BEITRÄGE ZUR BIOORTHOGONALEN MODIFIKATION VON · 2017. 10. 26. · von Cystein reagiert hoch...

BEITRÄGE ZUR BIOORTHOGONALEN MODIFIKATION VON

PEPTIDEN UND PROTEINEN MITTELS

RINGÖFFNUNGSKREUZMETATHESE UND

RINGÖFFNUNGSMETATHESEPOLYMERISATION

vorgelegt vonDipl.-Chem.

DOMINIK SIEGELgeb. in Freiburg i. Br.

von der Fakultät II – Mathematik und Naturwissenschaftender TECHNISCHEN UNIVERSITÄT BERLIN

zur Erlangung des akademischen Grades

Doktor der Naturwissenschaften– Dr. rer. nat. –

genehmigte Dissertation

Promotionsausschuss:

Vorsitzender: Prof. Dr. rer. nat. MATTHIAS BICKERMANN

Gutachter: Prof. Dr. rer. nat. SIEGFRIED BLECHERT

Gutachter: Prof. Dr. rer. nat. BERND SCHMIDT

Tag der wissentschaftlichen Aussprache: 05. Dezember 2014

Berlin 2014

Die vorliegende Arbeit wurde unter der Leitung von Herrn Prof. Dr. SiegfriedBlechert in der Zeit von Januar 2012 bis Oktober 2014 am Institut für Chemieder Fakultät II der Technischen Universität Berlin angefertigt.

für Nathalie

ZusammenfassungIm Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden Studien zur Anwendbarkeit der Ring-öffnungskreuzmetathese (ROCM) und der Ringöffnungsmetathesepolymerisation(ROMP) zur bioorthogonalen Modifikation von Proteinen durchgeführt.Im ersten Teil konnten Norbornene mit verschiedenen Linkergruppen herge-

stellt und an unterschiedliche Proteine angebunden werden. Durch Untersuchungdes Einflusses unterschiedlicher funktioneller Gruppen in Nachbarschaft zur endo-cyclischen C–C-Doppelbindung auf deren Reaktivität in ringöffnenden Metathe-sereaktionen konnten Sulfonamide als besonders reaktivitätssteigernd identifiziertwerden. Aufgrund dieser Erkenntnisse wurden Norbornene mit Sulfonamid-Einheithergestellt, die als Ausgangspunkt für die divergente Synthese von Sulfonamid-Norbornenen mit verschiedenen Linkern und Markern genutzt wurden.Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden Schlüsselintermediate als Ausgangspunkt

für die divergente Synthese von Styrenetherliganden hergestellt. Diese dientender Darstellung von Liganden mit 2-Bromacetamid- und Maleimid-Linkern an-hand derer die Limitierungen des Ligandenaustauschs zu den korrespondierendenRutheniumcarbenkomplexen untersucht wurden. Durch die Verwendung eines Li-ganden mit Pentafluorphenolester-Linker konnte schließlich ein stabiler und im-mobilisierbarer Rutheniumkomplex zugänglich gemacht werden.Mit Hilfe der zuvor erwähnten Schlüsselintermediate konnte im dritten Teil die-

ser Arbeit ein Rutheniumcarbenkomplex mit Dansyl-Marker hergestellt werden.Die Besonderheit dieser Verbindung ist, dass der Farbstoff eine sehr effizienteFluoreszenzlöschung erfährt. solange sich der Ligand am Metall befindet.Im vierten Teil dieser Arbeit wurden polymerisierbare Norbornene mit Fluo-

reszenz-, Perfluoralkyl-, Polyethylenglycol- und Imidazol-Marker hergestellt. Da-bei konnte gezeigt werden, dass die Anwesenheit von Imidazolen eine ROMP inherkömmlichen Lösungsmitteln verhindert. Die Ursache für die Inaktivierung desKatalysators konnte anhand von NMR-Spektren und einer Kristallstruktur voll-ständig geklärt werden. Durch die Verwendung von überkritischem Kohlenstoff-dioxid (scCO2) als Lösungsmittel konnten Norbornene auch in Anwesenheit vonImidazolen erfolgreich polymerisiert werden.Im fünften Teil wurden eine Norbornen- und eine Styrenether-tragende Amino-

säure hergestellt, die mit Hilfe eines orthogonalen Paares aus Pyrrolysyl-tRNASynthetase und der ihr verwandten tRNA in Proteine eingebaut werden sollen.

AbstractWithin the scope of this work, studies were carried out about the applicability ofring opening cross metathesis (ROCM) and ring opening metathesis polymerisa-tion (ROMP) for the bioorthogonal modification of proteins.In the first part norbornenes with various linker moieties were synthesised and

successfully attached to different proteins. By investigating the influence of dif-ferent functional groups in proximity to the endocyclic C–C-double bond, sul-fonamides were found to extraordinarily enhance the norbornenes reactivity inring opening metathesis reactions. Based on these findings norbornenes with sul-fonamide moiety were synthesised to serve as a starting point for the divergentsynthesis of sulfonamide norbornenes with various linkers and markers.In the second part of this work, key intermediates were synthesised to serve

as starting point for the divergent synthesis of styrene ether ligands. They we-re used to prepare ligands with 2-bromoacetamide and maleimide linkers whichallowed to study the limitations occurring in ligand exchange reactions to theircorresponding rutheniumcarbene complexes. Finally, a stable ruthenium complexbased on a ligand with a pentafluorophenol ester moiety was synthesised aimingits immobilisation on proteins.By using the previously mentioned key intermediates a rutheniumcarbene com-

plex with dansyl amide moiety was synthesised in the third part of this work. Aspecial feature of this complex is the efficient fluorescence quenching as long asthe ligand is attached to the metal.During the fourth part of this work polymerisable norbornenes bearing fluores-

cence- perfluoroalkyl- polyethyleneglycol- and imidazole-markers were prepared.Thereby it was shown that the presence of imidazole inhibits ROMP in com-monly used solvents. The reason for this inhibition was investigated based onNMR-studies and crystal structure analysis. By using supercritical carbon dioxide(scCO2) as solvent, it was possible to polymerise norbornenes in the presence ofimidazoles.In the fifth part norbornene- and styrene ether bearing amino acids were prepa-

red aiming the incorporation into proteins with an orthogonal pair of a pyrrolysyl-tRNA synthetase and its related tRNA.

DanksagungHerrn Prof. Dr. Siegfried Blechert danke ich für die Aufnahme in seinen Ar-beitskreis, die interessante Themenstellung und die hervorragende Betreuung derletzten Jahre. Besonders möchte ich mich für das mir entgegengebrachte Vertrau-en, die konstruktive Kritik und die stets lehrreichen Gespräche bedanken.Herrn Prof. Dr. Bernd Schmidt danke ich für die Übernahme der zweiten Be-

richterstattung und Herrn Prof. Dr. Matthias Bickermann für die Übernahmedes Prüfungsvorsitzes.Den Mitarbeitern des Instituts für Chemie danke ich für die gute Zusammen-

arbeit und stete Unterstützung bei den kleinen und manchmal auch größeren Pro-blemen des alltäglichen Laborlebens. Namentlich erwähnen möchte ich hier sowohlFrau Dr. Jennifer Fricke, Frau Dr. Elisabeth Irran, Herrn Dr. SebastianKemper, Frau Dr. Maria Schlangen als auch Andreas Aichholz, MichaelBlender, Cornelia Fischer, Juana Krone, Marianne Lehmann, ErikNeumann und Paula Nixdorf. Mein besonderer Dank gilt dabei den zwei gutenSeelen des Arbeitskreises Roswitha Hentschel und Monika Ullrich.Bedanken möchte ich mich auch bei allen aktuellen und ehemaligen Mitarbei-

tern des Arbeitskreises, von denen mir viele nicht als Kollegen sondern als Freundein Erinnerung bleiben werden. Hervorheben möchte ich an dieser Stelle SelinaAltenkirch, Moritz Baar, Nicolas Chaoui, Nick Dibbert, Jens Döb-ler, Peter Döhlert, Lenard Hussein, Christian Kuhn, Kristin Lie-sche, Lennart Möhlmann, Jessica Nickling, Magdalena Woznica sowieBurkhard Butschke und Robert Kretschmer.Für das Korrekturlesen dieser Arbeit und die vielen Anregungen bedanke ich

mich bei Moritz Baar, Jens Döbler, Lenard Hussein, Christian Kuhnund Nathalie Siegel.Besonders bedanken möchte ich mich natürlich auch bei meinen Eltern Erna

und Franz Siegel, meinem Bruder Rudolf und meinen Schwiegereltern Elkeund Michael Hohl die mich in allen Lebenslagen unterstützt haben.Mein größter Dank gebührt meiner Frau Nathalie für ihre Liebe, ihr Verständ-

nis und ihre Unterstützung in all den Jahren.

Inhaltsverzeichnis1 Einleitung 1

1.1 Ortsselektive und bioorthogonale Modifikation von Proteinen . . . 11.2 Olefinmetathese mit Peptiden und Proteinen . . . . . . . . . . . . 5

1.2.1 Olefinmetathese an geschützten Peptiden . . . . . . . . . . 51.2.2 Olefinmetathese mit künstlichen Metalloenzymen als Kata-

lysator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81.2.3 Bioorthogonale Modifikation von Proteinen mittels Olefin-

metathese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101.3 Olefinmetathese in überkritischem CO2 . . . . . . . . . . . . . . . 111.4 Enzymkatalysierte Reaktionen in überkritischem Kohlenstoffdioxid 13

2 Allgemeiner Teil 152.1 Konzept und Zielsetzung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

2.1.1 Mechanistische Betrachtung von CM, ROCM und ROMP . 152.1.2 Konzeptentwicklung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182.1.3 Zielsetzung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

2.2 Norbornene zur Anbindung an Proteine . . . . . . . . . . . . . . . 212.2.1 Synthese des Norbornen-Bausteins . . . . . . . . . . . . . 212.2.2 Amid-Norbornen mit 2-Bromacetamid-Linker . . . . . . . 222.2.3 Amid-Norbornen mit Maleimid-Linker . . . . . . . . . . . 232.2.4 Reaktivität verschiedener Norbornene in der ROMP . . . . 252.2.5 Strategische Bausteine für Sulfonamid-Norbornene . . . . . 292.2.6 Sulfonamid-Norbornene mit Maleimid-Linker . . . . . . . . 30

2.3 Ru-Carben-Komplexe zur Anbindung an Proteine . . . . . . . . . 322.3.1 Ligandendesign . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 322.3.2 Ru-Komplex mit aliphatischem C2-Spacer und Maleimid-

Linker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342.3.3 Ru-Komplex mit aliphatischem C3-Spacer und Maleimid-

Linker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 372.3.4 Ru-Komplex mit aromatischem Biphenyl-Spacer und Male-

imid-Linker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

2.3.5 Postulierte Nebenreaktion bei der Umsetzung von Male-imid-tragenden Liganden mit Ru-Komplexen . . . . . . . . 44

2.3.6 Modularer Ansatz zur Herstellung von Liganden für Meta-thesepräkatalysatoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

2.3.7 Ru-Komplex mit aliphatischem C1-Spacer und Aktivester-Linker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

2.3.8 Stabilitäts- und Anbindungsversuche mit Styrenetherkom-plexen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

2.4 Ligationssubstrate auf Rutheniumkomplexbasis . . . . . . . . . . 612.4.1 Ru-Komplex mit Dansyl-Marker . . . . . . . . . . . . . . . 61

2.5 Ligationssubstrate auf Norbornenbasis . . . . . . . . . . . . . . . 652.5.1 Norbornen mit Dansyl-Marker . . . . . . . . . . . . . . . . 652.5.2 Norbornen mit perfluoriertem Lipid-Marker . . . . . . . . 662.5.3 Norbornen mit Polyethylenglykol (PEG)-Marker . . . . . . 662.5.4 Norbornen mit Imidazol-Marker . . . . . . . . . . . . . . . 68

2.6 Aminosäuresynthesen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 762.6.1 Aminosäure mit Norborneneinheit . . . . . . . . . . . . . . 762.6.2 Aminosäure mit Styrenethereinheit . . . . . . . . . . . . . 79

2.7 Zusammenfassung und Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

3 Experimenteller Teil 833.1 Allgemeine Angaben . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 833.2 Synthesevorschriften für Norbornene und andere Substrate . . . . 873.3 Synthesevorschriften für Styrenetherliganden . . . . . . . . . . . . 1213.4 Synthesevorschriften für Ru-Carbenkomplexe . . . . . . . . . . . . 156

4 Anhang 1614.1 Kristallographische Daten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161

4.1.1 Kristallstrukturdaten von (19) . . . . . . . . . . . . . . . . 1614.1.2 Kristallstrukturdaten von (21) . . . . . . . . . . . . . . . . 1634.1.3 Kristallstrukturdaten von (30) . . . . . . . . . . . . . . . . 1644.1.4 Kristallstrukturdaten von (34) . . . . . . . . . . . . . . . . 1674.1.5 Kristallstrukturdaten von (35) . . . . . . . . . . . . . . . . 1684.1.6 Kristallstrukturdaten von (96) . . . . . . . . . . . . . . . . 1704.1.7 Kristallstrukturdaten von (122) . . . . . . . . . . . . . . . 1724.1.8 Kristallstrukturdaten von (Ru-25) . . . . . . . . . . . . . 174

4.1.9 Kristallstrukturdaten von (Ru-28) . . . . . . . . . . . . . 1784.1.10 Kristallstrukturdaten von (Ru-29) . . . . . . . . . . . . . 182

4.2 Abkürzungsverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1864.3 Literaturverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188

1 Einleitung1.1 Ortsselektive und bioorthogonale Modifikation

von ProteinenDie chemische Modifikation von Proteinen ist in vielen Bereichen, angefangen beider Grundlagenforschung bis hin zur industriellen Anwendung, von großer Bedeu-tung. Mit Hilfe der dabei angebundenen Funktionalität, dem Marker, können diephysikalischen und chemischen Eigenschaften des Proteins verändert werden.Im Bereich der Grundlagenforschung steht die Detektion kleiner Mengen Pro-

tein im Vordergrund, um biologische und biochemische Prozesse im Reagenz-glas (in vitro) und im Lebewesen (in vivo) zu untersuchen. Dazu werden Markerverwendet, die eine Detektion des Proteins mittels Fluoreszenz, Radioaktivitätoder auch magnetischer Resonanz erlauben.1

Für die industrielle Anwendung von Proteinen in der Biokatalyse ist vor allemderen Stabilität unter den gegebenen Reaktionsbedingungen von Bedeutung. Bei-spielsweise kann die Proteinstabilität gegenüber organischen Lösungsmitteln underhöhten Reaktionstemperaturen durch die Anbindung von PEG deutlich erhöhtwerden.2

Die Herausforderung für die Forschung besteht darin, genau diese Anbindungenzu ermöglichen. Neben der Art des Markers ist vor allem die Methode der An-bindung an das Protein von entscheidender Bedeutung. Es wird dabei zwischenortsselektiven und bioorthogonalen Methoden unterschieden.Die selektive Anbindung eines Markers an eine bestimmte funktionelle Gruppe

im Protein wird als ortsselektive Modifikation bezeichnet. Dazu wird der Markermit einer reaktiven Gruppe ausgestattet, die in Gegenwart anderer proteinogenerFunktionalitäten stark bevorzugt mit einer einzigen reagiert. Diese reaktive Grup-pe wird auch als Linker bezeichnet. In Schema 1.1 sind exemplarisch einige Linkerdargestellt, die selektiv mit der Aminofunktion von Lysin (Eintrag a – c) oder derThiolfunktion von Cystein (Eintrag d, e) reagieren.

