Aus der Nuklearmedizinischen Klinik

mit Poliklinik

der

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Direktor: Prof. Dr. T. Kuwert

Evaluierung der Aussagekraft und Relevanz nuklearmedizinischer

Bildgebung bei Patienten mit Verdacht auf primären Knochentumor

Inaugural-Dissertation

zur Erlangung der Doktorwürde

der Medizinischen Fakultät

der

Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

vorgelegt von

Sara Kammerer

aus

Essen

Gedruckt mit Erlaubnis der

Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

Dekan: Prof. Dr. Dr. h.c. J. Schüttler Referent: Prof. Dr. T. Kuwert Korreferent: Prof. Dr. R. Forst Tag der mündlichen Prüfung: 29. November 2012

I. Inhalt

1 Zusammenfassung ................................................................................ 1

1.1 Hintergrund und Ziele ............................................................................ 1

1.2 Methoden ............................................................................................... 1

1.3 Ergebnisse ............................................................................................. 1

1.4 Praktische Schlussfolgerungen ............................................................. 1

2 Abstract ................................................................................................. 2

2.1 Background and Aims ............................................................................ 2

2.2 Methods ................................................................................................. 2

2.3 Results ................................................................................................... 2

2.4 Conclusions ........................................................................................... 2

3 Einleitung ............................................................................................... 3

3.1 Bildgebung ............................................................................................. 3

3.1.1 Skelettszintigraphie ................................................................................. 3

3.1.2 Hybride Bildgebung................................................................................. 6

3.2 Knochentumoren ................................................................................... 7

3.2.1 Knochenbildende Tumoren ..................................................................... 8

3.2.2 Knorpelbildende Tumoren ....................................................................... 9

3.2.3 Riesenzelltumor .................................................................................... 11

3.2.4 Knochenmarktumor............................................................................... 12

3.2.5 Vaskuläre Tumoren............................................................................... 13

3.2.6 Andere Bindegewebstumoren ............................................................... 13

3.2.7 Andere Tumoren ................................................................................... 13

3.2.8 Tumorähnliche Läsionen ....................................................................... 13

3.3 Fragestellung ....................................................................................... 15

3.4 Problemstellung und Themenabgrenzung ........................................... 15

4 Material und Methoden ........................................................................ 17

4.1 Patienten ............................................................................................. 17

4.2 Datenakquisition und Rekonstruktion .................................................. 18

4.3 Datenanalyse ....................................................................................... 20

5 Ergebnisse ........................................................................................... 21

5.1 Ergebnisse der Aussagekraft des Anreicherungszeitpunkts in Bezug auf

die Dignität ........................................................................................... 21

5.2 Ergebnisse der Aussagekraft der Anreicherungsintensität in Bezug auf

die Dignität ........................................................................................... 26

6 Diskussion ........................................................................................... 34

6.1 Zusammensetzung des Patientenkollektivs ......................................... 34

6.2 Diskussion der Aussagekraft des Anreicherungszeitpunkts in Bezug auf

die Dignität ........................................................................................... 35

6.3 Diskussion der Aussagekraft der Anreicherungsintensität in Bezug auf

die Dignität ........................................................................................... 37

7 Schlussfolgerung ................................................................................. 38

8 Danksagung ........................................................................................ 47

1

1 Zusammenfassung

1.1 Hintergrund und Ziele

Die Differentialdiagnose von Knochentumoren kann in Einzelfällen schwierig

sein. Dieses bedingt eine multimodale Vorgehensweise, bei der verschiedene

bildgebende Verfahren wie die Röntgencomputertomographie (CT), die Magnet-

resonanztomographie (MRT) und die Knochenszintigraphie inkl. der Einzelpho-

tonenemissionscomputertomographie (SPECT) zum Einsatz kommen. Das Ziel

der vorliegenden Arbeit war es, die Wertigkeit der Drei-Phasen-

Knochenszintigraphie bei der Differentialdiagnose primärer Knochentumoren zu

untersuchen.

1.2 Methoden

Für die Auswertung wurde ein Kollektiv von 38 Patienten, welche im Zeitraum

zwischen 2005 und 2008 in der Nuklearmedizinischen Klinik der Universität Er-

langen-Nürnberg eine Skelettszintigraphie und eine SPECT/CT bei Verdacht

auf primärem Knochentumor erhalten hatten, herangezogen. Geprüft wurde die

Korrelation zwischen dem Beginn der Tracer-Anreicherung in der Dreiphasen-

Szintigraphie und der spätstatischen Anreicherungsintensität mit der Dignität

der endgültigen Diagnose. Die diagnostische Genauigkeit der genannten nukle-

armedizinischen Verfahren wurde mit derjenigen der CT verglichen.

1.3 Ergebnisse

Maligne Knochentumoren hatten einen signifikant früheren Anreicherungsbe-

ginn als benigne Knochentumore. Es ergab sich kein signifikanter Unterschied

zwischen malignen und benignen primären Knochentumoren hinsichtlich der

Anreicherungsintensität. Die Sensitivitäten von CT und Dreiphasen-

Szintigraphie waren mit 83% gleich, die Spezifität der Dreiphasen-Szintigraphie

war mit 74% knapp und nicht signifikant kleiner als diejenige der CT mit 76%.

1.4 Praktische Schlussfolgerungen

Die erzielten Ergebnisse zeigen, dass die Dreiphasen-Szintigraphie bei der

nicht-invasiven Dignitätsbeurteilung primärer Knochentumoren eine ähnliche

diagnostische Genauigkeit aufweist wie die CT und damit einen Beitrag zu die-

ser klinischen Fragestellung leisten kann.

2

2 Abstract

2.1 Background and Aims

The differential diagnosis of bone tumors is complex. Therefore, a multimodal

diagnostic approach to tumour-suspicious lesions of the bone is usually chosen,

including several imaging procedures such as X-ray computerized tomography

(CT), magnetic resonance imaging (MRI) as well as skeletal scintigraphy with

single-photon emission computed tomography (SPECT). The aim of this disser-

tation was to investigate the diagnostic value of the three-phase bone scintigra-

phy for grading primary bone tumors.

2.2 Methods

The study group consisted of 38 patients who had had a bone scintigraphy in-

cluding a SPECT/CT because of tumour-suspicious skeletal lesion between

2005 and 2008. The begin of abnormal tracer uptake in the three-phase scinti-

graphy and the intensity of tracer uptake was correlated with the final diagnosis.

The diagnostic accuracy of the nuclear medical procedure was compared to

that of CT.

2.3 Results

Malignant bone tumors had a significantly earlier begin of tracer uptake than

benign bone tumors. There was no significant difference between malignant

and benign primary bone tumours with regard to the intensity of tracer uptake.

The sensitivities of CT and scintigraphy were both 83%. The specificity of the

three-phase bone scintigraphy was with 74% only marginally smaller than that

of CT with 76%.

2.4 Conclusions

The diagnostic accuracy of the three-phase bone scintigraphy in grading pri-

mary bone tumors is fairly high and not significantly inferior to that of CT. There-

fore, skeletal scintigraphy can contribute to the differential diagnosis of tumor-

suspicious lesions in the skeleton.

3

3 Einleitung

Primäre Knochentumoren zählen mit einem Anteil von 0,2% an allen

Neoplasien zu den seltenen pathologischen Gewebeneubildungen. In Nord-

amerika und Europa beträgt bei Männern die Inzidenz von Neuerkrankungen

etwa 0,8 je 100.000 Einwohner und Jahr [13]. Zur Diagnose von primären Kno-

chentumoren steht eine Bandbreite von bildgebenden Verfahren zur Verfügung.

Lassen sich aus diesen möglichst viele valide Informationen gewinnen, können

invasive Untersuchungsmethoden wie die Probeexzision mit

histopathologischer Auswertung häufig vermieden werden. Allerdings findet

dieses Forschungsfeld aufgrund der geringen Häufigkeit von primären Kno-

chentumoren nach Kenntnis der Autorin verhältnismäßig wenig Beachtung; das

Potential der radiologischen und nuklearmedizinischen Bildgebung wird vermut-

lich zur Diagnose von Knochentumoren noch nicht vollständig genutzt. Die vor-

liegende Arbeit liefert einen entsprechenden Beitrag.

3.1 Bildgebung

3.1.1 Skelettszintigraphie

Die Skelettszintigraphie, bei der grundsätzlich zwischen der planaren (vgl.

3.1.1.1) und der tomographischen (vgl. 3.1.1.2) Untersuchungsform unterschie-

den werden kann, stellt eine Spezialform der Szintigraphie dar. Zunächst wird

der Ablauf der Skelettszintigraphie grundsätzlich erläutert. Auf die Abgrenzung

zwischen der planaren und der tomographischen Skelettszintigraphie soll in den

folgenden Unterpunkten eingegangen werden.

Nach intravenöser Injektion eines osteotropen Radiopharmakons, wie bei-

spielsweise 99mTc-MDP - bestehend aus dem Technetium-Isotop Tc-99m, das

an den „Tracer“ Methylen-Diphosphonat (MDP) gebunden ist - findet via

Chemo-absorption eine Anreicherung vorwiegend im Skelett und besonders in

solchen Regionen statt, die eine erhöhte Stoffwechselaktivität aufweisen. Diese

spezifische Anreicherung des gammastrahlenden Isotops im Körper des Patien-

ten wird mit Hilfe einer sog. Gammakamera aufgenommen [11].

Die Skelettszintigraphie ist damit eine etablierte Methodik zur Darstellung des

Knochenstoffwechsels [3]. Die Knochenszintigraphie ist besonders sensitiv in

der Detektion osteoblastischer Läsionen, wie zum Beispiel von Metastasen von

4

Brust- oder Prostatatumoren, da diese typischerweise eine erhöhte Stoffwech-

selaktivität aufweisen [11, 22, 33].

Die Vorteile der Knochenszintigraphie liegen in der hohen Sensitivität und der

Möglichkeit der Visualisierung des kompletten Skeletts bei verhältnismäßig ge-

ringer Strahlenexposition [17, 8, 35, 30]. Außerdem sind beispielsweise radio-

graphisch schwierig darstellbare Regionen szintigraphisch gut beurteilbar. Ver-

glichen mit der MRT ist die Szintigraphie häufig zusätzlich kosteneffizienter [46].

Die Knochenszintigraphie kann nicht nur zur diagnostischen Evaluierung einer

Läsion, sondern auch zur Kontrolle einer chirurgischen Resektion in toto heran-

gezogen werden [14]. Außerdem ist die Knochenszintigraphie in der Lage, funk-

tionelle Veränderungen darzustellen, die visuell in den anderen bildgebenden

Modalitäten wie der CT oder der MRT noch nicht erkannt werden können. Sie

eignet sich daher als Suchverfahren zur Detektion von Knochenmetastasen,

von primären Knochentumoren und zur Primariussuche bei Tumoren mit unbe-

kanntem Ursprung [45, 9]. Auch wurde in Studien, in denen verschiedene

Untersuchungsverfahren miteinander verglichen wurden, gezeigt, dass die rein

funktionell orientierte Skelettszintigraphie die Knochenstoffwechselveränderun-

gen bei metastatischem Knochenbefall bis zu 6-18 Monate vor dem konventio-

nellen Röntgen detektieren konnte [38].

