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Autoren: Dr. med. Adrian Häne und Dr. med. Guido SchweglerSupervision: Prof. Dr. med. Matthias Sturzenegger
Letzte Aktualisierung: September 2012
ESSENTIAL SLIDE KIT
Zur Verfügung gestellt durch:*CSL Behring AG
* Dieses Essential Slide Kit wurde von einem unabhängigen Team von Neurologen erstellt und dient ausschliesslich Informationszwecken.
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN – GBS UND CIDP
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 2
Vorwort
Dass akute wie subakute und chronische Polyneuropathien entzündliche Ursachen haben können, ist seit
Jahrzehnten bekannt und beruht auf den Befunden aus Nervenbiopsien. Dass autoimmune Mechanismen
eine relevante Rolle spielen und insbesondere bei akuten Formen durch Antikörper-Kreuzreaktionen infolge
Antigenhomologien zwischen Erregeroberflächenstrukturen und Myelinbestandteilen in Gang gesetzt
werden, sind neuere Erkenntnisse und haben faszinierende Einblicke in die pathophysiologischen Vorgänge
gebracht [Yuki N., NEJM 2012]. Klinisch relevant ist schlussendlich, dass daraus sehr effiziente
Therapieformen erwachsen sind, die es uns erlauben, heutzutage sowohl akute (GBS) wie auch chronisch
(CIDP) verlaufende Immunneuropathien in ihrer Prognose substantiell zu beeinflussen. Das GBS z.B. hat
seinen Schrecken (> 30 % letale Verläufe) deutlich eingebüsst (heutzutage < 3 % letale Verläufe) dank
Plasmapherese, Immunglobulintherapie und auch den modernen intensivmedizinischen
Überwachungsmöglichkeiten. Wichtig ist es, eine autoimmune Ätiologie bei einer Neuropathie zu erkennen
und nachzuweisen, um diese teuren Therapieformen effizient und gezielt einzusetzen. Die korrekte
Diagnose ist keineswegs trivial und Bedarf des gezielten Einsatzes und der kritischen Bewertung von
Zusatzdiagnostik (Labor, Elektrophysiologie). Auch bei gesicherter Diagnose stehen noch viele ungelöste
Fragen im Raum: Wann mit der Therapie beginnen? Wann aufhören? Welches Therapieintensität? Was tun,
wenn die Therapie nicht den erwünschten Effekt zeigt? etc. Schon nur aus Gründen des Kostendruckes
werden hier Therapiestudien mit entsprechenden Antworten nicht auf sich warten lassen.
Prof. Dr. med. Mathias Sturzenegger, Bern
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 3
Inhalt
Immunogene Neuropathien – Überblick 04
1. Akut Guillain-Barré-Syndrom (GBS, auch AIDP) und Varianten 08
2. ChronischChronische Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)und Varianten 44
Multifokale motorische Neuropathie (MMN) als Variante der CIDP 82
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 4
Immunogene Neuropathien
Charakterisierung immunogener Neuropathien
1. Akute oder chronische immunvermittelte Polyradikuloneuropathien
2. Elektrophysiologisch nachweisbare multifokale Demyelinisierung(seltene Varianten mit axonaler Beteiligung)
Immunogene Neuropathien – Überblick
Multifokale Demyelinisierung des peripheren Nervensystems
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 5
Immunogene Neuropathien
Immunogene Neuropathien – Überblick
Immunneuropathien
Paraneoplastische Neuropathie
Paraproteinämische Neuropathie
Chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)
Autoimmunneuropathien
Vaskulitische Neuropathie
Erreger-vermittelte Neuropathie
• CIDP-I (idiopathisch)• CIDP-MGUS (mit monoklonaler
Gammopathie ungeklärter Signifikanz)
Akute inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (AIDP) = klassisches Guillain-
Barré-Syndrom (GBS)
Varianten der CIDP• Multifokale motorische Neuropathie (MMN)• Multifokale sensomotorische Neuropathie
(Lewis-Sumner-Syndrom)• Subakute sensomotorische Neuropathie• Rein motorische symmetrische Neuropathie
Varianten der AIDP• Akute motorische axonale Neuropathie
(AMAN)• Akute motorisch-sensible axonale Neuropathie
(AMSAN)• Akute sensorische Neuropathie (ASN)• Akute Pandysautonomie• Miller-Fisher-Syndrom (MFS)• Overlap-Syndrome von MFS und GBS
[adaptiert aus Hufschmidt et al., 5. Auflage 2008]
Chronisch Akut
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 6
Immunogene Neuropathien
Immunogene Neuropathien – Überblick
Charles Miller Fisher
Landry-Guillain-Barré-Strohl-Syndrom
Miller-Fisher-Syndrom Multifokale Motorische Neuropathie (1988)
Chronische InflammatorischeDemyelinisierende Polyneuropathie
[Roth, G; Rohr J, Magistris MR, Ochsner F (1986). "Motor neuropathy with proximal multifocal persistent conduction block, fasciculations and myokymia. Evolution to tetraplegia.". Eur Neurol 25: 416–42]
1859/1916 1956 1958 1986/1988
[Austin, James H (1958). „Recurrent polyneuropathies and theis corticosteroid treatment. With five year observations of placebo-controlled case treated with corticotrophin, cortisone and prednisone.“ Brain: Vol. 81, Part 2]
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 7
Inhalt – GBS
1. Akut Guillain-Barré-Syndrom (GBS) und Varianten 08
2. ChronischChronische Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)und Varianten 44
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 8
Inhalt - GBS
1. Definition 09
2. Epidemiologie 11
3. Klassifikation 13
4. Pathophysiologie 15
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen, Varianten17
6. Diagnose und Differentialdiagnose 29
7. Therapie 34
8. Prognose 38
9. Ausblick 40
10. Referenzen 42
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 9
Definition GBS
Guillain-Barré-Syndrom (GBS):
1. Akute immunvermittelte Polyradikuloneuropathie
2. Elektrophysiologische Demyelinisierung (axonale Primärmanifestation selten)
Typischer Verlauf:
Verschlechterung der Klinik über < 4 Wochen Plateauphase Remission
1. Definition (GBS)
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 10
Inhalt - GBS
1. Definition 09
2. Epidemiologie 11
3. Klassifikation 13
4. Pathophysiologie 15
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen, Varianten17
6. Diagnose und Differentialdiagnose 29
7. Therapie 34
8. Prognose 38
9. Ausblick 40
10. Referenzen 42
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 11
Epidemiologie GBS
• Zumeist sporadisches Auftreten des GBS mit einer Inzidenz von 0.6-2.4 Fälle pro 100‘000 Einwohner/Jahr. Assoziation mit bakteriellen viralen Epidemien möglich [Kuwabara, 2004]
• Häufig kein Nachweis der verantwortlichen Erreger (je nach Studie in bis zu über 60%)
• Ca. in 2/3 der Fälle Grippe-ähnliche Symptomatik oder Gastroenteritis in den vorhergehenden 6 Wochen
2. Epidemiologie (GBS)
[adaptiert aus Hughes et al., 2005]
Niederlande1987-96 (n=476)
Nordamerika und Europa1993-95 (n=383)
C. jejuni 32 23
Cytomegalovirus 18 8
Epstein-Barr-Virus 7 2
M. pneumoniae 9 Nicht getestet
Vorhergehende Infektionen von GBS-Patienten in zwei grossen Serien:
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 12
Inhalt - GBS
1. Definition 09
2. Epidemiologie 11
3. Klassifikation 13
4. Pathophysiologie 15
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen, Varianten17
6. Diagnose und Differentialdiagnose 29
7. Therapie 34
8. Prognose 38
9. Ausblick 40
10. Referenzen 42
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 13
Klassifikation GBS
3. Klassifikation (GBS)
Wichtigste Varianten des GBS:• Miller-Fisher-Syndrom• Akute Motorische Axonale Neuropathie (AMAN)
Klassisches Guillain-Barré-Syndrom = Akute Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie (AIDP)
Weitere Varianten des GBS:• Akute Motorisch-Sensible Axonale Neuropathie (AMSAN)• Akute Sensorische Neuropathie (ASN)• Akute Pandysautonomie• Overlap-Syndrome von MFS und GBS
Abgrenzung zur Chronischen inflammatorischen demyelinisierenden Polyneuropathie (CIDP):• Maximale Ausprägung der Defizite < 4 Wochen: GBS• Maximale Ausprägung der Defizite 4 bis 8 Wochen: subaktue CIDP (SIDP)• Maximale Ausprägung der Defizite < 8 Wochen: CIDP
[Asbury et al., 1978; Ad Hoc Committee of the AAN AIDS Task Force, 1991; Oh et al., 2003]
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 14
Inhalt - GBS
1. Definition 09
2. Epidemiologie 11
3. Klassifikation 13
4. Pathophysiologie 15
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen, Varianten17
6. Diagnose und Differentialdiagnose 29
7. Therapie 34
8. Prognose 38
9. Ausblick 40
10. Referenzen 42
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 15
GBS Pathophysiologie
Hypothese des „molecular mimicry“ [Ariga et al., 2005]
Eine vorhergehende Infektion löst eine Immunantwort aus, die ihrerseits mit Komponenten des peripheren Nervensystems aufgrund von gemeinsamen kreuzreaktiven Epitopen kreuzreagiert. Diese Immunantwort kann so zum Beispiel gegen das Myelin oder das Axon gerichtet sein.
