHT 1 3 1 5
Taxan+RHT 0 2 1 3
Anzahl 14 11 5 2 32
4.3.1.2Thrombozytopenie
Esstelltesichheraus,dassdieThrombozytopenieeineseltenauftretendehämatologischeToxizitätinderuntersuchtenGruppeist.ZweiPatientenhatteneineThrombozytopenievonGrad1,zweiPatientenGrad2.25PatientenhattenwährendderTherapiekeineThrombozytopenie.BeidreiPatientenwarenkeineLaborergebnisseindenAktenvermerkt.
4.3.1.3Leukozytopenie
BeikeinemPatientenwurdeeineLeukozytopeniebeobachtet.
4.3.1.4Nephrotoxizität
BeizweiPatientenwurdeeinAnstiegdesKreatinin-Spiegelsbeobachtet,dereinererstgradigenToxizitätentsprach.SiewurdenbeidemitderKombinationRadiatioplusHyperthermiebehandelt.
43
4.3.2Nicht-hämatologischeToxizität
4.3.2.1Verbrennungen
KeinerderPatientenerlittVerbrennungen,beisiebenPatientenkonntenachderBehandlungeineRötungdesTumorarealsnachgewiesenwerden,dienichtdenKriterieneinerVerbrennungentsprach.
4.4.2.2FieberundInfektionen
ZweiPatientenhattenwährendderBehandlungFieber.BeidiesemFieberhandelteessichnichtumneutropenesFieber.AußereinemHarnwegsinfekt,einerWundinfektionmitStaphylokokkusaureusundeinemInfektunklarerGenesegabeskeineInfektioneninderPatientengruppe.
4.3.2.3ÜbelkeitundErbrechen
BeivierPatienten,dieeineChemotherapieerhielten,wurdedasAuftretenvonÜbelkeitbemerkt.KeinPatientderStrahlentherapie-GruppegabÜbelkeitoderErbrechenan.
4.3.2.4Alopezie
BeikeinemPatientenwurdevonHaarausfallberichtet.
4.3.3HyperthermieassoziierteToxizität
4.3.3.1HyperthermiebedingteSchmerzen
WährendderHyperthermiegaben24PatientenSchmerzeninFormvon„brennen“an.BeikeinemPatientführtendieSchmerzenzumAbbruchderTherapie.
4.3.3.2LagerungsbedingteSchmerzen
FünfPatientenhattenSchmerzendurcheineunangenehmeLagerungwährendderTherapie.
4.4DurchführbarkeitderTherapie
Von252geplantenHyperthermiesitzungeninKombinationmitRadiatiowurden238Sitzungen(94%)durchgeführt.Vondengeplanten57Chemotherapiezyklenmit85Hyperthermiesitzungenwurden53Zyklen(93%)mit70Hyperthermiesitzungen(82%)durchgeführt.ZweiChemotherapiepatientenundzweiStrahlentherapiepatientinnenhabendieBehandlungabgebrochen.EinPatientistwährenddes
44
BehandlungszeitraumesaneinemMagenkarzinomverstorben.EineausführlicheTabellezudendurchgeführtenTherapienfindetsichimAnhang(Tabelle4:Durchführbarkeit)
Durchführbarkeit
AnzahlderPatienten Prozent
Behandlungvollständigdurchgeführt
27/32 84%
AbbruchderTherapie 5/32 16%
4.4.1Dosisreduktion
BeikeinemPatientenwurdeeineDosisreduktiondurchgeführt.
4.4.2GründefüreinenTherapieabbruch
InderGruppederMammakarzinomegabesinsechsFälleneinenTherapieabbruch.BeidenanderenPatientenkonntediegeplanteTherapievollständigdurchgeführtwerden.
Gründe für einen Therapieabbruch
0
1
2
3
4
5
6
Anz
ahl d
er P
atie
nten
desease related non desease related
Non desease related:
•1x Tod an Magenkarzinom
•1x pectanginöse Beschwerden während HT
desease related:
• 3x lokaler Progress des Tumors
• 1x neu aufgetretene Hautmetastase
45
5.Diskussion
5.1 Einleitung
DasMammakarzinomistmiteinerNeuerkrankungsrateinDeutschlandvon60.000/JahrdashäufigsteKarzinomderFrauundstelltmiteinerMortalitätvon18.000proJahrdiehäufigstetumorassoziierteTodesursachedar.
DieStandardtherapiedesMammakarzinomsistdieBETmitadjuvanterStrahlentherapie.FallsbestimmteRisikofaktorenvorliegen,wirddieadjuvanteStrahlentherapiemiteinerAnthrazyklin-undevtl.auchTaxan-haltigenChemotherapiekombiniert,diebeiMöglichkeitzusätzlichmiteinerendokrinenTherapieergänztwird.DieseStandardswurdeninzahlreichenStudienbestätigtundfindenweitverbreitetenEinsatz.
BeimlokalfortgeschrittenenMammakarzinom,demtriple-negativemMammakarzinomunddemBrustwandrezidiveinesMammakarzinomshatsichjedochbisheutekeineStandardtherapieetabliert.EsgibtverschiedeneAnsätzemitChemotherapien,dieev.mitStrahlentherapiekombiniertwerden.VieleStudienbefassensichmitdenVorteileneinerneoadjuvantenChemotherapie,dieofterstdieResezierbarkeitdesTumorsermöglichtunddanneventuelldurcheinepostoperativeChemotherapieund/oderRadiatioergänztwird.EineStudievonWolmarketal.(2001)analysiertedasoverallsurvival,dasdeseasefreesurvival(DFS)unddieRateanipsilateralenTumorrezidivebeimPatienten,dievierZyklenDoxorubicin/Cyclophosphamidneoadjuvanterhielten,imVergleichzueinerPatientengruppe,diemitderselbenChemotherapieadjuvantbehandeltwurde.InallendreiuntersuchtenZielgrößenkonntekeinUnterschiedzwischendenGruppenfestgestelltwerden(OS,DFS,ipsilat.TumorrezidivbeiadjuvanterGruppe70Prozent9-Jahre-Überleben,53%deseasefree5-Jahres-Überlebenund7,6%5-Jahres-ÜberlebenohnelokaleRezidive,versus69%,55%und10%inderneoadjuvantenGruppe).ZudiesemThemawurdenzahlreicheweitereStudiendurchgeführt,dieallezudemselbenErgebniskamen.