Nachteile der Knochenszintigraphie sind, zum Beispiel, die Möglichkeit der

Fehleinschätzung der exakten Tumorgrösse, da die osteoblastische Knochen-

reaktion mit dargestellt wird. Intramedulläre Läsionen kommen häufig nicht zur

Darstellung [14]. Die Limitation der Untersuchung im Rahmen der postchemo-

therapeutischen Nachkontrolle besteht darin, dass die therapierte Läsion eben-

falls von der umgebenden Gewebsreaktion verschleiert werden kann [14]. Ein

weiterer Nachteil liegt in einer möglichen Fehleinschätzung des Therapieer-

folgs. So beschreibt das sog. „flare“-Phänomen eine Zunahme der Tracer-

Anreicherung von Läsionen während der Chemotherapie, die jedoch nicht als

Krankheitsprogression missinterpretiert werden darf, sondern vermutlich durch

Heilungsprozesse bedingt ist. Erst sechs Monate nach der Therapie ist eine

sichere Aussage über Erfolg oder Misserfolg dieser möglich [21].

In der Darstellung multifokaler Erkrankungen wie eines Enchondroms, einer

fibrösen Dysplasie, eines eosinophilen Granuloms, eines Ewing-Sarkoms, eines

Myeloms und von Metastasen ist die Szintigraphie sehr hilfreich. Auch zur Be-

5

stimmung einer möglichen Transformation vom Enchondrom zum

Chondrosarkom ist die Szintigraphie nützlich. Bei einigen nicht-aggressiven,

rein osteolytischen Tumoren wie der einfachen Knochenzyste und verschiede-

nen aggressiven osteolytischen Tumoren wie dem Riesenzelltumor, dem Os-

teosarkom und dem Ewing-Sarkom ist die Szintigraphie der CT und MRT daher

unterlegen, auch hinsichtlich der detaillierten chirurgischen Anatomie [11, 22,

33, 46].

Dennoch bleibt die Knochenszintigraphie aufgrund ihrer Geschwindigkeit, der

Kosteneffizienz und der verhältnismäßig geringen Strahlenbelastung bei gleich-

zeitiger Bildgebung des gesamten Körpers die Methode der Wahl zur Evaluie-

rung osteolytischer Läsionen. Ihre Verwendung sollte jedoch auch aufgrund des

Strahlenrisikos auf die Indikationen mit erwartetem größtem klinischem Nutzen

beschränkt werden [17, 46].

In Studien konnte eine Diagnoseverzögerung bei Knochentumoren von durch-

schnittlich zehn Monaten zwischen dem ersten Arztbesuch und der endgültigen

Diagnosestellung festgestellt werden [41]. In den häufigsten Fällen entsteht die

Verzögerung durch inkorrekte klinische oder sonographische Beurteilungen. Die

endgültige Diagnostik sollte in den meisten Fällen bioptisch erfolgen [14, 4].

Das histologische Grading bei Knochentumoren liefert nicht immer einen zuver-

lässigen Hinweis auf die Dignität der Läsion, so kann durch Entnahme einer

wenig anaplastischen Probe eine hochmaligne Läsion unterschätzt oder im Fal-

le einer ausgeprägt anaplastischen Probe eine reaktive Atypie überschätzt wer-

den. Insofern ist im klinischen Alltag die Korrelation der verschiedenen diagnos-

tischen Ergebnisse, wie die der Bildgebung mit den histopathologischen Befun-

den sowie mit der Genauigkeit der chirurgischen Exzision und nicht zuletzt der

Klinik von großer Bedeutung [26].

Als wichtigste alternative Untersuchungsmodalitäten zur Evaluierung unklarer

Knochenläsionen sind neben Ultraschall und Computertomographie auch die

MRT und die PET zu nennen [11, 17, 46].

3.1.1.1 Planare Skelettszintigraphie

Bei einer planaren Skelettszintigraphie fährt eine Gamma-Kamera den Körper

des Patienten nach intravenöser (i.v.) Injektion eines Radiopharmakons lang-

6

sam von ventral und dorsal den gesamten Körper ab und detektiert die Strah-

lung.

Als spezielle Variante der planaren Skelettszintigraphie stellten Yang et. al. [47]

die drei Phasen-Szintigraphie vor.

Die Perfusionsphase umfasst die arterielle Blutverteilung eines speziellen Ab-

schnitts durch lokale Aufnahmen in Abständen von einigen Sekunden nach In-

jektion von 99mTc-MDP. In der Poolphase wird die Verteilung des Radiopharma-

kons im Extrazellulärraum rund um die Läsion beobachtet. Die dritte Phase - als

Mineralisationsphase oder „delayed bone phase“ bezeichnet - beinhaltet eine

lokale und eine Ganzkörperaufnahme, die drei Stunden nach Verabreichung

des 99mTc-MDP erfolgt. Diese Phase repräsentiert die osteogene Aktivität [33,

46]. Die Mineralisationsphase stellt häufig nur die Knochenreaktion auf die Ag-

gressivität des Tumors, jedoch nicht den Tumor selbst dar [14]. Die Drei-

Phasen-Szintigraphie stellt damit auch die Vaskularität des Tumors, die vor al-

lem in malignen Tumoren stark gesteigert ist, dar.

3.1.1.2 Tomographische Skelettszintigraphie

Bei einer tomographischen Szintigraphie (SPECT) wird analog zu der planaren

Szintigraphie ein Radiopharmakon i.v. injiziert. Die emittierte Strahlung wird

durch mindestens eine um den Körper rotierende Gamma-Kamera ortsauflö-

send detektiert. Abhängig vom Befund der planaren Szintigraphie wird ein drei-

dimensionaler SPECT-Datensatz zur genaueren Lokalisation der Läsionen in-

nerhalb der Untersuchungsregion und zur überlagerungsfreien Darstellung auf-

genommen. Dieser ist wesentlich sensitiver und spezifischer als die Szintigra-

phie [14, 34]. Die Schnittbildtechnik bietet eine um über 30% höhere Detailge-

nauigkeit als die planare Szintigraphie [37].

3.1.2 Hybride Bildgebung

Seit 2004 existieren sog. SPECT/CT-Hybrid-Geräte, die die nuklearmedizini-

schen SPECT-Bilder mit denen moderner Mehrzeilen-Spiral-Computer-

tomographen fusionieren. Hierzu können je nach Bedarf low-dose-Computer-

tomographien zur Lokalisierung der Anreicherung oder diagnostische Compu-

tertomographien zur detaillierten Darstellung der entsprechenden Körperregion

gewählt werden [35]. Durch Anpassung des computertomographischen Ge-

7

sichtsfeldes an die Ausdehnung der unklaren stoffwechselaktiven Läsionen

(SPECT-guided CT) kann die zusätzliche Strahlenexposition reduziert werden

[27]. Der Vorteil der SPECT/CT ist die Überwindung einer der zentralen Schwä-

chen der Skelettszintigraphie, nämlich die genaue Lokalisation der Anreiche-

rung nicht leisten zu können [11, 33]. Die gesteigerte morphologische Aussage-

kraft bei Knochentumoren macht die Computertomographie in Kombination mit

der Skelettszintigraphie zur etablierten Untersuchungsmethode in der Beurtei-

lung von Knochentumoren [21, 32].

3.2 Knochentumoren

Primäre Knochentumoren sind mit einem Anteil von nur 0,2% aller menschli-

chen Neoplasien sehr selten. Die Ätiologie ist weitestgehend nicht bekannt.

Laut Daten des Krebsregisters der Weltgesundheitsorganisation (WHO) sind

Osteosarkome mit circa 35% die häufigsten der histologisch verifizierten malig-

nen primären Knochentumoren, gefolgt von Chondrosarkomen mit 25% und

Ewing-Sarkomen mit 16% [13].

Die Symptome der verschiedenen Entitäten von Knochentumoren sind größten-

teils sehr unspezifisch, sie reichen von Schmerzen, Schwellung und reduzier-

tem Allgemeinbefinden über Bewegungseinschränkungen bis zu pathologi-

schen Frakturen [13, 18].

Es gibt viele Möglichkeiten, Knochentumoren zu klassifizieren. So kann man die

verschiedenen Entitäten nach ihrer Dignität oder ihrer Histogenese kategorisie-

ren. Die hier verwendete Einteilung erfolgt nach dem Standard der WHO [13].

Die verschiedenen Tumorentitäten werden nach dem Gewebe, welches sie bil-

den und entsprechend ihrer Dignität - benigne, intermediäre und maligne

Wachstumseigenschaften - unterteilt. Die folgenden Ausführungen geben einen

Überblick über alle Knochentumoren, die die WHO bis zum Zeitpunkt der Bear-

beitung der vorliegenden Arbeit klassifiziert hat. Dabei liegt der Schwerpunkt

der Ausführungen auf solchen Entitäten, die für die Auswertung der Studie in

besonderem Maße relevant sind [13].

8

3.2.1 Knochenbildende Tumoren

Knochenbildende Tumoren sind definiert als Neoplasien, die knöcherne Matrix

produzieren [13]. Es werden verschiedene Untergruppen beschrieben, auf de-

ren wichtigste Charakteristika im Folgenden eingegangen wird.

3.2.1.1 Osteom

Osteome sind benigne, langsam wachsende Läsionen aus gut differenzierten,

reifen Knochenzellen mit vorwiegend lamellärer Struktur. Es werden drei ver-

schiedene Typen von Osteomen unterteilt: die klassischen Osteome, die par-

ostealen Osteome und die medullären Osteome. In den meisten Fällen sind die

klassischen Osteome an Orten der intramembranösen Knochenbildung, wie der

Schädeloberfläche oder der paranasalen Sinus zu finden [40]. Aufgrund der

Tatsache, dass innerhalb des dieser Studie zugrunde liegenden Datensatzes

nicht zwischen den verschiedenen Ausprägungen der Osteome unterschieden

wird, soll auf die Vorstellung weiterer Charakteristika der Untergruppen verzich-

tet werden.

3.2.1.2 Osteoid-Osteom und Osteoblastom

Osteoid-Osteome und Osteoblastome werden in einer Rubrik zusammenge-

fasst, da es keine histologischen Unterscheidungskriterien gibt. Dennoch fallen

Unterschiede in Auftreten, Größe und Reaktion des umliegenden Knochens auf.

Während Osteoid-Osteome häufig kortikal zu finden sind, treten Osteo-

blastome verstärkt medullär auf. Die häufigsten Prädilektionsstellen der

Osteoid-Osteome sind lange Röhrenknochen wie Femur und Tibia, die der

Osteoblastome sind Wirbelkörper, flache Knochen, sowie Hand- und Fusskno-

chen. Außerdem überschreiten Osteoid-Osteome die Größe von 1cm im

Durchmesser nicht, sodass eine histologisch gleiche Läsion von größerem

Durchmesser (>1,5cm) als Osteoblastom bezeichnet wird. Im Gegensatz zum

Osteoid-Osteom weisen Osteoblastome häufiger aggressivere Eigenschaften

auf [13, 40, 39].