4. Pathophysiologie (GBS)
[adaptiert aus Hughes et al., 2005]
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 16
Inhalt - GBS
1. Definition 09
2. Epidemiologie 11
3. Klassifikation 13
4. Pathophysiologie 15
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen, Varianten 17
6. Diagnose und Differentialdiagnose 29
7. Therapie 34
8. Prognose 38
9. Ausblick 40
10. Referenzen 42
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 17
GBS Klinik: Anamnese
Anamnese
• Lumbale Rückenschmerzen,Beinschmerzen(in ca. 35% der Fälle prodromal)
• Sensible Störungen(Kribbelparästhesien) an Händen und Füssen (Erstsymptom in 50%)
• Akut fortschreitende, distale und proximale, häufig symmetrische Extremitätenschwäche mit sehr unterschiedlicher Ausprägung
5. Klinik (GBS)
[Abbildungen nach Netters Neurologie, 2001]
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 18
GBS Klinik: Befunde
Befunde
• Distale und proximale Extremitätenschwäche(häufig Betonung der Beine)
• Im Sinne einer Radikulopathie proximale Muskelnteilweise vordergründig betroffen
• Distale Sensibilitätsreduktion (meist diskret)
• Verlust der Muskeleigenreflexe- Zu Beginn teilw. noch vorhanden- BSR am häufigsten ausgespart
• Beteiligung der Hirnnerven (oft beidseitig)- Insbesondere Fazialisparese
• Beteiligung des autonomen Nervensystems
(Inklusive Atemversagen)
5. Klinik (GBS)
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 19
GBS Klinik: Dysautonomie/1
Häufigkeit• Ca. 60% der GBS-Patienten (je nach festgelegten Grenzwerten 20-75%)• Prädisponierende Faktoren: schwere Fälle, Tetraparese, propriozeptive Ausfälle [Raphael, 1986]
Manifestation• Hypo- und Hypertension• Rhythmusstörungen, Brady- und Tachykardie (insbesondere Sinustachykardie häufig)• Harnretention, Ileus• Elektrolytentgleisungen und Hyperglykämien
Bedside-Test [Beispiele adaptiert aus Müllges et al., 2010]:
• Bilateraler Bulbusdruck für < 25 Sekunden -> Bradykardie (Puls < 40 pro Minute)• Valsalva-Manöver• Atropintest
• 20 bis 30% der GBS-Patienten beatmungspflichtig [Winer et al., 1988]
- Vitalkapazität < 1 Liter: Überwachung auf der Intensivstation
Verlauf• Meistens gleichzeitige Verbesserung mit den sensiblen und motorischen Symptomen• Selten Persistenz der Ausfälle des autonomen Nervensystems
5. Klinik (GBS)
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 20
GBS Klinik: Dysautonomie/2
Dysautonomie beim GBS
Beispiel: Beeinträchtigung des Barorezeptorreflexes
5. Klinik (GBS)
Afferenter Konduktionsblock der Signale von den Barorezeptoren
Fehlinterpretation als „Blutdruckabfall“ im Hirnstamm
Über Efferenzen Auslösen einer Tachykardie und eines erhöhten Gefässwiderstandes mit Blutdruckanstieg
Physiologisch GBS-Patient [aus Pfeiffer, 1999]
Individuelle, symptomatische Therapie
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 21
GBS Klinik: Zusatzuntersuchungen
Laboruntersuchungen/1
Liquor
• Zytoalbuminäre Dissoziation• Normale Zellzahl (ca. 90% der Fälle)• Protein erhöht (1. Woche ca. 66%, 2. Woche ca.
82% der Fälle)CAVE am 1. und 2. Tag in ca. 85% der Fälle normal!
• Oligoklonale Banden in 10-30% positiv
Histologie
• Nachweis einer Demyelinisierung,je nach Unterform auch axonaler Schaden
5. Klinik (GBS)
[Hughes et al., 2005]
Nervenfaser eines GBS-Patienten:Makrophage (M) greift die Schwannzelle an(Pfeile)
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 22
GBS Klinik: Zusatzuntersuchungen
Laboruntersuchungen/2
Serologie
• Bestimmung von Antikörpern (GM1, GD1a, GQ1b, GD1b, GT1a, GM1b)bei schwierigen Differenzialdiagnosen, ansonsten oft verzichtbar
• Assoziation von GM1- und GD1a-Antikörpern mit Campylobacter jejuni
5. Klinik (GBS)
[Hughes et al., 2005]
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 23
GBS Klinik: Zusatzuntersuchungen
5. Klinik (GBS)
Elektrophysiologie: Demyelinisierende Neuropathie
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 24
GBS Klinik: Zusatzuntersuchungen
Elektrophysiologie beim GBS
• Im Frühstadium des GBS sind die Neurographien oft wenig pathologisch.
• Bei ausführlicher Elektrodiagnostik zeigen sich demyelinisierende Zeichen aber in 80-100%. [Oh SJ, 2003]
• Untersuchungen multipler Nerven mit Spätantworten erhöhen die Sensitivität entscheidend.
• Im Frühstadium (< 3 Wochen) ist keine Abgrenzung zwischen axonalem Schaden und Demyelinisierung in der elektrophysiologischen Routinediagnostik möglich.