2 1 Einleitung

a)NH2

Protein

HN

O

HN

Protein

b)NH2

Protein

HN

OProtein

c)NH2

Protein

HN

S

O

OProtein

d)SH

Protein

S

N

O

O

Protein

e)SH

Protein

S

O

NHProtein

OCN

O

O

N

O

O

SCl

O

O

N

O

O

NH

O

Br

Schema 1.1: Ortsselektive Modifikation von Lysinen (Eintrag a – c) und Cysteinen (Eintrag d, e).1,3= Marker.

Die Selektivität dieser Reagenzien kann oftmals durch die Anpassung von pH-Wert, Temperatur und Reaktionszeit erhöht werden, wodurch beispielsweise aucheine Differenzierung zwischen den Aminofunktionen von Lysin und N -Terminuserreicht werden kann. Besonders Cystein eignet sich aufgrund seiner hohen Nukleo-philie und der Tatsache, dass es relativ selten in Proteinen (2 – 3 % aller Aminosäu-ren) vorkommt, besonders gut für die ortsselektive Modifikation. Die Thiolgruppevon Cystein reagiert hoch selektiv mit α-halogensubstituierten Carbonylverbin-dungen und Michael-Akzeptoren.Mit den in Schema 1.1 vorgestellten Linkern ist es möglich Proteine ortsselektiv

zu modifizieren. Da bei dieser Methode proteinogene Aminosäurereste verwendetwerden, ist es nicht möglich, zwischen unterschiedlichen Proteinen zu unterschei-den, insofern diese die gleichen funktionellen Gruppen tragen.Bioorthogonale Reaktionen sind Reaktionen die durch keine natürlicherweise in

Proteinen vorkommende funktionelle Gruppe gestört werden, wodurch die selek-tive Modifikation eines einzigen Proteins an der gewünschten Stelle möglich ist(Schema 1.2).7 Diese Reaktionen haben jedoch auch folgende Anforderungen an

1.1 Ortsselektive und bioorthogonale Modifikation von Proteinen 3

a) Protein

N

NN

Protein

b)N3

Protein N

NN

Protein

c) Protein

N

N

Protein

d)N3

Protein

HN

O PPh2O

Protein

N3

CuI

NN

N N

Ph2P

O

O

Schema 1.2: Bioorthogonale Modifikation von Proteinen mit nicht-proteinogenen funktionellenGruppen.4–6 = Marker.

die Reaktanten:

• die entstehende kovalente Bindung ist stabil.a

• alle Edukte und Produkte sind bioinerta und idealerweise ungiftig.

• die Reaktion ist selbst bei niedrigen Konzentrationen sehr schnell und erfolgtbei physiologischem pH-Wert und Temperatur.

• zumindest eine der funktionellen Gruppen sollte klein sein, um als chemi-scher Reporter geeignet zu sein (s. u.).

Eine weitere Voraussetzung hierfür ist ein Protein, das eine nicht-proteinogenefunktionelle Gruppe, den chemischen Reporter, trägt, wie beispielsweise ein Azidoder eine Dreifachbindung (Schema 1.2, linke Spalte). Der Einbau dieser Reportererfolgt mit Hilfe nicht-proteinogener Aminosäuren und ist mittlerweile ein eta-bliertes Verfahren in der Biochemie womit es keine große Herausforderung mehrdarstellt. Dennoch darf der chemische Reporter nicht allzu groß sein, um denEinbau der Aminosäure durch das Ribosom nicht zu behindern.

aunter physiologischen Bedingungen

4 1 Einleitung

Bioorthogonale Modifikationen haben gegenüber ortsselektiven Modifikationenden Vorteil, dass sich auch Markierungen in komplexen Proteinmischungen (Zelleoder gar Organismus) vornehmen lassen. Etablierte Reaktionen, die eine derartigeModifikation erlauben, sind die Huisgen-Cycloaddition (Tabelle 1.2, Eintrag a)und deren Cu-freie Weiterentwicklung mit Cyclooctinen (Eintrag b), die Diels-Alder-Reaktion (Eintrag c) sowie die Staudinger-Reaktion (Eintrag d).Neben Aziden und Acetylenen können auch Olefine in Form nicht-proteinogener

Aminosäuren (z. B. Allylglycin) in Proteine eingebaut werden.8,9 Daher bestehtseit einigen Jahren das Bestreben, die Olefinmetathese für die bioorthogonale Mo-difikation nutzbar zu machen.10 Sowohl die Edukte als auch die Produkte dieserReaktion sind bioinert und, im Gegensatz zu Aziden, ungiftig. Die Reaktion istin hohem Maße chemoselektiv und erfolgt üblicherweise bei physiologischem pH-Wert und Temperatur. Limitiert wird die Anwendbarkeit der Olefinmetathese inaller Regel nur durch die Toleranz der dabei verwendeten Katalysatoren gegen-über Lösungsmitteln und funktionellen Gruppen in den Reaktanten. Erste Erfolgebei der Durchführung von Olefinmetathesen in der Anwesenheit von Peptiden undProteinen werden in den folgenden Kapiteln beschrieben.

1.2 Olefinmetathese mit Peptiden und Proteinen 5

1.2 Olefinmetathese mit Peptiden und Proteinen

1.2.1 Olefinmetathese an geschützten Peptiden

Die Olefinmetathese ist mittlerweile eine sehr detailliert untersuchte Reaktionund fester Bestandteil des universitären Vorlesungsstoffes und industrieller Ver-fahren.11 Die bekanntesten und kommerziell erhältlichen Präkatalysatoren aufRuthenium-Basis sind in Abbildung 1.1 dargestellt.

Ru

Cy3P

PCy3

Cl

Cl

Ru

Cy3P

NNMes Mes

Cl

ClRu

O

PCy3

Cl

Cl

Ru

O

NNMes Mes

Cl

Cl

Ru-1GRUBBS I

Ru-2GRUBBS II

Ru-3HOVEYDA I

Ru-4BLECHERT-HOVEYDA

Abbildung 1.1: Kommerziell erhältliche Metathese-Präkatalysatoren auf Ruthenium-Basis.12–16

Diese Präkatalysatoren zeichnen sich durch eine hohe Toleranz gegenüber vie-len funktionellen Gruppen aus, werden jedoch in der Anwesenheit von nukleophi-len Stickstoffverbindungen (Amine, Imidazole, etc.) sehr effizient inhibiert.17 Daungeschützte Peptide mindestens eine freie Aminofunktion enthalten, steht dieseLimitierung einer Verwendung der Olefinmetathese an diesen Substraten im Wege.

O

MeO

BocNH

O

O

O

MeO

BocNH

O

O

85 %

Ru-1 (20mol%)CHCl3, 25 ◦C

Schema 1.3: Olefinmetathese an dem Peptid Boc-Val-Ser(OAllyl)-Leu-Aib-Val-Ser(OAllyl)-Leu-OMe. Aib = α-Aminoisobutansäure.18

An einem geschützten Peptid konnte der Präkatalysator Grubbs I (Ru-1)jedoch bereits sechs Jahre nach seiner Entwicklung und somit noch vor der Ver-öffentlichung der Komplexe Ru-2, Ru-3 und Ru-4 in einer Metathese eingesetztwerden (Schema 1.3).18 Dabei wurde durch eine Ringschlussmetathese (RCM)

6 1 Einleitung

zwischen zwei helikal übereinander liegenden Allylserinen die Sekundärstruktureines Peptids fixiert. Gewöhnlich treten bei dieser Art der Makrozyklisierung Se-lektivitätsprobleme auf, da sowohl eine intramolekulare RCM als auch eine inter-molekulare Kreuzmetathese (CM) stattfinden kann. Durch eine hohe Verdünnungund die helikale Vororientierung konnte in diesem speziellen Fall bevorzugt der21-gliedrige Ring gebildet werden.

NH

O

O

HN

Leu

NHO

Leu

Arg NH

O

X

O

NHAcGlu-Asp-Ile-Ile-Arg-Ile

Harz

NH

O

O

HN

Leu

NHO

Leu

Arg NH

O

X

O

NHAcGlu-Asp-Ile-Ile-Arg-Ile

Harz

bis zu 70 %

[Ru] (10 mol%)DCE

Schema 1.4: RCM eines immobilisierten Peptids in DCE (0.05 mM). X = Glu-Val-Gly-Asp-NH.19

Eine weitere Möglichkeit, die Selektivität zugunsten der RCM zu beeinflussen,ist in Schema 1.4 dargestellt. Durch Immobilisierung der Peptidkette an ein Harzwird die für eine intermolekulare Reaktion notwendige räumliche Annäherung derReaktionspartner verhindert und somit ausschließlich das zyklisierte Produkt er-halten.19

Neben RCM können auch Kreuzmetathesen (CM) an geschützten Peptiden an-gewendet werden. Bei der CM besteht jedoch immer das Problem, dass neben dergewünschten Heterokupplung, also der CM zwischen zwei unterschiedlichen Ole-finen, auch Homokupplungen, also die CM zwischen zwei gleichen Olefinen, auf-treten können. Im Falle einer CM zwischen einem wertvollen und einem günstigenSubstrat wird in der Regel das günstige in einem hohen Überschuss eingesetzt, umauf diese Weise die Wahrscheinlichkeit einer Homokupplung des wertvollen Sub-strats zu verringern.20 Handelt es sich jedoch bei beiden Olefinen um wertvolleSubstrate, kann eine gewisse Selektivität durch die Verwendung zweier chemischnicht äquivalenter Doppelbindungen erreicht werden. In der Regel wird ein Olefinmit einer elektronenreichen, isolierten Doppelbindung und eines mit einer konju-gierten, oftmals elektronenarmen Doppelbindung eingesetzt.21

Dieses Konzept wurde bei der in Schema 1.5 gezeigten CM zur Verknüpfungzweier Peptide angewandt. Mit einem geringen Überschuss des elektronenreichenOlefins 1 gegenüber dem elektronenarmen Olefin 2 konnte das verknüpfte Peptid 3


O

HN

NHO

NH

NHCbzHN

NCbz

O tBu

NH

NH

O

OBn

OHN

MeO2C CO2Cy

O

BnO

O

HN

NHO

NH

NHCbzHN

NCbz

O tBu

NH

NH

O

OBn

OHN

MeO2C CO2Cy

O

BnO

1: 1.3 eq 2: 1 eq 3: 67 %*

Ru-2 (18 mol%)DCM, MW, 100 ◦C

Schema 1.5: CM zwischen einem Peptid mit elektronenreichem Olefin und einem Peptid mit elek-tronenarmen Olefin. * = Rohausbeute, isolierte Ausbeute: 38 %21

in einer Rohausbeute von 67 % hergestellt werden. Wie aus den Reaktionsbedin-gungen deutlich wird, sind elektronenarme Doppelbindungen in der Olefinmeta-these vergleichsweise reaktionsträge, wodurch drastischere Bedingungen notwen-dig werden.

N

OR1

O

R2 O

n

O

R2 O

n

N

OR1

4: 1 eq 5: 1 eq 6: 30 – 98 %

kat. [Ru] (1 – 5 mol%)DCM oder DCE, 40 – 70 ◦C

Schema 1.6: Verknüpfung zweier Peptide mittels ROCM. R1 = Peptid, R2 = Peptid, [Ru] = Ru-2,Ru-3 oder Ru-4.22,23

Eine Weiterentwicklung des Konzeptes der CM zwischen chemisch nicht äquiva-lenten Doppelbindungen stellt die im Arbeitskreis Blechert entwickelte ROCMmit Norbornenen dar (Schema 1.6).22–24 Diese basiert darauf, dass die Reaktivitätdes einen Reaktionspartners nicht gebremst sondern sogar erhöht wird, wodurchdie gewünschte Heterokupplung begünstigt wird. Die Nebenreaktionen, CM von 5und ROMP von 4, verlaufen dabei deutlich langsamer als die gewünschte ROCM.Auf diese Weise konnten die in äquimolaren Mengen eingesetzten Olefine 4 und 5in Ausbeuten von bis zu 98 % zum gewünschten Produkt 6 umgesetzt werden.Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass es einige vielversprechende Anwen-

dungen der Olefinmetathese an Peptiden gibt. Alle vorgestellten Beispiele habenjedoch den Nachteil, dass problematische funktionelle Gruppen (z. B. Amine) imVorfeld geschützt werden müssen und organische, meist chlorierte Lösungsmittelerforderlich sind. Für die Anwendung an Proteinen ist jedoch eine Reaktionsfüh-rung in wässrigen Lösungen und ohne Schutzgruppen erforderlich. Die Entwick-

8 1 Einleitung

lung des Komplexes Ru-4, der sich auch für Metathesen in wässrigen Systemeneignet und deutlich toleranter gegenüber Luftsauerstoff ist, legte schließlich denGrundstein für Anwendungen an Proteinen.25–27

1.2.2 Olefinmetathese mit künstlichen Metalloenzymen alsKatalysator

Enzyme erreichen durch eine präzise Anordnung funktioneller Gruppen im ka-talytischen Zentrum eine außerordentliche Reaktivität, Substrat- und Enantio-selektivität. Diese funktionellen Gruppen sind in der Regel Aminosäurereste undAmidbindungen des Peptid-Rückgrats, die durch die Tertiärstruktur des Enzymsan der richtigen Stelle gehalten werden.28