3.2.1.3 Osteosarkom

Osteosarkome sind maligne Tumoren, die durch die Ausbildung von Knochen

oder Osteoid durch die Tumorzellen charakterisiert sind. Sie sind -abgesehen

9

von Myelomen (vgl. 3.2.4.4) die häufigsten primären malignen Knochentumo-

ren. Der Oberbegriff Osteosarkom umfasst ein weites Spektrum von Läsionen

mit unterschiedlichsten klinischen und pathologischen Eigenschaften, die grob

in zwei Untergruppen unterteilt werden. Zum einen die zentralen (medullären)

Osteosarkome, welche neben den klassischen Osteosarkomen die teleangie-

ektatischen-, die gut differenzierten low grade- und die Kleinzellosteosarkome

umfassen und zum anderen die peripheren (oberflächlichen) Osteosarkome,

welche unterteilt werden in parosteale (juxtakortikale), periosteale und high gra-

de-Oberflächenosteosarkome [40].

Die Läsionen sind in den meisten Fällen osteoblastisch-osteolytische Mischty-

pen. Abgesehen vom gut differenzierten Osteosarkom zeigen die Untergruppen

der zentralen Osteosarkome äußerst maligne Eigenschaften. Oberflächliche

Osteosarkome sind weniger verbreitet als zentrale Osteosarkome [13, 40].

3.2.2 Knorpelbildende Tumoren

Tumoren, die eine chondroide Matrix bilden, lassen sich ebenfalls in verschie-

dene Unterklassen einteilen, die im Folgenden vorgestellt werden.

3.2.2.1 Chondrom: Enchondrom und periostales Chondrom

Chondrome sind benigne, sporadisch auftretende Tumoren, die reifen, hyalinen

Knorpel ausbilden, jedoch nicht die Kriterien eines Chondrosarkoms erfüllen

(wie z.B. Pleomorphismus). Während das periostale Chondrom eine Neoplasie

des hyalinen Knorpels der Knochenoberfläche ist und dem Periost entspringt,

ist das Enchondrom in den Markräumen der Röhrenknochen zu finden.

Enchondrome sind mit 10 - 25% aller benignen Knochentumoren recht häufig.

Entstehungsorte der Enchondrome sind in der Hälfte der Fälle Hände und Füße

[13, 40].

Periostale Chondrome sind sehr selten und machen lediglich einen Anteil von

2% der Chondrome aus. Häufige Prädilektionsstellen sind ebenfalls lange Röh-

renknochen, insbesondere der Humerus, und die kleinen Phalangenknochen

[13, 40].

10

3.2.2.2 Osteochondrom

Osteochondrome sind knorpelüberzogene, knöcherne Vorsprünge, die Kno-

chenmark enthalten. Dieses kommuniziert mit dem Knochenmark des Kno-

chens, von dessen Oberfläche sie entspringen. Sie sind die häufigsten gutarti-

gen Knochentumoren und treten nur in chondral ossifizierten Knochen auf. Ty-

pischerweise sind hier insbesondere die metaphysäre Region des distalen

Femurs und der proximalen Tibia, sowie seltener das Os ilium zu nennen.

Osteochondrome treten häufig bei Kindern auf und hören mit Vollendung der

Skelettreifung ebenfalls auf zu wachsen [13, 18, 40].

Nur selten entarten Osteochondrome sekundär maligne (< 1% bei Patienten mit

solitärem Osteochondrom, 1 - 3% bei multiplen Osteochondromen) und gehen

dann beispielsweise mit verbreiterter Knorpelkappe, Zellatypien, Nekrose und

anderen Malignitätskriterien einher [13].

3.2.2.3 Chondroblastom

Chondroblastome sind seltene, gutartige Tumoren, die durch sehr viele unreife,

scharf begrenzte, runde bis polygonale chondroblastenähnliche Zellen charak-

terisiert sind. Diese sind mit vereinzelten oder in Gruppen auftretenden

multinukleären osteoklastenähnlichen Riesenzellen vergesellschaftet. Typisch

sind kleine Mengen interzellulärer, knorpeliger Matrix mit fokal kalzifizierten Be-

reichen. Die Läsionen grenzen fast immer an die epiphysealen Knorpelplatten

langer Röhrenknochen, wobei diese teilweise bis in die benachbarte Metaphyse

hineinreichen. Prädilektionsstellen sind Femur, Tibia und Humerus. Außerdem

ist ein vermehrtes Auftreten bei Patienten unter 20 Jahren feststellbar [13, 40].

Die Existenz einer malignen Variante des Chondroblastoms wird kontrovers

diskutiert und häufig als Fehldiagnose oder Postradiatiosarkom erklärt, vgl.

hierzu beispielsweise Fukunaga et. al, Jambhekar et. al. oder Accadbled et. al.

[16, 23, 1].

3.2.2.4 Chondromyxoides Fibrom

Chondromyxoide Fibrome sind gutartige Tumoren, die typischerweise lobulierte

Areale mit spindelförmigen Zellen oder Sternzellen und großen Mengen an

myxoidem oder knorpeligem, interzellulärem Material aufweisen. Lokalisiert sind

chondromyxoide Fibrome typischerweise in den metaphysären Regionen langer

11

Röhrenknochen, wie z.B. in der proximalen Tibia oder den Ossa metatarsale.

Chondromyxoide Fibrome zählen zu den seltensten Knochentumoren [13, 40].

3.2.2.5 Chondrosarkom

Chondrosarkome sind maligne Tumoren, deren Zellen Knorpel bilden. Sie sind

die dritthäufigsten malignen Knochentumoren nach Myelomen und Osteosar-

komen und typischerweise in Becken, Rippen und Schultergürtel lokalisiert. Sie

unterscheiden sich von Chondromen durch ihre größere Zellzahl, mehr Pleo-

morphismus und einer relevanten Anzahl plumper Zellen mit großen oder dop-

pelten Zellkernen. Nur selten sind mitotische Zellen zu finden. Aufgrund ihrer

großen Vielfalt in klinischen und histologischen Merkmalen und Verhalten sind

neben dem herkömmlichen zentralen Chondrosarkom auch diverse Varianten

beschrieben. Die Vielseitigkeit der Chondrosarkome erschwert die Diagnose

erheblich. Dennoch gibt es einige wichtige Diagnosekriterien, wie z.B. die plum-

pen, vielkernigen Knorpelzellen oder die Infiltration der Knochenspongiosa mit

Destruktion oder Verdickung der Kortikalis sowie die Ausdehnung in umliegen-

de Weichteile. Anhand dieser Kriterien kann auch der Grad der Malignität und

die Geschwindigkeit und Aggressivität des Wachstums eingeschätzt werden

[13].

Weitere Unterarten sind das juxtakortikale (periosteale), das mesenchymale,

das dedifferenzierte Chondrosarkom und das Klarzellchondrosarkom [13, 40].

3.2.3 Riesenzelltumor

Riesenzelltumoren, auch als Osteoklastome bezeichnet, sind aggressive Tumo-

ren mit stark vaskularisiertem Gewebe, das aus spindelförmigen oder ovoiden

Zellen und den namensgebenden osteoklastischen Riesenzellen besteht. Hä-

morrhagische Areale und regressive Areale, wie Nekrosen oder fibrotische Um-

bauten sind häufig zu finden, insbesondere in großen und länger bestehenden

Tumoren. Typischerweise findet man die osteolytischen Läsionen in den Enden

langer Röhrenknochen, wie dem Femur, der Tibia oder dem Humerus [40].

12

3.2.4 Knochenmarktumor

Ewing-Sarkome und Primitive Neuroektodermale Knochentumoren (PNET) sind

Knochenmarktumore, die den gleichen Gendefekt zur Ursache haben. Sie wer-

den auch als Rundzellensarkome beschrieben [28].

3.2.4.1 Ewing-Sarkom

Ewing-Sarkome sind maligne Tumoren mit homogenem histologischem Er-

scheinungsbild aus dicht gepackten, glykogenreichen, kleinen Zellen mit run-

den, jedoch nicht prominenten Nuclei. Das Tumorgewebe wird durch fibröse

Septen in einzelne Stränge oder Lobuli unterteilt. Nur vereinzelt sind Mitosen zu

beobachten. Hämorrhagien und ausgeprägte Nekrosezonen sind häufig vorzu-

finden. Das Ewing-Sarkom ist bekannt für den Befall junger Patienten zwischen

fünf und 15 Jahren. Typischerweise sind Läsionen in den Dia- und Metaphysen

der langen Röhrenknochen zu finden [40].

3.2.4.2 Primitiver neuroektodermaler Knochentumor

Primitive neuroektodermale Knochentumoren (PNET) sind sehr seltene und

hochmaligne Tumoren, die den peripheren Neuroepitheliomen der Weichteilge-

webe ähneln. Histologisch sind PNET durch die vollkommen willkürliche Vertei-

lung von Homer-Wright-Rosetten und Pseudorosetten und durch stärker aus-

geprägte zelluläre und nukleäre Pleomorphismen als beim Ewing-Sarkom cha-

rakterisiert [40].

3.2.4.3 Malignes Lymphom des Knochens

Maligne Lymphome werden in der Literatur sehr unterschiedlich definiert. Übli-

cherweise werden sie als maligne, lymphoide Infiltrierungen des Knochens mit

oder ohne kortikale Invasion oder Weichteilausdehnung beschrieben. Sie haben

sehr variable histologische Strukturen mit häufig runden, pleomorphen Zellen

und gut abgegrenzten Zellumrissen. Die Zellkerne sind teilweise gespalten oder

gar hufeisenförmig mit prominenten Nucleoli. Lange Röhrenknochen, Wirbel-

säule und Ilium sind Prädilektionsorte [13, 40, 24].

3.2.4.4 Myelom

Myelome sind maligne Tumoren mit neoplastischen Plasmazellen verschie-

denster Reifegrade und Atypien, die die Knochen diffus oder multipel involvie-

13

ren. In den meisten Fällen zeigen Myelome multiple Knochenläsionen („multiple

Myelome“, „Myelomatosis“) und stellen damit eine der häufigsten malignen Zu-

stände des Knochens dar. Die am häufigsten betroffenen Regionen sind Wir-

belsäule, Becken, Rippen, Sternum, Schädel und die Metaphysen der langen

Röhrenknochen, die auch im Erwachsenenalter rotes Knochenmark enthalten.

Die Läsionen fallen durch osteolytische Areale oder durch diffuse Markserneu-

erungen ohne Alterationen der umliegenden Knochenstrukturen auf [40].

3.2.5 Vaskuläre Tumoren

Vaskuläre Tumoren umfassen eine sehr heterogene Gruppe von Tumoren, de-

ren Gemeinsamkeit der Ursprung in Blutgefäßen ist. Sie können sich histolo-

gisch sehr unterschiedlich darstellen und lassen sich weiter in benigne (Hä-

mangiome, Lymphangiome und Glomangioma), intermediäre (Hämangioendo-

theliome und Hämangioperizytome) und maligne (Angiosarkome und maligne

Hämangioperizytome) unterteilen. Auf eine nähere Erläuterung wird aufgrund

der fehlenden Relevanz für die Arbeit verzichtet [40].