IneinerdervielenPublikationenzurRadiochemotherapiebeifortgeschrittenenMammakarzinomenfassteKaoetal.2005dieErgebnissevonzweirandomisiertenPhase-I/II-Studienzusammen,indenendieWirksamkeitvonPaclitaxelundRadiatiobeiderTherapiedesprimärnichtresektablenMammakarzinomsbelegtwerdenkonnte.EinenSchrittweitergingdieStudievonAlvarado-Mirandaetal.(2009),beideraufeineneoadjuvanteChemotherapienachderResektiondesTumorseineChemoradiotherapiefolgte.DieResponder-RatelagbeidiesenfortgeschrittenenMammakarzinomen,diesichzu78%imStadiumIIIbefanden,bei29,5%;das5-Jahre-krankheitsfreieÜberlebenbetrug76,9%,die5-Jahres-Gesamtüberlebensrate84,2%.AuchRastoqietal(2008)bestätigtediepositiveWirkungderChemoradiotherapieindieserPatientengruppe.Das5-Jahres-ÜberlebenvonPatientenmiteinemBrustkarzinomimStadiumIIIalagbei80%,inStadiumIIIb45%.
DieTherapiedestriple-negativenMammakarzinomsstelltaktuelldiegrößteHerausforderungdar.VielversprechendstelltsichinStudieneineTherapiedieserPatientengruppemiteinerplatinhaltigenChemotherapie,daunterdieserTherapiegeradediejenigenTumoreansprechen,dieeineMutationimBRCA1/2Genaufweisen.(Telli,2015).
46
DieWirksamkeitderbestehendenBehandlungsmöglichkeitenbezüglichihrerAnsprechratewurdedemnachhäufigbestätigt.Beieinerdurchschnittlichen5-Jahres-ÜberebensrateallerMammakarzinom-Patientinnenvon55%istjedochbeiWeitemkeinzufriedenstellendesErgebnisdieserTherapieoptionenerreicht.HierbestehtBedarfnachweiterführendenStudien(Cracinescu2010,Vujascovic,2010).
5.2Hyperthermie
SeitBeginnderErforschungderHyperthermiealsTumortherapiewurdedieNutzbarkeitdiesesVerfahrensfüroberflächlichliegendeTumorenwiedasMammakarzinomundseineBrustwandrezidiveerkannt.
WiebereitsimKapitel1.2.3„LokoregionaleHyperthermiebeiBrustwandrezidivendesMammakarzinoms–bisherigeErgebnisse“abgehandelt,zeigtdieHyperthermiealsTherapieoptiondesfortgeschrittenenMammakarzinomsvielversprechendeErgebnisseinzahlreichenStudien.EsgibtnurwenigeStudienzurHyperthermiebeiprimärenMammkarzinomenmitniedrigemRisikoprofil,daindieserPatientengruppemitderpostoperativenStrahlentherapiebereitseinoptimalerErfolgverzeichnetwerdenkonnte.
IndenunterKapitel1.2.3genanntenStudienwirdvorallemaufdiegeringeToxizitätundNebenwirkungsratederHyperthermiehingewiesen.BezüglichderVerbrennungenhattenbeispielweiseinderStudievonEllenJones(2005)von56Patienten14eineVerbrennungerstenGrades,neunPatienteneinezweitenGradesunddreiPatienteneinedrittenGrades.DieGrad-3-VerbrennungenheiltenmitkonservativenMaßnahmen.KeinPatienterlitt4-gradigeVerbrennungen.DiesegeringeAusprägunganNebenwirkungenwurdeunteranderembeiWelz2005,Vujaskovic2010undVarma2012bestätigt.AuchdieSchmerzenwarenfürdiePatiententolerierbar;eskamzukeinemAbbruchderTherapieaufgrundvonSchmerzen.
AlsRichtliniefürdieQualitätderHyperthermiegiltseit1998dievonLagendijketal.definierteESHO-qualityassuranceguideline.DurchdieseArbeitkonntenebenderQualitätaucheineVergleichbarkeitundNachweisbarkeitderinderHyperthermieangewandtenMethodensichergestelltwerden.DawissenschaftlicheStudienzurWirksamkeitinderTumortherapienurdurchgeführtwerdenkonnten,sobaldeseinheitlicheRichtliniendafürgab,mitwelchentechnischenVerfahreneinerisikoarmeErwärmungdesTherapiearealsmöglichist,beschäftigtensichweitereArbeitsgruppenmitderQualitätssicherung.BeachtetwerdenmüssenunteranderemdieRichtlinienderDEGRO(deutscheGesellschaftfürRadioonkologie)derWMA(WorldMedicalAssociation)undderWHO(WorldHealthOrganization).2011wurdeeineRichtliniezurQualitätssicherungderlokalenTiefenhyperthermieinklinischenStudienerstellt(Bruggmoseretal,2011).DerEinsatzvonHyperthermieerfordertnebenqualifiziertenÄrztenauchPhysikerundIngenieure,diefürdietechnischenAspektebezüglichderQualitätssicherungundHyperthermie-Planungverantwortlichsind.DieHyperthermiebleibtdementsprechendspezialisiertenZentrenvorbehalten.