Für Reaktionen, bei denen ein (Übergangs-)Metall essentiell ist, hat die NaturEnzyme entwickelt, deren katalytisches Zentrum ein oder mehrere Metallatomeenthält, welche von zwei Koordinationssphären umgeben werden. Während dieprimäre Koordinationssphäre das Metall (Mkat) an seiner Position hält und auchmaßgeblich dessen Reaktivität bestimmt, ist die sekundäre Koordinationssphärefür die Substratselektivität verantwortlich (Schema 1.7). Dadurch hat die sekun-däre Koordinationssphäre oftmals auch einen größeren Einfluss auf die Enantio-selektivität.28,29

Mkat

primäreKoordinationssphäre

sekundäreKoordinationssphäre

Ru

O

NNMes Mes

Cl

Cl

NH

Protein

Spacer

Ru-5

N

Ts

N

Ts

7 8

kat. Ru-5

Schema 1.7: Links: Aufbau eines Metalloenzyms.28 Rechts: RCM von 7 zu 8 mit Hilfe des künstli-chen Metalloenzyms Ru-5.30–32

Diese Tatsache macht man sich auch bei der Herstellung künstlicher Metallo-enzyme zu Nutze. Künstliche Metalloenzyme sind Hybride aus einem Enzym undeinem in der Regel achiralen Metallkomplex (primäre Koordinationssphäre), derkovalent oder durch Gast-Wirt Interaktion (z. B. Biotin-Streptavidin) an das En-zym gebunden ist.32 Das Enzym stellt dabei die sekundäre Koordinationssphäre


bereit, wodurch eine substrat- und enantioselektive Reaktionsführung ermöglichtwird. Angewendet werden diese künstlichen Metalloenzyme vor allem in über-gangsmetallkatalysierten Reduktionen und Oxidationen, in denen nicht selten En-antiomerenüberschüsse größer 95 % beobachtet werden.32–34

Im Gegensatz dazu steht die Entwicklung von Metalloenzymen für die Ole-finmetathese noch ganz am Anfang. Die Arbeitsgruppen Ward und Hilvertberichteten von der Anbindung unterschiedlicher Ru-Komplexe des Hoveyda-Blechert-Typs an Avidin, Streptavidin und MjHSP (M. jannaschii small heatshock protein).30 Die Anwendung dieser Hybride beschränkt sich bisher einzig undallein auf die RCM von N,N -Diallyltosylamid (7).31 Die TON für diese Reaktionbetragen bisher zwischen 3 und 100. Dieser Wert liegt für etablierte homogeneKatalysatorsysteme bei 5000 und höher.35

10 1 Einleitung

1.2.3 Bioorthogonale Modifikation von Proteinen mittelsOlefinmetathese

Die Arbeitsgruppe Davis berichtete 2008 erstmals von der Modifikation einesProteins mittels CM an der Cystein-Mutante 9 der Serin-Protease Subtilisin Ba-cillus lentus (SBL).10 Das enthaltene Cystein wurde in einem zweistufigen Prozessmit Hilfe von O-Mesitylensulfonylhydroxylamin (MSH) und Allylmercaptan in einS -Allylcystein überführt (Schema 1.8). Diese Allylthioether zeichnen sich durcheine hohe Reaktivität in Kreuzmetathesen aus, was vermutlich durch eine Vor-koordination des Schwefelatoms an das Metallzentrum hervorgerufen wird.36

SH

Protein

S

Protein

S

Protein

9

1.) MSH2.) Allylmercaptan

10000 eqRu-4100 eq

30% tBuOH in H2O

Schema 1.8: Kreuzmetathese an einer Mutante der Serin-Protease SBL mit Hilfe eines Allyl-thioethers. MSH = O-Mesitylensulfonylhydroxylamin. = Marker.10

Als Kreuzpartner konnten Allylalkohol, modifizierte Saccharide und Polyethy-lenglycole in mäßigen bis exzellenten Ausbeuten für die Anbindung an das Prote-in verwendet werden.10,37,38 Bei genauer Betrachtung der Reaktionsbedingungenwerden allerdings auch die Limitierungen dieser Methode deutlich:

• Die Reaktion findet in einer wässrigen Pufferlösung statt, die 30 % tBuOHenthält. Diese Bedingungen werden nur von wenigen Proteinen toleriert.

• Eine quantitative Reaktion ist nur bei relativ einfachen Kreuzpartnern zubeobachten.

• Der Präkatalysator wird in Bezug auf das Protein in einem Überschuss von100 Äquivalenten eingesetzt.

Die auf Ruthenium basierenden Präkatalysatoren und vor allem die aus ihnenresultierenden, katalytisch aktiven Katalysatoren sind intolerant gegenüber pri-mären und sekundären Aminen.17,39 Durch die Verwendung von 100 eq Präkata-lysator konnte dieses Problem gelöst werden. Die Anbindung von Substraten, dieAmine enthalten, ist mit dieser Methode jedoch nicht möglich, da diese relativzum Präkatalysator in einem hundertfachen Überschuss eingesetzt werden.

1.3 Olefinmetathese in überkritischem CO2 11

1.3 Olefinmetathese in überkritischem CO2

Sämtliche bisher bekannten Metathesekatalysatoren auf Ruthenium-Basis wer-den durch starke Donorliganden inaktiviert.17 Vor allem primäre und sekundärealiphatische aber auch aromatische Amine (z. B. Imidazole) stellen hierbei eingroßes Problem dar. Diese funktionellen Gruppen müssen geschützt werden, umeine Olefinmetathese mit den oben genannten Katalysatoren zu ermöglichen. EineAlternative zur Verwendung von Schutzgruppen ist bei Aminen die Zugabe vonBrønsted-Säuren zur quantitativen Protonierung der Aminofunktionen.17,25,39

Eine weitere, bisher wenig beachtete Methode ist die Verwendung von überkriti-schem CO2 (scCO2) als Lösungsmittel.40 Diese Methode basiert darauf, dass inscCO2 Amine in situ als Carbaminsäuren geschützt werden und diese somit denKatalysator nicht mehr deaktivieren können.41 Gerade im Hinblick auf die Stabi-lität von Rutheniumcarbenkomplexen in der Anwesenheit von Proteinen könntedies eine Möglichkeit darstellen, die oben angesprochenen Probleme der Kataly-satordeaktivierung durch starke Donorliganden zu umgehen.

(a) Typisches Phasendiagrammeiner Reinsubstanz. pc = kri-tischer Druck, Tc = kritischeTemperatur.42

(b) Phasenübergang am kritischen Punkt. Flüssi-ge und Gasphase unterhalb (a) und am (b) kri-tischen Punkt. Überkritische Phase oberhalbdes kritischen Punkts (c).43

Abbildung 1.2: Phasendiagramm (links) und Photoserie eines Phasenübergangs von der flüssigenzur überkritischen Phase (rechts).

Eine überkritische Phase entsteht, wenn der Dampfdruck der flüssigen Phase sogroß wird wie der Druck in der Gasphase (Abbildung 1.2), was am kritischen Punktder Fall ist.42 Oftmals werden extrem hohe Drücke und Temperaturen benötigt,um den kritischen Druck (pc) und die kritische Temperatur (Tc) zu überschreiten.Die Lösungsmitteleigenschaften von überkritischen Fluiden unterscheiden sich

in der Regel deutlich von kondensierten Phasen:44

12 1 Einleitung

• Die Polarität des Fluids kann durch Änderung von Temperatur und Drucksehr stark variiert werden.

• Die Diffusionsgeschwindigkeit ist um das hundert- bis tausendfache höherals in Flüssigkeiten.

• Die niedrige Viskosität und die hohe Diffusionsgeschwindigkeit sorgen füreinen deutlich beschleunigten Wärme- und Stofftransport.

Vor allem CO2 eignet sich hervorragend als überkritisches Lösungsmittel für Re-aktionen, da es billig (Abfallprodukt in vielen großtechnischen Prozessen), nichtbrennbar, ungiftig und in hoher Reinheit verfügbar ist. Der überkritische Punktliegt für CO2 bei 31 ◦C und 74 bar. Damit eignet sich CO2 als Lösungsmittel so-wohl für organische Reaktionen als auch für Reaktionen mit Biomolekülen, da einphysiologischer Temperaturbereich eingehalten werden kann.

O

O

NHO

O

HN

10 11: 74 %

(Cy3P)2Cl2Ru=CH-CH=CPh2 (5 mol%)

scCO2 (T=40 ◦C, ρ=0.76 gml-1)

Schema 1.9: RCM eines sekundären Amins in scCO2.40

Die Arbeitsgruppe Fürstner und Leitner berichteten 1997 erstmals von derVerwendung von scCO2 als Lösungsmittel für Metathesereaktionen.40,45 Unter-sucht wurden ROMP von Norbornenen und RCM verschiedener Substrate zu 5-,7-, 15- und 16-Ringen. Eine Besonderheit stellte dabei der Ringschluss des sekun-dären Amins 10 zu 11 dar (Schema 1.9). In herkömmlichen organischen Lösungs-mitteln hätte dieses Substrat zu einer Inaktivierung des Katalysators geführt.

1.4 Enzymkatalysierte Reaktionen in überkritischem Kohlenstoffdioxid 13

1.4 Enzymkatalysierte Reaktionen in überkritischemKohlenstoffdioxid

Das Gebiet der Biokatalyse in nichtwässrigen Systemen ist seit der Entdeckung,dass die meisten Enzyme auch unter beinahe wasserfreien Bedingungen hervorra-gend arbeiten, immens gewachsen.42 Sowohl fluorierte als auch überkritische Lö-sungsmittel finden seitdem Verwendung in enzymkatalysierten Reaktionen. Daspopulärste Lösungsmittel ist dabei überkritisches CO2, da es bereits bei physio-logischen Temperaturen überkritisch ist. Es gibt jedoch zwei Eigenschaften vonscCO2, die dabei beachtet werden müssen. Überkritisches CO2 reagiert mit

• Aminen zu Carbaminsäuren.

• Wasser zu Kohlensäure.

Beide Prozesse sorgen dafür, dass die Azidität des Lösungsmittel zunimmt, wasbei pH-Wert abhängigen Reaktionen problematisch sein kann. Die Bildung vonCarbaminsäuren stellt außerdem dann ein Problem dar, wenn dadurch die räum-liche Struktur des Proteins beeinflusst wird, oder wenn die Aminofunktion für dieKatalyse notwendig ist.

F3C

OH

Cl

F3C

OH

Cl

F3C

OAc

Cl

80 bar: 96 %ee190 bar: 82 %ee

OAc , kat. Lipase CALscCO2 (55 ◦C, 80-190 bar)

Schema 1.10: Enzymkatalysierte Veresterung in scCO2 mit druckabhängigen Enantiomerenüber-schüssen.46

Da Druck und Temperatur einen immensen Einfluss auf die Lösungsmitteleigen-schaften einer überkritischen Phase haben (Kapitel 1.3), verwundert es nicht, dassdadurch auch Reaktionsgeschwindigkeiten und Enantioselektivitäten maßgeblichbeeinflusst werden (Schema 1.10).46 Ähnliche Effekte wurden bei der Veränderungvon Temperatur und Wassergehalt beobachtet.42,47

Diese Ergebnisse zeigen, dass sich Proteine in scCO2 handhaben lassen undin der Regel nicht denaturieren. Da sämtliche Amine und gegebenenfalls auchandere nukleophile funktionelle Gruppen in situ als ihre CO2-Addukte geschütztwerden, sollte es in scCO2 möglich sein, Ru-basierte Metathesekatalysatoren fürdie Modifikation von Proteinen zu verwenden, ohne dass diese deaktiviert werden.

2 Allgemeiner Teil2.1 Konzept und Zielsetzung

2.1.1 Mechanistische Betrachtung von CM, ROCM undROMP

Wie bereits einleitend erwähnt, eignet sich die Olefinmetathese prinzipiell für diebioorthogonale Modifikation von Proteinen. Viele der dabei auftretenden Limitie-rungen resultieren aus einer Intoleranz der Präkatalysatoren und der daraus her-vorgehenden katalytisch aktiven Spezies gegenüber starken Donorliganden (vor-rangig primäre und sekundäre Amine).17

Die Tatsache, dass Metalloenzyme (Kapitel 1.2.2), die einen Ru-Carbenkom-plex tragen, isolierbar und teilweise sogar kristallisierbar sind, deutet auf einegewisse Toleranz von Präkatalysatoren des Hoveyda-Blechert-Typs (Ru-4)gegenüber den in Proteinen vorkommenden funktionellen Gruppen hin.32 Nichts-destotrotz sprechen die niedrigen TON von Metalloenzymen in RCM (Kapitel1.2.2) und die benötigte Katalysatormenge (100 eq) bei der bioorthogonalen Mo-difikation von Proteinen mittels CM (Kapitel 1.2.3) dafür, dass die katalytischaktiven Spezies bei der Olefinmetathese in wässrigen Systemen sehr empfindlichauf die Proteinumgebung reagieren.

