Autologe und allogene Autologe und allogene StammzelltransplantationStammzelltransplantation

beim Multiplen Myelombeim Multiplen Myelom

Kai Neben / Ute Hegenbart Kai Neben / Ute Hegenbart Medizinische Klinik VMedizinische Klinik VUniversitUniversitäät Heidelbergt Heidelberg

19621962 19831983 19861986 19961996 19991999 2000+2000+

BisphosphonateBisphosphonateBisphosphonate

Barlogie B et al. N Engl J Med. 1984;310:1353; Berenson JR et al. N Engl J Med. 1996;334:488; Alexanian R et al. Ann Intern Med. 1986;105:8; Bergsagel D. Cancer Chemother Rep. 1962;21:87; Salmon SE et al. Cancer Chemother Rep. 1967;51:179; Rousselot P et al. Cancer Res. 1999;59:1041;McElwainTJ, Powles RL. Lancet. 1983;2:822

Melphalan und Prednison

Melphalan und Melphalan und PrednisonPrednison

VADVADVAD

Hoch-Dosis Dexamethason

HochHoch--Dosis Dosis DexamethasonDexamethason

Hoch-Dosis Therapie mit

autologem Stamm-Zellsupport

HochHoch--Dosis Dosis Therapie mit Therapie mit

autologem Stammautologem Stamm--ZellsupportZellsupport

Proteasomen Inhibitoren,

immunmodul.Medikamente

Proteasomen Proteasomen Inhibitoren,Inhibitoren,

immunmodul.immunmodul.MedikamenteMedikamente

Hoch-Dosis Melphalan

19841984

ThalidomidThalidomid

ABMTABMTABMT

Entwicklung der Therapien beim Multiplen MyelomEntwicklung der Therapien beim Multiplen Myelom

100

20

SymptomatischAsympto-matisch

M P

rote

in (g

/ l)

MGUS

Therapie

Hochdosis-Therapie ?

RefraktäresRezidiv

Zeit

Krankheitsverlauf Multiples MyelomKrankheitsverlauf Multiples Myelom

Stammzellen: Definition

Stammzellen sind Zellen

- mit der Fähigkeit zur Selbsterneuerungund

- einem breiten Differenzierungspotential= "Plastizität"

Stammzelltransplantation:

= Transplantation blutbildenden Gewebesnach Zerstörung der körpereigenenHämatopoese durch Hochdosis-Chemotherapie oderGanzkörperbestrahlung

Formen der SZT:- autolog(= Transplantat vom Individuum selbst)

- Knochenmark- mobilisiertes Blut

- allogen(= Transplantat von genetischdifferentem Individuum)

- Knochenmark- mobilisiertes Blut- Nabelschnurblut

Therapie des Multiplen MyelomsPrimärtherapie des jüngeren Patienten

Allogene und autologe MM-Transplantationen in Heidelberg

0

50

100

150

200

1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010autologe TPLautologe TPL allogene TPLallogene TPL

Patie

nten

(n)

Patie

nten

(n)

am 7.12.2010am 7.12.2010 erfolgte die erfolgte die 2000ste autologe MM2000ste autologe MM--TransplantationTransplantation

Chemoth.

Auto-SCT

Allo-SCT

"mini-SCT"

Tumorkontrolle/Toxizität

ChemotherapieRadiotherapieImmuntherapie

Wirkprinzipien Chemotherapie vs. Auto-SZT vs. Allo-SZT vs.“mini“allo-SZT

Formen der SZT:

- autolog (= Transplantat vom Individuum selbst)

- Knochenmark- mobilisiertes Blut

Hochdosischemotherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation

Multiples Myelom

Chemotherapie + Wachstumsfaktoren (GChemotherapie + Wachstumsfaktoren (G--CSF)CSF)

Leukapherese (1Leukapherese (1--3x)3x)

HochdosischemotherapieHochdosischemotherapie Kryokonservierung Kryokonservierung --196196°°CC

StammzellStammzell--RRüückgabeckgabe

Erholung der Knochenmarksfunktion nach 2Erholung der Knochenmarksfunktion nach 2--3 Wochen3 Wochen

Autologe StammzelltransplantationStammzellgewinnung durch Leukapherese

Multiples Myelom

Autologe StammzelltransplantationLagerung der Stammzellen

Multiples Myelom

Autologe SZT:

Prinzip: Eskalation der Chemotherapie-Intensitätum das 5-7fache durch Umgehung der hämatopoetischen Toxizität