3.2.6 Andere Bindegewebstumoren

Benigne andere Bindegewebstumoren sind beispielsweise die benignen fibrö-

sen Histiocytome und die Lipome, während die desmoplastischen Fibrome in

die Gruppe der intermediären anderen Bindegewebstumoren eingeteilt werden.

Zu den malignen anderen Bindegewebstumoren zählen die Fibrosarkome, die

malignen fibrösen Histiocytome, die Liposarkome, die malignen Mesenchy-

mome, die Leiomyosarkome und die undifferenzierten Sarkome [40].

3.2.7 Andere Tumoren

Zu den anderen Tumoren zählen nach der WHO-Klassifikation die Chordome,

die Adamantinome der langen Röhrenknochen, die Neurilemmome, die Neuro-

fibrome und die unklassifizierten Tumoren, auf die hier aus Gründen der Über-

sichtlichkeit der Arbeit ebenfalls nicht weiter eingegangen wird [13].

3.2.8 Tumorähnliche Läsionen

Bei den tumorähnlichen Läsionen sind die einfache Knochenzyste, die

aneurysmatische Knochenzyste, die juxtaartikuläre Knochenzyste, die metaphy-

sealen fibrösen Defekte, die eosinophilen Granulome, die fibröse Dysplasie, die

14

osteofibröse Dysplasie, die Myositis ossificans, der Brown Tumor des Hyper-

parathyreodismus, die intraossäre Epidermoidzyste und das Riesenzellgranu-

lom zu nennen. Aufgrund der Tatsache, dass sich innerhalb des untersuchten

Patientenkollektivs keine tumorähnliche Läsion diagnostiziert wurde, wird auch

hier auf eine nähere Beschreibung verzichtet [13, 40].

15

3.3 Fragestellung

Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Ableitung und Überprüfung von Aussagen

zur Dignität primärer Knochentumore auf Basis von radiologischen und nukle-

armedizinischen bildgebenden Verfahren. Besondere Berücksichtigung neben

der Computertomographie (CT) finden dabei die planare Szintigraphie, die Sin-

gle-photon emission computer tomography (SPECT) sowie das Hybridverfahren

SPECT/CT. Der vorliegende Beitrag soll daher die folgenden drei Forschungs-

fragen überprüfen:

1) Lässt der Zeitpunkt der Anreicherung eines Radiopharmakons im Tumor in

der Dreiphasen-Szintigraphie Rückschlüsse auf dessen Dignität zu?

2) Lässt das Ausmaß der Anreicherung eines Radiopharmakons im Tumor in

der Dreiphasen-Szintigraphie Rückschlüsse auf dessen Dignität zu?

3) Liefern die so gewonnenen Aussagen einen Informationsvorsprung gegen-

über der Computertomographie?

3.4 Problemstellung und Themenabgrenzung

Die Vielzahl der beschriebenen Knochentumoren erfordert unterschiedliche di-

agnostische und therapeutische Maßnahmen. Grundsätzlich sind zur Bestim-

mung des Tumors und der Festlegung einer geeigneten Therapie seine Entität,

Dignität und gegebenenfalls eine Metastasierung zu evaluieren. Während die

Tumorentität in den meisten Fällen unter Zuhilfenahme des konventionellen

Röntgens, der sog. Computertomographie (CT), der sog. Magnetresonanzto-

mographie (MRT) oder anhand histologischer Untersuchungen bestimmt wer-

den kann, dient bei der Bestimmung einer möglichen Metastasierung die sen-

sible Ganzkörperszintigraphie als Methode der Wahl. Auch wäre ein Ganzkör-

per-CT denkbar, dies ist aber aus Gründen des Strahlenschutzes und des not-

wendigen Zeiteinsatzes sowie den hohen Kosten meist nicht zu rechtfertigen.

Liegt eine histologische Gewebeprobe vor, wird die Dignität des Knochentu-

mors anhand dieser bestimmt.

Die nuklearmedizinische Diagnostik von primären Knochentumoren ist nach

Kenntnis der Autorin bisher nur in geringem Umfang in der wissenschaftlichen

Literatur diskutiert worden. So haben zum einen beispielsweise Wang et. al.

[46] die Bedeutung der Szintigraphie für die Diagnostik von primären

osteolytischen Tumoren untersucht, dabei allerdings nur planare Szintigraphien

16

beachtet. Zum anderen beschreiben Bybel et. al. [5] die Vorzüge der

SPECT/CT-Bildgebung im Allgemeinen, gehen hierbei jedoch nicht auf Kno-

chentumoren im speziellen ein. Focacci et. al. [148] hingegen untersuchen alle

gängigen diagnostischen Verfahren der Nuklearmedizin für primäre Knochen-

tumoren, der Schwerpunkt dieser Studie liegt jedoch in der Analyse der Validität

der sog. Positron-Emissions-Tomographie (PET).

Even-Sapir [11] stellt in einer Studie anschaulich die Vor- und Nachteile sowie

Limitationen verschiedenster bildgebender Verfahren vor, beschränkt sich dabei

jedoch auf die Darstellungsmöglichkeiten von Knochenmetastasen.

Der vorliegende Beitrag konzentriert sich auf die Evaluation der zuvor genann-

ten Forschungsfragen unter Beachtung der Computertomographie (CT), der

planaren Szintigraphie, der SPECT sowie der SPECT/CT. Weitere bildgebende

Verfahren wie die Magnetresonanztomographie (MRT) finden keine Berücksich-

tigung. Diese Einschränkung ist in der Beschaffenheit der Rohdaten begründet.

17

4 Material und Methoden

4.1 Patienten

Die Untersuchung erfolgt anhand eines Sets von 38 ausgewählten Patienten,

die zwischen 2005 und 2008 in der Nuklearmedizinischen Universitätsklinik der

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen eine skelettszintigraphische Untersu-

chung und eine SPECT/CT aufgrund der Verdachtsdiagnose oder eines bereits

bekannten primären Knochentumors erhalten haben. 23 dieser Patienten wur-

den aus der Orthopädischen Universitätsklinik des Waldkrankenhauses Erlan-

gen zur nuklearmedizinischen Untersuchung überwiesen.

Alle Patienten wurden aus klinischen Gründen untersucht, die meisten zur Di-

agnosefindung einer fraglichen Läsion, aber auch zum Staging eines bekannten

Tumors.

Das gesamte Patientenkollektiv besteht aus 16 männlichen und 22 weiblichen

Patienten im Alter zwischen 13 und 87 Jahren (mittleres Alter 44). Das Kollektiv

aus dem Waldkrankenhaus setzt sich aus 14 weiblichen und neun männlichen

Patienten im Alter zwischen 18 und 87 Jahren (mittleres Alter 45 Jahre) zu-

sammen.

Alle Patienten erhielten die Untersuchung zur Evaluierung eines mutmaßlichen

primären Knochentumors. Nach endgültiger Diagnosestellung hatten lediglich

28 Patienten tatsächlich einen bestätigten primären Knochentumor (73,68%).

Neun dieser Diagnosen sind über die bildgebenden Verfahren hinaus auch his-

tologisch gesichert. Bei drei Patienten konnte keine Pathologie im Sinne eines

Tumorleidens festgestellt werden. Ein Patient brach die weitere Diagnostik vor-

zeitig ab, einer hatte durch eine bekannte Osteoporose eine Sinterungsfraktur

erlitten und einer hatte eine Sprunggelenksfraktur und ein Hämangiom. Bei den

verbleibenden sieben Patienten wurden andere traceranreichernde Tumorlei-

den als Grund für den auffälligen nuklearmedizinischen Befund diagnostiziert.

Hier wurde bei zwei Patienten ein Non-Hodgkin-Lymphom und bei einem eine

pigmentöse villonodulöse Synovialitis festgestellt. Außerdem hatten drei Patien-

ten eosinophile Granulome und einer eine chronische Osteomyelitis.

Während alle Patienten einer Skelettszintigraphie und einer SPECT/CT unter-

zogen wurden, erhielten 17 Patienten auch eine konventionell-radiologische

Untersuchung, zwölf Patienten erhielten eine diagnostische Computertomogra-

18

phie und 20 Patienten eine Magnetresonanztherapie im Rahmen der Diagnostik

des mutmaßlichen primären Knochentumors (Mehrfachuntersuchungen mög-

lich).

Die endgültige Diagnose wurde, wenn vorhanden, mittels Probeexzision histo-

logisch bestimmt. Wenn keine histopathologische Diagnostik herangezogen

wurde, ist die endgültige Diagnose durch Korrelation von Befunden und Klinik

gestellt worden.

4.2 Datenakquisition und Rekonstruktion

Für die Durchführung der planaren Szintigraphien als auch der SPECT/CT wur-

de die nachfolgend beschriebene, verschiedentlich in dieser Form vorpublizierte

Methodik [35] verwendet.

Zur Erstellung der szintigraphischen Aufnahmen wurden zunächst eine Minute

nach intravenöser Injektion von 7-10MBq/kg Körpergewicht 99mTc-MDP für die

Aufnahme der Gewebeperfusion, anschließend eine bis fünf Minuten nach In-

jektion für die Darstellung der Weichteil- oder Poolphase, sowie drei Stunden

post injectionem für die Darstellung der Mineralisationsphase, planare

szintigraphische Ganzkörperaufnahmen mit einer zweiköpfigen Gamma-

Kamera (E-CAM, Siemens Medical Solutions, Erlangen) gemacht [33]. Drei bis

vier Stunden nach Tracerinjektion wurden darüber hinaus SPECT/Spiral-CT-

Bilder mit einem Hybrid-SPECT/ CT (SymbiaT2, Siemens Medical Solutions,

Erlangen) angefertigt. Das „Field of view“ wurde der jeweiligen Tumorlokalisati-

on angepasst. Für die SPECT-Akquisition wurden die Counts des 15% energy

window bei 140keV in einer 128 x 128 Matrix erfasst, was zu einer Pixelgröße

von 4,8 x 4,8mm führte. Insgesamt wurden 64 Bilder, jedes über eine Dauer

von 30s, über 360° erfasst. Die Kameraköpfe waren mit hochauflösenden low-

energy parallel-hole-Kollimatoren ausgestattet (LEHR). Die CT wurde mit 130kV

durchgeführt, die Referenzdosis mit real-time tube current modulation (CARE

Dose4D, Siemens Medical Solutions, Erlangen) zur Minimierung der Patienten-

dosis bei einer Rotationszeit von 0,8s und einer Kollimation von 2 × 2,5mm be-

trug 20mAs.