Ru

O

NNMes Mes

Cl

Cl

Ru-4

[Ru]R1 R

2

Ru-6

R1 [Ru] CH2 R

2R

1

12 Ru-7

Schema 2.1: Links: HOVEYDA-BLECHERT-Präkatalysator. Rechts: Vereinfachter Reaktionsmecha-nismus einer CM (auf die Darstellung der Metalla-Cyclobutankomplexe wurde derÜbersichtlichkeit halber verzichtet). [Ru] = Cl2Ru(SIMes).48

Die Ursache für diese erhöhte Instabilität kann anhand des Mechanismus einerCM veranschaulicht werden (Schema 2.1). Während der Präkatalysator Ru-4 als16 Valenzelektronen (VE)-Komplex vorliegt und damit bereits eine freie Koordi-

16 2 Allgemeiner Teil

nationsstelle besitzt, handelt es sich bei den katalytisch aktiven Komplexen Ru-6und Ru-7 um 14 VE-Spezies, die damit deutlich elektrophiler sind als der kor-respondierende Präkatalysator. Der Komplex Ru-6 kann durch den Rest R1 einegewisse sterische und elektronische Stabilisierung erfahren, aufgrund mangelnderStabilisierungsmöglichkeiten ist Ru-7 hingegen extrem reaktiv und damit auchinstabil. Dies wird vor allem dann problematisch, wenn funktionelle Gruppen imSubstrat vorkommen, die als (inaktivierender) Ligand dienen können oder es sichum stark verdünnte Reaktionslösungen handelt, in denen die bimolekulare Reakti-on zwischen Olefin und katalytisch aktiver Spezies verlangsamt wird und letzteredamit die Gelegenheit zu Zersetzungsreaktionen bekommt.Eine Alternative zur CM stellt die 1996 erstmals vom Arbeitskreis Blechert

beschriebene ROCM mit Norbornenen dar.24 Da die Ringöffnung von Norbor-nenen durch den damit verbundenen Abbau von Ringspannung irreversibel ist,verläuft diese Reaktion unter kinetischer Kontrolle. Dabei erscheinen zwei unter-schiedliche Reaktionsmechanismen (Schema 2.2, Weg A und Weg B) als plausibel,bei denen ebenfalls die Komplexe Ru-6 und Ru-7 durchlaufen werden. Die fol-gende Diskussion wird der Einfachheit halber am Beispiel von Weg A geführt, giltaber für Weg B gleichermaßen:

Weg A Weg B

[Ru]

R2

R1

R1 [Ru]

R2

Ru-8 12

R2

[Ru]R1

Ru-9

[Ru]

R2

R1R1

Ru-10

R2

[Ru]R1

R2

R1

[Ru] CH2

R2

13 Ru-6 14 Ru-7 13

irreversib e

l

Schema 2.2: Zwei mögliche Reaktionsmechanismen der Ringöffnungskreuzmetathese von Norbor-nenen (vereinfacht, auf die Darstellung der Metalla-Cyclobutankomplexe in Weg Bwurde der Übersichtlichkeit halber verzichtet). [Ru] = Cl2Ru(SIMes).

2.1 Konzept und Zielsetzung 17

Durch eine [2+2]-Cycloaddition des Ru-Carbenkomplexes Ru-6 an das Nor-bornen 13 bildet sich gemäß dem Chauvin-Mechanismus der Metalla-Cyclo-butankomplex Ru-9 (Schema 2.2). Da das Norbornen 13 über eine gespannte,Z -konfigurierte Doppelbindung verfügt und der 14 VE-Komplex Ru-6 sehr reak-tiv ist und durch R1 nur eine geringe sterische Abschirmung erfährt, erscheint essinnvoll, dass diese Cycloaddition eine hohe Reaktionsgeschwindigkeit aufweist.Ru-9 zerfällt anschließend in einer [2+2]-Cycloreversion zu Ru-8. Dieser Schrittist aufgrund der dabei frei werdenden Ringspannung irreversibel.In einer weiteren [2+2]-Cycloaddition des Carbenkomplexes Ru-8 an das ter-

minale Olefin 12 entsteht der Metalla-Cyclobutankomplex Ru-10. Die bei derROCM beobachtete hohe Chemoselektivität basiert vermutlich auf der Tatsache,dass der Carbenkomplex Ru-8 durch den Fünfring, die Doppelbindung mit R1 undden Substituenten R2 eine effektive sterische Abschirmung erfährt. Durch dieseAbschirmung ist es denkbar, dass die Reaktion von Ru-8 zu Ru-6 verhältnismä-ßig langsam abläuft. Anschließend zerfällt Ru-10 in einer [2+2]-Cycloreversionunter Produktbildung (14) zu Ru-6 und schließt damit den Katalysezyklus.Dieser Diskussion folgend sollte einerseits Ru-6 langsam gebildet und schnell

weiter umgesetzt werden und andererseits der Komplex Ru-8 schnell gebildet undlangsam weiter umgesetzt werden, wodurch letzterer der im zeitlichen Mittel inhöherer Konzentration vorliegende Ru-Carbenkomplex wäre. Da in diesem Kom-plex eine effiziente Abschirmung des Metallzentrums vorliegt, sollte die ROCMverglichen mit einer CM robuster gegenüber deaktivierenden Donorliganden seinund sich damit auch besser für Reaktionen in Anwesenheit letzterer eignen.Anhand des Mechanismus der ROCM lässt sich auch deren hohe Selektivität

bezüglich der Bildung des Heterokupplungsprodukts erklären: Die Bildung des Ho-mokupplungsprodukts aus zwei terminalen Olefinen kann nur aus einer Reaktionvon Ru-6 mit 12 hervorgehen. Diese Reaktion ist im Gegensatz zur Bildung vonRu-9 reversibel und die Triebkraft frei werdender Ringspannung fehlt ebenfalls.Daher wird das Produkt der CM zweier terminaler Olefine bei der ROCM in derRegel nicht beobachtet (solange kein Überschuss des terminalen Olefins verwendetwird). Eine weitere mögliche Nebenreaktion ist die Oligomerisation des Norbor-nens. Dafür wäre eine Reaktion des sterisch gehinderten Komplexes Ru-8 miteinem weiteren zwar reaktiven aber ebenfalls sterisch anspruchsvollen Norbornen13 notwendig. Diese Reaktion ist jedoch gegenüber der ROCM mit dem sterischweniger anspruchsvollen terminalen Olefin 12 kinetisch benachteiligt.49


[Ru]Ar

[Ru]

R

Ar

n

Ru-4 Ru-11

R

n+1

1515

Schema 2.3: Vereinfachter Mechanismus einer ROMP (auf die Darstellung der Metalla-Cyclobutan-komplexe wurde der Übersichtlichkeit halber verzichtet). [Ru] = Cl2Ru(SIMes). Ar =2-Isopropoxyphenyl.

Die ROCM verläuft über langlebigere Zwischenstufen (Ru-8 vs. Ru-6) als dieCM. Ein Extremfall derartiger Abschirmung ist bei der ROMP von Norbornenenzu finden, da sich der Katalysator (Ru-11) dabei ständig am Ende einer Poly-merkette befindet und somit eine nicht unerhebliche sterische Abschirmung undeine daraus resultierende kinetische Stabilisierung erfährt (Schema 2.3). In vielenFällen wird dadurch sogar eine lebende Polymerisation ermöglicht, deren Voraus-setzung es ist, dass der Katalysator am Polymer stabil ist, solange keine weiterenMonomereinheiten verfügbar sind.50

2.1.2 Konzeptentwicklung

Die mechanistischen Betrachtungen der Olefinmetathese machen deutlich, dass beiallen drei diskutierten Varianten (CM, ROCM und ROMP) 14 VE-Spezies durch-laufen werden. Für eine effiziente Proteinmodifikation durch Metathese müssendiese entweder stabilisiert oder ganz vermieden werden. Im Folgenden werdenzwei Methoden vorgestellt, die diese Bedingungen erfüllen könnten:

Protein

[Ru]

O

Protein

O

Protein

16 Ru-13

[Ru]

O

Ru-12 O

Schema 2.4: Modifikation eines Norbornen-tragenden Proteins mittels ROCM. = Marker. [Ru]= Cl2Ru(SIMes).

Bei der in Schema 2.4 dargestellten Methode wird eine an ein Protein gebun-dene Norbornen-Einheit (16) mit dem Ru-Komplex Ru-12 (16 VE) umgesetzt.

2.1 Konzept und Zielsetzung 19

Dieser Komplex wird als Reagenz verwendet, um einen Marker auf das Proteinzu übertragen. Dabei entsteht ein durch das geöffnete Norbornen und das Proteinabgeschirmter 14 VE-Komplex (Ru-13). Ob dieser lange genug überlebt, um bei-spielsweise durch ein Abfangreagenz zerstört zu werden, oder schon zuvor durchAmine inhibiert wird, ist unerheblich, da die gewünschte Modifikation zu diesemZeitpunkt bereits stattgefunden hat. Da der Komplex Ru-13 durch das Proteinstark abgeschirmt ist, erscheint es unwahrscheinlich, dass es zu einer Oligomerisie-rung mit weiterem 16 kommt. Eine solche Reaktion kann unter Umständen auchgewünscht sein. In diesem Fall kann das Norbornen an einer gut zugänglichenStelle am Protein angebunden werden, um eine Oligomerisation zu erlauben.

[Ru]

O

Protein

O

[Ru]

n

Protein

Ru-14 Ru-15

n×17

Schema 2.5: Modifikation eines Metalloproteins mittels ROMP. [Ru] = Cl2Ru(SIMes). = Marker.

Für die in Schema 2.5 gezeigte Methode ist ein Metalloprotein (Ru-14) not-wendig, bei dem der Ru-Komplex über die Styrenethereinheit mit dem Proteinverknüpft ist. Nach Zugabe des Norbornens 17 beginnt eine Oligomerisation vomProtein aus. Die dabei durchlaufene 14 VE-Spezies Ru-15 ist sehr gut abgeschirmtund entspricht damit den oben genannten Kriterien. Nach der Reaktion könntedieser Komplex ebenfalls mit einem Abfangreagenz zerstört werden.


2.1.3 Zielsetzung

Um die oben vorgestellten Konzepte zur Proteinmodifikation mittels ROCM undROMP umzusetzen, sollen im Rahmen dieser Arbeit Norbornene und Ruthenium-komplexe des Hoveyda-Blechert-Typs synthetisiert werden, die sich zur An-bindung an Proteine eignen. Des weiteren sollen Norbornene und Rutheniumkom-plexe mit biologisch und biotechnologisch interessanten Funktionalitäten (Fluo-reszenzmarker, PEGs, Perfluoralkane, etc.) hergestellt werden, um diese mittelsROMP und ROCM an Proteine anzubinden. Außerdem sollen Aminosäuren mitNorbornen- bzw. Styrenethereinheit synthetisiert werden, welche mit biotechnolo-gischen Methoden in Proteine eingebaut werden können, um eine bioorthogonaleModifikation letzterer zu ermöglichen.Für die erforderliche Expertise in der Proteinhandhabung, -reinigung und

-analyse sollte eine enge Kooperation mit der biologisch/biochemisch arbeitendenGruppe Budisa angestrebt werden.Im Rahmen dieser Arbeit gilt es, folgende Fragestellungen zu untersuchen:

• Welche Norbornene eignen sich für eine schnelle und effiziente Modifikationvon Proteinen?

• Wie lässt sich die Anbindung von Norbornenen und Ru-Carbenkomplexenan Proteine realisieren, welche Linker werden toleriert?

• Welche Aminosäurereste stören die Modifikation?

• Lassen sich Modifikationen von Proteinen mit problematischen Aminosäure-resten in scCO2 anstelle von wässrigen Systemen durchführen?

• Können Aminosäuren mit Norbornen- bzw. Styrenethereinheit synthetisiertund in Proteine eingebaut werden, um eine bioorthogonale Modifikation zuermöglichen?

2.2 Norbornene zur Anbindung an Proteine 21

2.2 Norbornene zur Anbindung an Proteine

Vorarbeiten aus dem Arbeitskreis Blechert deuten darauf hin, dass einerseitstrizyklische Norbornene tendenziell reaktiver sind als bizyklische und andererseitsauch die im Norbornen vorhandenen funktionellen Gruppen einen starken Einflussauf dessen Reaktivität in ROCM und ROMP haben.51,52 Im Folgenden wird dieSynthese eines trizyklisches Norbornens (20) beschrieben, das eine einfache Varia-tion der am Trizyklus angebrachten funktionellen Gruppen erlaubt. Diese wurdendazu genutzt, verschiedene Linker in divergenten Synthesen an das Norbornenanzubinden.

2.2.1 Synthese des Norbornen-Bausteins

Für die Herstellung des Amins 20 wurde eine literaturbekannte Vorschrift ausdem Arbeitskreis Blechert verwendet.22 Das Norbornengerüst wurde durch ei-ne Diels-Alder Reaktion von Maleimid (18) mit einem geringen ÜberschussCyclopentadien aufgebaut. Als einziges Produkt wurde dabei selektiv das endo-Isomer 19 erhalten.

NH

O

O

NH

O

O

NH NH2+Cl-

18 19: 90 % 20 21: 88 % über2 Stufen

CpHDEE

LiAlH4

THF, RückflussHCl in DEE

RT

Schema 2.6: Synthese des Amin-Bausteins 21 durch DIELS-ALDER Reaktion mit anschließenderAlanatreduktion.

Bei der darauffolgenden Alanatreduktion stellte sich heraus, dass das Amin20 sehr empfindlich gegenüber Oxidation ist, sich nur schwer von Verunreinigun-gen (nicht vollständig reduzierte Intermediate) trennen lässt und außerdem leichtsublimiert, was die vollständige Entfernung des Lösungsmittels erschwerte. Alleangesprochenen Probleme konnten gelöst werden, indem das Reaktionsgemischnach Hydrolyse und anschließender Abtrennung des Alanats durch Filtration mitetherischer HCl versetzt wurde. Das dabei ausfallende Ammoniumsalz 21 warnicht flüchtig und stabil gegenüber Oxidation, womit es eine stabile Lagerformdes Amins 20 darstellt.


2.2.2 Amid-Norbornen mit 2-Bromacetamid-Linker

Für die Anbindung eines Norbornens an ein Protein kommen unter anderem2-Bromacetamide in Frage, da diese als Linker für die ortsselektive Modifikationvon Cystein-Thiolen bekannt sind. In einem ersten Versuch zur Herstellung desNorbornens mit 2-Bromacetamid-Linker 23 wurde das Ammoniumsalz 21 un-ter Eiskühlung mit 2-Bromessigsäurebromid versetzt (Schema 2.7). Als Haupt-produkt wurde dabei jedoch das durch Substitution mit Chlorid entstandene2-Chloracetamid 22 isoliert.

NH2+Cl- N

O

ClN

O

Br

21 22: HP 23: NP

NHN

O

N N

O

Br

20 24: HP 23: NP

BrBr

O

, NEt3DCM, 0 ◦C → RT

BrBr

O


Schema 2.7: Unselektive Reaktionen bei der Herstellung des 2-Bromacetamid-Linkers 23. HP =Hauptprodukt, NP = Nebenprodukt.

Durch Verwendung des freien Amins 20 konnte die Substitutionsreaktion mitChlorid erfolgreich verhindert werden. Das Hauptprodukt war allerdings das durchzweifache Substitution entstandene Amin 24, was darauf schließen lässt, dass dasfreie Amin eine zu hohe Nukleophilie besitzt, um unter den gegebenen Reakti-onsbedingungen ausreichend zwischen dem Angriff der Carbonylfunktion und derα-Substitution zu differenzieren.

NH

O

O

NH2Br N

O

Br

19 25: 63 % 23: 96 %

1.) LiAlH4,THF, Rückfluss2.) HBr(g), RT

BrBr

O

, NEt3DCM, -78 ◦C → RT

Schema 2.8: Herstellung des 2-Bromacetamid-Linkers 23 mit Hilfe des Ammoniumbromids 25.

