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Patienten mit einem erhöhten Risiko für arteri-elle oder venöse Thromboembolien erhalten in der Regel dauerhaft eine orale Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten. Um Blutungs-ereignisse zu vermeiden, ist es notwendig, diese Behandlung während der Zeit eines minimal invasiven oder operativen Eingriffs zu unterbre-chen. Ohne die Einnahme oraler Antikoagu-lanzien kann die Blutungsgefahr während dieser Phase vermindert werden, die Thrombosegefahr steigt in dieser Zeit jedoch dementsprechend an. Es ist daher erforderlich, für jeden betroffenen Patienten individuell die Notwendigkeit einer Bridging-Therapie abzuschätzen, um das Risiko einer Thrombo embolie und das Risiko von Blutungen optimal auszubalancieren. SPYROPOULOS und Kollegen geben in ihrer Arbeit einen Überblick über die bestehenden Daten zum Bridging und schließen mit Emp-fehlungen zum perioperativen Procedere ab.

Schätzungsweise 250.000 Patienten müssen in den USA pro Jahr wegen eines invasiven Ein-griffs die orale Antikoagulation (OAK) unter-brechen. Die Nutzen-Risikoabschätzung einer vor übergehenden Thrombose prophy laxe muss dabei für jeden Pati enten individuell ermittelt werden. Ein Beispiel: Soll ein Patient mit künst-licher Herzklappe oder Vorhofflimmern, bei dem eine Katarakt-OP bevorsteht, ebenso anti -koagula torisch behandelt werden wie ein Patient mit den selben Risiko para metern, der neuro-chirurgisch versorgt werden muss?

Um das Problem der Blutungsgefahr einerseits und des erhöhten Thromboserisikos andererseits in den Griff zu kriegen, erhalten die betroffenen Patienten in der Regel eine Bridging-Therapie. Das bedeutet, die orale Antikoagulation wird vor dem Eingriff abgesetzt und die Thrombose-prophylaxe auf unfraktionierte (UFH) oder nieder-molekulare Heparine (NMH) umgestellt. Nach dem Eingriff wird die orale Antikoagulation fort-gesetzt. In den derzeitigen ACCP-Leitlinien wird empfohlen, Warfarin etwa vier Tage vor der Operation abzusetzen, damit die INR wieder nor-male Werte erreicht. Sollte sie weiter fallen, ist etwa zwei Tage präoperativ die Prophylaxe mit UFH oder NMH zu beginnen. Nach dem Eingriff sollte die Warfarin-Einnahme wieder aufgenom-men und UFH bzw. NMH noch einige Zeit weiter verabreicht werden, bis die INR einen Wert von 2,0 bis 3,0 erreicht hat (in der Regel am dritten postoperativen Tag). Da allerdings aussagekräf-tige Daten fehlen, handelt es sich hier nur um Grad-2C-Empfehlungen. Derzeit existieren keine Untersuchungen, in denen das Outcome der oral antikoagulierten Patienten mit und ohne peri-operativem Bridging verglichen worden wäre.

Blutungsrisiko

Das Blutungsrisiko hängt mit den patienten-seitigen Faktoren wie auch mit der Art des bevorstehenden Eingriffs zusammen. Generell besteht bei minimal invasiven Eingriffen nur ein geringes Blutungsrisiko, große Operationen sind dagegen mit einer sehr hohen Blutungs-gefahr verbunden. Dabei ist zu bedenken, dass auf Grund von unvorhergesehenen Kompli-kationen minimal invasive Eingriffe manchmal in offene Operationen münden.

Bei Unterbrechung der oralen Antikoagulation: Bridging mit Heparin?

KOMMENTAR VON

SPYROPOULOS AC,

BAUERSACHS RM,

OMRAN H, COHEN M

Um das Problem der Blu -

tungsgefahr einerseits und

des erhöhten Thrombose-

risikos andererseits in den

Griff zu kriegen, erhalten

die betroffenen Patienten in

der Regel eine Bridging-

Therapie.