Die Bildrekonstruktion ergab mit einem 1,5 mm Rekonstruktionsinkrement Bil-

der mit einer Schichtdicke von 3 mm. Die SPECT und CT-Scans wurden aufei-

nanderfolgend durchgeführt. Die Patienten lagen dafür in stabiler Rückenlagen-

19

position mit über dem Kopf verschränkten Armen. SPECT- und CT-Daten wur-

den auf die „e.soft Processing Workstation“ übertragen und die rohen SPECT-

Daten mithilfe der „e.soft reconstruction software“ in transaxiale Scheiben re-

konstruiert. Die Rekonstruktion erfolgte iterativ durch die „ordered subsets

expectation maximization“-Technik (OSEM 3D) mit vier Iterationen und acht

subsets unter Berücksichtigung der isotropen Ortsauflösung der rekonstruierten

Bilder [36]. Die Bilder wurden nachgeglättet mit einem 3D-Raum Gaußfilter

(FWHM 8,40 mm). Für die Schwächungskorrektur wurden die CT-Datensets in

den Prozess der Rekonstruktion integriert. Diese Daten wurden mit hardware-

basierter Bildfusion eng auf die SPECT-Daten abgestimmt. Des Weiteren wurde

eine durch den Hersteller zur Verfügung gestellte, automatisierte starre Soft-

ware Fusion (image registration activity; e.soft 5.0) durchgeführt, um soweit wie

möglich weitere Registrierungsfehler zu vermeiden. Alle Datenpaare wurden

visuell auf Misalignment überprüft. Abweichungen von über 5 mm konnten nicht

festgestellt werden. Zur Beurteilung der Auswirkungen von Fehlstellungen wur-

den die optimal registrierten Datenpaare mit Hilfe der image registration activity;

e.soft 5.0 interaktiv um 1 cm in jede der drei Dimensionen falsch ausgerichtet.

Die Schwächungskorrektur wurde automatisiert unter Verwendung der Aktivitä-

ten in der e.soft Software durchgeführt (attenuation map activity, tomo

reconstruction activity). Die in der vorliegenden Studie verwendete Methode der

Schwächungskorrektur umfasst sowohl die Abschwächung in den vorwärts ge-

richteten, als auch in den rückwärts gerichteten Projizierungen (bilineare

Schwächungskorrektur) der implementierten OSEM 3D Rekonstruktion [42].

Daher ist die bilineare Schwächungskorrektur keine multiplikative Korrektur. Die

Streuungskorrektur verlief indirekt durch Verwendung eines breiten Balken-

Modells in der Rekonstruktion, wodurch die Schwächungswerte verglichen mit

den theoretischen Werten um einen Faktor reduziert wurden. Dieser Faktor

hängt generell von der Energie des Tracers und der Akquisitions-Fensterbreite

ab. In unserer Studie betrug der vom Hersteller angegebene standardmäßige

Faktor für 99mTc-MDP 0,7632. Die schwächungskorrigierten sowie die nicht-

korrigierten Daten wurden mit identischen Parametern rekonstruiert.

20

4.3 Datenanalyse

Die Datenbank, welche alle Untersuchungen der nuklearmedizinischen Klinik

Erlangen ab dem Jahr 2004 erfasst, wurde nach Patienten, die im Zeitraum

zwischen 2004 und 2008 mit der Verdachtsdiagnose auf einen primären Kno-

chentumor eine szintigraphische und eine SPECT-CT-Untersuchung erhielten,

durchsucht. Die so identifizierten Datensätze wurden gesammelt und zur Aus-

wertung in das DICOM-Format „TrueD Diagnostic Software“ transferiert.

Anschließend wurde die Analyse der szintigraphischen und der SPECT-CT-

Datensätze in Form einer Blindstudie durch einen nuklearmedizinisch erfahre-

nen Arzt verrichtet (TK, Auswertung 1). Hier wurde die Sichtbarkeit der Läsio-

nen in den verschiedenen Phasen der Szintigraphie, in der SPECT und im Spi-

ral-CT der SPECT-CT-Untersuchung evaluiert und nach den Kriterien „0“ nicht

sichtbar, „1“ schwach sichtbar und „2“ gut sichtbar kategorisiert.

Der Vergleich mit der Aussagekraft der radiologischen Bildgebungsverfahren

und die Evaluierung der Dignität erfolgten durch einen radiologisch erfahrenen

Arzt. Die Auswertung der endgültigen Diagnosen und der histopathologischen

Befunde, sofern vorhanden, erfolgte anhand der schriftlichen Befunde aus den

Patientenakten. Die zweite Auswertung (Auswertung 2) erfolgte durch exakte

Messung der Anreicherung (uptake) in der tumorösen Läsion, sowie der Anrei-

cherung in einer sog. Region of Interest (RoI), also einer Region des gleichen

Organsystems, welche nicht pathologisch verändert ist. Beispielsweise erfolgte

die Messung der RoI bei beidseitigen Organen in dem gesunden Organ auf der

anderen Seite. Die Messung erfolgte durch die Autorin mithilfe des Bildauswer-

tungsprogramms TrueD, die Auswertung der gewonnenen Zahlen erfolgte sta-

tistisch.

Ausgewertet wurden die Uptake-Werte des Tumors und einer Referenzregion

ohne Pathologie, der sog. „Region of Interest“ (RoI). Hierfür wurden sowohl die

Maximalwerte (TumorMax), als auch Durchschnittswerte (Avg.) herangezogen.

Die statistische Auswertung erfolgte mit dem Statistikprogramm IBM® SPSS®

Statistics. Auch ein Teil der Abbildungen wurde mit Hilfe dieser Software er-

stellt.

21

5 Ergebnisse

Inhalt des folgenden Kapitels ist die Präsentation der Ergebnisse der Untersu-

chungen. Dabei sollen insbesondere die quantifizierten Ergebnisse und ihre

statistische Behandlung dargestellt werden. Die Bewertung und Diskussion die-

ser ermittelten Ergebnisse erfolgt darauf im 5. Kapitel der Arbeit.

5.1 Ergebnisse der Aussagekraft des Anreicherungszeitpunkts in Bezug

auf die Dignität

Im Folgenden wird die Aussagekraft von nuklearmedizinischen und radiologi-

schen Untersuchungsverfahren in Bezug auf die Dignität von Knochentumoren

untersucht. Tabelle 4-1 zeigt den auf die relevanten Informationen begrenzten

Datensatz, der der Untersuchung zu Grunde liegt. Dargestellt sind für 38 ano-

nymisierte, laufend durchnummerierte Patienten jeweils das Geschlecht (sex),

das Geburtsdatum (DoB), ihr Alter zum Zeitpunkt der Untersuchung (age), die

Pathologie sowie die endgültige, gesicherte Dignität (End. Dign). Entsprechend

der drei Phasen der Szintigraphie (Perfusions-, Pool- und Spätphase) weist die

Tabelle jeweils einen die Anreicherung beschreibenden Wert auf, wie er bereits

unter Punkt 4.3. eingeführt wurde. In der letzten Spalte der Tabelle findet sich –

soweit verfügbar- die CT-Dignität.

22

Tabelle 5-1: Auswertung der Dreiphasen-Szintigraphie

ID sex DoB age Pathologie End. Dign. Perfusion Pool Spät CT Dignität

1 m 1980 30 diffus-großzelliges Non-Hodgkin-Lymphom ma 0 0 2 fehlt 2 f 1987 23 Non-Hodgkin-Lymphom der B-Zellreihe ma 2 2 2 be 3 m 1949 61 Chondrosarkom Os ileum ma 1 1 2 ma 4 m 1981 29 fibröse Dysplasie be 2 2 2 ma 5 f 1923 87 Sinterungsfraktur Brustwirbelkörper, Osteoporose be 0 0 2 Intermed. 6 f 1989 21 2 Enchondromherde be 0 0 2 be 7 m 1960 50 alkoholtoxologische Polyneuropathie be 0 0 2 be 8 m 1936 74 benigner Knocheneigener Tumor be fehlt fehlt 2 be 9 m 1955 55 Enchondrom be 1 1 2 Intermed.

10 f 1985 25 Zustand nach Osteoid-Osteom be 0 0 1 be 11 f 1964 46 symptomatisches Enchondrom be 0 0 2 be 12 f 1958 52 Verdacht auf Enchondrom be 0 0 2 be 13 f 1938 72 Enchondrom be 0 0 2 be 14 m 1990 20 Verdacht auf Periostitis, Differentialdiagnose Osteom be 0 0 1 be 15 f 1992 18 Osteoidosteom be 0 1 2 be 16 f 1950 60 Enchondrom be 0 0 2 be 17 f 1981 29 Enchondrom be 0 0 2 be 18 f 1990 20 Verdacht auf Chondrom ma 1 2 2 ma 19 m 1942 68 Enchondrom be 0 0 2 be 20 m 1984 26 Verdacht auf Osteochondrom be 0 1 2 be 21 f 1932 79 undifferenziertes pleomorphes Sarkom ma 2 1 0 ma 22 f 1985 25 Osteochondrom be 0 0 1 be 23 f 1956 54 Pigmentöse villonodöse Synovialtitis ma 0 1 0 ma 24 f 1970 40 Sarkom/Weichteil Leiste rechts ma fehlt fehlt 0 fehlt 25 f 1989 21 Ewing-Sarkom Sternum ma 1 1 2 ma 26 m 1995 15 Ewing-Sarkom Thorax rechts ma 0 2 2 ma 27 m 1939 71 schlecht differenziertes Plep-Carcinom LWK5/SWK1 ma 0 0 2 ma 28 m 1960 50 maligner Spindelzelltumor HWK6/7 +Schulter rechts ma fehlt fehlt 2 Intermed. 29 m 1997 13 chronische Osteomyelitis Femur links be 2 2 2 be 30 m 1932 78 Plasmocytom links ma 1 1 1 ma 31 f 1994 16 Osteosarkom Thoraxwand rechts ma 0 0 0 fehlt 32 f 1969 42 fibröse Dysplasie Kiefer be 0 0 1 Intermed. 33 f 1959 51 Osteosarkom gluteal rechts ma 2 2 2 ma 34 f 1984 26 Ewing-Sarkom Tibia rechts ma 2 2 0 ma 35 m 1941 69 Cholgranulom Orbita rechts be 0 0 2 Intermed. 36 f 1954 56 Sprunggelenkfraktur links, Hämangiom SWK2 be 0 0 0 be 37 f 1939 71 eosinophiles Granulom gluteal rechts be fehlt fehlt 2 fehlt 38 m 1972 38 Verdacht auf eosinophiles Granulom be fehlt fehlt 1 fehlt

ID: Patientenidentifikationsnummer, sex: Geschlecht, DoB: Geburtsdatum, age: Patientenalter, End. Dign.: Gesicherte Dignität, be: benigne, ma: maligne, Intermed: Intermediär

23

23

Wie Tabelle 4-1 zu entnehmen ist, wurde bei 35 der insgesamt 38 untersuchten

Patienten in mindestens einer Phase eine Mehranreicherung beobachtet. Unter

den Patienten mit malignen Knochentumoren waren zwei nicht auswertbar, da

Perfusions-und Poolphasenaufnahmen fehlten (#24, #28). Eine maligne Läsion

zeigte keine messbare Anreicherung (#31). Unter den Patienten mit Befunden

von benignen Knochentumoren waren drei nicht auswertbar, da ebenfalls die

Perfusions-und Poolphasenaufnahmen fehlten (#8, #37 und #38). Auch eine

benigne Läsion zeigte ebenfalls keine messbare Anreicherung (#36).

