Autor: PD Dr. med. Pasquale Calabrese, Basel/Lugano Supervision: Prof. Dr. med. René Müri, Bern...

Autor: PD Dr. med. Pasquale Calabrese, Basel/LuganoSupervision: Prof. Dr. med. René Müri, Bern

Letzte Aktualisierung: Oktober 2013

ADDITIONAL SLIDE KIT

Zur Verfügung gestellt durch:*Bayer Schweiz AG

* Dieses Additional Slide Kit wurde von einem unabhängigen Team von Neurologen erstellt und dient ausschliesslich Informationszwecken.

MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION

Inhalt

1. Vulnerabilität von MS Patienten für kognitive Defizite Seite 06

2. Multidisziplinarität in der Abklärung kognitiver Defizite 08

3. Das «kognitive Kerndefizit» bei MS 10

4. Alltagsrelevanz der kognitiven Defizite 12

5. Manifestationen kognitiver Defizite 16

6. Klinische Indikatoren kognitiver Defizite 21

7. Funktionell-neuroanatomische Korrelate 24

8. Testpsychologische Erfassungsmöglichkeiten 28

9. Therapieoptionen der kognitiven Dysfunktion 33

10. Referenzen 38

MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION 2MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION

Gebrauchshinweise

MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION 3

Ansichtsoptionen des Slide Kits

Folien

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Folien und Notizenseiten mit Hintergrundinformationen

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Vorwort

Die Multiple Sklerose und Kognition

Kognitive Störungen wurden bereits 1877 von Jean-Marie Charcot, einem französischen Neurologen,

beschrieben. Lange Zeit galt, dass kognitive Störungen bei MS selten sind und sie erst im späteren

Krankheitsverlauf und bei höherer Behinderung auftreten. In den letzten Jahren hat die Bestimmung der

kognitiven Störungen an Bedeutung dazu gewonnen.

•MS-Patienten sind anfällig für kognitive Beeinträchtigungen.

•Kognitive Defizite sind ein früher Befund im Krankheitsverlauf [Feuillet et al., 2007].

•Sie können klinisch isoliert auftreten, unabhängig von anderen klinischen Zeichen, wie physischer

Behinderung, Schubrate, Krankheitsdauer [Potegas et al., 2008; Achiron et al., 2003; Amato et al., 2006].

•Kognitive Defizite haben einen grossen Einfluss auf Arbeitsfähigkeit und Arbeitsplatz, auf

Alltagsaktivitäten, Lebensqualität etc. [Rao 1991; Beatty 1995; Amato 2001; Benedict 2006]

•Differenzielle zerebrale Befallsmuster können die teilweise interindividuell variierenden kognitiven

Leistungseinbussen erklären.

•Kognitive Defizite können durch geeignete Screening-Verfahren erfasst werden.

•Therapieoptionen schliessen (mit unterschiedlichem Erfolg) symptomatische Behandlung, kognitive

Rehabilitation und Immunmodulatoren mit ein.


Inhalt










10. Referenzen 38


Warum sind MS Patienten für kognitive Beeinträchtigungen besonders anfällig?

• Verlaufsvariabilität der Erkrankung

• Schlechte Kalkulierbarkeit der beruflichen und privaten Zukunft erzeugt psychologischen Stress.

• Pathoanatomische Veränderungen auf Grund kumulierender Läsionslast

• Erzeugen funktionelle Diskonnektionen von kognitions- und emotionsrelevanten Verarbeitungsschleifen

• Störung der normalen, kognitiven Informationsverarbeitung

1. Vulnerabilität von MS Patienten für kognitive Defizite


[Kern et al., 2011]

Inhalt










10. Referenzen 38


Unterschiedliche Fachdisziplinen sind bei der Untersuchung kognitiver Funktionsstörungen involviert

• Neurologie (Fokus v.a. auf bildgebungstechnische und behinderungsrelevante Aspekte)

• Neuropsychologie (Fokus v.a. auf kognitive Aspekte sowie Fatigue)

• Psychiatrie (selten involviert, Fokus v.a. auf psychopathologische Aspekte)

Die fachübergreifende Abklärung ist mitverantwortlich dafür, dass kognitive Funktionsstörungen häufig nur unzureichend berücksichtigt werden in der Untersuchung von MS-Patienten.