Aus diesem Grund wurde analog zur Synthese des Ammoniumchlorids 21 dasAmmoniumbromid 25 hergestellt. Hierfür wurde das Imid 19 zum Amin redu-ziert, welches anschließend durch Einleiten von gasförmigem HBr in Form des


korrespondierenden Ammoniumbromids 25 gefällt wurde (Schema 2.8). Um ei-ne gute Differenzierung zwischen Carbonylfunktion und α-Position zu erreichen,wurde die anschließende Reaktion mit 2-Bromessigsäurebromid bei -78 ◦C durch-geführt. Auf diese Weise konnte das Amid 23 in einer Gesamtausbeute von 54 %über 4 Stufen hergestellt werden.Das so erhaltene Norbornen mit 2-Bromacetamid-Linker wurde in Kooperation

mit der Arbeitsgruppe Budisa an das Protein eGFP (engl.: enhanced green fluo-rescent protein) angebunden. Dieses Protein wurde für die Anbindungsversucheausgewählt, da es intensiv grün fluoresziert, solange seine Tertiärstruktur intaktist. Diese Eigenschaft erlaubt es, sowohl qualitative als auch quantitative Aussagenhinsichtlich der Proteinstabilität in Anwesenheit eines Modifikationssubstrates zutreffen. Bei den Anbindungsversuchen stellte sich heraus, dass das Protein nichtdenaturierte, die Anbindung selbst jedoch auch nach mehreren Stunden nicht voll-ständig war. Dies liegt möglicherweise an dem stark nukleophilen Charakter desAmins 20, wodurch auch das korrespondierende Amid sehr elektronenreich ist.Dies könnte zu einer Stabilisierung der C –Br-Bindung und damit zu einer verrin-gerten Reaktivität in Substitutionsreaktionen führen. Aus diesem Grund wurdeim Folgenden die Verwendung anderer Linker untersucht.

2.2.3 Amid-Norbornen mit Maleimid-Linker

Da das Norbornen mit 2-Bromacetamid-Linker in Anbindungsversuchen an eGFPeine sehr geringe Reaktivität zeigte (Kapitel 2.2.2), sollte im Folgenden ein Norbor-nen hergestellt werden, das sich mit Hilfe einer anderen Linkereinheit an Cystein-Thiols anbinden lässt. Da Maleimide ebenfalls für ihre hohe Reaktivität undSelektivität bezüglich Cystein-Resten bekannt sind, wurde ein Norbornen mitMaleimid-Linker hergestellt.Dazu wurde zuerst die kommerziell erhältliche Carbonsäure 26 zum Carbonsäu-

rechlorid 27 umgesetzt (Schema 2.9). Während eine für die 3-Maleimidopropan-säure bekannte Literaturvorschrift unter Verwendung von refluxierendem Thionyl-chlorid zu einer Zersetzung des Maleimids führte, konnte die gewünschte Verbin-dung 27 mit Oxalylchlorid und katalytischen Mengen DMF bei Raumtempera-tur (RT) hergestellt werden.53,54 Die darauf folgende Amidierung zu 28 liefertedas gewünschte Norbornen mit Maleimid-Linker in einer Ausbeute von 60 %.Dieses wurde ebenfalls von der Arbeitsgruppe Budisa an eGFP angebunden.

Die Reaktionszeit bis zu einer vollständigen Anbindung verringerte sich dabei


OH

O

N

O

O

Cl

O

N

O

O

26 27: quant.

(COCl)2, kat. DMFDCM, RT

Cl

O

N

O

O

N

O

N

O

O

27 28: 60 %

21, NEt3DCM, -78 ◦C → RT

Schema 2.9: Herstellung des Amid-Norbornens mit Maleimid-Linker 28.

auf unter 30 min. Sämtliche Versuche, dieses modifizierte Protein in einer ROCMmit verschiedenen Präkatalysatoren umzusetzen, waren erfolglos. Daher wurdevermutet, dass das verwendete Norbornen bei einer ROCM keine ausreichendeReaktivität aufweist. Um dies zu klären, sollten Norbornene mit verschiedenenSubstituenten auf ihre Reaktivität in ROMP hin untersucht werden, da deren Ki-netik im Gegensatz zur ROCM nur von einem statt von zwei Substraten abhängt.


2.2.4 Reaktivität verschiedener Norbornene in der ROMP

Norbornene sind für ihre außerordentliche Reaktivität in der ROMP bekannt.50

Eine systematische Untersuchung der Reaktivität in Abhängigkeit von dem je-weiligen Substituenten ist jedoch bisher nicht durchgeführt worden. Da durch diezuvor beschriebenen Synthesen und aus der Arbeit von Axel Kannenberg55

eine Reihe von Norbornenen mit unterschiedlichsten elektronischen Eigenschaftenzur Verfügung stand, wurden diese im Folgenden auf ihre Reaktivität hin unter-sucht.

0 5 10 15 20 25 30 350

20

40

60

80

100

Zeit (min)

Umsatz

(%)

N Ph (29) N

O

O

Ph (30) N

O

N

O

O

(28) NH2+Cl- (21)

N S

O

O

Cl

(31) N S

O

O

(32) N

O

NH

O

OMe

NHAc

(33)

Abbildung 2.1: Kinetische Untersuchung der ROMP von Norbornenen mit verschiedenen elek-tronischen Eigenschaften. Reaktionsbedingungen: Norbornen (0.1 M), Toluol (ca.0.07 M) und Ru-4 (0.05 mol%) in CD2Cl2 bei 25 ◦C. Bestimmung des Umsatzes an-hand der Integrale der Doppelbindungsprotonen im Norbornen und der CH3-Gruppeim Toluol.

Dazu wurde eine Lösung aus Norbornen (0.1 M) und Toluol (interner Standard,ca. 0.07 M) in CD2Cl2 1H-NMR-spektroskopisch vermessen, anschließend mit ei-ner Lösung des Präkatalysators Ru-4 (0.05 mol%) in CD2Cl2 versetzt und über


einen Zeitraum von 35 min im Abstand von 3 min 1H-NMR-spektroskopisch ver-messen. Die angegebenen Konzentrationen beziehen sich auf das Volumen nachZugabe des Präkatalysators. Die Bestimmung des Umsatzes erfolgte anhand derIntegrale der Doppelbindungsprotonen im Norbornen und der CH 3-Gruppe imToluol. Dabei konnte ein enormer Einfluss des Substituenten am Ringstickstoffauf die Polymerisationsgeschwindigkeit festgestellt werden (Abbildung 2.1).Aliphatische (31) und aromatische Sulfonamide (32) zeigten dabei die höchste

Reaktivität. In diesen Fällen konnte bereits bei der ersten Messung das Monomerentweder gar nicht oder nur noch in Spuren nachgewiesen werden. Geringfügigweniger reaktiv waren das Ureat 33 und erstaunlicherweise auch das Anilin 29.Dies ist interessant, da die meisten Amine als Katalysatorgift fungieren. Bei die-sen beiden Norbornenen konnte nach spätestens 15 min ein vollständiger Umsatznachgewiesen werden. Das N -Phenylimid 30 hingegen zeigte eine deutlich gerin-gere Reaktivität. Ein akzeptabler Umsatz konnte hier erst nach 30 min festgestelltwerden. Als noch unreaktiver stellten sich Amide (28) heraus. Der Umsatz nach30 min betrug lediglich 37 %. Beim Ammoniumchlorid 21 konnte im Rahmen derMessgenauigkeit keine Reaktion festgestellt werden.Als mögliche Ursachen dieser Beobachtungen kommen eine unterschiedlich star-

ke Ringspannung im Norbornen oder eine Vorkoordination des Katalysators an dieentsprechende funktionelle Gruppe in Frage. Um dies genauer beurteilen zu kön-nen, werden im Folgenden die kristallographischen Daten verschiedener Norbor-nene miteinander verglichen. Da nicht alle kinetisch vermessenen Verbindungen(Abbildung 2.1) kristallisierbar waren, werden teilweise die Daten von strukturellsehr ähnlichen Verbindungen zur Diskussion herangezogen.Falls eine verschieden stark ausgeprägte Ringspannung für die Reaktivität des

jeweiligen Norbornens verantwortlich ist, sollten markante Unterschiede zwischenden Bindungslängen und -winkeln zu beobachten sein. Diese wurden in Tabelle2.1 für verschieden substituierte Norbornene und Cyclohexen gegenübergestellt.Generell lässt sich sagen, dass die Länge einer Bindung einhergeht mit ihrer Re-

aktivität, wobei sich nur Bindungen gleicher Bindungsordnung und gleicher Atomedirekt miteinander vergleichen lassen. Ein ausschlaggebendes Indiz für die Reak-tivität einer Doppelbindung könnte demnach deren Länge sein. Mit Ausnahmevon Eintrag 6 variiert die Länge der C–C-Doppelbindungen (d1) in Tabelle 2.1 umdurchschnittlich ± 0.005 Å.


Eintrag funkt. Gr. Verb. d1 d2 α α′ β β′

1 N S Alk

O

O

34 1.327 2.240 107.49 107.49 68.39 68.39

2 N S Ar

O

O

35 1.325 2.250 107.57 108.06 68.89 69.04

3 N

O

O

Ph 30 1.331 2.250 107.47 107.92 68.83 68.96

4 NH2+Cl- 21 1.333 2.242 107.42 107.42 68.41 68.41

5 O

O

O

Lit.56 1.332 2.263 107.83 107.89 69.05 69.07

6 O

O

O

Lit.57 1.342 2.256 107.32 107.69 68.60 68.76

7 Lit.58 1.334 2.229 107.58 106.55 68.05 67.61

8 Lit.59 1.334 2.958 122.79 123.08 92.56 92.73

Tabelle 2.1: Vergleich der Bindungslängen und -winkel in verschiedenen Norbornenen. Bindungslän-gen sind in Å angegeben, Bindungswinkel in Grad.

Ein Zusammenhang zwischen den Bindungslängen der Doppelbindung und derReaktivität lässt sich allerdings nicht erkennen. Außerdem fällt auf, dass sich dieBindungslängen in Cyclohexen (Eintrag 8) und Norbornen (Eintrag 7) trotz deut-lich unterschiedlicher Ringspannung und Reaktivität nicht unterscheiden. Damitscheidet die Bindungslänge der C–C-Doppelbindungen als Maß für deren Reakti-vität aus. Betrachtet man den Abstand der beiden allylischen Kohlenstoffatome(d2) und die Winkel α, α′, β und β′ an den jeweiligen Doppelbindungen, lässt sichnun ein deutlicher Unterschied zu Cyclohexen feststellen. Es lässt sich jedoch unterden Norbornenen kein Trend erkennen, demzufolge sich deren Reaktivität anhandvon Winkeln oder Abständen voraussagen lässt. Dies legt die Vermutung nahe,dass die signifikanten Unterschiede in der Reaktivität der Norbornene auf koordi-native Effekte und nicht auf eine veränderte Ringspannung im Norbornengerüst


zurückzuführen ist.Aus der Kristallstruktur des Norbornens mit aliphatischem Sulfonamid (34)

wird deutlich, dass sowohl das Stickstoffatom im Pyrollidin-Ring als auch diebeiden Sauerstoffatome des Sulfonamids in Richtung der Doppelbindung zeigen.Vermutlich ermöglicht dies eine Vorkoordination des Metallzentrums in direkterNachbarschaft zur Doppelbindung und damit eine Steigerung der Reaktivität.

Abbildung 2.2: Kristallstruktur von 34 (Schwingungsellipsoide für 50 % Aufenthaltswahrscheinlich-keit).

Da sich Sulfonamid- und Ureatfunktionalitäten als besonders reaktionsbeschleu-nigend herausgestellt haben, wurden ab diesem Zeitpunkt ausschließlich Norbor-nene mit einem solchen Substitutionsmuster hergestellt. Dies führte insbesonderezur Herstellung der für divergente Synthesen geeigneten Verbindungen 34 und 35.


2.2.5 Strategische Bausteine für Sulfonamid-Norbornene

Aus dem oben genannten Grund sollte sowohl ein aliphatisches als auch ein aroma-tisches Norbornen-Sulfonamid mit Maleimid-Linker hergestellt werden. Die Syn-thesen sollten möglichst divergent angelegt sein, um von einem späten Bausteinaus auch Norbornene mit anderen Linkern oder Markern herstellen zu können.

N S

O

O

I

N S

O

O Br

34 35

Abbildung 2.3: Strategische Intermediate für die divergente Synthese von Sulfonamid-Norbornenen.

Als strategische Intermediate wurden die in Abbildung 2.3 gezeigten Sulfonami-de 34 und 35 ausgewählt, da sich diese sehr leicht durch nukleophile Substitutionderivatisieren lassen, ohne dabei die elektronische Umgebung des Norbornens unddamit dessen Reaktivität zu beeinflussen.

NH2+Cl-

N S

O

O

Cl

N S

O

O

I

21 31: 66 % 34: 53 %

ClS

O

O

Cl


NaI, AcetonRückfluss

Schema 2.10: Synthese der strategischen Zwischenstufe 34 für aliphatische Sulfonamid-Norbornene.

Die Synthese des aliphatischen Norbornens erfolgte durch Sulfamidierung desAmins 21 mit kommerziell erhältlichem 3-Chloropropan-1-sulfonylchlorid (Schema2.10). Um eine ausreichende Reaktivität in nukleophilen Substitutionsreaktionenzu erreichen, wurde eine Finkelstein-Reaktion angeschlossen, um das Chloridgegen Iodid auszutauschen.

NH2+Cl- N S

O

O Br

21 35: 72 %

Cl S

O

O Br

36 , NEt3DCM, -78 ◦C

Schema 2.11: Synthese der strategischen Zwischenstufe 35 für aromatische Sulfonamid-Norborne-ne.


Der Baustein 35 für aromatische Sulfonamid-Norbornene konnte in einer Stufeaus dem Amin 21 und dem Sulfonylchlorid 36 hergestellt werden (Schema 2.11).Um einen Austausch des Bromids gegen Chlorid zu verhindern, war es essentiell,nach Ende der Reaktion (DC-Kontrolle) -78 ◦C kalten Diethylether (DEE) zuzu-geben, um eine vollständige Fällung des entstandenen Triethylammoniumchloridszu gewährleisten. Dieses wurde durch sofortige Filtration aus der Lösung entfernt.