47
5.3DiskussionderErgebnissedervorliegendenretrospektivenAnalyse
5.3.1ErgebnisseüberdieWirksamkeitderHyperthermieinderGruppederStrahlentherapie-PatientenundderChemotherapie-Patienten
Miteiner1-Jahres-GesamtüberlebensratederRadiatio-Gruppevon66%(5-Jahres-OS26,5%)undeinem1-Jahres-PFSvon46%(5-Jahres-PFS22%)sowieeiner1-Jahres-GesamtüberlebensratederChemotherapie-Gruppevon62,5%(5-JahresOS37,5%)undeiner1-JahresPFSvon25%(5-JahresPFSnichterreicht)liefertdievorliegenderetrospektiveAuswertungErgebnisse,diedeutlichunterdenzuvorbeschriebenenStudienliegen.
EinemöglicheUrsachefürdieInkongruenzzuanderenStudienistsicherlichdiekleinePatientenzahlvon24Radiatio-Patientinnenund8Chemotherapie-Patientinnen.FüreineaussagekräftigeStudiemüsstediePatientenzahlgrössersein,hilfreichwäreaucheineKontrollgruppe.
EineandereMöglichkeitkönnteimPatientengutselbstbzw.indeneinzelnenRisikofaktorenliegen.Z.B.könntendievorliegendenPatientinnenbesondersspätbehandeltwordensein,nachmehrTherapieversuchenalsbeianderenStudiengruppen.DiehieruntersuchtenPatientinnenhattenimMedian4Therapien,bevorsiemitHyperthermiebehandeltwurden(Range1-8).WievieleVortherapieneinPatientbeiDurchführungderHyperthermie-Kombinationhatte,wirdinkaumeinerStudiegenannt.Trotzdemmussmandementgegenhalten,dassdieHyperthermieimmerbeilokalfortgeschrittenenMammakarzinomenbzw.Brustwandrezidivendurchgeführtwurden;PatientinnenmitdieserTumorentitäthabendefinitionsgemäßinvielerleiHinsichterhöhteRisikofaktorenbezüglichdesTherapieansprechens(undsomitauchderAnzahlderVortherapien)undderÜberlebensdaten.
DasHyperthermie-VerfahreninGroßhadernoderPartnerklinikenwirdstandartgemäßundinnerhalbderQualitätsrichtliniendurchgeführt.DenGrundfürdieschlechtereÜberlebensratebeidenhieruntersuchtenPatientinnendarinzusehen,dassdieTherapienichtadäquatdurchgeführtwurde,kanndaherweitestgehendausgeschlossenwerden.
AufdenerstenBlicküberraschendist,dassdieTherapiegruppeninsgesamtinderÜberlebensratevergleichbareErgebnisseerbringen,obwohlmanaufgrundderRisikoverteilungbeiderGruppen(z.B.Anzahltriple-negativerPatientinnen)beidenRadiatio-PatientinneneinebessereÜberlebensratealsbeiChemotherapie-Patientinnenerwartenkönnte.WennmanjedochdiemedianeÜberlebenszeitbeachtet,siehtmaneindeutlichlängeresÜberlebeninMonatenfürdieRadiotherapie-Patientinnen.DerMittelwert,dereinähnlichlangesÜberlebenbeidenGruppenfeststellt,istnichtaussagekräftig,daerwenigerrobustgegenüberAusreißernistalsdermedianeWert.
48
5.3.1.1EinflussfaktorenaufdieErgebnisse
EswurdeneinigeVariablen,nämlichCharakteristikaundRisikofaktorenderPatientengruppe,statistischberechnet,vondenenmanvermutenkann,dasssieeinenEinflussaufdaskrankheitsfreieundgesamteÜberlebenhaben.Essollteuntersuchtwerden,obdieErgebnissetatsächlichvomTherapieverfahrenodervondenVariablenbeeinflusstwurden.
5.3.1.1.1Grading
DasGradingeinesTumorsistinderRisikozuordnungdurchdieKonsensuskonferenzSt.GalleneinerderbestimmendenFaktorenfürdasGesamtüberleben.DabeiwurdejedochvorallemdasRisikoeinesG1-TumorsimUnterschiedzuG2-oderG3-Tumorenaufgezeigt.DasichinderuntersuchtenPatientengruppejedochnureineinzigerG1-Tumorbefand,kannhierkeineAussagegetroffenwerden,obdasGradingeinesTumorsdasOutcomeverändert.VielmehrzeigtdieRateanhohemGrading,dassdasuntersuchtePatientenkollektivbereitszumStartderTherapierisikobelastetwar.
5.3.1.1.2Vortherapien
WievieleVortherapienvorderuntersuchtenKombinationstheoriedurchgeführtwurden,spieltestatistischkeineRolle.AuchhieristdieAntwortinderPatientengruppezufinden:NurzweiPatientenerhieltendieHyperthermie-KombinationalsErstlinientherapie.WeiterezweiPatientenerhieltendieuntersuchteTherapiealsZweitlinie.63%derPatientenhattenzumTherapiestartbereitsmehralsvierVortherapien.StatistischaussagekräftigeErgebnissewarendahernichtzuerwarten.
5.3.1.1.3HER2/neu-Status
BezüglichdesHER2/neu-StatusgabeskeinestatistischsignifikantenUnterschiedezwischendernegativenundderpositivenPatientengruppe,auchwennPatientenohneHER2/neu-ÜberexpressioneinlängeresGesamtüberlebenalsPatientenmitHER2/neu-Überexpressionzeigten.