Chancen und Risiken der Multidisziplinarität

2. Multidisziplinarität in der Abklärung kognitiver Funktionsstörungen


Inhalt










10. Referenzen 38


[Calabrese 2003]


Kognitive Störungen

3. Das «kognitive Kerndefizit» bei MS

Episodisches Gedächtnis

Verarbeitungstempo Geistige Flexibilität

Arbeitsgedächtnis

Inhalt










10. Referenzen 38


4. Alltagsrelevanz kognitiver Defizite

Wie alltagsrelevant sind diese kognitiven Defizite ?


Eine insgesamt reduzierte Arbeitsgedächtnis-Kapazität äussert sich in Alltagssituationen in Konzentrations- oder Lernschwierigkeiten und führt zu einer reduzierten Arbeitsfähigkeit und einer erhöhten Depressivität.

Beispiele:

• Probleme, einen komplexen, mehrseitigen Text zu lesen und verstehen zu können.

• Einkaufs- oder sonstige Erledigungslisten werden nur partiell ausgeführt.

• Schwierigkeit, sich an Unterhaltungen mit mehreren Personen zu beteiligen.

[Rao et al.,1991]

Environmental Status Scale, Mittelwert

Kognitiv intakt (n=52)Kognitiv eingeschränkt (n=48)

0 1 2 3

p<0.01

p<0.05

p<0.01

Arbeitsplatz

Soziale Aktivitäten

Persönliche Betreuung

Sozialeinrichtungen

Finanzielle Situation

Beförderung/Transport

Eigene Wohnung

Einfluss kognitiver Störungen auf die Alltagsaktivitäten



Verschlechterung

Auswirkungen auf:

• Persönliche Kompetenz

• Verhalten

• Einstellung zur Krankheit

• Fahrtauglichkeit

• Selbstwertgefühl

• Lebensqualität

• Berufstätigkeit

• Soziale Kontakte

Körperliche Behinderung, Depressionen und Fatigue bestimmen die physische Quality of Life (QoL); Depressionen und Fatigue bestimmen die mentale QoL.[Benedict et al., 2005]

2/3 der MS Patienten mit kognitiven Einschränkungen ändern/reduzieren/beenden ihre Berufstätigkeit. 50-80% sind arbeitslos nach 10 Jahren, nur bei 15% durch körperliche Einschränkungen erklärbar.[Rao et al., 1991; Amato et al., 2001]

Nach 4 Jahren haben 31% und nach 10 Jahren 72% der kognitiv eingeschränkten Patienten stark eingeschränkte soziale Kontakte (vs. 10% bei kognitiv intakten).[Amato et al., 1995; Amato et al., 2001]


Einfluss kognitiver Störungen auf die Alltagsaktivitäten


Inhalt










10. Referenzen 38


Patienten (n=40)

• Alter 21-44; mittleres Alter 30.9 Jahre

• CIS

• EDSS Ø 0.9

Neuropsychologische Testbatterie

• Extensive Neuropsychologische Test-Batterie (Dauer der Untersuchung: 2 Stunden)

Manifestationspunkt kognitiver Defizite (CIS)

5. Manifestationen kognitiver Defizite


CIS Patienten n=40

Gesunde Kontrollenn=30

p<0.0001

Pa

tien

ten

(%

)

57%

7%

Anteil (%) mit abnormalen Tests

Neuropsychologische Tests

CIS* Patienten

Gesunde Kontrollen

Brief Repeatable Battery (BRB)

58% 13%

Wechsler Memory Scale R 50% 17%

Selective Reminding Test (SRT)

28% 3%

Pictures 28% 10%

PASAT (Paced Auditory Serial Addition Test)

25% 7%

PASAT 3-seconds interval 23% 3%

Digit span 23% 7%

Auditory mode 23% 3%

Patienten mit Defiziten in ≥2 kognitiven Tests

Kognitive Beeinträchtigungen bei CIS-Patienten



[Feuillet et al., 2007]

Patienten

• 163 Patienten mit “benigner” MS (Krankheitsdauer > 15 Jahre und EDSS ≤ 3.0)

• 111 gesunde Kontrollen

Kognitionstests

• Rao’s Brief Repeatable Battery – Neuropsychological (BRB-N)

• Stroop-Test

Weitere Tests

• Montgomery and Asberg Depression Rating Scale (MADRS)

• Fatigue Severity Scale (FSS)

• Environmental Status Scale (ESS)

Benigne MS – wirklich benigne?