Cave: Massive Amplitudenreduktion des motorischen Summenpotentials nicht gleichbedeutend mit axonalem Schaden in den ersten 2-3 Wochen
5. Klinik (GBS)
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 25
GBS Klinik: Varianten
Miller-Fisher-Syndrom/1
Epidemiologie
• In den USA ca. 1% der GBS-Patienten (geschätzte Jahresinzidenz ca. 1:1‘000‘000),
jedoch ca. 25% der GBS Patienten in Japan
Anamnese
• Doppelbilder (ca. 80%)
• Schwindel und Gangunsicherheit
• Myalgien und Parästhesien (im Gesicht)
• Blasenbeschwerden möglich
Befunde
• Klassische Trias:
5. Klinik (GBS)
+ +
Gangataxie Hypo-/Areflexie Ophthalmoplegie
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 26
GBS Klinik: Varianten
Miller-Fisher-Syndrom/2
Zusatzuntersuchungen
• Serum: Antikörper gegen GQ1b in 85 bis 90% [Willison et al., 2003]
• Liquor: zytoalbuminäre Dissoziation (0 bis 5 Zellen/mm3, Protein erhöht)
• Elektrophysiologie: Axonenverlust, SNAPs mit reduzierter Amplitude, verminderte Amplitude der CMAP
fazial, F-Wellen verlängert oder fehlend
Therapie siehe GBS
• ABER: Besseres Outcome unter Immuntherapie beim Miller-Fisher-Syndrom nicht gesichert,
jedoch tendenzielle Beschleunigung der Genesung durch Plasmapherese [Mori et al., 2007]
Verlauf
• Erholungsbeginn nach 2 Wochen bis 2 Monaten
• Oft keine Residuen
Mischbilder und Differentialdiagnosen
• Überlappungen zum GBS möglich mit Ophthalmoplegie, Extremitätenschwäche und teilweise Ataxie
• Bickerstaff-Enzephalitis (Antikörper gegen GQ1b in ca. 66%), Überlappung zum MFS möglich
• Neurolues ausschliessen
5. Klinik (GBS)
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 27
GBS Klinik: Varianten
GBS assoziiert mit HIV (human immunodeficiency virus)
• Bekannt seit 1985
• Auftreten von GBS in der frühen Phase einer HIV-Infektion,teilweise als Erstmanifestation einer HIV-Infektion
• Red flag: Klinik eines GBS mit Pleozytose im Liquor
• Entwicklung einer CIDP möglich
Akute motorische axonale Neuropathie (AMAN)
• Epidemiologie: am häufigsten in Japan, China und Mexico sowie Drittweltländern vorkommend
• Prodromi: vorhergehende Diarrhoe mit Campylobacter jejuni (Titer in ca. 67% positiv)
• Klinik: distal betonte Schwächen der Extremitäten (Arme > Beine), keine sensiblen Ausfälle,Reflexe vermindert, teilweise erhalten
• Serum: IgG gegen GM1- und GM1b-Ganglioside sowie GalNAc-GD1a (weniger häufig GD1a)
• Elektroneurographie: vor allem axonale Schädigungszeichen
• Therapie: IVIG und Plasmapherese
• Verlauf: deutliche Besserung der Kraft zumeist innert 1 bis 2 Monaten
5. Klinik (GBS)
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 28
Inhalt - GBS
1. Definition 09
2. Epidemiologie 11
3. Klassifikation 13
4. Pathophysiologie 15
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen, Varianten17
6. Diagnose und Differentialdiagnose 29
7. Therapie 34
8. Prognose 38
9. Ausblick 40
10. Referenzen 42
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 29
GBS Diagnose
Diagnostische Kriterien/1
Klassisches Guillain-Barré-Syndrom
• Über wenige Tage progrediente, weitgehend symmetrische Tetraparese
• Geringe sensible Beteiligung im Vergleich zur Motorik
• Hypo- bis Areflexie
• Vorhergehender Infekt in der Anamnese
• Liquor mit zytoalbuminärer Dissoziation
• Erhärten der Verdachtsdiagnose eines GBS durch charakteristische neurophysiologischeBefunde (verlängerte distal-motorische Latenzen, F-Wellen-Ausfälle/multiple A Wellen,Leitungsblöcke)
6. Diagnose und Differentialdiagnose (GBS)
[adaptiert aus Gold et al., 2005]
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 30
GBS Diagnose
Diagnostische Kriterien/2
Varianten
• Hirnnervenbeteiligung ( DD Miller-Fisher-Syndrom)
• Erhaltene Muskeleigenreflexe (insbesondere zu Beginn der Erkrankung!)
• Vorwiegend sensible Ausfälle ( DD Akute sensorische Neuropathie, ASN(Elektrophysiologie entscheidend!))
• In der Elektrophysiologie massive Reduktion der Amplituden des MSAP (-> AMAN, AMSAN)
CAVE: Zu Beginn der Erkrankung bereits massive MSAP-Reduktion distale Blöcke, nicht axonaler Schaden!
6. Diagnose und Differentialdiagnose (GBS)
ENTSCHEIDEND FÜR DIE PRAXISGesamtbild der einzelnen Befunde (Anamnese, Klinik, Lumbalpunktion, Elektrophysiologie) ist wichtig – oft passen einzelne Befunde nicht zur klassischen Konstellation des GBS!
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 31
GBS Diagnose
„Red Flags“ bei der Diagnose eines GBS
• Niveau eines Sensibilitätsausfalls (Myelopathie?)
• Deutliche, persistierende Asymmetrie der Schwäche
• Schwere und persistierende Darm- und Blasendysfunktionen (Myelopathie?)
• > 50 Zellen im Liquor (infektiöse Polyradikulitis: HIV, Borreliose, Zoster, HSV)
• Rezidive eines GBS (Abgrenzung zur CIDP)
6. Diagnose und Differentialdiagnose (GBS)
[adaptiert aus Gold et al., 2005]
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 32
GBS Differentialdiagnose
6. Diagnose und Differentialdiagnose (GBS)
[adaptiert aus Müllges et al., 2010]
Differentialdiagnose akuter schlaffer Para- und Tetraparesen
Schlaganfall im Hirnstammbereich Selten Symptomprogredienz über Tage
Hirnstamm-Enzephalitis Insbesondere Bickerstaff Enzephalitis (GQ1b-Ak)
Akute anteriore Poliomyelitis Verursacht durch Poliovirus, FSME (Fieber!)
Akute MyelopathieAkute transverse Myelitis, raumfordernde Läsionen, kompressive Myelopathie
Infektiöse Polyradikulitis Borreliose, EBV, CMV, HSV, VZV, HIV
Periphere Neuropathien
CIDP, medikamentös induzierte Neuropathien (Cisplatin, Taxol, etc.), akute intermittierende Porphyrie, vaskulitische Neuropaphie, critical illness Neuro-Myopathie, lymphomatöse Neuropathie, metabolisch (Thiamin-, Niacin- und Cobalaminmangel), paraneoplastisch, hereditär
Erkrankungen der neuromuskulären Übertragung
Myastenia gravis, Botulismus, Lambert-Eaton Syndrom
Muskelerkrankungen Entzündliche Myopathie – insbesondere Dermatomyositis, akute Rhabdomyolyse, Trichinose, periodische Paralyse
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 33
Inhalt - GBS
1. Definition 09
2. Epidemiologie 11
3. Klassifikation 13
4. Pathophysiologie 15
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen, Varianten17
6. Diagnose und Differentialdiagnose 29
7. Therapie 34
8. Prognose 38
9. Ausblick 40
10. Referenzen 42
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 34
GBS Therapie/1
Zwei evidenzbasiert wirksame Behandlungsmöglichkeiten des GBS (Vergleich siehe nächstes Slide)[The Guillain-Barré Syndrome Study Group, 1985; Kleyweg et al., 1988; Hughes et al., 2007; Sederholm 2010]
• i.v.-Immunglobuline (IVIG)
• Plasmapherese
Ebenso wichtig: supportive Behandlung/Überwachung zur Verhinderung von fatalen Komplikationen durch:
• Kardiales Monitoring (Rhythmusstörungen)
• Kontrolle der Vitalkapazität (Ateminsuffizienz) Intubation
• Schluckstörung -> Aspirationsgefahr Intubation
• Thrombose und konsekutive Lungenembolie Antikoagulation
rechtzeitige intensivmedizinischen Überwachung/ Behandlung
Es gibt keine klaren Richtlinien bezüglich Behandlungsbeginn, die Faustregel lautet:
• rasche Zunahme der Paresen
• nicht mehr selbständig gehfähig
7. Therapie (GBS)
sind klare Indikationen für einen Therapiebeginn
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 35
GBS Therapie/2
7. Therapie (GBS)
i.v. Immunglobuline (IVIG) Plasmapherese (PE)
Wirksamkeit vergleichbar mit Plasmapherese, besser als Placebo vergleichbar mit IVIG, besser als Placebo
Evidenz gut gut
Therapiedauer zumeist 2g/kg KG verteilt über 3 bis 5 Tage mindestens 5 Plasmaaustausche über 1-2 Wochen (individuelle Anpassungen)
Verfügbarkeit Peripher venöser Zugang(oft zentral) venöser Zugang, spezialisierte Zentren, mit Apparaten und geschultem Personal
Kosten hoch hoch
Wichtige Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen homologe Immunglobuline, dekompensierte Herzinsuffizienz
Herzinsuffizienz, ältere Patienten, akuter Infekt, Gerinnungsstörung, Schwangerschaft
Infektrisiko klein höher im Vergleich zu IVIG
Wirkungseintritt innert 3 bis 10 Tage innert Stunden
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 36
GBS Therapie/3
Die Anwendung von IVIG oder Plasmapherese als 1. Wahl hängt vor allem von der Verfügbarkeit der Behandlungsmethode ab.