GrundsätzlichhabenPatientenmitpositivemHER2/neu-StatuseineschlechterePrognose,daeinschnelleresWachstumundschlechteresAnsprechenaufStandardtherapienbeidiesenTumorenbeobachtetwird.AndererseitshatderEinsatzvonTrastuzumabbeiHER2/neu-positivenTumorendasOutcomedeutlichverbessert.
5.3.1.1.4Tumorstadium
DasTumorstadiumderPatientenkonntefüreinestatistischeBerechnungnichtsinnvolleingesetztwerden,denndieAngabendazufehltenbeiinsgesamt15Patienten,obwohldieRechercheauchdasTumorregisterMünchenmiteinschloss.BeivielenPatientenwarnurdasTumorstadiumdesErsttumorszuermitteln,beimerneutenodervielfachenRezidiv(in94%derFälle)wurdehingegenaufeineErmittlungdesTumorstadiumsverzichtet.
5.3.1.1.5Metastasen
DieGruppederStrahlentherapie-Patienten,diezumZeitpunktdesTherapiestartskeineMetastasenaufwiesen,hatteneinstatistischsignifikantlängeresGesamtüberlebenalsPatientenmitMetastasen(p-Wert0,001;HR0,0295%CI0–1).DieGruppedervormetastasiertenPatientenzeigtedabeieine5-Jahres-Überlebensratevon72%,beiMetastasen-freienPatientenbetrugdie5-Jahres-Überlebensrate100%.
49
InderChemotherapie-GruppeergabsichimGesamtüberlebenkeinsignifikanterUnterschiedzwischenvormetastasiertenundMetastasen-freienPatienten.
Auffallendwar,dassdienichtmetastasiertenPatientenimfortgeschrittenenTumorstadiumunterHyperthermieeinhervorragendesGesamtüberlebenzeigten,ähnlichdemvonPatientenmiteinemniedrigenTumorstadium,dieaufgrundihresniedrigenRisikoprofilseineStandardtherapieerhielten.Esmussjedochdaraufhingewiesenwerden,dassaufgrundderstatistischnichtrelevantenGrößedernichtmetastasiertenPatientengruppe(6Patienten,19%)einevertiefendeStudienotwendigwäre,umdieseErgebnissezubestätigen.
5.3.1.1.6NeoadjuvanteTherapievs.adjuvanteTherapie
Esstelltesichheraus,dassadjuvantbehandeltePatienteneinstatistischsignifikantbesseresGesamtüberlebenzeigtenalsPatientenderneoadjuvantenGruppe(p-Wert0,002;HR695%CI2–21).WiebereitsinderEinleitungerwähnt,gibtesvieleStudien,diebeiderChemotherapievonfortgeschrittenenMammakarzinomenkeinenUnterschiedzwischenderneoadjuvantenundderadjuvantenBehandlungsoptionergaben.Eswurdedeshalbuntersucht,obdiepositiveAuswirkungaufdieadjuvantePatientengruppeaufdieHyperthermiezurückgeführtwerdenkann,oderobderGrundderErgebnisseineineruneinheitlichenRisikostrukturderGruppenliegt.SowohlimGrading,alsauchinderLinie,derVormetastasierungunddemKarnofsky-IndexwarendiePatienteninnerhalbderGruppen–adjuvantundneoadjuvant–vergleichbar.EinUnterschiedbestandjedochdarin,dassetwa70%deradjuvantbehandeltenPatienteneinenpositivenHormonrezeptor-StatusbeinegativemHer2neu-Statusaufwiesen,unddieMehrheitderrisikoreichenHer2neu-positivenPatienteneineneoadjuvanteTherapieerhielten.BesondersderHormonrezeptor-StatusbringtlautLiteratureineVerbesserungderPrognose;dasbessereOutcomefürHormonrezeptor-positivePatientenwurdeauchindervorliegendenUntersuchungbestätigt(sieheunten).Außerdemistfestzustellen,dasseineneoadjuvanteTherapieindieserPatientengruppebevorzugtalsOptionbeinichtoperablenTumoreneingesetztwurde,umeineOperabilitätzuerreichen.AdjuvantbehandeltePatientenwurdennachmeisterfolgreicherResektiontherapiertundhattendeshalbvonvornhereineinebesserePrognose.Eswäredemnachsinnvoll,einerandomisierteStudiezuerstellen,inderPatientenmitdemselbenRisikoprofileineHyperthermie-Kombinationstherapieentwederneoadjuvantoderadjuvanterhalten.SokönntedieMöglichkeiteinervorteilhaftenBeeinflussungderHyperthermieaufdasOutcomevonadjuvantbehandeltenPatientengeprüftwerden.
50
5.3.1.1.7Hormonrezeptor-Status
Insgesamt14PatientenhatteneinenHormonrezeptor-positivenTumor.SiezeigteneinlängeresLPFS,DPFSundOSalsHormonrezeptor-negativeTumore,wenngleichderUnterschiednurimGesamtüberlebenstatistischsignifikantwar(p-Wert0,01;HR0,295%CI0,1–1).DieDatendieserAuswertungstimmensomitmitanderenStudienüberein.DerHormonrezeptor-StatusisteinaussagekräftigerPrognosefaktorunderlaubteineAussageüberdasRisikoprofileinesMammakarzinom-Patienten.