Insgesamt zeigten drei Patienten keine pathologischen Mehranreicherungen

(#24, #31 und #36). Dies ergibt eine Sensitivität der Untersuchung von 0,92.

Unter den 35 Patienten mit pathologischem Befund konnte in 32 Fällen die

Traceranreicherung in der Knochenspätphase (delayed bone phase) beobach-

tet werden. Nur in elf Fällen war bereits in der Perfusionsphase eine Anreiche-

rung zu sehen, in 15 Fällen war in der Poolphase eine Anreicherung des Tra-

cers beobachtbar. In drei Fällen konnte eine zunächst in Perfusions- und/oder

Poolphase festgestellte Traceranreicherung in der Spätphase nicht mehr dar-

gestellt werden (#21, #23 und #34).

Bei der Auswertung des Anreicherungsverhaltens in den drei planaren

szintigraphischen Phasen fällt bei malignen Tumoren auf, dass diese häufiger

bereits eine frühe Anreicherung, sprich eher bereits in der Perfusionsphase und

oder in der Poolphase beginnen anzureichern, als erst in der Spätphase anzu-

fangen anzureichern, wie es bei den benignen Knochentumoren häufiger der

Fall ist. (Vgl. Tabelle 5-2)

Tabelle 5-2: Dignitätsauswertung der Dreiphasen-Szintigraphie

Beginn der Anreichung

in Perfusionsphase (n)

Beginn der Anreiche-

rung in Poolphase (n)

Beginn der Anreiche-

rung in Spätphase (n)

Maligne 8 2 2

Benigne 3 2 14

Es stellt sich die Frage, ob Rückschlüsse über die Aussagekraft des Zeitpunk-

tes der Anreicherung feststellbar sind. Zu prüfen ist insbesondere die Hypothe-

se, dass eine positive Korrelation zwischen einem frühen Beginn der Anreiche-

rung und dem Befund eines malignen primären Knochentumors besteht. Rein

24

24

statistisch lässt sich ein Korrelationskoeffizient für diesen Zusammenhang von

0,62 berechnen. Unter der Annahme, dass ein früher Beginn der Anreicherung

bei malignen Tumoren auftritt, während ein später Anreicherungsbeginn eher

für benigne Tumoren typisch ist, ergibt sich daher folgender positiver prädiktiver

Wert: 24/31 = 0,77. Die Sensitivität beträgt 10/12 = 0,83, die Spezifität beträgt

14/19 = 0,74.

Bei der Betrachtung der Aussagekraft der Computertomographie konnte in 33

Fällen eine Läsion erkannt werden, in fünf Fällen wurde dabei keine sichere

Aussage zur Dignität getroffen werden, diese wurden als „intermediär“ klassifi-

ziert. In weiteren fünf Fällen fehlten die ergänzenden computertomographischen

Aufnahmen, sodass hierzu keine Beurteilung möglich war. Tabelle 5-3 zeigt

analog zu Tabelle 5-2 die auf Basis von computertomographischen Bildern er-

folgten Rückschlüsse auf die Dignität in Korrelation zur endgültigen Dignität.

Tabelle 5-3: Auswertung Dignität CT

Dignität des Tumors

Korrekte Einschätzung der

Dignität im CT (n)

Dignitätsbeurteilung im CT

falsch oder nicht möglich (n)

Maligne 10 2

Benigne 16 5

Bei insgesamt sieben Patienten mit Knochentumoren, davon fünf mit benignen

und zwei mit malignen Knochentumoren, war anhand der CT eine Dignitätsein-

schätzung nicht möglich. Diese sind in der statistischen Auswertung unter „CT

Dignitätseinschätzung falsch oder nicht möglich“ kategorisiert. Hiervon wurden

fünf wurden CT-graphisch als „intermediär“ klassifiziert, diese haben sich nach

Goldstandard1 sowohl als benigne (vier Patienten), als auch als maligne (ein

Patient) offenbart.

Folglich lässt sich eine Sensitivität von 10/12 = 0,83 und eine Spezifität von

16/21 = 0,76 berechnen.

1 Goldstandard: Verfahren, das bereits seit längerer Zeit vielerorts angewandt wird oder Verfah-

ren, das angewendet werden soll. In diesem Zusammenhang bezieht sich der Begriff auf die beste Methode zum Ausschluss oder Nachweis einer Erkrankung. [34]

25

25

Abbildung 5-1: Sensitivität und Spezifität

Im Vergleich mit den endgültigen Diagnosen (sofern vorhanden entsprachen

diese dem Ergebnis einer histopathologischen Gewebsbestimmung) konnten

folgende Ergebnisse gewonnen werden: Bei 26 Patienten war eine korrekte

Einschätzung der Dignität durch die radiologische Bildauswertung im retrospek-

tiven Vergleich mit den endgültigen Diagnosen möglich. Bei zwei Computerto-

mographien wurde die Dignität falsch eingeschätzt. Daraus lässt sich ein positi-

ver prädiktiver Wert von 26/28 = 0,93 ableiten.

0,83 0,83

0,74 0,76

0,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

Sensitivität Spezifität

Dreiphasen-Szintigraphie Computertomographie

26

26

Abbildung 5-2: Bildbeispiel Ewing- Sarkom

Quelle: Nuklearmedizin Erlangen-Nürnberg

Bildbeispiel eines Ewing-Sarkombefalls des Manubrium sterni linksseitig mit

deutlich erkennbarem CT-morphologischem Korrelat (Arrosion der Kortikalis,

Osteolyse und inhomogene Sklerosierung).

5.2 Ergebnisse der Aussagekraft der Anreicherungsintensität in Bezug

auf die Dignität

In dieser Untersuchung wurden 38 Patientendatensätze ausgewertet. Die

Nummerierung stimmt mit den oben aufgeführten Patienten in Tabelle 4-1

überein. Aus Gründen der Übersichtlichkeit richtet sich die Reihenfolge der Pa-

tienten nach der Dignität.

27

27

Maximale (-Max) und Durchschnittliche (-Avg) Anreicherungen (Uptake) wurden

sowohl im Bereich der tumorösen Läsion (Tumor-), als auch der Referenzregion

(RoI-) gemessen und anschließend die Quotienten (Q) der Maximalwerte, bzw.

der Durchschnittswerte berechnet. Tabelle 5-4 zeigt die entsprechenden Er-

gebnisse.

Tabelle 5-4: Gesamtübersicht Quantitätsauswertung SPECT/CT

ID DoB Dig. Tumor RoI Quotienten

Max Avg Max Avg TuMax/ RoIMax

TuAvg/ RoIAvg

4 1981 be 165,00 106,15 87,00 54,37 1,90 1,95 5 1923 be 216,00 141,8 71,00 46,96 3,04 3,02 6 1989 be 1029,00 637,85 119,00 70,38 8,65 9,06 7 1960 be 250,00 176,2 42,00 32,83 5,95 5,37 8 1936 be 648,00 420,05 84,00 58,73 7,71 7,15 9 1955 be 104,00 64,86 55,00 38,32 1,89 1,69 10 1985 be 149,00 106,22 65,00 46,00 2,29 2,31 11 1964 be 260,00 179,5 68,00 43,71 3,82 4,11 12 1958 be 195,00 133,73 87,00 55,9 2,24 2,39 13 1938 be 253,00 160,65 103,00 64,38 2,46 2,50 14 1990 be 208,00 135,23 145,00 93,22 1,43 1,45 15 1992 be 293,00 195,85 116,00 76,86 2,53 2,55 16 1950 be 410,00 251,76 119,00 74,1 3,45 3,40 17 1981 be 356,00 237,75 103,00 71,87 3,46 3,31 19 1942 be 185,00 113,64 85,00 53,74 2,18 2,11 20 1984 be 1266,00 879,35 249,00 161,79 5,08 5,44 22 1985 be 327,00 203,29 69,00 47,47 4,74 4,28 29 1997 be 474,00 305,48 91,00 62,81 5,21 4,86 32 1969 be 260,00 161,56 63,00 43,4 4,13 3,72 35 1941 be 122,00 81,65 21,00 15,37 5,81 5,31 36 1954 be 324,00 212,92 90,00 65,42 3,60 3,25 37 1939 be 223,00 147,00 55,00 32,91 4,05 4,47 38 1972 be 204,00 120,79 38,00 27,00 5,37 4,47 1 1980 ma 350,00 223,99 96,00 66,68 3,65 3,36 2 1987 ma 328,00 215,83 93,00 56,12 3,53 3,85 3 1949 ma 458,00 276,96 146,00 96,12 3,14 2,88 18 1990 ma 330,00 208,51 200,00 134,11 1,65 1,55 21 1932 ma 443,00 272,21 270,00 166,61 1,64 1,63 23 1956 ma 155,00 101,89 59,00 42,46 2,63 2,40 24 1970 ma 135,00 82,66 84,00 55,5 1,61 1,49 25 1989 ma 958,00 652,47 146,00 99,35 6,56 6,57 26 1995 ma 540,00 372,97 125,00 75,79 4,32 4,92 27 1939 ma 259,00 156,06 197,00 131,98 1,31 1,18 28 1960 ma 502,00 333,11 262,00 158,82 1,92 2,10 30 1932 ma 871,00 570,73 22,00 15,23 39,59 37,47 31 1994 ma 795,00 494,04 538,00 319,8 1,48 1,54 33 1959 ma 706,00 467,9 81,00 59,06 8,72 7,92 34 1984 ma 201,00 122,16 69,00 46,43 2,91 2,63

Dig: Dignität, Max: Maximalwert, Avg: Durchschnittswert, RoI: Referenzregion ohne Pathologie

Die höchsten Uptake-Werte zeigen sich mit über 1200 bei den benignen Tumo-

ren. Doch auch der niedrigste Uptake-Wert ist bei einem Patienten mit benig-

28

28

nem Tumor zu beobachten. Auch die malignen Tumore zeigen ein gemischtes

Anreicherungsverhalten mit einem Spektrum von teils sehr hohen bis auch sehr

niedrigen Uptake-Werten.

Abbildung 5-3: Bildbeispiel quantitative Auswertung eines benignen Tumors

Quelle: Nuklearmedizin Erlangen-Nürnberg

Im Bildbeispiel zeigt sich ein benigner Tumor (Enchondrom) mit einem starken

Anreicherungsverhalten.

Abbildung 5-4: Bildbeispiel quantitative Auswertung eines malignen Tumors

Quelle: Nuklearmedizin Erlangen-Nürnberg

Bildbeispiel eines Osteosarkoms mit starkem fokalen Anreicherungsverhalten.

29

29

Tabelle 5-5 zeigt die statistische Auswertung der berechneten Quotienten von

den maximalen und durchschnittlichen Anreicherungsintensitäten der Tumore

und der zugehörigen RoI.