Falls beide Therapien zur Verfügung stehen:
Plasmapherese eher bei sehr rasch fortschreitender Klinik,
bei jüngeren Patienten
bei kreislaufstabilen Patienten
IVIG-Therapie bei weniger akuter Progredienz
bei schlechten/instabilen Kreislaufverhältnissen
Infektionsverdacht
Nebenwirkungen
Generell bei Plasmapherese schwerwiegender als bei IVIG
PE: Hypotonie, Luftembolie, Pneumothorax (zentralvenöser Katheter), Kathetersepsis, zentrale Venenthrombose, Hypokalzämie, Herzinfarkt (Kreislaufbelastung)
IVIG: Kopfschmerzen (aseptische Meningitis), Allergien, Thrombose, Niereninsuffizienz
7. Therapie (GBS)
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 37
Inhalt - GBS
1. Definition 09
2. Epidemiologie 11
3. Klassifikation 13
4. Pathophysiologie 15
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen, Varianten17
6. Diagnose und Differentialdiagnose 29
7. Therapie 34
8. Prognose 38
9. Ausblick 40
10. Referenzen 42
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 38
GBS Prognose
8. Prognose (GBS)
[nach Netters Neurologie, 2001]
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 39
Inhalt - GBS
1. Definition 09
2. Epidemiologie 11
3. Klassifikation 13
4. Pathophysiologie 15
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen, Varianten17
6. Diagnose und Differentialdiagnose 29
7. Therapie 34
8. Prognose 38
9. Ausblick 40
10. Referenzen 42
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 40
GBS Ausblick
• Trotz guten Behandlungsmöglichkeiten mit IV-Immunglobulinen und Plasmapheresebeträchtliche Anzahl an Patienten mit Residuen
Bessere Therapieoptionen nötig
• Identifizierung der Pathomechanismen der einzelnen Unterformen zur gezielteren Behandlung
• Entwicklung von Medikamenten, die in die Komplementkaskade eingreifen
Bis jetzt erst Resultate in Tierversuchen [Halstead et al., 2008; Pithadia et al., 2010]
• Gezielte Absorption von Antikörpern, sofern diese bekannt sind
(Immunadsorption) [Willison et al., 2004]
9. Ausblick (GBS)
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 41
Inhalt - GBS
1. Definition 09
2. Epidemiologie 11
3. Klassifikation 13
4. Pathophysiologie 15
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen, Varianten17
6. Diagnose und Differentialdiagnose 29
7. Therapie 34
8. Prognose 38
9. Ausblick 40
10. Referenzen 42
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 42
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10. Referenzen (GBS)
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 43
Inhalt - CIDP
Immunogene Neuropathien – Definition 04
a) Akut:Guillain-Barré-Syndrom (GBS) und Varianten 08
b) Chronisch:Chronische Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)und 44
Multifokale motorische Neuropathie (MMN) als Variante des CIDP 82
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 44
Inhalt – CIDP
1. Definition 45
2. Epidemiologie 47
3. Klassifikation 49
4. Pathophysiologie 53
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 55
6. Diagnose und Differentialdiagnose 59
7. Therapie 69
8. Prognose 75
9. Ausblick 77
10. Referenzen 79
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 45
Definition CIDP
Chronische immunogene Neuropathien
Chronische Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP):
1. Chronische immunvermittelte Polyradikuloneuropathie
2. Elektrophysiologisch: Multifokale Demyelinisierung
1. Definition (CIDP)
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 46
Inhalt – CIDP
1. Definition 45
2. Epidemiologie 47
3. Klassifikation 49
4. Pathophysiologie 53
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 55
6. Diagnose und Differentialdiagnose 59
7. Therapie 69
8. Prognose 75
9. Ausblick 77
10. Referenzen 79
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 47
Epidemiologie CIDP
Chronische Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)
• Kinder und Erwachsene betroffen, am häufigsten ältere Männer
• Prävalenz bei Kindern ca. 0.5 / 100‘000, bei Erwachsenen ca. 1-2 bis 8 / 100‘000 Einwohner
• : = 1 : 3
2. Epidemiologie (CIDP)
[Rotta et al., 2000; McLeod et al., 1999; Lunn et al., 1999; Vallat 2010]
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 48
Inhalt – CIDP
1. Definition 45
2. Epidemiologie 47
3. Klassifikation 49
4. Pathophysiologie 53
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 55
6. Diagnose und Differentialdiagnose 59
7. Therapie 69
8. Prognose 75
9. Ausblick 77
10. Referenzen 79
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 49
Klassifikation CIDP/1
3. Klassifikation (CIDP)
Wichtigste Varianten der CIDP
• Multifokale Motorische Neuropathie (MMN)
• Multifokale Erworbene Demyelinisierende Sensorische und
Motorische
Neuropathie (MADSAM oder Lewis Sumner Syndrom)
• Neuropathie mit Anti-MAG (Myelin-assoziiertes Glykoprotein)-Aktivität
• POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie,
M-Komponente, Hautveränderung (Skin))
Klassische Chronische Inflammatorische Demyelinisierende
Polyneuropathie (CIDP)
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 50
Klassifikation CIDP/2
Weitere Varianten der CIDP
• CIDP mit monoklonaler Gammopathie ungeklärter Signifikanz (CIDP-MGUS)
• Multifokale Erworbene Axonale Sensorische und Motorische Neuropathie (MASAM)[Alaedini et al, 2003]
• Distale Erworbene Demyelinisierende Sensorische Neuropathie (DADS)
• Subakute sensomotorische Neuropathie
• Reine motorische symmetrische Neuropathie
• Sensorische CIDP
• GALOP-Syndrom (Gait disorder, Autoantibody, Late-age, Onset, Polyneuropathy)
• Neuropathie mit IgM-Assoziation zu Sulfatiden
• Demyelinisierende ataktische Neuropathie mit IgM-Assoziation zu GalNAc-GD1a-
und GM2-Gangliosiden
• Neuropathien mit IgM-Assoziation zu GD1a-, GM3- und GT1b-Gangliosiden
3. Klassifikation (CIDP)
[adaptiert und ergänzt aus Stangel et al., 2011 und Hufschmidt et al., 5. Auflage 2008]
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 51
Klassifikation CIDP/3
Abgrenzung zu den akuten immunogenen Neuropathien, insbesondere GBS
• Verschlechterung der Klinik <4 Wochen: GBS[Asbury et al., 1978]
• Verschlechterung der Klinik 4 bis 8 Wochen: subaktue CIDP (SIDP)[Oh et al., 2003]
• Verschlechterung der Klinik (Symptomprogredienz) > 8 Wochen: CIDP[Ad Hoc Committee of the AAN AIDS Task Force, 1991]
3. Klassifikation (CIDP)
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 52
Inhalt – CIDP
1. Definition 45
2. Epidemiologie 47
3. Klassifikation 49
4. Pathophysiologie 53
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 55
6. Diagnose und Differentialdiagnose 59
7. Therapie 69
8. Prognose 75
9. Ausblick 77
10. Referenzen 79
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 53
Pathophysiologie CIDP
4. Pathophysiologie (CIDP)
[Köller et al., 2005]
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 54
Inhalt – CIDP
1. Definition 45
2. Epidemiologie 47
3. Klassifikation 49
4. Pathophysiologie 53
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 55
6. Diagnose und Differentialdiagnose 59
7. Therapie 69
8. Prognose 75
9. Ausblick 77
10. Referenzen 79
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 55
Klinik: Anamnese und Befunde CIDP
Anamnese und Befunde
• Langsam fortschreitenden beinbetonte ± symmetrische Tetraparese
• Proximale und distale symmetrische Beteiligung
• Motorik stärker betroffen als Sensorik
• Sensibilitätsminderung weniger stark behindernd, mehr Reiz (Parästhesien) als Ausfallssymptome
Beine mehr betroffen als Arme
Distale Betonung der sensiblen Symptome
• Abgeschwächte/fehlende Reflexe (90%)
• Dauer der Progression: mindestens 2 Monate
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen (CIDP)
[adaptiert und ergänzt aus Principles of Neurology, 9. Auflage 2009]
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 56
Klinik: Zusatzuntersuchung CIDP/1 - Elektroneurographie
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen (CIDP)
Elektrophysiologie: Demyelinisierende Neuropathie
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 57
Klinik: Zusatzuntersuchungen CIDP/2
Mögliche Zusatzuntersuchungen
Liquoruntersuchung
• Eiweisserhöhung
• Zellzahl <10/mm3
Nervenbiopsie (heute kaum je indiziert !)