5.3.1.2RadiatiomitHyperthermievs.ChemotherapiemitHyperthermie
DiePatientinnen,dieeineChemotherapieerhielten,zeigteneinekürzereLPFS,DPFSundOS.DiesliegtamunterschiedlichenRisikoprofil.VonachtChemotherapie-PatientenwiesenfünfPatienten(63%)einentriple-negativenTumorauf–davonzweimiteineminflammatorischenMammakarzinom.DieweiterendreiPatientenhatteneinennegativenHormonrezeptor-StatusbeiÜberexpressionvonHer2neu.InderRadiatio-GruppehattenlediglichvierPatienteneinentriple-negativenTumor(17%).EinschlechteresOutcomefürPatientenmittriple-negativemBrustkarzinomwurdeinvielenStudienbelegt.2012wurdeeineStudieveröffentlich,inder14.204PatientinnendesNationalComprehensiveCancerNetworkNCCNevaluiertwurden.PatientenmitpositivemHormonrezeptorundnegativemHer2neu-Statuswurdenmittriple-negativenPatientenverglichen.SowohlfürdasAuftretenvonlokalenundfernenMetastasenalsauchfürdasGesamtüberleben
AbhängigkeitderBehandlungvomHormonrezeptor-undHer2Neu-Status
51
zeigtesicheinsignifikanterVorteilderHormonpositiven/Her2neu-negativenPatientengegenüberdentriple-negativenPatienten.(Li,NU2012).
WeitereFaktoren,dieeinenEinflussaufdasschlechteOutcomederChemotherapie-Gruppehabenkönnten,warendieLiniederTherapie,dasGradingunddieMetastasierungzuTherapiebeginn.AlleachtPatientenderChemotherapie-GruppehattenG3-TumoreundMetastasen,davonvierPatientenmitlokalerMetastasierungundvierPatientenmitFernmetastasen.LediglichdieLiniederTherapieunterschiedsichnichtindenzweiGruppen(medianeLinie:4).
5.3.1.3FazitüberdieWirksamkeitderHyperthermie
InBezugaufdas5-Jahres-Überlebensowieaufdas10-Jahres-ÜberlebenkonnteindieserAuswertungeinzufriedenstellendesErgebnisbezüglichderWirksamkeitdervorgeschlagenenTherapieoptiongezeigtwerden.WährenddieseErgebnissezwardurchauseinepositiveAussageüberdieEffektivitätderTherapieindieserspeziellenPatientengruppeerlauben,kannjedochkeinstandhafter,wissenschaftlichakzeptablerVergleichzudenanerkannten,publiziertenStudiengemachtwerden.HiersindweiterführendeAnalysenmitausreichenddokumentiertenStaginguntersuchungenundfollow-up-Bildgebungnotwendig.DieuntersuchtePatientenguppeistmit32Individuenkleinundkannsomitkaumstatistischsignifikante,reproduzierbareErgebnisseerbringen.AuchinanderenStudienzurHyperthermiebeimMammakarzinomkonntendurchschlechteRekrutierungnurkleinePatientengruppenevaluiertwerden.
EinzusätzlicherSchwachpunktdieserUntersuchungbestehtdarin,dasskeineMöglichkeitbestand,dieobjektiveAnsprechratederTumorenaufdieTherapienachdenRECIST-Kriterienauszuwerten.InZusammenarbeitmitderRadiologiedesKlinikumGroßhadernswurdezwarmitderRECIST-orientiertenAuswertungbegonnen;eskonntenjedochkeinerelevantenErgebnisseermitteltwerden,dabeivielenPatientenkeineausreichendeBildgebungvorhandenwar.Bei14von32PatientenkonntenCT-AufnahmenimodernahedesTherapiezeitraumesermitteltwerden.FünfdavonhattennichtgenügendvieleCT-Aufnahmen,umnachRECIST-Kriterienausgewertetzuwerden.AchtPatienten(57%)hatteneineprogressivedesease(PD).EinPatienthatteeinestabledesease.BeidieserkleinenAnzahlanausgewertetenPatientenkonntekeineaussagekräftigestatistischeBerechnungdurchgeführtwerden.
5.3.2VerträglichkeitundDurchführbarkeitderHyperthermie
IndieserretrospektivenAuswertungwurdeeinSchwerpunktderUntersuchungenaufdieVerträglichkeitunddieDurchführbarkeitderHyperthermie-Kombinationstherapiegesetzt.NebenderEffektivitätderHyperthermieinderTumorbekämpfungistdieserPunktbesonderswichtig,umdieHyperthermiealsBehandlungsformweiterzuetablieren.BeifortgeschrittenenMammakarzinom-Patienten,dieineinerVielzahlderFällemultimodalvortherapiertundgesundheitlichbeeinträchtigtsind,könnennurnebenwirkungsarmeTherapiezusätzevertretenwerden.
52
DieDatenzuToxizitätundDurchführbarkeitderhieruntersuchtenTherapieunterstützendievorherrschendeLehrmeinung,dassdieHyperthermieeinVerfahrenmitguterVerträglichkeitdarstellt.
5.3.2.1Toxizität
ZudenamausführlichstendokumentiertenDatenderuntersuchtenPatientengruppegehörendieAngabenübereventuelleNebenwirkungenderTherapiemitHyperthermie.JederPatienterhieltnachjederHyperthermiesitzungeinenEvaluationsbogen,deru.a.AngabenzuSchmerzen,Allgemeinbefinden,Infektionen,Fieber,ÜbelkeitundErbrechenenthielt.Verbrennungenwurdengetrenntvermerkt.AußerdemwurdendieLaborergebnissedokumentiert,dieeineAussageüberdiehämatologischeToxizitätwährenddesTherapiezeitraumssowieeinigeWochendanachermöglichten.
AnalogzudeninderEinleitungerwähntenStudienwardieHyperthermieauchinderuntersuchtenPatientengruppegutverträglich.
5.3.2.1.1HämatologischeToxizität
BezüglichderhämatologischenToxizitätwarenausschließlichAnämienerstenundzweitenGradeszuvermerken,14PatientenhattenkeineAnämie(44%).DieThrombozytopeniewareineäußerstselteneNebenwirkung,siekambeivierPatientenvor(2PatientenGrad1,zweiPatientenGrad2).BeikeinemPatientenkonnteeineLeukozytopeniebeobachtetwerdenundbeizweiPatientenkameszueinemgeringenAnstiegdesSerum-Kreatinins,entsprechendeinererstgradigenToxizität.BeiinsgesamtdreiPatientenwurdenkeineLaborergebnisseinderAktevermerkt.DieToxizitätkamhäufigerinderChemotherapie-Gruppevor;hierwurdeimBeispielderAnämienurbeieinemPatientenkeineToxizitätbeobachtet.