Tabelle 5-5: Statistische Auswertung

n Minimum Maximum Mittelwert Standardabweichung

QTuMax/ROIMax 38 1,31 39,59 4,62 6,15

QTuAvg/ROIAvg 38 2,18 37,47 4,47 5,81

Wie Tabelle 5-5 zu entnehmen ist, ergeben sich für den Quotienten der Maxi-

malwerte (QTuMaxRoiMax) ein Mittelwert von 4,62 und eine Standardabwei-

chung von 6,15. Der zweiseitige P-Wert beträgt weniger als 0,0001 und ist so-

mit extrem signifikant (t=5,84 mit 74 Freiheitsgraden). Bei den Quotienten der

Durchschnittswerte (QTuAvgRoiAvg) liegt der Mittelwert bei 4,47 mit einer

Standardabweichung von 5,81. Auch hier beträgt der zweiseitige P-Wert weni-

ger als 0.0001 und ist somit extrem signifikant (t=5,75 mit 74 Freiheitsgraden).

Bei genauerer Betrachtung der Quotienten von maximalen Tumor- und Refe-

renzuptakes fallen unterschiedliche Mittelwerte bei dem Vergleich der benignen

und der malignen Tumoren auf. Während der Quotient der Maximalwerte von

Tumor und Referenzregion bei benignen Tumoren mit 3,96 leicht unter dem

Mittelwert des Quotienten der gesamten Maximalwerte liegt, ist der der malig-

nen Tumoren mit 5,64 etwas höher.

Auch bei den Quotienten der Durchschnittswerte ist eine solche Tendenz er-

kennbar. So liegt der Quotient der Durchschnittswerte (QTuAvgRoiAvg) bei be-

nignen Tumoren mit 3,83 niedriger, bzw. der bei malignen Tumoren mit 5,43

etwas über dem Gesamtquotienten, der alle Durchschnittsuptakes der tumor-

ösen Läsionen durch die der Referenzregionen dividiert.

Die mittels gängiger statistischer Verfahren in SPSS ermittelten Werte wurden

anhand zweier Verfahren zur Visualisierung von statistischen Werten im Fol-

genden in Abbildungen ausgewertet.

30

30

Abbildung 5-5: Boxplot Quotient TuMax/ROIMax

Quelle: SPSS, auf Basis eigener Daten.

In Abbildung 5-5 ist die Box-Whisker-Plot-Darstellung des Quotienten der ma-

ximalen Tumor-und Referenzregionenuptakes Q Tu-Max/ ROI-Max (Vgl. Tabel-

le 5-5) zu finden.2 Bei den benignen Tumoren beträgt der Median 3,6 und der

Interquartilbereich 2,92. Der minimale Whisker liegt bei 1,43, der maximale bei

8,65. Die Spannweite beträgt somit 7,21. Im Falle der malignen Tumoren liegt

der Median bei 2,91, es lässt sich ein Interquartilbereich von 2,68 bestimmen.

Der entsprechende minimaler Whisker liegt bei 1,31, der maximale bei 39,59.

Daraus ergibt sich eine Spannweite von 38,28. Im unpaired test ergibt sich ein

zweiseitiger P-Wert 0,42, das Ergebnis ist somit statistisch nicht signifikant

(t=0,82 mit 36 Freiheitsgraden).

2 Box-Whisker-Plot: in statistischen Auswertungen gängige, graphische Darstellung von Vertei-

lungsstatistiken mit der Möglichkeit der Darstellung der zentralen Tendenz, der Streuung, der Spannweite inklusive möglicherweise vorhandener Ausreißer [27].

31

31

Abbildung 5-6: Boxplot Quotient TuAvg/RoIAvg

Quelle: SPSS, auf Basis eigener Daten.

In Abbildung 5-6 wird anhand eines Box-Whisker-Plot der Quotient der durch-

schnittlichen Tumor-und Referenzregionuptakes Q TuAvg/RoIAvg, unter Be-

rücksichtigung der benignen und malignen Aufteilung, dargestellt.

Hier liegt der Median der benignen Tumoren mit 3,4 geringfügig unter dem der

Maximalwerte, auch der Interquartilbereich ist mit 2,47 etwas geringer. Der mi-

nimale Whisker liegt bei 1,45 und der maximale bei 9,06. Diese Werte ähneln,

ebenso wie die Spannweite mit 7,61 sehr stark den Werten des maximalen

Quotienten.

Auch bei den malignen Tumoren ist der Median mit 2,63 im Vergleich zum Quo-

tient der Maximalwerte leicht reduziert. Der Interquartilbereich ist mit 3,37 je-

doch deutlich größer als der vergleichbare Wert der Maxima. Der minimale

Whisker liegt bei 1,18 und der maximale bei 37,47, beide schneiden im Ver-

gleich mit ihren maximalen Vergleichswerten somit niedriger ab. Auch die

Spannweite ist mit 36,29 geringer als die Spannweite der Maximaluptakes bei

malignen Knochentumoren.

32

32

Der zweiseitige P-Wert ist 0,41, somit ist das Ergebnis ebenfalls nicht signifi-

kant.

Abbildung 5-7: Häufigkeitsverteilung Quotient TuMax/ROIMax

Quelle: SPSS, auf Basis eigener Daten.

Die Abbildung 5-7 ist eine Darstellung der Quotienten von maximalem

Tumoruptake und Uptake der Referenzregion. Als Elementtyp wurde hierfür

allerdings die absolute Häufigkeitsverteilung der Einzelwerte gewählt um die

Verteilung etwas genauer darstellen zu können.3 Die Bezugslinie befindet sich

auf Höhe des Mittelwertes des Quotienten der maximalen Tumor- und

Referenzregionsuptakes.

3 Die graphische Darstellung von der absoluten Häufigkeitsverteilung ist eine gängige statisti-

sche Darstellungsmöglichkeit, um dem Leser einen detaillierten Überblick über die Verteilung der Werte zu ermöglichen. [27]

Dig

mabe

QT

uM

axR

oiM

ax

40,00

30,00

20,00

10,00

0,00

4.6219

33

33

Abbildung 5-8: Häufigkeitsverteilung Quotient TuAvg/RoiAvg

Quelle: SPSS, auf Basis eigener Daten.

Auch Abbildung 5-8 entspricht der absoluten Häufigkeitsverteilung zu Abbildung

5-6, stellt jedoch analog zu Abbildung 5-7 markierte Einzelwerte zur besseren

Übersicht der Verteilung dar. Die Bezugslinie befindet sich auf Höhe des Mittel-

wertes des Quotienten der durchschnittlichen Tumoruptakes und Uptakes der

Referenzregionen.

Dig

mabe

QT

uA

vgR

oiA

vg40,00

30,00

20,00

10,00

0,00

4.4654

34

34

6 Diskussion

Die Arbeitshypothese war die Annahme, dass die Dignität eines Knochentu-

mors mit hoher Validität auch nuklearmedizinisch bestimmt werden kann. Diese

Vermutung soll auf Basis der zuvor dargestellten Ergebnisse im Folgenden

kontrovers diskutiert werden.

6.1 Zusammensetzung des Patientenkollektivs

Über die Inzidenz von Knochentumoren existieren nur wenige epidemiologische

Daten. Als Standardwerk kann hier die WHO-Klassifikation betrachtet werden,

der eine Erfassung von 8542 Knochentumoren zu Grunde liegt. Hiernach sind

61% der primären Knochentumoren maligne und lediglich 39% benigne [18].

Demgegenüber zeigt das in dieser Arbeit untersuchte Kollektiv mit einem Anteil

von 39,47% malignen Knochentumoren und 60,53% benignen Knochentumoren

ein nahezu umgedrehtes Verhältnis. Auch die geschlechts- und alterstypische

Verteilung bei malignen Knochentumoren wird durch das Patientenkollektiv die-

ser Arbeit nicht naturgemäß repräsentiert. Die Mehrzahl der malignen Knochen-

tumoren tritt im Kindesalter und während der Adoleszenz auf. Bei den malignen

Knochentumoren, wie dem Osteosarkom, dem Chondrosarkom und dem

Ewing-Sarkom ist das männliche Geschlecht häufiger betroffen [2]. In dieser

Untersuchung hingegen entspricht der Altersdurchschnitt der Patienten mit pri-

märem Knochentumor einem Mittel von ca. 42 Jahren. Die weiblichen Erkrank-

ten sind mit neun der Anzahl von sechs männlichen Erkrankten überlegen.

Auch die Verteilung der verschiedenen Entitäten repräsentiert zahlenmäßig

nicht die generelle Häufigkeitsverteilung. Bei den malignen ist das Ewing-

Sarkom mit drei Patientenfällen die häufigste maligne Entität, während die Lite-

ratur das Ewing-Sarkom zum zweithäufigsten malignen Knochentumor ernannt

hat [29]. Die laut Literaturangaben häufigsten malignen Knochentumoren, die

Osteosarkome, sind in dieser Arbeit mit zwei Patienten nur an zweiter Stelle in

der Häufigkeitsverteilung [12].

Auch die Häufigkeitsverteilung der benignen Knochentumoren entsprach zah-

lenmäßig nicht der Häufigkeitsverteilung in den Literaturangaben. So sind in

dieser Studie die Enchondrome mit acht von 23 benignen Tumoren deutlich

stärker vertreten, als in der Häufigkeitsverteilung der WHO mit ca. 10-25% [9]

und in der übrigen Literatur beschrieben [44].

35

35

Die laut Literaturangaben mit 35% aller benignen Knochentumoren häufigste

Untergruppe der Osteochondrome ist mit zwei Fällen in dieser Auswertung da-

her zahlenmäßig unterrepräsentiert [29]. Das eosinophile Granulom, das laut

Literaturangaben ebenfalls zu den häufigsten benignen Knochentumoren ge-

hört, ist in dieser Studie mit zwei Fällen deutlich unterrepräsentiert [14]. Die üb-

rigen Entitäten entsprachen mit Chondrosarkom, fibröser Dysplasie, Osteoid-

Osteom, Plasmocytom, Non-Hodgkin-Lymphom einer Auswahl seltenerer pri-

märer Knochentumoren. Im Laufe der Diagnosenfindung wurden auch andere

Ursachen für die primär Knochentumor-verdächtigen Anreicherungen in den

nuklearmedizinischen Untersuchungen gefunden. So führten beispielsweise

auch eine Periostitis oder eine Osteomyelitis zu pathologischem Traceruptake.

6.2 Diskussion der Aussagekraft des Anreicherungszeitpunkts in Bezug

auf die Dignität

Die Szintigraphie ist ein etabliertes und aussagekräftiges Untersuchungsverfah-

ren bei primären Knochentumoren [45]. Bei 35 von insgesamt 38 Patienten fällt

eine Mehranreicherung in der szintigraphischen Drei-Phasen-Untersuchung auf.

Die Szintigraphische Untersuchung weist somit bei primären Knochentumoren

eine Sensitivität von 0,9211= 92,11% auf.

Bei der genaueren Betrachtung der drei planaren szintigraphischen Phasen

konnte eine unterschiedliche Verteilung des Zeitpunktes der Anreicherung je

nach Dignität beobachtet werden. So wurde beispielsweise von zwölf malignen

Tumoren bei zehn Patienten bereits ein Anreicherungsbeginn in frühen Phasen

(hiervon bei acht bereits in der Perfusions- und bei zweien in der Poolphase)

beobachtet, während nur zwei Patienten erst einen Beginn der Anreicherung in

der Spätphase zeigten. Daraus ergibt sich eine Sensitivität der positiven Korre-

lation von frühem Beginn der Anreicherung und Malignität von 0,8333= 83,33%.