45% der Patienten mit kognitiver Einschränkung

49% der Patienten mit Fatigue

38% der kognitiv eingeschränkten Patienten hatten ihre sozialen Aktivitäten und ihre Berufstätigkeit deutlich reduziert.

54% der Patienten mit Depression

[Amato et al., 2006]

Patienten mit “benigner” MS nach 15 Jahren EDSS ≤ 3



Inhalt










10. Referenzen 38


Red Flags

• Red Flags zum Zeitpunkt der Diagnosestellung

• Klagen über Hirnleistungsstörungen

• Niedrige kognitive Leistungswerte zu Krankheitsbeginn

• Supratentorielle Herde (> 6 + Konfluenzen) [Tiemann et al., 2009]

• Hirnatrophie

• Red Flags im Verlauf

• Sozialanamnese (Probleme bei beruflichen Anforderungen)

• (Sek.) Chronisch-progredienter Verlaufstyp

• Alter >50

• Aktueller Schub

6. Klinische Indikatoren kognitiver Defizite


[Tiemann et al., 2009; Kinsinger et al., 2010]

Woran erkenne ich MS Patienten mit Hirnleistungsstörungen (HLS)?

Anamnese und Kontaktaufnahme

• Sprache (Wortfindungsstörungen...)

• Gedächtnis (Wiederholungen...)

• Kommunikationsstil (Themenwahl...)

• Situationsinadäquate Affekte

Interaktion

• Klagt über HLS

• Aktuelle Veränderungen der Lebenssituation

6. Klinische Indikatoren kognitiver Defizite


Inhalt










10. Referenzen 38


Zusammenhang Läsionsmuster und kognitives Leistungsprofil

Gibt es einen Zusammenhang zwischen dem Läsionsmuster (Läsionsvolumen und Verteilung) und dem kognitiven Leistungsprofil bei MS-Patienten?

Methoden

MRT-basierte Morphometrie

• Total lesion area (TLA)

• Erweiterung des 3. Ventrikels

• Verteilung der Läsionen

Neuropsychologisches Assessment

• Wechsler Memory Scale-Revised (WMS-R)

• Test Battery for Attentional Performance (TAP)

• Wechsler Intelligenztest

• Multiple Sklerose Inventar Cognition (MUSIC

7. Funktionell-neuroanatomische Korrelate


[Tiemann et al., 2009]

Globale kognitive Defizite und affektive/emotionale

Störungen

Subtile und distinkte neuropsychologische Defizite

Aufmerksamkeits- und Gedächtnisdefizite (eher

häufig)

[Tiemann et al., 2009]

Prägnanztypen der Läsionsverteilung



Diskrete punktförmige LäsionenTLA ≤ 6cm2

Diskrete konfluente Läsionen um die lateralen Ventrikel

Gleichförmige Verteilung der Läsionen, lobulär und periventrikulär

TLA > 6cm2

DISC PERIVEN GEN

25

MS als multiples Diskonnektionssyndrom?


[Abbildung in Anlehnung an: Calabrese et al., 2007]


Eine Funktionsunterbrechung der medialen

limbischen Schleife bestehend aus

Hippocampus>Fornix>Mammillarkörper>Mammillo-

thalamischer-Trakt>anteriorer Thalamus führt zu

gedächtnisrelevanten Einbussen.

Bei einer Diskonnektion der sogenannten

Basolateralen limbischen Schleife bestehend aus

Amygdala>dorsale amygdalofugale Bahn>medialer

Thalamus>Septum>diagonales Band v.

Broca>Amygdala können affektiv emotionale

Veränderungen auftreten.