5.3.2.1.2Nicht-hämatologischeToxizität
Auchdienicht-hämatologischeToxizitätstelltekeineEinschränkungfürdieTherapiedar.KeinPatienterlittVerbrennungen,lediglichachtPatientenwiesennachderHyperthermiesitzungeineRötungdestherapiertenArealsauf.VerbrennungenwarenseitdenAnfängenderForschungüberdieHyperthermieeinlimitierenderFaktor.IndervorliegendenAnalysekonnteanalogzuvielenweiterenUntersuchungengezeigtwerden,dassdieseNebenwirkungkeinewesentlicheRollemehrinderHyperthermiespielt,dadurchwissenschaftlicheStudienundtechnischenFortschrittdieserRisikofaktorerfolgreichminimiertwurde.
Fieber,Infektionen,ÜbelkeitundAlopeziewurdeninderuntersuchtenPatientengruppeseltenbeobachtet:ZweiPatientenhattenzueinemZeitpunktinnerhalbderTherapieperiodeFieberaufgrundeinesInfektes.Zubetonengilt,dassessichdabeinichtumneutropenesFieberhandelte.BeivierPatienten,dieeineChemotherapieerhielten,wurdeÜbelkeitnotiert.InderRadiatio-GruppegabeskeineFällevonÜbelkeit.KeinPatientlittantherapieassoziiertemHaarausfall.
5.3.2.1.3Hyperthermie-assoziierteToxizität
BeidenhyperthermiebedingtenNebenwirkungenwarenSchmerzenwährendderHyperthermiedasvorherrschendeProblem.24Patienten(75%)gabenSchmerzenan,diemitdemGefühlvon
53
„Brennen“beschriebenwurden;vierPatientenbeschriebendieses„Brennen“alslediglichleichtausgeprägt.VierPatientenberichtetenzusätzlichvoneinemunangenehmenDruckgefühldurchdenApplikator.ZweiPatientenverwendetenfürdieUmschreibungderSchmerzqualitätdenBegriff„stechend“.BeikeinemPatientenführtendieSchmerzenzueinemAbbruchderTherapie.
5.3.2.2Durchführbarkeit
DieHyperthermiestelltesichindieserAnalysealsgutdurchführbaresTherapieverfahrendar.BeidenRadiotherapie-Patientenwurden94%dergeplantenHyperthermiesitzungendurchgeführt;beidenChemotherapiepatientenwurden93%derChemotherapiezyklenund82%derHyperthermiesitzungenausgeführt.InderChemotherapie-GruppewurdedieBehandlungmit25%häufigerabgebrochenalsinderRadiatio-Gruppe(8%).DerGrundfürdenAbbruchderTherapiebestandimWesentlicheninderProgressiondesTumors.GrundsätzlichzeigtsichjedochinbeidenGruppeneinezufriedenstellendeRateanvollständigdurchgeführtenTherapien.
5.3.2.3FazitVerträglichkeitundDurchführbarkeit
GemeinsammitdenErgebnissenfürdieToxizitätdesuntersuchtenTherapieverfahrenkannfestgehaltenwerden,dassdieHyperthermieindieservielfachvortherapiertenPatientengruppeeineTherapieoptionist,diekeineVerschlechterungdesGesundheitszustandesbewirktundeineverträglicheZusatztherapieist.BesondersdieEvaluationsbögen,diederPatientselbstnachjederTherapiesitzungausfüllt,stelleneineoptimaleDokumentationsmöglichkeitdarunderlaubengültigeundreproduzierbareAussagenüberdieHyperthermieverträglichkeit.NebendenwissenschaftlichenErkenntnissenzurEffektivitätderHyperthermiesolltedieseVerträglichkeiteinstabilerGrundpfeilerinderArgumentationfüreineTherapiekombinationmitHyperthermiesein.
54
5.4Ausblick
AufgrunddergutenWirksamkeitundVerträglichkeitderHyperthermieinKombinationmitChemo-oderRadiotherapiebeimfortgeschrittenenMammakarzinomsolltenweiterführendeStudiendurchgeführtwerden.DaindervorliegendenAnalysedieAussagekraftderErgebnisseinmehrerenFällendurchdenEinflussvonRisikofaktoreneingeschränktwar,solltenPatientenkollektivemiteinheitlichemRisikoprofilgewähltwerden.BeispielsweisekönnteeinausschließlichadjuvantbehandeltesundHormonrezeptor-positivesPatientenkollektivuntersuchtwerdenundmiteinerähnlichenPatientengruppeverglichenwerden,dienichtmitHyperthermiebehandeltwurde.AußerdemsollteeinegeeignethohePatientenzahluntersuchtwerden.
DurchdenVergleicheinerReihehomogenerPatientengruppenkönntemöglicherweisedieWirksamkeitderHyperthermienochspezifischeralsbishernachgewiesenwerden.SohättemaneinensolideBasisfüreinegrößerangelegteStudie,dieletztendlichdieausschlaggebendeBestätigungfürdieWirksamkeitderHyperthermieliefernkönnte.DieErgebnisseeinergroßenStudiewürdendieAkzeptanzdesHyperthermietherapiekonzepteswesentlichverbessern.