• Nachweis von De- und Remyelinisierung, Infiltrate(teased fiber analysis oder Elektronenmikroskopie)
MRI (Arm- / Beinplexus):
• Nervenstrangverdickung, KM-Aufnahme
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen (CIDP)
[Köller et al., 2003]
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 58
Inhalt – CIDP
1. Definition 45
2. Epidemiologie 47
3. Klassifikation 49
4. Pathophysiologie 53
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 55
6. Diagnose und Differentialdiagnose 59
7. Therapie 69
8. Prognose 75
9. Ausblick 77
10. Referenzen 79
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 59
Diagnose CIDP/1
6. Diagnose und Differentialdiagnose (CIDP)
[adaptiert aus Stangel et al., 2011]
AAN Kriterien
Klinisches Bild Motorische Dysfunktion, sensorische Dysfunktion von >1 Extremität, oder beides
Zeitverlauf ≥2 Monate
Reflexstatus Vermindert oder fehlend
Elektrophysiologie
3 von 4 Kriterien:• partieller Leitungsblock an ≥1 motorischen Nerven• verminderte NLG an ≥2 motorischen Nerven• verlängerte DML an ≥2 Nerven oder verlängerte F-Wellen-Latenzen an ≥2
motorischen Nerven oder F-Wellen-Verlust
Liquor Zellzahl <10/mm3, negativer VDRL Test, erhöhtes Eiweiss (unterstütztend)
Nervenbiopsie Hinweise auf De- und Remyelinisierung
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 60
Diagnose CIDP/2
6. Diagnose und Differentialdiagnose (CIDP)
[adaptiert aus Stangel et al., 2011]
Kriterien nach Saperstein INCAT Kriterien
Klinisches Bild
Hauptkriterium: symmetrische proximale oder distale Paresen;Nebenkriterium: ausschliesslich distale Paresen oder Sensibilitätsstörung
Progrediente oder schubförmige motorische und sensorische Dysfunktion an ≥1 Extremität
Zeitverlauf ≥2 Monate >2 Monate
Reflexstatus Vermindert oder fehlend Vermindert oder fehlend
Elektro-physiologie
2 der elektrophysiologischen Kriterien der AAN
Partieller Leitungsblock von ≥2 motorischen Nerven und gestörte NLG oder DML oder verzögerte F-Wellen in anderem Nerv; oder, falls kein partieller Leitungsblock vorliegt, reduzierte NLG, DML oder F-Wellenlatenz in 3 motorischen Nerven; oder elektrophysiologische Veränderungen, die auf eine Demyelinisierung in 2 Nerven hindeuten und histologische Evidenz für Demyelinisierung
LiquorZellzahl <10/mm3, erhöhtes Eiweiss >0.45 g/d (unterstützend)
Untersuchung empfohlen, jedoch nicht verpflichtend
Nerven-biopsie
Vorwiegend Zeichen der Demyelinisierung; Entzündung (nicht zwingend erforderlich)
Nicht zwingend (Ausnahme sind Fälle mit elektrophysio-logischen Veränderung in nur 2 motorischen Nerven)
Modifikationsvorschläge der CIDP-Kriterien gemäss Sapperstein und der INCAT-Gruppe
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 61
Diagnose CIDP/3
Diagnose der CIDP im Alltag [Guidelines EFNS Task Force, 2010]
Allgemein:
• Progressive oder schubförmige Polyneuropathie über mindestens 2 Monate
• Nicht genetisch bedingt
• Ausschluss einer Paraproteinämie
Klinik:
• Symmetrischer Beginn oder Symptomatik bei der Untersuchung symmetrisch
• Schwäche aller 4 Extremitäten
• Mindestens eine Extremität mit proximaler Schwäche
• Positive sensorische Symptome möglich
• Areflexie ohne Atrophie oder vornehmlich Verlust des Vibrationssinnes oder des Lagesinnes
6. Diagnose und Differentialdiagnose (CIDP)
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 62
Diagnose CIDP/4
Diagnose der CIDP im Alltag [Guidelines EFNS Task Force, 2010]
Neurophysiologisch (Elektroneurographie) (mindestens ein Kriterium obligat):
• An mindestens 2 Nerven distale Latenz um ≥50% der oberen Grenze (ausgenommen Carpaltunnelsyndrom)
• An 2 Nerven Reduktion der Nervenleitgeschwindigkeit um ≥30% der unteren Grenze
• An mindestens 2 Nerven Verlängerung der F-Wellen Latenz um ≥30% der Obergrenze
• Fehlen von F-Wellen an 2 Nerven (mit negativem CMAP) und mindestens ein anderer Parameter der Demyelinisierung an einem anderen Nerven
• An 2 Nerven partieller Leitungsblock (Verminderung der Amplitude ≥50%) oder nur an einem Nerv sowie zusätzlich auf eine Demyelinisierung hinweisender Parameter an einem anderen Nerven
• An mindestens 2 Nerven abnormale zeitliche Dispersion (≥30% Zunahme der Dauer zwischen proximalem und distalem negativen Peak des CMAP)
• Zunahme der Dauer des distalen CMAP an mindestens einem Nerven
6. Diagnose und Differentialdiagnose (CIDP)
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 63
Diagnose CIDP/5
Diagnose der CIDP im Alltag [Guidelines EFNS Task Force, 2010]
Weitere Zusatzdiagnostik (unterstützende Kriterien):
• Liquoruntersuchung, nicht obligat
• Nervenbiopsie mit makropahgenassoziierter Demyelinisierung, Zwiebelschalenformationen und endoneuralem Ödem, nicht obligat
• MRI der Spinalwurzeln oder des Plexus brachialis/lumbalis, nicht obligat
mit Gadolinium-Anreicherung bei ca. 2/3 der Patienten; eine relevante Hypertrophie der Nervenwurzeln oder des Plexus sind selten
6. Diagnose und Differentialdiagnose (CIDP)
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 64
Diagnose CIDP/6
Diagnose der CIDP im Alltag [Guidelines EFNS Task Force, 2010]
6. Diagnose und Differentialdiagnose (CIDP)
MRI T1-Sequenzen mit Kontrastmittel:Hypertrophie der zervikalen Nervenwurzeln (gepunkteter Pfeil in A und B: Rückenmark; weisse Pfeile in A und B: Nervenwurzeln) und Hypertrophie des Plexus brachialis (weisse Pfeile in C)
[Echaniz-Laguna et al., 2009]
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 65
Wichtige Differentialdiagnosen CIDP/1
6. Diagnose und Differentialdiagnose (CIDP)
Beispiele Bemerkung
Hereditäre Neuropathien
Hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Druckläsionen (HNPP)
Familienanamnese, oft reversible Ausfälle, kein Ansprechen auf immunmodulierende Therapien.bei Bedarf DNA-Analyse