Das Blutungsrisiko hängt

mit den patienten seitigen

Faktoren wie auch mit der

Art des bevorstehenden

Eingriffs zusammen.

Referat

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Patienten der Neurochirurgie unterliegen generell einem besonders hohen Blutungsrisiko. Ebenfalls mit hohem Blutungsrisiko assoziiert sind beispiels weise Tumoroperationen, chirur-gische Eingriffe im Urogenitaltrakt, Herzkatheteri-sie rungen oder -operationen sowie Eingriffe im Mundbereich und ähnliches.

Das Thromboserisiko bei Unterbrechung der OAK

Operative Eingriffe können bei einer INR von 1,5 sicher durchgeführt werden. Nach Absetzen der OAK dauert es maximal vier Tage (Warfarin) bzw. vier bis sechs Tage (Phenprocoumon), bis die INR diesen Wert erreicht hat. Auch nach Wiederauf-nahme der OAK-Prophylaxe postoperativ dauert es ein paar Tage (ca. drei Tage), bis die INR wie-der den sicheren Bereich von 2,0 erreicht hat. Zwei Tage präoperativ und zwei Tage postopera-tiv liegt die INR der betroffenen Patienten damit im subtherapeutischen Bereich. In dieser Zeit besteht ein erhöhtes Thromboserisiko, das eine Bridging-Therapie erforderlich machen kann.

Die Notwendigkeit eines Bridgings hängt dabei von den individuellen Risikofaktoren des einzel-nen Patienten ab. Außerdem sind bestimmte Ein griffe mit einem hohen Thromboserisiko ver-bunden. Dazu gehören beispielsweise größere Operatio nen, tumorchirurgische Eingriffe und ausgedehnte Operationen mit einer langen Immobili sation des Patienten. Die bestehenden Daten deuten zudem darauf hin, dass auch das Risiko für arterielle Thromboembolien bei Patienten ohne OAK in der perioperativen Periode erhöht ist.

Risikostratifizierung

Die Entscheidung für eine Bridging-Therapie muss sich individuell an den relativen Risiken und Vorteilen dieser Maßnahme für den einzel-nen Patienten orientieren. In der Regel erhalten Patienten mit einem mittleren bis hohen Thrombo -embolierisiko eine perioperative Thrombose-prophy laxe während der Zeit ohne OAK. Patien-ten mit einem niedrigen Thrombo embolie risiko sollten ohne Bridging auskommen. Dennoch bleibt die Frage, unter welchen Bedingungen die INR unter 1,5 fallen darf, ohne dass perioperativ eine Thrombose prophy laxe durchgeführt wird, bzw. welche Patienten ein Bridging benötigen.

Bridging mit Heparinen

Bei allen Patienten, die ein hohes Thrombose-risiko bei Unterbrechung der OAK haben, wird perioperativ ein Bridging mit UFH oder NMH empfohlen. Traditionell wurde UFH verwendet, obwohl es zum optimalen Einsatz von UFH rela-tiv wenige Daten gibt. Die verfügbaren Studien weisen alle eine sehr geringe Patientenzahl auf und sind nicht ausreichend exakt hinsichtlich der Studienend punkte festgelegt.

In dieser Zeit besteht ein

erhöhtes Thromboserisiko,

das eine Bridging-Therapie

erforderlich machen kann.

Die Notwendigkeit eines

Bridgings hängt dabei von

den individuellen Risiko-

faktoren des einzelnen

Patienten ab.

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NMH zur perioperativen Thrombose -prophylaxe bei OAK-Patienten

NMH haben gegenüber UFH einige Vorteile: Sie können subkutan verabreicht werden, sie sind durch ihre Bioverfügbarkeit leichter steuer-bar und haben einen besser vorhersagbaren anti-koagula torischen Effekt. Die Prophylaxe mit NMH benötigt kein Labormonitoring. Zudem ist die Gefahr, unter NMH eine Osteoporose oder eine HIT zu erleiden, niedriger als unter UFH.