EinweitererzubeachtenderPunktistdievielfachbestätigteErkenntnis,dassdieHyperthermieeineReduktionderStrahlendosiszulässt.BisherwurdedieseStrahlenreduktionbeiPatientenangewandt,diedurcheineVorbestrahlungkeineweitereRadiatiointherapeutischerDosiserhaltenkonnten.Hierwurdegezeigt,dassdurchdieHyperthermiedieseniedrigeStrahlendosisdenselbentherapeutischenEffekthattewiediealleinigeStrahlentherapieinhoherDosierung.IndiesemSinnekönnteeineStudiedurchgeführtwerden,inderauchlokalbegrenzteMammakarzinomemitniedrigerStrahlendosisinKombinationmitHyperthermiebehandeltwerden–mitdemVorteil,dassdieStrahlenschädenreduziertwerdenunddemPatientendieMöglichkeiterhaltenbleibt,beieinemRezidivweiterhinbestrahltwerdenzukönnen.
55
6Zusammenfassung
InDeutschlandsterbenjedesJahr18.000FrauenaneinemMammakarzinom.WährendMammakarzinomemitniedrigemRisikoprofildurcheineüberJahreoptimierteTherapieeine5-Jahres-Überlebensratevonüber90%haben,liegtdieseRatebeiPatientenmitfortgeschrittenemoderrezidivierendemMammakarzinombeietwa55%.DurchneoadjuvanteundadjuvanteRadiochemotherapiekonnteeinbesseresAnsprechenundeinehöhereRemissionsratedieserTumoreerreichtwerden–dasGesamtüberlebenistjedochbeiWeitemnichtzufriedenstellend.
DieHyperthermieisteinVerfahren,mitdemTumorekontrolliertaufeineTemperaturvon41-43°Cerhitztwerden.DiesesVerfahrenhatsichalswirksamesAdditivinderTumortherapieetabliertundwirderfolgreichmitderChemo-undStrahlentherapiekombiniert.BeobachtetwirdsowohleinedirektezytotoxischeWirkungdurchdieErhitzungdesTumorgebietes,alsaucheineChemo-undRadiosensitivierung,dieunteranderemaufeinerVerbesserungderPerfusionundaufderReoxigenierungdesTumorsberuht.InderTherapiederWeichteilsarkomewurdedieHyperthermie2010indieNationalComprehensiveCancerNetworkGuidelinesaufgenommenundzähltseitdemalsanerkannteTherapieoptionfürdieseTumore.
ÜberdieEffektivitätderHyperthermieinderTherapievonfortgeschrittenenMammakarzinomengibteszahlreicheStudien.DieWirksamkeitwurdefürdieKombinationvonHyperthermiemitStrahlentherapieundmitChemotherapiebelegt.InderThermoradiotherapiekonntedergrößteEffektbeivorbestrahltenPatientengezeigtwerden,dadiesePatientennurmiteinergeringen,palliativenStrahlendosisbehandeltwerdenkönnen.DurchdieKombinationmitHyperthermiereichtendieseDosenaus,umeinvergleichbaresErgebniszuerhaltenwiebeiPatientenmitvollständigerStrahlendosis.
DieErgebnissedieserStudienfandenvorallemaufgrunddergeringenPatientenzahlnochkeineAufnahmeininternationaleTherapierichtlinien.
IndervorliegendenretrospektivenAnalysewurden32PatientenmitfortgeschrittenemMammakarzinomodereinemBrustwandrezidivausgewertet,dievon1995bis2011imKlinikumGroßhadernodereinerPartnerklinikmitHyperthermie–inKombinationmitStrahlen-oderChemotherapie–behandeltwurden.ZweckdieserAuswertungwarzumeinendiestatistischeBerechnungderprogressionsfreienZeitunddesGesamtüberlebensdieserPatientengruppe.ZumanderenwurdedieVerträglichkeitundDurchführbarkeitderTherapieuntersucht.
DieErgebnissederAuswertungzeigeneine5-Jahres-Gesamtüberlebensratevon26,5%fürPatienten,dieeineThermoradiotherapieerhieltenund37%fürPatientenderChemotherapie-Gruppe.DasResultatistimVergleichzuanderenHyperthermie-Studien(z.B.5-Jahres-Überlebensratevon75%beiVujascovic,2010)deutlichungünstiger,wasvorallemdurchdiekleinePatientengruppesowiedurchuneinheitlicheRisikoprofilebedingtseinkönnte.
DielückenhafteDurchführungderStaginguntersuchungenbeeinträchtigtedieMöglichkeiteinerAuswertungdesTumoransprechensaufdieTherapienachRECIST-Kriterienstark.DiesemangelndeVollständigkeitderDokumentationistalsweitererGrundfürdiegeringeValiditätderErgebnissezunennen.
56
DurchdievorliegendeDissertationkonntebestätigtwerden,dassdieHyperthermieeinverträgliches,nebenwirkungsarmesTherapieadditivmitguterDurchführbarkeitdarstellt.DasvieldiskutierteRisikovonVerbrennungendurchdieHyperthermieapplikationhatsichindieserPatientengruppenichtbestätigt.
FürdieZukunftwäreeswichtig,StudienmitausführlicherBildgebung,homogenemRisikoprofilundstatistischrelevantenPatientenzahlendurchzuführen.