Hereditäre motorisch sensible Neuropathie (HMSN) Typ I
HMSN Typ III
Autoimmune Neuropathien Guillain-Barré-Syndrom (AIDP)
Lumbalpunktion, Elektrophysiologie, Zeitdauer und Zeitverlauf der Symptome
Multifokale motorische Neuropathie, MADSAM, andere Varianten der CIDP
Distale erworbene demyelinisierende sensorische Neuropathie (DADS)
Hämatologische Erkrankungen
Polyneuropathie mit monoklonaler IgM-Gammopathie mit Anti-MAG (Myelin-assoziiertes Glykoprotein)
Serumeiweisselektrophorese, Bestimmung von anti-MAG bei IgM-MGUS
Neuromuskuläre Erkrankungen
Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom (LEMS)
Keine sensiblen Symptome; Elektrophysiologie; Bestimmung von Antikörpern (VGCC), Tumorsuche
[adaptiert aus Köller et al., 2003 und 2005 sowie Baumann et al., 2007]
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 66
Seltenere Differentialdiagnosen CIDP/2
6. Diagnose und Differentialdiagnose (CIDP)
[adaptiert aus Köller et al., 2003 und 2005 sowie Baumann et al., 2007]
Beispiele Bemerkung
Metabolische Neuropathien
Diabetes mellitus, Hepatopathie, Urämie, Hypothyreose, Porphyrie, Akromegalie
Laboranalyse mit Glucose, Nieren- und Leberwerten, Schilddrüsenparameter, Urin
Neuropathien bei infektiösen Erkrankungen
Borreliose, Hepatitis C (HCV), HIV, Lepra, Diphterie, chronisch aktive Hepatitis
Borreliosetiter, bei jungen Patienten HIV und HCV, bei Migranten ev. Lepra suchen
Neuropathien bei entzünd-lichen System-erkrankungen
Vaskulitiden, Kollagenosen, Sarkoidose, SLE, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Rheumatoide Arthritis
ANA, ANCA, weitere Parameter je nach Klinik, Rx-Thorax
Hämatologische Erkrankungen
Monoklonale Gammopatie unklarer Signifikanz (MGUS), Lymphome, Knochenmarkstransplantationen, Graft-versus-host-Krankheit, (osteosklerotische) Myelome, POEMS-Syndrom, Castleman-Syndrom
Elektrophorese mit Ig-Typisierung, Myelom suchen, Elektrophysiologie, endokrinologische Untersuchungen, Hautbefund
[adaptiert aus Köller et al., 2003 und 2005 sowie Baumann et al., 2007]
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 67
Seltenere Differentialdiagnosen CIDP/3
6. Diagnose und Differentialdiagnose (CIDP)
Beispiele Bemerkung
Nutritive Neuropathien
Vitamin-Mangelzustände: vor allem B12, B1, B6, Niacin, E Hypervitaminose B6
Alkoholanamnese (B-Vitamine), Laborbestim-mung der Vitamine, Methylmalonsäure
Toxische Neuropathien
Medikamente (Amiodaron, Virostatika, Chemotherapeutika, Isoniazid, Chloroquin, Tacrolimus), Alkohol, Metalle (Quecksilber, Blei)
Anamnese (Noxen, Medikamente), ev. Leberparameter, Bestimmung von Desialotransferrin (CDT), stärker axonale als demyelinisierende Beteiligung
Critical-illness Neuropathie
Polyneuropathie assoziiert mit Sepsis, Multiorganversagen, Beatmung >2 Wochen
Elektrophysiologisch axonaler Schaden
Paraneo-plastische Neuropathien
Assoziation mit Lymphomen und Karzinomen
Primärtumor suchen, paraneoplastische Antikörper, Neuropathie eher axonal
Myopathien Polymyositis, DermatmyositisKeine sensiblen Symptome Elektrophysiologische Untersuchung
[adaptiert aus Köller et al., 2003 und 2005 sowie Baumann et al., 2007]
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 68
Inhalt – CIDP
1. Definition 45
2. Epidemiologie 47
3. Klassifikation 49
4. Pathophysiologie 53
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 55
6. Diagnose und Differentialdiagnose 59
7. Therapie 69
8. Prognose 75
9. Ausblick 77
10. Referenzen 79
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 69
Etablierte Therapien CIDP/1
7. Therapie (CIDP)
i.v. Immunglobuline (IVIG) Kortikosteroide Plasmapherese
Wirksam-keit
vergleichbar mit Kortikosteroiden und Plasmapherese
vergleichbar mit IVIG und Plasmapherese
vergleichbar mit IVIG und Kortikosteroiden
Evidenz gut gut gut
Therapie-dauer
z. B. Induktionstherapie mit 2g/kg KG (verteilt über 2 bis 5 Tage), anschliessend Erhaltungstherapie mit 1g/kg KG alle 2 bis 4 Wochen für 3 Monate
in der Regel 1-1.5 mg/kg KG (z.B. über 4 Wochen mit anschliessender stufenweiser Reduktion), Pulstherapie möglich
üblicherweise 4 bis 7 Sitzungen, jeden 2. Tag in der Akuttherapie, anschliessend langsame Reduktion über Monate [Hahn et al., 1996]
Verfüg-barkeit
Peripher venöser Zugang.In allen Spitälern, evtl. ambulant problemlos, ambulant (zentral) venöser Zugang,
spezialisierte Zentren, stationär
Kinder 1. Wahl 2. Wahl 2. Wahl
Kosten hoch tief hoch
Neben-wirkungen selten dosisabhängig
Häufiger als bei IVIG, sorgfältige Patientenauswahl. CAVE: Rebound-Effekt nach Absetzen
Infektrisiko keines bei Langzeittherapie vorhanden höher im Vergleich zu IVIG
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 70
Etablierte Therapien CIDP/2
Kombination der 3 genannten Haupttherapien untereinander (IVIG, Kortikosteroide, Plasmapherese) möglich
Therapiewechsel bei fehlender oder ungenügender Antwort ist sinnvoll
7. Therapie (CIDP)
Ansprechen auf eine Erstbehandlung der drei Haupttherapie bei je ca. 2/3 der Patienten.
Non-Responder haben eine 2/3-Chance, auf einen Therapiewechsel auf einer der zwei verbleibenden Behandlungsmöglichkeiten anzusprechen.
[Cocito et al., 2010]
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 71
Etablierte Therapien CIDP/3
Früher Therapiebeginn Verhinderung fortlaufender Demyelinisierung sowie sekundärer axonaler Schäden
Gängiges Vorgehen in der Praxis im Verlauf:
7. Therapie (CIDP)
Steroide
kleine Erhaltungsdosismit <10 mg/d
(Cushingschwelle)
IVIG
alle 3 bis 6 Wochen+
[in Anlehnung an die Leitlinien der DGN, Diener et al., 2008]
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 72
Alternative und experimentelle Therapien CIDP/1
In Fällen erfolgloser Behandlung mit den drei Haupttherapien können Reservetherapien eingesetzt werden.
