Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen

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Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen Jens Nürnberger Klinik für Nieren- & Hochdruckkrankheiten Universitätsklinikum Essen

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Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen. Jens Nürnberger Klinik für Nieren- & Hochdruckkrankheiten Universitätsklinikum Essen. Polyzystische Nierenerkrankung. Zilien Vasopressin - Rezeptoren mTOR-Signalweg Zukünftige Therapiestrategien. Pathologie der verschiedenen PKD Formen. - PowerPoint PPT Presentation

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Page 1: Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen

Behandlung vererbbarer

Nierenerkrankungen

Behandlung vererbbarer

Nierenerkrankungen

Jens Nürnberger

Klinik für Nieren- & Hochdruckkrankheiten

Universitätsklinikum Essen

Page 2: Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen

ZilienZilien

Vasopressin -Vasopressin - RezeptorenRezeptoren

mTOR-SignalwegmTOR-Signalweg

Zukünftige TherapiestrategienZukünftige Therapiestrategien

Polyzystische NierenerkrankungPolyzystische Nierenerkrankung

Page 3: Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen

Pathologie der verschiedenen PKD Formen

nach: Wilson P. , N Engl J Med, 2004

Normale NiereZystenbildung bei der

Erwachsenenform der PKD(autosomal-dominant)

Zystenbildung bei der Kindesform der PKD(autosomal-rezessiv)

Page 4: Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen

Erwachsenenform der PKD

nach: Wilson P. , N Engl J Med, 2004

Abdomen-MRT bei PatientAbdomen-MRT bei Patient

Page 5: Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen

Kindesform der PKD

nach: Wilson P. , N Engl J Med, 2004

aus: C.Phillips et al. aus: C.Phillips et al. J Am Soc NephJ Am Soc Neph, 2004, 2004

Lasermikroskopie bei MausmodellLasermikroskopie bei Mausmodell

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Nierenepithelzellen sind mit haarförmigen Zellorganellen (Zilien) ausgestattet

Raster-Elektronenmikroskopie,Raster-Elektronenmikroskopie, Vergrößerung: 5500x

Mausniere (Tag 5 postnatal)

Nürnberger & Phillips, 2002

Page 7: Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen

Die Produkte von verschiedenen beim Menschen

mutierten Genen sind in Zilien lokalisiert

Gen Protein Klinische Form Verlauf Referenz

PKD1 Polyzystin-1 Zystennieren,

Erwachsenenform

Niereninsuff.

40-60 Lj.

Yoder, J Am Soc Neph, 2002

PKD2 Polyzystin-2 Zystennieren,

Erwachsenenform

Niereninsuff.

50-70 Lj

Yoder, J Am Soc Neph, 2002

PKHD1 Fibrozystin,

Polyductin

Zystennieren,

Kindesform

Variabel, hohe Mortalität im Kindesalter

Ward, Hum Mol Genet, 2003

NPHP1 Nephrozystin-1 Nephronophtise,juveniler Typ

Niereninsuffizienz in

Jugend

Fliegauf, J Am Soc Neph, 2006

INVS, NPHP2

Inversin

Nephrozystin-2

Nephronophtise,infantiler Typ

Niereninsuffizienz im

Frühkindesalter

Nürnberger, J Am Soc Neph, 2004

NPHP5 Nephrozystin-5 Nephronophtise

(Senior-Loken Syndrom))

Niereninsuffizienz in

Adoleszenz

Otto, J Am Soc Neph, 2005

NPHP6 Nephrozystin-6 Nephronophtise Typ 6

(Joubert Syndrom)

Niereninsuffizienz in

Adoleszenz

Sayer, Nat Genetics, 2006

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Der Botenstoff cAMP führt zum Zystenwachstum im Reagenzglas

Tanner G et al., J Am Soc Nephrol, 1992

+ cAMP+ cAMP

Kultivierte Nierenepithelzellen bilden Zysten in Kollagen-MatrixKultivierte Nierenepithelzellen bilden Zysten in Kollagen-Matrix

Page 9: Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen

Der Polyzystin Signalweg reguliert die intrazelluläre Kalciumkonzentration

Abbildung aus: Gattone VH et al., Nat Medicine, 2003

Beugung des Ziliums führt zum Ca++ Anstieg

Page 10: Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen

Unterbrechung des Polyzystin-Signalweges führt zum Anstieg von cAMP

Gattone VH et al., Nat Medicine, 2003

cAMP Anstieg u.a. durch- Stimulation der Adenylyl Zyklase VI - Inhibition von cAMP Phosphodiesterasen

Page 11: Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen

cAMP stimuliert die Expression des Vasopressin-2 Rezeptors und bestimmter

Aquaporine

Gattone VH et al., Nat Medicine, 2003

Page 12: Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen

Blockade des Vasopressinrezeptors als Therapie ?

Gattone VH et al., Nat Medicine, 2003Rezeptor-BlockadeRezeptor-Blockade

Page 13: Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen

Die Vasopressin-2 Rezeptor Blockade (OPC-31260) senkt die Progression der Zystenbildung

Gattone VH et al., Nat Medicine, 2003

pckpck-Ratte-Ratte(humane AR PKD)(humane AR PKD)

pcypcy-Maus-Maus(humane Nephronophtise III)(humane Nephronophtise III)

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Regulation von mTOR durch Polycystin-1

aus Mostov, Proc. Natl. Acad. Sci., 2006

- mTOR reguliert die ZellproliferationmTOR reguliert die Zellproliferation

- Polyzystin interagiert mit dem Polyzystin interagiert mit dem Tuberin-mTOR Komplex, undTuberin-mTOR Komplex, und senkt dabei die mTOR-Aktivitätsenkt dabei die mTOR-Aktivität