57
7AnhangTabelle1:ChemotherapiedesfortgeschrittenenMammakarzinoms(deVita,Lawrence,&Rosenberg,2011)
Trial No.OfPatients Design HazardRatio–DFS
HazardRatioOS
Paclitaxel
M.D.Anderson 524 FACx8vs.Px4àFACx8
0,7 NR
CALGB9344 3,121 ACx4vs.ACx4àPx4
0,83 0,82
ECTO 1.355 AàCMFvs.APàCMF
0,65 0,71
GEICAM9906 1248 FECx6vs.FECx4àPx8
0,63 0,74
HeCOG 595 Ex4àCMFvs.Ex3àPx3àCMFx3
0,86 0,41
NSABPB-28 3059 ACx4vs.ACx4àPx4
0,83 0,93
Docetaxel
BCIRG001 1491 FACx6vs.DACx6
0,72 0,70
ECOG2197 2885 ACx4vs.ADx4
0,92 0,92
BIG2-98 2887 A+/-Cx4àCMFx3vs.Ax3àDx3àCMFx3vs.ADx4àCMFx3
0,86 0,92
NSABPB-27 2411 ACx4vs.ACx4àDx4
0,90 1.07
PACS01 1.999 FECx6vs.FECx3àDx3
0,83 0,73
TAXIT206 972 EàCMFvs.EàDàCMF
0,79 0,72
U.S.Oncology 1016 ACx4vs.DCx4
0,67 0,76
Trials:CALGBCancerandLeucemiaGroupB;ECTO,EuropeanCooperativeTrialinOperablebreastCancer;GEICAM,GrupoEspanoldeInvestigaciónenCáncerdeMama;HeCOGHellenicCooperativeOncologyGroup;NSABP,NationalSurgicalAdjuvantBreastandBowelProject;BCIRG,BreastCancerInternationalResearchGroup;ECOG,EasternCooperativeOncologyGroup;BIG,BreastInternationalGroup;PACS.Drugsindesigncolumn:F,5-fluorouracil;A,doxorubicin;C,cyclophosphamide;P,paclitaxel;M,Methotrexate;D,docetaxel;E,epirubicin;
58
Tabelle2:Strahlendosis
PatientenNr. Gesamtdosis(Gy) Einzeldosis(Gy) Vorbestrahlung
1 40,0 2,0 ja
2 40,0 2,0 Ja
3 50,0 2,0 Ja
4 50,4 1,8 Nein
5 46,0 2,0 ja
6 46,0 2,0 Ja
7 50,4 1,8 nein
8 39,6 1,8 Ja
9 50,4 1,8 Ja
10 50,4 1,8 Ja
11 40,0 2,0 Ja
12 50,0 2,0 Ja
13 50,4 1,8 Ja
14 50,0 2,0 Ja
15 54,0 1,8 Ja
16 40,0 2,0 Ja
17 40,0 2,0 Ja
18 40,0 2,0 Ja
19 40,0 2,0 ja
20 50,0 2,0 Ja
21 50,4 1,8 Ja
22 64,8 1,8 nein
23 50,0 2,0 Ja
24 40,0 2,0 ja
59
Tabelle4:DurchführbarkeitderTherapie
PatientenNr. AnzahlderCTX-Zyklen
Radiatio AnzahlderHT-Behandlungen
Abbruch
1 6/8(75%) Nein 11/16(69%) Ja,wechselaufandereCTXwg.Hautmetastasen
2 5/5(100%) - 10/10(100%) -
3 6/8(75%) - 6/16(37,5%) Ja,Progress
4 9/9(100%) - 9/9(100%) -
5 4/4(100%) - 5/5(100%) -
6 11/11(100%) - 6/6(100%) -
7 9/9(100%) - 17/17(100%) -
8 3/3(100%) - 6/6(100%) -
9 - Ja 6/10(60%) Ja,Progress
10 - Ja 14/14(100%) -
11 - Ja 11/11(100%) -
12 - Ja 7/10(70%) Ja,TodanMagenCA
13 - Ja 8/10(80%) Ja,progress
14 - Ja 10/10(100%) -
15 - Ja 15/15(100%) -
16 - Ja 11/11(100%) -
17 - Ja 10/10(100%) -
18 - Ja 9/9(100%) -
19 - Ja 5/5(100%) -
20 - Ja 9/9(100%) -
21 - Ja 9/10(90%) Ja,pectanginöseBeschwerden
22 - Ja 9/9(100%) -
23 - ja 10/10(100%) -
24 - Ja 9/9(100%) -
60
25 - Ja 4/4(100%) -
26 - Ja 8/8(100%) -
27 - Ja 10/10(100%) -
28 - Ja 12/12(100%) -
29 - Ja 8/8(100%) -
30 - Ja 12/12(100%) -
31 - Ja 12/12(100%) -
32 - Ja 15/15(100%) -
61
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9Danksagung
BeiProf.Dr.med.W.Hiddemann,DirektorderMedizinischenKlinikundPoliklinikIIIamKlinikumderUniversitätMünchen,möchteichmichdafürbedanken,dassichdiesesinteressanteThemafürmeineDissertationwählenkonnte.
FürdieäußerstkompetenteundgleichzeitigwohlwollendeUnterstützungsowiefürseinewertvollenAnregungendankeichHerrnProf.Dr.med.R.D.Issels.EbensomöchteichvonHerzenFrauDr.med.KatharinaLechnerfürihreBetreuungwährendzweiJahrendanken.
EsunterstütztemichmitvielHerzlichkeitundEinsatzdasHyperthermie-Team,allenvoranHerrnDipl.Ing.S.Abdel-RahmannundFrauMartinaLahm,sowieHerrDr.rer.biol.hum.MichaelLausekerfürdieKlärungeinigerFragenimBereichderStatistik.IhnenallenmöchteichmeinenaufrichtigenDankaussprechen.
MeinerMuttermöchteichdafürdanken,dasssiemeinerDoktorarbeitdenletztenstilistischenSchliffverliehenhat.
MeinbesondererDankgiltFrauNelliDieterle,diemirmeineFragenvonderAktensuchebiszurstatistischenAuswertungbeantwortenkonnte;dabeiunterstütztesiemichnichtnurmitgroßerfachlicherKompetenz,sondernauchmitihrerunerschöpflichenHilfsbereitschaftundFreundlichkeit.