Vorteil:- Keine immunologischen Probleme

Nachteile:- Kein immuntherapeutisches Potenzial- Gefahr der Reinfusion von Tumorzellen

Multiples MyelomPrognose

Medianes GesamtMedianes Gesamt--ÜÜberleben ca. 4berleben ca. 4--6 Jahre, innerhalb klinischer 6 Jahre, innerhalb klinischer Studien 8Studien 8--10 Jahre publiziert 10 Jahre publiziert

Gesamtüberleben der in Heidelbergautolog transplantierten MM-Patienten

(seit dem 9.6.1992)

Mobilisation & Leukapheresis

Randomisation

MM Stage II oder III, Age 18-65

CAD

3 x VAD

CAD

3 x PAD

MEL 200 + PBSCT

MEL 200 + PBSCT

MEL 200 + PBSCT

MEL 200 + PBSCTAllogeneic Tx

Thalidomid 50mg

Borte-zomib

Borte-zomib

GMMG HD4 Studie

Initiierte und assoz.Zentren GMMG-HD4

35 Prüfzentren(Close-out visit erfolgt in 6 Zentren, Stand 09/09)

75 assoz. Zentren

399 Patienten

HD4/HOVON65

833 Patienten

Last Patient In:

16. Mai 2008

GMMG HD4 Studie (PFS)

Sonneveld et al., JCO, 2012Sonneveld et al., JCO, 2012

GMMG HD4 Studie (OS)

Sonneveld et al., JCO, 2012Sonneveld et al., JCO, 2012

Toxizität Grad 3/4

VAD Induktion (n=414)

Thalidomid Erhaltung

(n=270)

PAD Induktion (n=410)

Bortezomib Erhaltung

(n=229)

Alle AE Grad 3/4 54% 46% 63%# 48%

Infektionen 21% 18% 26% 24%

Magen/Darm 7% 4% 11%# 5%

Thrombopenien 5% 2% 10%# 4%

PNP 10% 8%# 24%# 5%

GMMG HD4 Studie (Nebenwirkungen)

Sonneveld et al., JCO, 2012Sonneveld et al., JCO, 2012# p<0.05# p<0.05

GMMGGMMG--HD5HD5--StudieStudie

PBSCT

Mobilization

Induction 1)

Inclusion

3 x PAd

Lenalidomide for 2 years

CAD + leukapheresis

3 x VCD

Maintenance Free light chain (FLC) + MRD diagn. every 3 months

2. PBSCT (if no CR)

HDM + TPL

HDM + TPL

Consolidation 2 x R

Randomization

Lenalidomide for 2 years

Lenalidomide if no CR

Lenalidomide if no CR

A1 B1 A2 B2

ZusammenfassungZusammenfassung

•• Die Die autologe SCTautologe SCT stellt aufgrund ihrer gut kontrollierbarenstellt aufgrund ihrer gut kontrollierbarenVertrVerträäglichkeit, Toxizitglichkeit, Toxizitäät und Mortalitt und Mortalitäät ein Standardverfahrent ein Standardverfahrenzur Behandlung des jzur Behandlung des jüüngeren Patienten (ngeren Patienten (≤≤70 Jahre) mit 70 Jahre) mit Multiplen Myeloms dar. Multiplen Myeloms dar.

•• Durch die Durch die autologe SCTautologe SCT lläßäßt sich die Rate an t sich die Rate an kompletten Remissionen steigern, was mit einer Verbesserungkompletten Remissionen steigern, was mit einer Verbesserungder Lebensqualitder Lebensqualitäät einhergeht. t einhergeht.

•• Vergleichende Studien zeigen, dass sich durch die Vergleichende Studien zeigen, dass sich durch die autologeautologeSCTSCT im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie dasim Vergleich zur konventionellen Chemotherapie dasGesamtGesamtüüberleben verbessern lberleben verbessern läßäßt. Langfristige Remissionen t. Langfristige Remissionen sind msind mööglich. glich.