AktivierungAktivierung von mTORvon mTOR

Zysten-Zysten-wachstumwachstum

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Senkt die Blockade von mTOR die Zystenbildung?

aus Mostov, Proc. Natl. Acad. Sci., 2006

- mTOR reguliert die ZellproliferationmTOR reguliert die Zellproliferation

- Polyzystin interagiert mit dem Polyzystin interagiert mit dem Tuberin-mTOR Komplex, undTuberin-mTOR Komplex, und senkt dabei die mTOR-Aktivitätsenkt dabei die mTOR-Aktivität

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mTOR-Inhibition senkt die Progression der Zystenbildung in 2 Mausmodellen

Shillingford et al., PNAS, 2006

bpk/bpk bpk/bpk MausMaus orpk/orpk orpk/orpk MausMaus

unbe

hand

elt

unbe

hand

elt

Rap

amyc

inR

apam

ycin

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Momentan durchgeführte Studien bei Patienten mit Zystennieren

• mTOR Inhibition:

– Everolimus (Deutschland, Österreich, Schweiz)

– Sirolimus (Schweiz)

• Vasopressin-Antagonist

– Tolvaptan (USA, Kanada, Süd-Amerika, Europa, Japan,

Australien)

• Somatostatin

– Italien, kleine Studie (66 Teilnehmer) der klinischen Phase III

Page 18: Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen

Wie kann mann Zystenwachstum richtig einschätzen ?Die CRISP Studie

(Consortium of Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease)

• Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) der Nieren

• 232 Patienten mit AD PKD (15 - 46 Jahre) und

erhaltener Nierenfunktion

• Jährliche Messung von:– Nierenvolumen

– Zystenvolumen

– Bestimmung der Iothalamat-Clearance

• Follow-up über 3 Jahre

Grantham J et al., N Engl J Med, 2006

Page 19: Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen

Altersabhängige exponentielle Zunahme von

Gesamtnierenvolumen und Zystenvolumen

Grantham J et al., N Engl J Med, 2006

Page 20: Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen

Zunahme von Nierengröße

in Abhängigkeit vom Gendefekt

Grantham J et al., N Engl J Med, 2006

Page 21: Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen

Ergebnisse der CRISP Studie • Zystennieren wachsen exponentiell

• Gleiche Wachstumsgeschwindigkeit beider Nieren

• MRT der Nieren gute Methode zur Untersuchung

des Wachstums von Zystennieren

Grantham J et al., N Engl J Med, 2006

Page 22: Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen

Everolimus-Studie • Deutschland-weite klinische Studie Phase III

– Etwa 300 Patienten

– Zeitdauer 2 Jahre Behandlung

– Studienbeginn: Dezember 2006

– Untersuchungsziel: Nierengröße im MRT

– Sponsor: Novartis (Schweiz)

• Studiendesign:

– Multizentrisch (etwa 15 Zentren)

– Randomisiert

– Doppelblind

– Plazebo kontrolliert

Page 23: Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen

Everolimus-Studie • Einschlußkriterien

– Diagnose von Zystennieren

– Niereninsuffizienz Stadium II-III (Kreatinin-Clearance 30-90 ml/min)

– 18-65 Jahre

• Ausschlußkriterien

– Normale Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 90 ml/min)

– Deutlich eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)

– Stattgehabte Subarachnoidalblutung

– Stattgehabte lebensbedrohliche Infektionen

– Kontraindikation für MRT-Untersuchung (Herzschrittmacher,

Metallimplantate)

Page 24: Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen

Everolimus-Studie

• Potentielle Nebenwirkungen von Everolimus:

– Orale Aphten

– Ödemneigung

– Fettstoffwechselstörung

– Immunsuppression (Infekte)

Page 25: Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen

Tolvaptan-Studie • Weltweit durchgeführte klinische Studie Phase III

– Etwa 1500 Patienten

– Zeitdauer 3 Jahre Behandlung

– Studienbeginn: Mai 2007

– Untersuchungsziel: Nierengröße im MRT

– Sponsor: Otsuka Pharmaceutical (Japan)

• Studiendesign:

– Multizentrisch (etwa 100 Zentren)

– Randomisiert

– Doppelblind

– Plazebo kontrolliert

Page 26: Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen

Tolvaptan-Studie • Einschlußkriterien

– Diagnose von Zystennieren

– Niereninsuffizienz Stadium II (Kreatinin-Clearance > 60 ml/min)

– 18-50 Jahre

• Ausschlußkriterien

– Normale Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 90 ml/min)

– Deutlich eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)

– Kontraindikation für MRT-Untersuchung (Herzschrittmacher,

Metallimplantate)

Page 27: Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen

Tolvaptan • Nebenwirkungen:

– Harndrang (Polyurie): 3-4 Liter/die

– Durst

– Nächtliches Wasserlassen

– Mundtrockenheit

– Schwindel

Page 28: Behandlung vererbbarer Nierenerkrankungen

Zusammenfassung

• In den letzten Jahren wurden bedeutsame Fortschritte bei der

Aufdeckung der Pathogenese der Zystenbildung gemacht:

– Insbesondere scheinen dabei Zilien beteiligt zu sein, haarförmige

apikale Zellorganellen, die eine Vielzahl zellulärer Prozesse steuern

(Zellzyklus, Zellteilung, Proliferation, etc.).

• Die Entdeckung der zellbiologischen Veränderungen

bei der Zystenbildung ermöglicht eine gezielte pharmakologische

Intervention:

– Inzwischen sind verschiedene klinische Studien zur Therapie der PKD

beim Menschen angelaufen.