Für alle diese Medikamente gibt es keine studien-basierte Evidenz einer Wirksamkeit, sondern bestenfalls kleine offenen Serien. In der Literatur wurden folgende Substanzen als teilweise wirksam berichtet (oft in Kombination mit den drei Haupttherapien):
Mögliche Wirksamkeit (Hauptreservemedikationen):
7. Therapie (CIDP)
• Wirksamkeit bei CIDP vermutet aufgrund folgender Studien: [Good et al., 1998; Brannagan et al., 2002 und Gladstone et al., 2005], Beweis noch ausstehend
• Bevorzugtes Therapieregime mit intravenöser Pulstherapie (z.B. 600 mg/kg 1x pro Monat für 6 Monate)
Cyclophosphamid
Ciclosporin A • Wirksamkeit bei CIDP vermutet aufgrund folgender Studien: [Matsuda et al., 2004 und Odaka et al., 2005]
• Beginn mit bis zu 7 mg/kg täglich, anschliessende Zieldosis 2-5 mg/kg mit Monitoring mittels Talspiegel: je nach Krankheitsaktivität
• Zielwerte um 100-200 ng/ml (in Ausnahmefällen bis 300 ng/ml)
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 73
Alternative und experimentelle Therapien CIDP/2
7. Therapie (CIDP)
Weniger gute Hinweise für Wirksamkeit:
Weniger gute Hinweise für Wirksamkeit
Mycophenolat mofetil Möglicherweise bei einem Teil der therapierefraktären Patienten wirksam [Bedi et al., 2010; Radziwill et al., 2006]
RituximabFast ausschliesslich negative Fall-Kontroll-Studien; möglicherweise bei Patienten mit hämatologischer Begleiterkrankung eine Therapieoption [Benedetti et al., 2011]
Azathioprin Negative prospektive randomisierte Studie [Dyck et al., 1985]
MethotrexatKein signifikanter Behandlungseffekt in einer plazebokontrollierten Studie, 15 mg wöchentlich für 32 Wochen [RMC Trial Group, 2009]
Interferon-beta Keine Wirksamkeit in zwei Studien[Hadden et al., 1999 und Hughes et al., 2010]
Natalizumab Fallbericht mit negativem Resultat [Wolf et al., 2010]
AlemtuzumabKlinische Verbesserungen in einer kleinen Serie beschrieben, jedoch wegen schweren potentiellen Nebenwirkungen nicht geeignet[Marsh et al., 2010]
Stammzelltransplantation Erfolgreiche Einzelfälle beschrieben[Mahdi-Rogers et al., 2009 und Oyama et al., 2007]
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 74
Inhalt – CIDP
1. Definition 45
2. Epidemiologie 47
3. Klassifikation 49
4. Pathophysiologie 53
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 55
6. Diagnose und Differentialdiagnose 59
7. Therapie 69
8. Prognose 75
9. Ausblick 77
10. Referenzen 79
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 75
Prognose CIDP
• 60-80% der Patienten verbessern sich unter einer der drei Haupttherapien.
• Langzeitprognose jedoch abhängig vom Zeitpunkt des Therapiebeginns, dem bereits
bestehenden axonalen Schaden und dem Therapieansprechen.
8. Prognose (CIDP)
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 76
Inhalt – CIDP
1. Definition 45
2. Epidemiologie 47
3. Klassifikation 49
4. Pathophysiologie 53
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 55
6. Diagnose und Differentialdiagnose 59
7. Therapie 69
8. Prognose 75
9. Ausblick 77
10. Referenzen 79
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 77
Ausblick CIDP
Subkutane Immunglobulintherapie als neue wirksame Behandlungsmöglichkeit
[Eftimov, 2009; Harbo, 2009; Köller, 2006; Lee, 2008]
9. Ausblick (CIDP)
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 78
Inhalt – CIDP
1. Definition 45
2. Epidemiologie 47
3. Klassifikation 49
4. Pathophysiologie 53
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 55
6. Diagnose und Differentialdiagnose 59
7. Therapie 69
8. Prognose 75
9. Ausblick 77
10. Referenzen 79
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 79
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10. Referenzen (CIDP)
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 81
Inhalt – MMN als Variante der CIDP
Immunogene Neuropathien – Definition 04
a) Akut:Guillain-Barré-Syndrom (GBS) und Varianten 08
b) Chronisch:Chronische Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) 44und
Multifokale Motorische Neuropathie (MMN) als Variante der CIDP 82
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 82
1. Definition 83
2. Epidemiologie 85
3. Klassifikation (siehe CIDP) 49
4. Pathophysiologie 88
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 90
6. Diagnose und Differentialdiagnose 93
7. Therapie 97
8. Prognose 100
9. Ausblick (siehe CIDP) 77
10. Referenzen 103
Inhalt – MMN als Variante der CIDP
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 83
Definition MMN
Chronische immunogene Neuropathien
Multifokale motorische Neuropathie (MMN):
1. Rein motorische Mononeuropathia multiplex
2. Elektrophysiologisch: rein motorische partielle Leitungsblöcke an atypischen Stellen
1. Definition (MMN)
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 84
1. Definition 83
2. Epidemiologie 85
3. Klassifikation (siehe CIDP) 49
4. Pathophysiologie 88
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 90
6. Diagnose und Differentialdiagnose 93
7. Therapie 97
8. Prognose 100
9. Ausblick (siehe CIDP) 77
10. Referenzen 103
Inhalt – MMN als Variante der CIDP
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 85
Epidemiologie MMN
Multifokale motorische Neuropathie (MMN):
• 1-2 Patienten pro 100‘000 Einwohner
• Beginn zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr in 80% der Fälle
• : = 1 : 2.7
2. Epidemiologie (MMN)
[Nobile-Orazio E et al., 2001 und Cats et al., 2010]
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 86
1. Definition 83
2. Epidemiologie 85
3. Klassifikation (siehe CIDP) 49
4. Pathophysiologie 88
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 90
6. Diagnose und Differentialdiagnose 93
7. Therapie 97
8. Prognose 100
9. Ausblick (siehe CIDP) 77
10. Referenzen 103
Inhalt – MMN als Variante der CIDP
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 87
1. Definition 83
2. Epidemiologie 85
3. Klassifikation (siehe CIDP) 49
4. Pathophysiologie 88
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 90
6. Diagnose und Differentialdiagnose 93
7. Therapie 97
8. Prognose 100
9. Ausblick (siehe CIDP) 77
10. Referenzen 103
Inhalt – MMN als Variante der CIDP
Pathophysiologie MMN
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 88
4. Pathophysiologie (MMN)
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 89
1. Definition 83
2. Epidemiologie 85
3. Klassifikation (siehe CIDP) 49
4. Pathophysiologie 88
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 90
6. Diagnose und Differentialdiagnose 93
7. Therapie 97
8. Prognose 100
9. Ausblick (siehe CIDP) 77
10. Referenzen 103
Inhalt – MMN als Variante der CIDP
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 90
Klinik: Anamnese und Befunde MMN
Klinische Beispiele einer MMN
Rein motorische Ulnarisparese links. Atrophie der intrinsischen Handmuskulatur (vor allem Musculus interosseus dorsalis I).
Radialisparese links. Schwerste Parese und Atrophie (Pfeil) der Handgelenk- und Fingerextensoren sowie des Musculus triceps (auf dem Bild nicht sichtbar) nach jahrzehntelangem Verlauf.
5. Klinik: Anamnese, Befunde und Zusatzuntersuchungen (MMN)
[Baumann et al., 2006]
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 91
Klinik: Zusatzuntersuchungen MMN - Elektroneurographie
Typischer Befund der MMN Nervenleitungsblock an atypischer Stelle
5. Klinik: Anamnese, Befunde und Zusatzuntersuchungen (MMN)
NERVEN- LEITUNGS-BLOCK(Amplitudensprung)
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 92
1. Definition 83
2. Epidemiologie 85
3. Klassifikation (siehe CIDP) 49
4. Pathophysiologie 88
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 90
6. Diagnose und Differentialdiagnose 93
7. Therapie 97
8. Prognose 100
9. Ausblick (siehe CIDP) 77
10. Referenzen 103
Inhalt – MMN als Variante der CIDP
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 93
Diagnose MMN
6. Diagnose und Differentialdiagnose (MMN)
[adaptiert aus EFNS/PNS Guideline on management of multifocal motor neuropathy, 2010]
Definitive MMN Wahrscheinliche MMN
1. Langsame oder schubweise Schwäche ohne objektive Sensibilitätsstörung im Versorgungsgebiet von mindestens 2 Nerven über >1 Monat. Wenn nur ein Nerv betroffen: Wahrscheinliche MMN.