Allogene StammzellAllogene Stammzell--TransplantationTransplantation

Das Transplantat stammt von einem genetisch Das Transplantat stammt von einem genetisch verschiedenen Spenderverschiedenen Spender

Spender: Zwilling, Geschwister, FremdspenderSpender: Zwilling, Geschwister, Fremdspender Quellen: Peripheres Blut, Knochemark, Quellen: Peripheres Blut, Knochemark,

NabelschnurNabelschnur

Knochenmarksdepression

Hochdosistherapie +Immunsuppression

Leukapherese (1-3x)

Wachstumsfaktor

Prinzip der allogenen SZT

SZ-Übertragung

Erholung der Knochenmarksfunktion nach 2-3 Wochen

Kryokonservierung -196°C

Patient Spender

Allo-SZT: Mögliche Spender

Humanes Leukozyten-Antigen-System (HLA-System):- Wichtigster Träger der allo-Immunogenität- 2x 5 Genorte (alle zusammenhängend auf

Chromosom 6)- Komplexer Polimorphismus (>10e5)

SZ-Spender müssen HLA-identisch sein:HLA-idente Geschwister (p=25%)HLA-idente Fremdspender (p<10e5)

Allogene SZT:

Prinzip: Eskalation der Chemotherapie-Intensität+ Induktion von Graft-vs.-Tumor-Effekten!

Vorteile:- Immuntherapeutisches Potenzial- Keine Reinfusion von Tumorzellen

Nachteile:- Gefahr der Graft-vs.-Host-Reaktion!

Allogene Transplantation bei Multiplem MyelomAllogene Transplantation bei Multiplem Myelom

Vorteil:Vorteil:•• Langfristige Heilung mLangfristige Heilung mööglich (10glich (10--15%)15%)

Nachteile:Nachteile:•• Risiko des Versterbens durch allogene TxRisiko des Versterbens durch allogene Tx•• Risiko der akuten und chronischen Risiko der akuten und chronischen Abstossungsreaktion (GvHD)Abstossungsreaktion (GvHD)•• Rezidivrisiko hoch mit ca. 30Rezidivrisiko hoch mit ca. 30--50%50%

Studienkonzepte verbessernStudienkonzepte verbessern

Induktionstherapie (maximal 8 Zyklen)

MM Stadium II oder III, Alter ≤55 Jahre

Auto-Allo-Studie für neu diagn. Patienten

Melphalan (200 mg/qm) plus auto-TPL

Melphalan (140 mg/qm)plus allo-TPL

Melphalan (200 mg/qm)plus auto-TPL

Spender vorhanden Kein Spender vorhanden

Thalidomid-Erhaltungstherapie100 mg/Tag, max. 2 Jahre

Spender-Lymphozytengaben

Thalidomid-Erhaltungstherapie100 mg/Tag, max. 2 Jahre

Ziel: Konsolidierende Therapie, Verhinderung Ziel: Konsolidierende Therapie, Verhinderung eines Reines Rüückfallsckfalls

VertrVerträägliche gliche LenalidomidLenalidomid--DosisDosis nach nach allogenerallogenerSCT 5 mgSCT 5 mg

Ergebnis einer Studie: durch Ergebnis einer Studie: durch LenalidomidLenalidomid--GabeGabekann eine Immunreaktion ausgelkann eine Immunreaktion ausgelööst werdenst werden

Revlimidnach allogener Transplantation

Deutsche Studiengruppe Deutsche Studiengruppe „„Allogene Allogene Transplantation beim MMTransplantation beim MM““–– Studie fStudie füür Patienten geplant, die einen Rr Patienten geplant, die einen Rüückfall nach ckfall nach

autologer Transplantation erlitten habenautologer Transplantation erlitten haben–– Alter bis 60 JahreAlter bis 60 Jahre–– Start fStart füür 2012 geplantr 2012 geplant

Neue Studien zurallogenen Transplantation

ZusammenfassungZusammenfassung-- Die allogene StammzellDie allogene Stammzell--Transplantation istTransplantation isteine potentiell kurative Behandlungeine potentiell kurative Behandlung

-- Aufgrund dosisAufgrund dosis--reduzierter Konditionierungenreduzierter Konditionierungenist diese Therapie auch bei ist diese Therapie auch bei äälteren Patienten ohne lteren Patienten ohne

Stark erhStark erhööhtes Risiko mhtes Risiko mööglichglich

-- Neue Studien wurden initiiert, um die Ergebnisse Neue Studien wurden initiiert, um die Ergebnisse zu verbessernzu verbessernAktuelle Studien: UpfrontAktuelle Studien: Upfront-- und Erhaltungstherapieund ErhaltungstherapieGeplante Studien: FrGeplante Studien: Früührezidiv nach autologer SCThrezidiv nach autologer SCT