2.2.6 Sulfonamid-Norbornene mit Maleimid-Linker

Im Falle des aliphatischen Sulfonamid-Norbornens sollte das Iodid in 34 durchMaleimid ersetzt werden. Maleimid selbst kann jedoch nicht als Nukleophil einge-setzt werden, da es sowohl als Michael-Donor als auch als Michael-Akzeptorfungiert.60

NH

O

O

NHO

O

O

NS

O

O

N

O

OO

18 37: 83 % 38: 89 %

FuranDEE, RT

34, K2CO3

DMF

NS

O

O

N

O

OO

NS

O

O

N

O

O

38 39: 65 % (85 % brsm)

160 ◦C, 5 minMesitylen

Schema 2.12: Herstellung des Maleimid-Linkers mit aliphatischem Sulfonamid-Norbornen.

Daher wurde Maleimid zuerst in einer Diels-Alder-Reaktion mit Furan ge-schützt (Schema 2.12).61,62 Das Addukt 37 wurde dabei in einem endo/exo-Ver-hältnis von 55:45 erhalten. Weil die entsprechende Retro-Diels-Alder-Reaktionbereits ab ungefähr 70 ◦C zwar langsam aber doch merklich stattfindet, wurde dieanschließende Substitutionsreaktion zu 38 bei RT durchgeführt.Bei Testansätzen für die Entschützung wurde herausgefunden, dass die Ausbeu-

te durch unerwünschte Nebenreaktionen vermindert wird. Die besten Ausbeutendes gewünschten Produkts 39 wurden erhalten, wenn das Reaktionsgemisch nurkurz, dafür aber sehr hoch erhitzt wurde. Die Ausbeute konnte durch erneuteUmsetzung des zurückgewonnenen Startmaterials von 65 % auf 85 % (brsm: engl.based on recovered starting material) gesteigert werden.


Für das aromatische Sulfonamid-Norbornen kam ein Austausch des Bromids in35 gegen Maleimid nicht in Frage, da dieses in benzylischer Position als Abgangs-gruppe fungieren könnte. Daher wurde als Spacer ein Ether gewählt.

O

O

O

OO

O

O

NO

O

O

OH

40: 95 % 42: 41 %

FuranDEE, RT

H2NOH

41EtOH, 65 ◦C

Schema 2.13: Synthese des Nukleophils zur Addition an 35.

Nach einer literaturbekannten Vorschrift wurde Maleinsäureanhydrid mit Furanumgesetzt (Schema 2.13).63 Das dabei selektiv entstandene exo-Isomer 40 wurdeanschließend mit Ethanolamin umgesetzt und in mäßiger Ausbeute der Alkohol42 erhalten.64

N S

O

O Br

N S

O

O O

N

O

O

O

35 43: 76 %

N S

O

O O

N

O

O

O N S

O

O O

N

O

O

43 44: 94 %

42, KOtBuTHF, RT


Schema 2.14: Herstellung des Maleimid-Linkers mit aromatischem Sulfonamid-Norbornen.

Der Alkohol wurde mit KOtBu deprotoniert, um in einer nukleophilen Substitu-tion 43 zu generieren. In der darauffolgenden Retro-Diels-Alder-Reaktion bei160 ◦C konnte 43 zu 44 entschützt werden. Eine Zersetzungsreaktion wurde indiesem Fall nicht beobachtet.Die hergestellten Sulfonamid-Norbornene mit Maleimid-Linker konnten von der

Arbeitsgruppe Budisa erfolgreich an die α-Untereinheit von Rinderhämoglobinangebunden werden.


2.3 Ru-Carben-Komplexe zur Anbindung anProteine

2.3.1 Ligandendesign

Die Verwendung des Hoveyda-Blechert Präkatalysators (Ru-4) für die Mo-difikation von Proteinen mittels CM ist seit längerem bekannt (Kapitel 1.2.3).In neueren Arbeiten konnte außerdem gezeigt werden, dass sich dieser Komplexüber das N -heterocyclische Carben (NHC) auch an Proteine anbinden lässt (Ka-pitel 1.2.2). Für die geplante Proteinmodifikation mittels ROMP ist allerdingseine Anbindung des Komplexes über den Styrenetherliganden erforderlich. Diedafür notwendige Linkereinheit sollte einen möglichst geringen Einfluss auf dieelektronische Situation am Metallzentrum haben, da die Liganden im Hoveyda-Blechert Präkatalysator hinsichtlich Reaktivität und Stabilität bereits sehr gutauf einander abgestimmt sind. Alle für die Anbringung des Linkers denkbarenPositionen sind in Schema 2.15 durchnummeriert und werden im Folgenden inHinblick auf ihren Einfluss auf das Metallzentrum und die synthetische Zugäng-lichkeit diskutiert.

22

33

4455

11Ru

O

6677

NNMes Mes

Cl

ClRu

O

NNMes Mes

Cl

Cl

Spacer Linker

Ru-4

Schema 2.15: Konezpt der Derivatisierung des HOVEYDA-BLECHERT-Präkatalysators am Styren-ether.

Position 1 hätte mit Sicherheit den stärksten elektronischen und auch steri-schen Einfluss auf das Metallzentrum und entfällt damit. Eine Modifikation anPosition 6 oder 7 könnte die Koordinationsfähigkeit des Ethers einschränken. Au-ßerdem ist bekannt, dass funktionelle Gruppen, die über diese Positionen ange-bunden sind, an das Metallzentrum koordinieren können und damit die Reakti-vität des Präkatalysators beeinflussen.65 Damit kommen diese beiden Positionenebenfalls nicht in Frage. Literaturbeispiele für Substitutionen an Position 2 sindselten, zeigen jedoch zumindest im Falle eines zweiten Ethers eine deutlich ge-ringere Reaktivität der Ru-Komplexe.66 Derivatisierungen an den Positionen 3,

2.3 Ru-Carben-Komplexe zur Anbindung an Proteine 33

4 und 5 sind hingegen intensiv untersucht worden.27,67–69 Dabei stellte sich her-aus, dass eine Substitution an Position 4 den größten Einfluss auf die Reaktivitätder Präkatalysatoren hat, da durch die para-Anordnung zur Benzylideneinheitdie Elektronendichte am Metall maßgeblich beeinflusst wird. Durch elektronen-ziehende Substituenten an dieser Stelle wird die Reaktivität der Komplexe enormerhöht, während elektronenschiebende Substituenten für eine deutliche Stabilisie-rung sorgen.68 Eine Derivatisierung der Position 5 hingegen führte unabhängigdavon, ob Donor- oder Akzeptorsubstituenten angebunden wurden, zu einer er-höhten Reaktivität, was in Folge des erhöhten sterischen Anspruchs auf eine ver-ringerte Koordinationsfähigkeit des Isopropylethers zurückzuführen ist.67,68 BeiSubstituenten in Position 3 konnte erneut ein rein elektronischer Einfluss auf dieReaktivität der Komplexe beobachtet werden.68,69 Diese wird mit einer veränder-ten Elektronendichte am Isopropylether erklärt, wodurch sich erneut ein Einflussauf dessen Koordinationsfähigkeit ergibt.Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass sich Substituenten meta (Po-

sitionen 3 und 5) zur Benzylideneinheit weniger stark auf die Reaktivität derRu-Komplexe auswirken als para-Substituenten (Position 4). Daher sollte im Fol-genden ein Präkatalysator hergestellt werden, der über einen Linker in Position3 an Proteine angebunden werden kann. Ein Spacer zwischen Linker und Styren-ethereinheit sollte dafür sorgen, dass letztere von der Linkereinheit elektronischnicht beziehungsweise nur gering beeinflusst wird.


2.3.2 Ru-Komplex mit aliphatischem C2-Spacer undMaleimid-Linker

Da sich Maleimid bei der Immobilisierung von Norbornenen an Proteinen als her-vorragende Linkereinheit herausgestellt hat, sollte diese ebenfalls für die Herstel-lung immobilisierbarer Präkatalysatoren verwendet werden. Als Edukt für denLigandenaustausch sollte der Phosphan-freie und kommerziell erhältliche Kom-plex Ru-16 genutzt werden, um mögliche Nebenreaktionen zwischen Maleimidund einem freiwerdenden Phosphanliganden zu verhindern, was zum Beispiel beider Verwendung des Grubbs II-Komplexes der Fall wäre.Um sicherzustellen, dass ein solcher Ligandenaustausch mit Ru-16 möglich ist,

wurde dieser als Erstes mit dem unsubstituierten Styrenether 48 umgesetzt (Sche-ma 2.16). In einem NMR-Experiment konnte dabei ein, in Bezug auf den Ru-Komplex, vollständiger Umsatz beobachtet werden. Der Styrenether wurde mitHilfe einer literaturbekannten Vorschrift ausgehend von Salicylaldehyd (45) durchIsopropoxylierung zu 47 und anschließender Wittig-Olefinierung hergestellt.70–72

OH

O

O

O

O

45 47: 73 % 48: 68 %

Br

46 , K2CO3

DMF, 70 ◦CPh3PMeBr, BuLiTHF, 0 ◦C → RT

ORu

O

NNMes Mes

Cl

ClRu

N

NNMes Mes

Cl

ClPh

48 Ru-4: quant.* Ru-16

0.9 eq Ru-16d2-DCM, RT, 1 h

Schema 2.16: Synthese des HOVEYDA-BLECHERT-Präkatalysators aus Ru-16. *= 1H-NMR-Umsatzbestimmt anhand des Verhältnisses der Integrale der Carbenprotonen in Ru-4 undRu-16 zum Lösungsmittelsignal.

Ein voraussichtlich gut zugänglicher Ru-Komplex, der den oben angesprochenenAnforderungen entspricht, ist die in Schema 2.17 gezeigte Verbindung Ru-17.Diese sollte in mehreren Stufen aus der kommerziell erhältlichen 2-(4-Hydroxy-phenyl)essigsäure 50 zugänglich sein, zumal Teile dieser Route bereits bekanntwaren.73 Schlüsselschritt dieser Syntheseroute ist eine thermische Claisen-Um-


lagerung, die selektiv zum ortho-allylierten Phenolderivat führt.

Ru

O

NNMes Mes

Cl

Cl

N

O

O

O

NOO

OH

O

OH

Ru-17 49 50

Schema 2.17: Retrosynthese des Ru-Komplexes mit aliphatischem C2-Spacer und Maleimid-Linker.

Als erstes wurden in einer Stufe sowohl die Carbonsäure als auch das Phenolin 50 nahezu quantitativ allyliert (Schema 2.18). Die Beschaffenheit des verwen-deten Kaliumcarbonats hatte dabei einen großen Einfluss auf die beobachtetenAusbeuten und Selektivitäten. Bei der Verwendung von zu Kügelchen gepresstemK2CO3 wurde selektiv nur die Carbonsäure allyliert, grobkörniges K2CO3 lieferteGemische der einfach und zweifach allylierten Verbindung. In Bezug auf das ge-wünschte Produkt 52 wurden die besten Ergebnisse mit pulverförmigem K2CO3

erzielt. Auf diese Weise war eine nahezu quantitative Umsetzung möglich.

OH

O

OH

O

O

O

OH

O

O

O

O

O

50 52: 99 % 53: 77 % 54: 95 %

Br

51 , K2CO3

DMF, RT240 ◦Cohne LM

Br

46 , K2CO3

DMF, 80 ◦C

Schema 2.18: Synthese von 54 durch doppelte Allylierung, thermische CLAISEN-Umlagerung undIsopropoxylierung.

Die Literaturvorschrift für die darauf folgende Claisen-Umlagerung von 52sieht die Verwendung von Diphenylether als Lösungsmittel vor.73 Es stellte sichjedoch heraus, dass auf ein Lösungsmittel verzichtet werden kann, was eine de-stillative anstelle einer chromatographischen Reinigung von 53 ermöglichte. DieIsopropoxylierung von 53 konnte mit einem Überschuss (4.0 eq) von Isopropyl-bromid in exzellenter Ausbeute bewerkstelligt werden. Damit konnte 54 über dreiStufen in einer Gesamtausbeute von 72 % hergestellt werden.


O

O

O

O

OH

O

OH

O

NOO

54 55: 94 % 56: 85 % 49: 80 %*

LiAlH4

DEE, RTKOtBuTHF, RT

a

Schema 2.19: Herstellung des Liganden 49. a = PPh3, DIAD, Maleimid, Neopentylalkohol, THF,-78 ◦C → RT. * = Rohausbeute.

Die weitere Synthese des Liganden 49 wurde im Rahmen der Diplomarbeit vonNick Dibbert bearbeitet.74 Der Allylester 54 wurde mit LiAlH4 zum Alkohol55 reduziert und anschließend mit Hilfe von KOtBu basisch zu 56 isomerisiert.Für die darauffolgende Mitsunobu-Reaktion wurden verschiedene Bedingungenuntersucht, bei denen die Azo-Verbindung (DEAD, DIAD und DMEAD) sowiedie Zugabereihenfolge und die Äquivalente der einzelnen Reaktionspartner vari-iert wurden. Die Ausbeuten variierten dabei zwischen 0 und 36 %. Schließlichkonnten Bedingungen gefunden werden, unter denen 49 in einer Rohausbeute von80 % erhalten wurde.75 Wie sich jedoch anhand des 1H-NMR Spektrums eindeutigbeweisen lässt, neigt dieses zu einer spontanen Eliminierung von Maleimid unterAusbildung einer weiteren konjugierten Doppelbindung.Vermutlich nicht zuletzt aus diesem Grund war der Ligandenaustausch mit dem

Indenyliden-Präkatalysator Ru-16 nicht erfolgreich (Schema 2.20).

O

NOO

Ru

O

NNMes Mes

Cl

Cl

N

O

O

Ru

N

NNMes Mes

Cl

ClPh

49 Ru-17 Ru-16

Ru-16DCM, RT

Schema 2.20: Versuch zur Herstellung eines Präkatalysators mit aliphatischem C2-Spacer und Male-imid-Linker.