Bridging mit NMH bei Patienten mit künst lichen Herzklappen: Es gibt einige Studien zur Sicher-heit und Wirksamkeit einer Bridging-Therapie mit NMH bei Patienten mit Herzklappenersatz sowie ge mischten Patientengruppen. Generell war die Rate thromboembolischer Kompli-kationen ebenso wie die Anzahl der Blutungs-ereignisse in diesem Kollektiv gering.

Patienten mit Vorhofflimmern: Auch hierzu existie ren einige Studien. Die Raten der Thrombose- bzw. Blutungsereignisse waren dabei ebenfalls niedrig.

Patienten mit stattgehabten venösen Thrombo-embolien: In der PROSPECT-Studie bekam ein Drittel der insgesamt in die Unter suchung einge-schlossenen Patienten eine OAK auf Grund einer früheren tiefen Venen throm bose. Die Daten belegen, dass ein Bridging mit NMH wirksam und sicher ist. Die meisten Blutungsereignisse standen in Zusammen hang mit einer großen Operation.

Patienten mit ischämischem Schlaganfall und hyperkoagulablem Zustand: In einer prospekti-ven Kohortenstudie erhielten 21 Patienten mit hyperkoagulablem Zustand nach Schlaganfall ambulant eine Bridging-Therapie mit Dalteparin (100 I.E./kg KG, beginnend drei Tage vor OP). Kein embolisches oder größeres Blutungsereignis war in der dreimonatigen Beobachtungsphase zu berichten. Das Bridging mit NMH ist in dieser Patientengruppe anscheinend sicher und wirk-sam.

Insgesamt decken die jüngeren Studien mit NMH breitere Patientenpopulationen (einschließlich solche mit arteriellen und venösen Indikationen für OAK) ab als die älteren Studien mit UFH.

In den Studien zum Bridging mit NMH erhielten zusammengefasst insgesamt 1.384 Patienten Enoxaparin und 966 Patienten Dalteparin. Zum Bridging mit Nadroparin existiert eine prospek-tive Kohortenstudie (n = 394; Studie von BAUDO et al.). Die Nadroparin-Dosis wurde in dieser Studie allerdings nicht spezifiziert.

In den verschiedenen Untersuchungen zum Bridging mit Enoxaparin und Dalteparin sind die eingesetzten NMH-Dosierungen jeweils exakt an -gegeben. Enoxaparin wurde in der Regel in einer Dosierung von 1 mg/kg KG alle zwölf Stunden verabreicht. In einer Studie von FERREIRA et al. mit niereninsuffizienten Pati enten mit mechani-schem Herzklappenersatz wurde die Enoxa parin-Dosis an einen Anti-Xa-Spiegel > 0,4 I.E./ml adjustiert.

Dalteparin wurde in den meisten Studien in einer Dosierung von 100 I.E./kg KG zweimal täg-lich oder 200 I.E./kg KG einmal täglich (bzw. 5.000 I.E. täglich in einer Studie von WILSON et al.) verabreicht.

Insgesamt decken die jünge-

ren Studien mit NMH brei-

tere Patientenpopulationen

(einschließlich solche mit

arteriellen und venösen

Indikationen für OAK) ab als

die älteren Studien mit UFH.

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NMH versus UFH – ein Vergleich

Die meisten Untersuchungen dazu sind offene Studien oder Fallberichte. Es gibt nur wenige direkt vergleichende Untersuchungen.

Insgesamt zeigen die bestehenden Daten, dass das Bridging mit NMH schneller und effektiver einen antikoagulatorischen Effekt entfaltet als mit UFH. Die beiden Substanzen sind hinsicht-lich Wirksamkeit und Sicherheit vergleichbar. Dennoch sind mit dem Einsatz von NMH einige Vorteile verbunden, da die Substanzen durch ihre subkutane Formulierung einfacher zu verab-reichen und damit angenehmer für die Patienten sind. Dies resultiert in eine kürzere Kranken haus-verweildauer im Vorfeld der Operation.