2. Keine objektivierbare Sensibilitätsstörung ausser reduziertem Vibrationsempfinden an den Beinen.
3. Sicherer Leitungsblock ausserhalb physiologischer Engstellen an mind. 2 Nerven.
3. Wahrscheinlicher Leitungsblock (ausserhalb physiologischer Engestellen an mind. 2 Nerven ODER ein sicherer und ein wahrscheinlicher Leitungsblock an unterschiedlichen Nerven.
4. Normale sensible Neurographie im Abschnitt des motorischen Leitungsblocks.
5. Unterstützende Kriterien: Betonung an den Armen, MER abgeschwächt, keine Beteiligung der Hirnnerven, Crampi und Faszikulationen in betroffenen Muskeln, positives Ansprechen auf IVIG.
6. Ausschlusskriterien: Pyramidenbahnzeichen, deutliche bulbäre Beteiligung, deutliche sensible Defizite, generalisierte symmetrische Schwäche in den ersten Wochen.
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 94
Differentialdiagnose MMN/1
6. Diagnose und Differentialdiagnose (MMN)
MMN MADSAM SMA ALS
Befall des unteren Motoneurons
Asymmetrisch, fokal, multifokal
AsymmetrischSegmental, symmetrisch
Beginn asymmetrisch, Verlauf symmetrisch
Extremitätenbefall Obere > untere Obere > untereVariabel je nach Typ
Obere = untere
Extremitätenbefall Distal > proximal Distal > proximalVariabel je nach Typ
Distal > proximal
Befall des oberen Motoneurons
Nein Nein Nein Ja
Sensible Störungen Nein Ja Nein Nein
Bulbärer/ Hirnnervenbefall
Selten Selten Nein Ja
[adaptiert aus Baumann et al., 2006]
Abkürzungen:
MMN = Multifokale Motorische Neuropathie; MADSAM = Multifocal Acquired Demyelinating Sensory and Motor Neuropathy (Lewis-Summer-Syndrom); SMA = Spinale Muskelatrophie; ALS = Amyotrophische Lateralsklerose; NLG = Nervenleitgeschwindigkeit; MSP = Muskelsummenpotential
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 95
Differentialdiagnose MMN/2
6. Diagnose und Differentialdiagnose (MMN)
MMN MADSAM SMA ALS
Motorische Neurographien Nervenleitungsblöcke Nervenleitungsblöcke
verlangsamte NLGNormal (evtl. kleines MSP)
Normal (evtl. kleines MSP)
Sensible Neurographien Normal Verlangsamte NLG Normal Normal
Nadelmyographien (EMG) Neurogener Umbau Teilweise neurogener
Schaden Neurogener Umbau Faszikulationen, Riesenpotentiale
Paraspinale Muskulatur (EMG) Ausgespart Unklar Mitbefallen Häufig mitbefallen
Motorische evozierte Potentiale
Normal, evtl. Hinweis auf proximalen Nervenleitungsblock
Normal Normal Zentrales Leitungsdefizit
Anti-GM1-Antikörper Bei 30-70% erhöht Nein Nein Bei <15% erhöht
Liquorprotein Normal Evtl. hoch Normal Normal
Medikamentöse Therapie (1. Wahl) IVIG Steroide Keine Riluzol (nur geringer
Effekt)
[adaptiert aus Baumann et al., 2006]
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 96
1. Definition 83
2. Epidemiologie 85
3. Klassifikation (siehe CIDP) 49
4. Pathophysiologie 88
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 90
6. Diagnose und Differentialdiagnose 93
7. Therapie 97
8. Prognose 100
9. Ausblick (siehe CIDP) 77
10. Referenzen 103
Inhalt – MMN als Variante der CIDP
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 97
Therapie MMN
Therapie der Wahl
7. Therapie (MMN)
i.v. Immunglobuline (IVIG)[Feldman et al., 1991 und Carpo et al., 1998]
Wirksamkeit Nachgewiesen [van Schaik et al., 2005], Ansprechrate bis 94% [Cats et al., 2010]
Evidenz gut
Dosis 2g/kg KG über 2 bis 5 Tage
Erhaltungsdosisindividuell sehr verschieden (z.B. 1g/kg alle 2-4 Wochen oder 2g/kg alle 4-8 Wochen)
Kosten hoch
Nebenwirkungen meist gute Toleranz des Medikaments
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 98
Therapie MMN
7. Therapie (MMN)
Keine randomisierten Studien zu Alternativen zur Therapie mit IVIG
Kortikosteroide Keine Wirksamkeit, teilweise Verschlechterung [Feldman et al., 1991]
Plasmapherese Keine Wirksamkeit, teilweise Verschlechterung [Carpo et al., 1998]
CyclophosphamidStabilisierender Effekt dokumentiert [Umapathi et al., 2009], jedoch ungünstiges Nebenwirkungsprofil
RituximabAllenfalls Reservemedikation bei Eskalation unter IVIG, allerdings kontroverse Daten: teilweise Verbesserung [Stieglbauer et al., 2009], teilweise kein klarer Effekt [Chaudhry et al., 2010 und Gorson et al., 2007]
Mycophenolat mofetil Wahrscheinlich keine Wirksamkeit bei MMN [Piepers et al., 2007]
Methotrexat Nicht genügend Daten vorhanden
Interferon-beta Bis jetzt kein relevanter Effekt nachgewiesen
Stammzelltransplantation Einzelner Fallbericht ohne Wirksamkeit [Axelson et al., 2008]
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 99
1. Definition 83
2. Epidemiologie 85
3. Klassifikation (siehe CIDP) 49
4. Pathophysiologie 88
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 90
6. Diagnose und Differentialdiagnose 93
7. Therapie 97
8. Prognose 100
9. Ausblick (siehe CIDP) 77
10. Referenzen 103
Inhalt – MMN als Variante der CIDP
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 100
Prognose MMN
• Unterschiedliche Prognosen, daher Diagnosestellung zu einem frühen Zeitpunkt wichtig
• Effiziente Behandlung (IVIG oder SCIG) in den ersten Jahren, jedoch dennoch im Verlauf oft schleichende Progredienz der Paresen und Muskelatrophien.
Motorische Behinderung im Verlauf langsam zunehmend.
Nur ca. 20 % bleiben stabil oder kann die Therapie sogar sistiert werden ohne weitere Progredienz
• Verlauf langsam chronisch (90%), seltener schubförmig (10%)
8. Prognose (MMN)
[Taylor et al., 2000; Nobile-Orazio et al., 1993; Nobile-Orazio et al., 2002]
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 101
1. Definition 83
2. Epidemiologie 85
3. Klassifikation (siehe CIDP) 49
4. Pathophysiologie 88
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 90
6. Diagnose und Differentialdiagnose 93
7. Therapie 97
8. Prognose 100
9. Ausblick (siehe CIDP) 77
10. Referenzen 103
Inhalt – MMN als Variante der CIDP
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 102
1. Definition 83
2. Epidemiologie 85
3. Klassifikation (siehe CIDP) 49
4. Pathophysiologie 88
5. Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 90
6. Diagnose und Differentialdiagnose 93
7. Therapie 97
8. Prognose 100
9. Ausblick (siehe CIDP) 77
10. Referenzen 103
Inhalt – MMN als Variante der CIDP
IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 103
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10. Referenzen (MMN)