2.3.3 Ru-Komplex mit aliphatischem C3-Spacer undMaleimid-Linker

Da der Ligand mit aliphatischem C2-Spacer zur Eliminierung neigt, sollte im Fol-genden ein Ru-Komplex generiert werden, bei dem dieses Problem nicht auftretenkann. Um einen möglichst schnellen Zugang zu einem stabilen Liganden zu ga-rantieren, sollte das bereits etablierte Verfahren zur Herstellung von 49 auf denum eine Methylideneinheit verlängerten Liganden 57 angewendet werden. Die nunfolgende Synthese wurde ebenfalls im Rahmen der Diplomarbeit von Nick Dibbertdurchgeführt.74

Ru

O

NNMes Mes

Cl

ClN

O

O

O

N

O

O

OH

OH

O

Ru-18 57 58

Schema 2.21: Retrosynthese des Ru-Komplexes mit aliphatischem C3-Spacer und Maleimid-Linker.

Die 3-(4-Hydroxyphenyl)propansäure 58 wurde mit Allylbromid zweifach allyl-iert. Der so erhaltene Allylester 59 wurde zu 60 umgelagert und anschließend zu61 isopropoxyliert.

OH

OH

O

O

O

O

OH

O

O

O

O

O

58 59: 97 % 60: 48 % 61: 84 %

51,K2CO3

DMF,RT

185 ◦Cohne LM

46,K2CO3

DMF,80 ◦C

Schema 2.22: Synthese des Allylesters 61 ausgehend von der Carbonsäure 58.

Nach einer Alanat-Reduktion zu 62 und einer basischen Doppelbindungsisome-risierung mit KOtBu wurde der Alkohol 63 erhalten. Auf eine Optimierung derReaktionsbedingungen wurde verzichtet.Da die darauf folgende Mitsunobu-Reaktion erneut mit schlechten Ausbeuten

verlief und eine Optimierung erfahrungsgemäß wieder ein aufwendiges Screeningbedeuten würde, wurde eine alternative Route zur Herstellung von 57 gewählt.


O

O

O

O

OH

O

OH

61 62: 35 % 63: 45 %

LiAlH4

DEE, RTKOtBuTHF, RT

Schema 2.23: Nicht optimierte Synthese des Alkohols 63.

Der Alkohol 63 wurde mesyliert (zu 64) und anschließend unter Bedingungen,die aus der Herstellung der Sulfonamid-Norbornene mit Maleimid-Linker (Kapitel2.2.6) bereits bekannt waren, zu 65 umgesetzt. Nach einer thermischen Retro-Diels-Alder-Reaktion konnte 57 als kristalliner, nicht eliminierungsempfindli-cher Ligand erhalten werden.

O

OH

O

N

O

O

63 57

O

OMs

O

N

O

OO

64 65

PPh3, DIAD, Maleimid, NeopentylalkoholTHF, -78 ◦C → RT,

34 %

MsCl,NEt3DCM,

0 ◦C→RT,78 %

37,K2CO3

DMF,50 ◦C,39 %

110 ◦CToluol73 %

Schema 2.24: Synthese des Alkohols 63.

Erneut konnte bei der Umsetzung des Liganden 57 mit dem Indenyliden-Kom-plex eine Reaktion festgestellt werden, die jedoch nicht zu dem gewünschten Pro-dukt Ru-18 führte. Es wurde zwar eine für Komplexe des Hoveyda-Blechert-Typs charakteristische olivgrüne Farbe beobachtet, die 1H-NMR spektroskopischeUntersuchung deutete jedoch auf mehrere nebeneinander vorliegende [Ru]=CHRSpezies hin. Eine Isolation der unterschiedlichen Produkte war nicht möglich, dasich diese in Anwesenheit von Luftsauerstoff als extrem instabil erwiesen. Alleindiese Tatsache deutet darauf hin, dass kein Hoveyda-Blechert-artiger Kom-plex gebildet wurde. Als mögliche Ursache für diese Instabilität wurde unter an-derem die Koordination eines der Carbonyl-Sauerstoffe des Maleimids an das Me-tallzentrum diskutiert (Ru-19).


O

N

O

O

Ru

O

NNMes Mes

Cl

ClN

O

O

Ru

NNMes Mes

Cl

O

O

N

O

Cl

57 Ru-18 Ru-19

Ru-16DCM, RT

Schema 2.25: Syntheseversuch eines Ru-Komplex mit aliphatischem C3-Spacer und Maleimid-Linker(links). Postulierte Koordination des Maleimids an Ruthenium (rechts).

2.3.4 Ru-Komplex mit aromatischem Biphenyl-Spacer undMaleimid-Linker

Um die oben vermutete Koordination durch Maleimid zu verhindern, sollte im fol-genden ein Maleimid-tragender Ligand hergestellt werden, bei dem eine derartigeKoordination definitiv ausgeschlossen werden kann. Eine Möglichkeit dies zu reali-sieren, ist die Verwendung eines Biphenyl-Rückgrats (Schema 2.26). Im Gegensatzzu den oben diskutierten aliphatischen Spacern würden diese para-verknüpftenaromatischen Spacer eine intramolekulare Koordination verhindern.

Ru

O

NNMes Mes

Cl

Cl

N

O

O

Ru

O

NNMes Mes

Cl

Cl

O

N

O

O

Ru-20 Ru-21

Schema 2.26: Ru-Komplexe mit aromatischem Biphenyl-Spacer und Maleimid-Linker.

Ausgewählt wurden die Komplexe Ru-20 und Ru-21 aufgrund folgender Über-legungen: Komplex Ru-20 enthält einen Maleimid-Linker, der beinahe unbeweg-lich und mit ausreichend Abstand an den Styrenether angebunden ist. Es ist durch-aus vorstellbar, dass ein Angriff durch Thiole nicht nur am Michael-Akzeptordes Maleimids sondern auch in benzylischer Position stattfindet, indem Maleimidals Abgangsgruppe fungiert. Da jedoch beide Reaktionswege zu einer Anbindungdes Komplexes führen würden, stellt dies kein Problem dar. Im Falle einer Micha-el-Addition wäre es vielleicht sogar möglich, den Komplex mit Hilfe von Nukleo-


philen, die die benzylische Position angreifen, wieder vom Protein abzuspalten.Der Maleimid-Linker im Komplex Ru-21 ist beweglicher, jedoch ebenfalls ausrei-chend weit vom Metallzentrum entfernt, um eine intramolekulare Koordinationzu verhindern. Hierbei handelt es sich um eine vergleichsweise stabile benzylischeAnbindung des Maleimids.Da beide Präkatalysatoren sich ergänzende Struktureigenschaften aufweisen,

sollten beide Rutheniumkomplexe mit Hilfe einer divergenten Synthese ausgehendvon der Carbonsäure 66 hergestellt werden:

OH

OHO

O

OO

OH

OO

O

OO

66 67: 99 % 68: 96 % 69: 88 %

Br

51 , K2CO3

DMF240 ◦CPh2O

Br

46 , K2CO3

DMF, 80 ◦C

Schema 2.27: Herstellung des Allylesters 69 aus 66.

Für die Synthese des Allylesters 69 aus der kommerziell erhältlichen Carbon-säure 66 konnten die Methoden für die Herstellung von 54 weitgehend übernom-men werden. Im Falle der sigmatropen Umlagerung von 67 war jedoch Ph2Oals Lösungsmittel notwendig, da es ansonsten zu Nebenreaktionen kam. Bei derDurchführung ohne Lösungsmittel wurde eine Umesterung beobachtet, bei derdas entstandene Phenolderivat 68 als Nukleophil agierte. Die folgenden Stufenzur Herstellung der Komplexe Ru-20 und Ru-21 wurden im Rahmen der Di-plomarbeit von Jessica Nickling durchgeführt.76

O

OO

O

OH

O

OH

O

Br

69 70: 92 % 71: 81 % 72: 98 %

LiAlH4

Et2O, 0 ◦C2 mol% [Ru]Toluol, 90 ◦C

CBr4, PPh3DCM,

0 ◦C → RT

Schema 2.28: Synthese des strategischen Intermediats 72. [Ru] = (Ph3P)3RuHCl(CO).

Nach der bereits etablierten Esterreduktion mit LiAlH4 (zu 70) folgte diesmal


eine katalytische Isomerisierung mit Hilfe eines Ruthenium-Hydrid Komplexes, dadie bisher verwendeten basischen Isomerisierungen unter der Verwendung stöchio-metrischer Mengen KOtBu stark schwankende Ausbeuten bei der Bildung von 71lieferten. Die anschließende Appel-Reaktion mit CBr4 lieferte das Benzylbromid72 in exzellenter Ausbeute, welches das strategische Intermediat zur Herstellungder beiden Liganden 76 und 74 darstellt.

O

Br

O

ON

OO

O

O

ON

O

O

72 73: 62 % 74: 59 %

NO

O

O

OH

42 , NaHTHF, 0 ◦C → RT


Schema 2.29: Synthese des Liganden mit aromatischem Biphenyl-Spacer und Maleimid-Linker.

Für die Herstellung des Liganden 74 wurde der Alkohol 42 mit Natriumhydriddeprotoniert und anschließend mit dem Benzylbromid 72 umgesetzt. Für die an-schließende Retro-Diels-Alder-Reaktion von 73 wurden verschiedene Bedin-gungen untersucht. Eine langsame Entschützung in refluxierendem Toluol (110 ◦C,4 h) lieferte lediglich 17 % Ausbeute bei vollem Umsatz, was darauf hindeutet, dasseine weitere, nicht näher untersuchte, thermische Zersetzung stattfindet. Durcheine Verkürzung der Reaktionszeit und eine Erhöhung der Temperatur (160 ◦C,5 min) konnte 74 in einer deutlich verbesserten Ausbeute von 59 % erhalten wer-den.Um zu untersuchen, auf welche Art und Weise Maleimide bei bisherigen Ver-

suchen zur Katalysatorgenerierung störten, wurden verschiedene kommerziell er-hältliche Präkatalysatoren zusammen mit N -Methylmaleimid in d2-DCM gelöst.Dabei stellte sich heraus, dass der bisher für Ligandenaustauschreaktionen verwen-dete Indenyliden-Präkatalysator Ru-16 nicht inert gegenüber N -Methylmaleimidist. Im 1H-NMR Spektrum konnte eindeutig das Verschwinden der olefinischenMaleimid-Protonensignale und die Entstehung neuer Protonensignale im Olefin-bereich beobachtet werden. Die Präkatalysatoren Grubbs II und Hoveyda-Blechert waren unter denselben Bedingungen mindestens 12 h stabil. Aus die-sem Grund wurde der Grubbs II-Komplex (Ru-2) als Edukt für den Liganden-


austausch ausgewählt. Wie bei der literaturbekannten Synthese des Hoveyda-Blechert-Komplexes aus dem Grubbs II-Komplex wurde Kupferchlorid zuge-setzt, um freiwerdendes Phosphan abzufangen.15

O

ON

O

O

Ru

O

NNMes Mes

Cl

Cl

O

N

O

O

74 Ru-21

GRUBBS II (Ru-2), CuCl

d2-DCM, 40 ◦C, 90 min

Schema 2.30: Versuch zur Herstellung eines Ru-Carbenkomplexes mit aromatischem Biphenyl-Spacer und Maleimid-Linker.

Die Reaktion wurde zunächst im abgeschmolzenen NMR-Röhrchen durchge-führt und in regelmäßigen Abständen vermessen. Dabei zeigte sich nach 90 minein vollständiger Umsatz des Grubbs II (bestimmt anhand der Carbenprotonen-signale). Mehrere neu entstandene Signale zwischen 16.50 und 16.56 ppm legendie Bildung Hoveyda-Blechert-artiger Komplexe nahe. Bei genauerer Betrach-tung der Signale im Olefinbereich wurde deutlich, dass das Singulett der Maleimid-Protonen zugunsten duplettartiger (J=15 - 16 Hz) und multiplettartiger Signaleverschwunden ist. Dies bedeutet, dass die C–C-Doppelbindung in Maleimid un-ter den angewendeten Reaktionsbedingungen nicht stabil ist. Mögliche Ursachendafür werden in Kapitel 2.3.5 diskutiert.Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch dünnschichtchromatographisch

analysiert und mehrere grüne Spots beobachtet. Diese wurden chromatographischgetrennt und erneut dünnschichtchromatographisch analysiert. Damit wurden ineiner einzigen Fraktion nach einer Weile erneut mehrere Verbindungen nachgewie-sen. Dies stellt eine enorme Verbesserung gegenüber den Versuchen zur Darstel-lung eines Präkatalysators mit aliphatischem Maleimid-Linker dar, bei denen sichdie grüne Reaktionslösung beim ersten Kontakt mit Luft innerhalb von Sekundenbraun färbte und sich ein in DCM unlöslicher Niederschlag bildete. Da die isolier-ten Fraktionen laut 1H-NMR Spektrum kein intaktes Maleimid enthielten, wurdeauf weitere Versuche verzichtet.


O

Br

O

N

O

OO

O

N

O

O

72 75 76: 63 % über2 Stufen

NHO

O

O

37 , K2CO3

DMF, RT160 ◦C, 5 min

Mesitylen

Schema 2.31: Synthese des Liganden mit benzylischem Maleimid (76) ausgehend vom Benzylbro-mid 72.

Die Synthese des Liganden 76 mit Maleimid in benzylischer Stellung erfolgtedurch nukleophile Substitution mit Furan geschütztem Maleimid. Das Zwischen-produkts 75 wurde nach der Aufarbeitung direkt weiter umgesetzt. Die thermi-sche Entschützung mittels Retro-Diels-Alder-Reaktion wurde bei verschiedenenTemperaturen untersucht. Eine rasche Entschützung bei 160 ◦C (5 min) stellte sichdabei erneut als deutlich schonender heraus.

O

N

O

O

Ru

O

NNMes Mes

Cl

Cl

N

O

O

76 Ru-20

GRUBBS II (Ru-2), CuCl

d2-DCM, 40 ◦C, 90 min

Schema 2.32: Versuch zur Synthese des Ru-Carbenkomplexes mit benzylischem Maleimid.

Der Ligand 76 wurde ebenfalls einer Ligandenaustauschreaktion mit Grubbs IIunterzogen. Aus dem 1H-NMR Spektrum wurde erneut deutlich, dass eine voll-ständige Umsetzung des Grubbs II stattgefunden hat, und sich Carbensigna-le gebildet haben, deren Verschiebung Hoveyda-Blechert-artigen Komplexenentspricht. Jedoch wurde auch in diesem Fall ein Verschwinden der olefinischenMaleimid-Protonensignale beobachtet. Im folgenden Kapitel werden mögliche Ur-sachen für die beobachteten Probleme bei der Herstellung Maleimid-tragenderRu-Carbenkomplexe diskutiert.