Kosten-Effektivität

Die Bridging-Therapie mit NMH bietet einen signifikanten gesundheitsökonomischen Vorteil, da sie die Krankenhausverweildauer verkürzt. Die Kosteneffektivität einer Bridging-Therapie mit NMH bzw. UFH wurde in einer Reihe von Untersuchungen analysiert. Insgesamt ergibt sich für die Bridging-Therapie mit NMH eine signifi-kante Ersparnis bei den postoperativen Kosten, den Kosten für die Antikoagulation, den statio-nären Kosten und den Therapiegesamtkosten.

Empfehlungen

Die ACCP-Empfehlungen orientieren sich an den verschiedenen thromboembolischen Risiko-stufen. Auf Grund der spärlichen Datenlage handelt es sich bei den ACCP-Leitlinien nur um Grad-2C-Empfehlungen auf Basis der Daten aus Singlecenter-Fallserien. In der Zwischenzeit wurden je doch große prospektive Multicenter-studien durch geführt, die insgesamt über 2.200 Patienten einschließen. Sie ergaben eine generell niedrige Thromboserate. Basierend auf den in diesen Studien gewonnenen Daten empfehlen SPYROPOULOS et al., die 2C-Empfehlung der ACCP zu einer 1C-Empfehlung aufzuwerten. Sie selbst geben für die betroffenen Patienten das folgende perioperative Procedere an:

Patienten mit niedrigem Thromboserisiko und hohem Blutungsrisiko: Absetzen der OAK ohne Bridging-Therapie

Patienten mit hohem/mittlerem Thromboserisiko und niedrigem Blutungsrisiko: Absetzen der OAK und Beginn der Bridging-Therapie. Weniger ge-sichert sind die Daten für die OAK-Fort füh rung auf niedrigerem INR-Niveau.

Bei Patienten mit hohem Thromboserisiko und hohem Blutungsrisiko sind die Daten ebenfalls weniger eindeutig. Die OAK sollte unterbrochen und das Bridging während der perioperativen Periode in therapeutischer oder prophylaktischer Dosierung aufgenommen und mindestens 24 Stunden postoperativ fortgeführt werden, bis Hämostase erreicht ist. Ist das postoperative Blutungsrisiko jedoch sehr hoch, sollte kein Bridging erfolgen.

Insgesamt zeigen die beste-

henden Daten, dass das

Bridging mit NMH schnel-

ler und effektiver einen

antikoagulatorischen Effekt

entfaltet als mit UFH.

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Fazit

Bei dauerhaft oral antikoagulierten Patienten mit einem mittleren bis hohen Thromboserisiko, bei denen die orale Antikoagulation vorübergehend unterbro-chen werden muss, ist das Risiko, eine Thromboembolie zu erleiden, insbesondere in der postoperativen Periode erhöht. Welche Patienten eine Bridging-Therapie mit Heparin in dieser Zeit benötigen, muss sorgfältig anhand des individuellen Throm-bose- und Blutungsrisikos des Patienten abgeschätzt werden.

Nach den bestehenden Daten ist NMH s.c. in therapeutischer Dosierung als Bridging geeignet und ebenso sicher und effektiv wie UHF i.v. Dabei bringen die NMH einige Vorteile mit sich, die letztlich auch in eine signifikante Kostenreduktion münden. Auf Grund der derzeit vorhandenen Daten lage sprechen sich die Autoren dafür aus, die Grad-2C-Empfehlung der ACCP bezüglich einer Bridging-Therapie für Patienten mit mittlerem sowie hohem Thrombose risiko zu einer 1C-Empfehlung aufzuwerten.

Für die Zukunft sind weitere randomisierte kontrollierte Vergleichsstudien erforder-lich, um die Effektivität und Sicherheit der verfügbaren Bridging-Strategien zu analy-sieren.

Literatur:

Spyropoulos AC et al.: Periprocedural bridging therapy in patients recei-

ving chronic oral anticoagulation therapy. Current medical Research and

Opinions 22(6) (2006) 1109-22