Inhalt










10. Referenzen 38


Expertengremium „Kognition bei MS-Patienten“

Erarbeitung von Empfehlungen und Leitlinien für die diagnostische Abklärung kognitiver Einschränkungen bei MS-Patienten

• Screeningtests

• Algorithmus


Assessment kognitiver Störungen

8. Testpsychologische Erfassungsmöglichkeiten

28

1. MUSIC (Multiple Sklerose Inventarium Cognition)

• Dauer: ~10-12 min

• Standardisiert und normiert

• Gute klinische Akzeptanz („ecological“ face validity)

• Niedrige drop-out Rate

• Sensitivität: 63% / Spezifität: 73%

• Fokussiert auf „Kerndefizite“ der MS

• Einfache Anwendung

• 5 kognitive Subtests + Fatigue Test



1. Verbales Gedächtnis

2. Verbale Interferenzanfälligkeit

3. Verbale Fluidität und Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit

4. Kognitive Inhibitionsfähigkeit (“Stroop Effekt”)

5. Langzeitgedächtnis

6. Fatigue-cross-check


[Calabrese et al., 2004]

2. SDMT (Symbol Digit ModalitiesTest)

• Dauer ~5 min

• Erfasst:

• Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit

• Anhaltende Aufmerksamkeit und Konzentration

• Standardisiert und normiert

• Einfache Anwendung

• Sensitivität 69-75%

• Spezifität 85-90%




[Smith 1982]

Prozedere bei der Erfassung kognitiver Defizite bei MS



Diagnose MS nach McDonald Kriterien 2005/2010 [Polman et al., 2005/2011]

1. Kognitive Screening Tests (MUSIC, SDMT)

2a. NEIN

Beratung, MonitoringRe-Evaluation, wenn Arzt

kognitive Einschränkungen vermutetoder

Patient berichtet subjektiv über kognitive Defizite

Erweiterte neuropsychologische Abklärung durch qualifizierte Spezialisten

Profil

31

2b. JA

[Calabrese et al., 2011]

Ungenügendes Testergebnis?

Inhalt










10. Referenzen 38


Symptomatische Behandlung

9. Therapieoptionen der kognitiven Dysfunktion

• Cholinesterase-Hemmer

• NMDA-Rezeptorantagonisten

• L-Amphetaminsulfat

• Methylphenidat

Verbesserung von Teilaspekten kognitiver Störungen möglich

33MULTIPLE SKLEROSE UND KOGNITION

Immunmodulatoren (1)


Produkt Studie (MS subtype) N Kognitive Tests Referenz Key Findings

Avonex® Subgruppe der Avonex pivotalen Studie (RRMS)

83/166 Umfangreiche NP Batterie

Fischer et al,

Ann Neurol, 2000

Nach 2 Jahren, weniger Verschlechterung in den kognitiven Funktionen

Avonex® SPMS pivotale Studie (60μg/W)

217/436 PASAT als Teil des MSFC

Cohen et al 2002 Kein signifikanter Unterschied zu Placebo

Rebif® Kohorte (RRMS)

Anwendungs-beobachtung

550 Rao BRB-N Patti et al, Mult Scler, 2009 (2 Jahre)

Patti et al, Mult Scler, 2010 (3 Jahre)

Dosisabhängige Beeinflussung kognitiver Funktionen

(Rebif 44 > Rebif 22)

Rebif® Open label

Keine Kontrollgruppe

152 Rao BRB-N

Stroop-Test und andere

Bastianello et al 2011 BMC Neurology

Nach 3 Jahren weniger Patienten mit CI in 44 µg-Gruppe im Vergleich zur 22µg-

Gruppe

Copaxone® Pivotale Studie (RRMS)

10-Jahre Follow-up

251

106/251

Rao BRB-N

Rao BRB-N

Weinstein et al, Arch Neurol, 1999;

Schwid et al, J Neurol Sci, 2007

Nach 2 Jahren kein Effekt auf Kognition

Nach 10 Jahren, nur Test für Aufmerksamkeit zeigt Abnahme in der

Gesamtgruppe

Copaxone® Open label


30 PASAT Mori et al 2012

Abstract AAN

Verbesserung nach 3 Monaten

Cop oder IFN beta

vs. Cop + IFN beta

CDMS

Open label

83 MSFC, SDMT, MSIS-29

(high perceived psychological impact)

Ytterberg et al 2007 Kein Vorteil der Kombination auf MSFC, SDMT, sondern nur auf MSIS-29 (p=0.036)

Kontrollierte Studien, positives Ergebnis

Kontrollierte Studien, negatives Ergebnis

offene Studien, positives Ergebnis

offene Studien, negatives Ergebnis


Geschwärzte Felder enthalten Fachinformationen, die für Ärzte bestimmt sind. Diese sind nur in der Datei sichtbar, die nach Registrierung als ärztliche Fachperson heruntergeladen werden kann.