Das heißt, dass über 80% der Patienten, die eine frühzeitige Anreicherung zei-

gen, auch tatsächlich maligne Tumoren haben. Dies stimmt mit den Literatur-

angaben überein, die eine starke Hyperämie und einen frühzeitigen Beginn der

Traceranreicherung der Drei-Phasen-Skelettszintigraphie als typisch für diverse

maligne Knochentumoren beschreiben [14, 15, 19, 31, 43, 7].

Um auf spezielle vorbeschriebene Charakteristika des Anreicherungsverhaltens

einzelner Entitäten näher einzugehen, ist das Patientenkollektiv dieser Arbeit zu

36

36

klein. Auch kann man eine relative Aktivitätsabnahme im Verlauf der drei Pha-

sen lediglich bei den malignen Knochentumoren beobachten. Hierbei kann es

sich ursächlich beispielsweise um eine zentrale Minderspeicherung (cold

lesion), abhängig vom Tumorstadium als Hinweis auf einen reduzierten Blutfluß,

eine ausgedehnte Knochenzerstörung, eine Tumornekrose oder ein Zeichen

einer Nekrose handeln. Die Perfusionsverminderung bzw. die Aktivitätsabnah-

me in der Blutpool- und in der Spätphase unter Chemotherapie können aber

auch Hinweise für ein gutes Therapieansprechen des Tumors sein [25].

Die benignen Tumoren dagegen zeigten zum größten Teil erst einen späten

Start der Anreicherung. So konnte man in dem untersuchten Patientenkollektiv

bei 14 von 19 erst in der Spätphase eine Mehranreicherung beobachten. Ledig-

lich fünf Patienten mit benignen Knochentumoren zeigten schon zu früheren

Zeitpunkten Mehranreicherungen, zwei hiervon bereits in der Perfusionsphase,

drei davon erst in der Poolphase. Dies ergibt eine Spezifität der positiven Korre-

lation von frühem Zeitpunkt der Anreicherung und Malignität bei primären Kno-

chentumoren von 0,7368= 73,68%. Dies bedeutet, dass nahezu 74% der aus-

schließlich spät anreichernden Tumoren von benigner Dignität sind.

Betrachtet man daher insgesamt die Treffsicherheit der Aussagekraft des Zeit-

punktes der Anreicherung zur Dignität, ergibt sich daraus ein positiver prädikti-

ver Wert von 0,7742= 77,42%. In mehr als ¾ der Fälle trifft eine Beurteilung der

Dignität auf diese Weise zu.

In sieben von 31 Fällen stimmte der Zeitpunkt der Anreicherung laut Hypothese

der Malignität bei früher Anreicherung nicht mit der endgültigen, durch Gold-

standard bestimmten Dignität überein. Dies ergibt eine Fehlerquote von

0,2258=22,58%.

Bei näherer Differenzierung des Zeitpunktes der frühen Anreicherung in die

beiden Phasen fällt zusätzlich eine vermehrte Anreicherung der benignen Tu-

moren eher in der Poolphase (n=3), als schon in der Perfusionsphase(n=2) auf,

während die malignen häufiger bereits in der Perfusionsphase beginnen anzu-

reichern (n=8) und weniger erst in der Poolphase (n=2).

Es lässt sich somit eine deutliche Tendenz des sofortigen, frühzeitigen Uptakes

der malignen Tumoren feststellen, während die benignen einen späteren

Uptake im Verlauf der Untersuchung nach Minuten, insbesondere jedoch nach

Stunden zeigen.

37

37

Computertomographisch kann sogar in 28 Fällen eine Aussage zur Dignität ge-

troffen werden, während in nur fünf Fällen keine Angaben dazu gemacht wer-

den können. In Korrelation mit den Ergebnissen der endgültigen Diagnostik

konnten 24 Übereinstimmungen der schnittbildszintigraphisch bestimmten Dig-

nität und 26 Übereinstimmungen der computertomographisch bestimmten Dig-

nität evaluiert werden. Dieser Unterschied ist nicht signifikant.

Bei der genauen Evaluation der Dignität war die Computertomographie den

nuklearmedizinischen Untersuchungsverfahren knapp, wenngleich nicht signifi-

kant überlegen. Dennoch hat auch die Computertomographie ihre Grenzen,

beispielsweise bei Läsionen in sehr frühen Stadien oder da sie sich, anders als

die Szintigraphie, häufig nicht als Suchverfahren eignet [17, 14, 7].

Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit ergeben eine gute Sensitivität der

szintigraphischen und computertomographischen, insbesondere natürlich der

kombinierten (SPECT-CT) Bildgebung zur Evaluierung primärer Knochentumo-

ren aufgrund einer hohen Sensitivität und einer guten Erkennbarkeit der Digni-

tät. Die Übereinstimmung mit den endgültigen diagnostischen Ergebnissen

zeigt, dass die nuklearmedizinische Untersuchung wie auch die radiologische

und die klinische Diagnostik eine wichtige Säule in der Diagnostik und auch der

Feststellung der endgültigen Diagnose von primären Knochentumoren darstellt

[17]. Zwar kann die Magnetresonanztomographie aufgrund der detaillierten

morphologischen Darstellung möglicherweise die größte Aussagekraft einer

einzelnen Untersuchungsmodalität bieten [45], dennoch ist diese gerade beim

Krankheitsbild der primären Knochentumoren insbesondere aufgrund der

Schwächen der MRT in der Beurteilung von Knochen in manchen Fällen sehr

eingeschränkt. Außerdem eignet sich die Skelettszintigraphie im Besonderen

aufgrund der frühen Darstellbarkeit von kleinen (unter Umständen noch funktio-

nellen und nicht visuellen) Läsionen. Aufgrund ihrer hohen Sensitivität und den

umfangreichen Informationen kann sie durch die konkurrierenden diagnosti-

schen Bildgebungsverfahren nicht ersetzt werden.

6.3 Diskussion der Aussagekraft der Anreicherungsintensität in Bezug

auf die Dignität

Bei der Auswertung der Ergebnisse der quantitativen Analyse der Uptakewerte

in den knochentumorverdächtigen Läsionen im Vergleich zu Vergleichsregionen

38

38

zeigt sich kein signifikanter Unterschied des Uptakes von benignen und malig-

nen Tumoren. Dies ergibt sich aus den nahe beieinander liegenden Mittelwer-

ten der berechneten Maximal- und Durchschnittsquotienten sowie den ähnli-

chen Minima und Maxima. Die zweite Arbeitshypothese, dass maligne Kno-

chentumoren stärker Tracer anreichern, konnte sich daher nicht bestätigen.

Dies deckt sich zwar mit Beschreibungen, laut denen beispielsweise bei Ewing-

Sarkomen eine starke Varianz der üblicherweise hohen Speicherintensität beo-

bachtet wurde [6]. Konkrete Untersuchungen zum Speicherverhalten als Hin-

weis auf die Dignität sind der Autorin jedoch nicht bekannt.

7 Schlussfolgerung

Zusammenfassend kann aus den Ergebnissen dieser Arbeit abgeleitet werden,

dass eine Traceranreicherung in den frühen Phasen der Dreiphasen-

Szintigraphie einen starken Hinweis auf eine maligne Dignität des Knochentu-

mors liefert, während eine benigne Dignität in diesem Fall sehr unwahrschein-

lich ist.

In der klinischen Evaluation bietet sich häufig ein Zusammenspiel verschiede-

ner bildgebender Verfahren an, um ein Maximum an Informationen zu gewin-

nen. So kann die nuklearmedizinische Diagnostik ihren Teil zur Suche im ge-

samten Skelett, zur Erkennung kleinster, noch nicht sichtbarer Läsionen und zur

Evaluierung von Stoffwechselaktivität einer Läsion, ebenso wie zur Gewinnung

von Informationen zur Dignität beitragen. Verfahren wie die diagnostische CT

oder die MRT eignen sich dagegen zur exakten Lokalisation, in diesem Zu-

sammenhang gegebenenfalls zur chirurgisch-anatomischen Operationsvorbe-

reitung und zur morphologischen Beurteilung der Läsion [20].

Die endgültige Diagnose sollte in einem Konsens aus diagnostischen Befunden,

klinischer Symptomatik und histopathologischem Gewebsbefund gestellt wer-

den.

39

39

II. Tabellenverzeichnis

Tabelle 4-1: Auswertung der Dreiphasen-Szintigraphie ................................... 22

Tabelle 4-2: Dignitätsauswertung der Dreiphasen-Szintigraphie ...................... 23

Tabelle 4-3: Auswertung Dignität CT ................................................................ 24

Tabelle 4-4: Gesamtübersicht Quantitätsauswertung SPECT/CT .................... 27

Tabelle 4-5: Statistische Auswertung ............................................................... 29

40

40

III. Abbildungsverzeichnis

Abbildung 4-1: Sensitivität und Spezifität ......................................................... 25

Abbildung 4-2: Bildbeispiel Ewing- Sarkom ...................................................... 26

Abbildung 4-3: Bildbeispiel quantitative Auswertung eines benignen Tumors .. 28

Abbildung 4-4: Bildbeispiel quantitative Auswertung eines malignen Tumors .. 28

Abbildung 4-5: Boxplot Quotient TuMax/ROIMax ............................................. 30

Abbildung 4-6: Boxplot Quotient TuAvg/RoIAvg ............................................... 31

Abbildung 4-7: Häufigkeitsverteilung Quotient TuMax/ROIMax........................ 32

Abbildung 4-8: Häufigkeitsverteilung Quotient TuAvg/RoiAvg .......................... 33

41

41

IV. Abkürzungsverzeichnis

Avg. Durchschnittswert

Bspw. Beispielsweise

Bzw. Beziehungsweise

CT Computertomographie

DoB Geburtsdatum

End. Dign gesicherte Dignität

FAU Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg

i.v. intra-venös

MDP Methylen-Diphosphonat

MRT Magnetresonanztomographie

PET Positronen-Emissions-Tomographie

PNET Primitiver neuroektodermaler Tumor

Q Quotienten

RoI Region of Interest

Sog. Sogenannt

SPECT Single-photon emission computer tomography

(Einzelphotonen-Emissionscomputertomographie)

99mTc-MDP Technetium-99m Methylen-Diphosphonat

TumorMax Maximalwerte

Vgl. Vergleiche

WHO World Health Organization (Weltgesundheitsorganisation)

z.B. Zum Beispiel

42

42

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8 Danksagung

Herrn Prof. T. Kuwert möchte ich für die Themenstellung, wissenschaftliche Be-treuung und die Ausdauer bei meiner Doktorarbeit danken. Herrn Prof. Forst danke ich für die Bereitstellung der Patientendaten. André Sassmannshausen gilt besonderer Dank für seine Geduld und zahlreiche gute Ratschläge. Meinen Eltern und meinen Geschwistern Julia und Maren bin ich dankbar für ihre Unterstützung und den Glauben an mich.