ProduktStudie

(MS subtype) NKognitive

Tests Referenz Key Findings

Betaferon® RRMS

Randomisiert, doppel-blind, Placebo-kontrolliert

30/372 NP Batterie Pliskin et al, Neurology, 1996

Signifikanter Unterschied bei visual delay recall measure(p=0.003 ;8.0 MIU dose)

Betaferon® RRMS 14 BRB-N Gerschlager et al 2000 Signifikante Verbesserung in einigen Tests

Betaferon® Single center, open-label, RRMS

28 BRB-N Barak et al,

Europ Neurol, 2002

Signifikante Verbesserung der Aufmerksamkeit, Konzentration, visuelles Lernen und Erinnern (p=0.024,

p=0.006 and p=0.005), keine Verschlechterung der anderen Parameter

Betaferon® RRMS

offene Longitudinalstudie

52 BRB-N Lanzillo et al 2006 Betaferon stabilisiert/verbessert bei 98% der Patienten signifikant Informations-verarbeitung und -abruf, Aufmerksamkeit und Konzentration, Visuell-räumliche Funktionen

Betaferon® Single center, open label, RRMS

16 Kognitive P300 + AEP

Flechter et al,

Isr Med Assoc J, 2007

Signifikante Reduktion der P300 Amplitude and Latenz; significant improvement in preservative response (raw

scores, p=0.001 and p= 0.0025), respectively

Betaferon® CIS, randomisiert, doppel-blind, Placebo-

kontrolliert

358/468

PASAT als Teil des MSFC

Kappos et al, Lancet Neurol, 2009

Signifikante Verbesserung im PASAT

z-score (p=0.0045)

Betaferon® Subgruppe der

EU-SPMS Registrierungsstudie

196/718

BRB-N Langdon et al.,

Abstract ECTRIMS 2002

EUSPMS Study 1998

Betaferon-Patienten zeigen geringere Abnahme der kognitiven Leistungen

Kontrollierte Studien, positives Ergebnis

Kontrollierte Studien, negatives Ergebnis

offene Studien, positives Ergebnis

offene Studien, negatives Ergebnis





ProduktStudie

(MS subtype) N Kognitive Tests Referenz Key Findings

Natalizumab Open label

Keine Baseline


660

48 Wochen

SDMT

MSNQ

Morrow et al 2010

Mult Scler

Verbesserung im SDMT und MSNQ



29 vortherapierte

Pat.

6 Monate

6 verschiedene Tests Lang et al 2011

Eur Neurol

Verbesserung in 4 Tests


Quasi Kontrollgruppe

17

7 (stabile MS)

Verschiedene Tests Mattioli et al 2011

Neurol Sci

Verbesserung vs. basline in einigen Tests



39 (1 Jahr)

11 (2 Jahre)

Verschiedene Tests Mattioli et al 2011

Neurol Sci

Verbesserung vs. basline in einigen Tests



100 BCcogSEP Jung et al 2011

Poster ECTRIMS

Verbesserung bei einem Teil der Patienten



Beobachtungsstudie

89 ICE

CDD

Kane et al 2011

Poster AAN

Keine Verschlechterung kognitiver Funktionen


NTZ vs IFN beta

12 vs.

14

? Amato et al 2011

Poster AAN

Anzahl Tests mit Verschlechterung geringer unter Natalizumab



66 (1 Jahr)

28 (2 Jahre)

Rao BRB-N

Stroop-Test

Iaffaldano et al 2011

Poster AAN

Verbesserung im CI-Index

MSNQ MS Neuropsychological Screening Questionnaire / BCcogSEP French adaption of BRP / ICE Index of Cognitive Deficiency / CDD Code Substitution Delay /CI-Index evaluiert aus BRB und Stroop-Test



Inhalt










10. Referenzen 38


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