2.3.5 Postulierte Nebenreaktion bei der Umsetzung vonMaleimid-tragenden Liganden mit Ru-Komplexen

Wie bereits erwähnt wurden die Komplexe Ru-16, Ru-2 und Ru-4 mit N -Methyl-maleimid umgesetzt. Während Ru-16 mit dem Maleimid reagierte, verhieltensich Ru-2 und Ru-4 inert. Daher wurde für die Versuche zur Herstellung derKomplexe mit aromatischem Biphenyl-Spacer der Grubbs II-Präkatalysator alsEdukt ausgewählt.

Ru

N

NNMes Mes

Cl

ClPh

Ru

Cy3P

NNMes Mes

Cl

Cl Ru

O

NNMes Mes

Cl

Cl

Ru-16 Ru-2 Ru-4

Abbildung 2.4: Ru-Präkatalysatoren, die auf ihre Stabilität in Anwesenheit von N-Methylmaleimidgetestet wurden.

Bei diesen Versuchen wurde eine Nebenreaktion an der Maleimid-Gruppe festge-stellt, welche die Bildung begrenzt stabiler, Hoveyda-Blechert-artiger Kom-plexe nicht verhinderte, wie es bei den Liganden mit aliphatischem Spacer (49und 57) festgestellt wurde. Die Beobachtung, dass die Maleimid-Protonensignalewährend der Reaktion verschwinden und neue Signale im Doppelbindungsbereichentstehen, legt nahe, dass die Maleimid-Doppelbindung eine Olefinmetathese ein-geht und nicht beispielsweise eine Michael-Reaktion. Eine mögliche, sich darausergebende Reaktionsfolge ist in Schema 2.33 dargestellt:

O

N

O

O

[Ru]

O

N

O

O[Ru]

O

N

O

O

Ph

76 Ru-22 Ru-23

[Ru]Ar

- Ar

77

76 oder 77[Ru]

Ar

(kat.)

Schema 2.33: Postulierte Nebenreaktion bei der Umsetzung von Maleimid-tragenden Liganden mitRu-Komplexen am Beispiel des Liganden 76.


In Vorversuchen wurde gezeigt, dass es keine Reaktion zwischen dem Grubbs IIKomplex und N -Methylmaleimid gibt. Daher liegt die Vermutung nahe, dass zu-nächst ein Ligandenaustausch am Ru erfolgt. Das dabei freiwerdende Olefin 77oder der als Edukt eingesetzte Ligand 76 können nun in einer weiteren Metathese-reaktion mit der Doppelbindung des Maleimids reagieren, da im Unterschied zuden durchgeführten Stabilitätstests in diesem Fall ein reaktiver Kreuzpartner imGemisch vorhanden ist. Außerdem werden im Zuge des Ligandenaustauschs initi-ierte Ru-Komplexe (14 VE-Komplexe) gebildet, die eine hohe Reaktivität besitzenund somit die Reaktion vom geschlossenen (Ru-22) zum geöffneten Imid (Ru-23)katalysieren können.Ein Hinweis darauf sind die im 1H-NMR Spektrum beobachteten olefinischen

Signale, wobei das Duplett von der phenylsubstituierten Doppelbindung herrüh-ren würde und das Multiplett von der methylsubstituierten. Die beobachtete Zer-setzung der chromatographisch isolierten Fraktion zu drei unterschiedlichen Ver-bindungen ist ein weiteres Indiz für die postulierte Nebenreaktion. Das offeneImid Ru-23 sollte stark hydrolyseempfindlich sein. Durch Hydrolyse können zweiunterschiedliche Amide entstehen, wodurch man zusammen mit dem Imid dreiFraktionen beobachten würde.


2.3.6 Modularer Ansatz zur Herstellung von Liganden fürMetathesepräkatalysatoren

Aus den oben beschriebenen Versuchen wird deutlich, dass eine Vielzahl vonProblemen bei der Generierung eines immobilisierbaren Metathesepräkatalysatorsauftreten können. Im Folgenden wurde daher eine modulare Syntheseroute entwi-ckelt, die es erlaubt, ausgehend von zwei Schlüsselintermediaten auf divergentemWege eine Vielzahl verschiedener Liganden herzustellen. Der Syntheseplan ist inSchema 2.34 dargestellt.

O

O

HN

NH

SR

O

O

O

O

HN

X

O

O

HN

NH

R

O

78: X=NH279: X=OH

O

O

HN

O R

O

O

O

HN

O R

Schema 2.34: Möglichkeiten für divergente Ligandensynthesen ausgehend von den Schlüsselinter-mediaten 78 und 79.

Die beiden gezeigten Schlüsselintermediate 78 und 79 bieten verschiedene Vor-teile gegenüber den bisher untersuchten Liganden. Durch die Amidfunktion alsTeil des Spacers kann eine Eliminierung zum Styrolderivat ausgeschlossen werdenund gleichzeitig bietet die terminale Amino- beziehungsweise Alkoholfunktionali-tät die Möglichkeit, eine Vielzahl von Elektrophilen an das Schlüsselintermediatanzubinden. Dies ermöglicht eine hohe Diversität bei einem geringen synthetischenAufwand, da die meisten anzubindenden Einheiten z. B. in Form von aktivierten(Sulfon-)Säuren oder Alkylhalogeniden kommerziell verfügbar sind.Die Synthese der Schlüsselintermediate 78 und 79 erfolgte ausgehend von der

2-(4-Hydroxyphenyl)essigsäure (Schema 2.35). Nach den bereits oben beschrie-benen Stufen der doppelten Allylierung, Umlagerung und Isopropoxylierung er-folgte eine säurekatalysierte Umesterung mit Methanol zum Methylester 80. Die-se war notwendig, da bei der Reaktion des Allylesters 54 mit dem Ruthenium-


OH

O

OH

O

O

O

O

O

O

O

O

O

50 54: 72 % über3 Stufen

80: 99 % 81: 93 %E : Z = 4 : 1

kat. H+

MeOH2 mol% [Ru]Toluol, 90 ◦C

O

O

HN

NH2

O

O

O

O

O

HN

OH

78: 85 % (57 %)a 81 79: 91 % (61 %)a

H2NNH2

82 (LM)H2N

OH

41 (LM)

Schema 2.35: Synthese der Schlüsselintermediate 78 bzw. 79 ausgehend von 2-(4-Hydroxyphe-nyl)essigsäure. aGesamtausbeute über sechs Stufen ausgehend von 50. [Ru] =(Ph3P)3RuHCl(CO).

hydridkomplex kein Umsatz beobachtet wurde. Versuche einer basischen Isomeri-sierung mit KOtBu in DMF bei RT lieferten zahlreiche Nebenprodukte, von denensowohl der korrespondierende tButylester als auch mehrere Claisen-Kondensati-onsprodukte massenspektrometrisch identifiziert wurden. Die Rutheniumhydrid-komplex-katalysierte Doppelbindungsisomerisierung des Methylesters 80 hingegenlieferte selektiv das Styrolderivat 81 in sehr guten Ausbeuten.Eine Aktivierung der Carbonylfunktion für die nun folgende Amidierung war

nicht notwendig, da es sich bei den eingesetzten Reagenzien Ethylendiamin (82)und Ethanolamin (41) um äußerst nukleophile Amine handelt. Damit konnten dieSchlüsselintermediate 78 und 79 über sechs Stufen in einer sehr guten Gesamt-ausbeute von 57 % beziehungsweise 61 % hergestellt werden.Da zu diesem Zeitpunkt noch nicht bekannt war, dass sich 2-Bromacetamide

nicht besonders für schnelle Reaktionen mit Proteinen eignen, sollte das Schlüs-selintermediat 78 genutzt werden, um in lediglich zwei weiteren Stufen einen2-Bromacetamid-haltigen Ru-Komplex herzustellen. Dazu wurde unter den fürdie Herstellung von 23 optimierten Amidierungsbedingungen der Ligand 83 inexzellenter Ausbeute hergestellt. Die darauf folgende Umsetzung mit dem Indenyl-idenkomplex Ru-16 lieferte einen chromatographierbaren, grünen Feststoff. Die1H-NMR spektroskopische Analyse zeigte im Bereich von 16.4-16.6 ppm zwei große


und drei kleine Singuletts, was für die Bildung mehrerer Komplexe des Hoveyda-Blechert-Typs spricht. Auf eine genauere Untersuchung der Ursachen für dieseunselektive Reaktion wurde verzichtet, da kurz darauf 2-Bromacetamide als Linkerausgeschlossen werden konnten (Kapitel 2.2.2).

O

O

HN

NH2

O

O

HN

NH

O

Br

Ru

O

NNMes Mes

Cl

ClO

NH

HN

O

Br

78 83: 97 % Ru-24

BrBr

O

NEt3DCM

-78 ◦C → RT

Ru-16DCM40 ◦C

Schema 2.36: Synthese des Liganden 83 und Versuch zur Herstellung des Ru-Komplexes Ru-24.

Da der Ru-Komplex mit 2-Bromacetamid-Linker nicht ohne weiteres zugäng-lich war, sollten die Schlüsselintermediate 78 und 79 dazu genutzt werden, denMaleimid-tragenden Liganden 88 herzustellen (Schema 2.37). Diese Versuche lie-fen parallel zu den oben beschriebenen Ligandensynthesen, die im Rahmen derDiplomarbeiten von Nick Dibbert und Jessica Nickling bearbeitet wurden.Die Tatsache, dass sich Maleimide nicht als Linker für Ru-Carbenkomplexe eignen,wurde erst zu einem späteren Zeitpunkt herausgefunden (Kapitel 2.3.5).Ein erster Versuch zur einstufigen Synthese des Liganden 88 mit Hilfe einer

Mitsunobu-Reaktion lieferte selbst nach chromatographischer Reinigung ein sehrkomplexes, nicht charakterisierbares Gemisch. Daher wurde der Alkohol in 79mittels Appel-Reaktion in das Iodid 84 überführt, welches anschließend mit demFuran-geschützten Maleimid 37 und Kaliumcarbonat in DMF umgesetzt wurde.Dabei wurde jedoch nicht das gewünschte Produkt 87 sondern das Aziridin 86gebildet, welches isoliert und vollständig charakterisiert werden konnte. Die Bil-dung des Aziridins kann durch einen Nachbargruppeneffekt erklärt werden, beidem das elektronenreiche π-Orbital der Amidgruppe mit dem leeren σ∗-Orbitalder C–I- Bindung überlappt. Dadurch wird letztere gelockert, was den Angriff vonNukleophilen deutlich erleichtert. Durch den beschriebenen Nachbargruppeneffektwird auch die Azidität des Amidprotons erhöht. In Anwesenheit einer Base führtdies zur Bildung des Aziridins, da dieser intramolekulare Angriff gegenüber einerintermolekularen Substitution kinetisch bevorzugt ist.Eine genauere Betrachtung der Rohspektren zeigte, dass das Aziridin bei der

Appel-Reaktion ebenfalls als Nebenprodukt entstanden war, was auch die niedri-


Ar

O

HN

OH

79

Ar

O

HN

X

84: X= I85: X=OMs

Ar

O

N

86

Ar

O

HN

N

O

O

O

O

O

HN

N

O

O

87 88: Zielstruktur

Ar

O

HN

NH2

78

Maleimid, PPh3, DEADTHF, -78 ◦C → RT

X= I:I2,PPh3,Imidazol,

DCM, RT,45 %

X=OMs:MsCl,NEt3,DCM, RT,93 %a

NHO

O

O

37K2CO3, DMF, RT

160 ◦CPh2O, 12 min

28 %

OO

O

O

40EtOH, 65 ◦C, 40 %

37, K2CO3

DMF, RT bzw. 65 ◦C

Schema 2.37: Überblick über die Versuche zur Herstellung des Liganden 88 aus den Schlüsselinter-mediaten 78 und 79. aRohausbeute, Produkt wurde direkt weiter umgesetzt.


ge Ausbeute bei dieser Stufe erklärt. Da ringöffnende Substitutionsreaktionen anAziridinen bekannt sind, wurde das isolierte Nebenprodukt 86 nochmals den obenerwähnten Bedingungen zur Substitution mit geschütztem Maleimid ausgesetzt.Weder bei Raumtemperatur noch bei 65 ◦C konnte eine Reaktion beobachtet wer-den. Eine weitere Erhöhung der Reaktionstemperatur war nicht möglich, da sonstdie Retro-Diels-Alder-Reaktion ablaufen würde.Gemäß dem HSAB-Prinzip handelt es sich bei Iodid um ein sehr weiches Nu-

kleofug. Daher wurde versucht, mit einem härteren Nukleofug, in diesem FallMesylat, die Bildung des Aziridins zu unterdrücken.77 Das Mesylats 85 konnte ineiner Rohausbeute von 93 % hergestellt werden und wurde nach der Aufarbeitungdirekt weiter umgesetzt. Da auch in diesem Fall ausschließlich die Bildung desAziridins beobachtet werden konnte, wurde auf weitere Versuche zur Herstellungvon 87 über Substitutionsreaktionen verzichtet.Eine weitere in Betracht kommende Herstellungsmethode stellt die Reaktion des

Amins 78 mit Furan-geschützten Maleinsäureanhydrid (37) dar (Schema 2.37).Der erste Schritt, die Öffnung des Anhydrids, verläuft bei diesen Reaktionenin aller Regel quantitativ. Problematisch hingegen ist die darauf folgende Kon-densationsreaktion, da aus den beiden stabilen Carbonylverbindungen Amid undSäure (beziehungsweise Ester, der unter saurer Katalyse im Lösungsmittel Etha-nol entstehen kann) ein hydrolyseempfindliches Imid generiert wird. Die einzigeTriebkraft dieser Reaktion ist die Entropie, da aus einem Molekül zwei entstehen.Das Gleichgewicht der Reaktion kann daher sowohl durch eine höhere Tempera-tur als auch durch Wasserentfernung vorangetrieben werden. Dabei sind jedochauch Grenzen gesetzt, da höhere Temperaturen sowohl die Retro-Diels-Alder-Reaktion als auch die Polymerisation der Styroleinheit begünstigen, zumal zwi-schenzeitlich ein Äquivalent Säure bei dieser Reaktion entsteht. In Anbetrachtall dieser Probleme stellte dieser Syntheseweg eine Notlösung dar. Nichtsdesto-trotz konnte auf diese Weise das Imid 87 in einer moderaten Ausbeute von 40 %erhalten werden.Die anschließende thermische Entschützung lieferte das Maleimid 88 in einer

Ausbeute von lediglich 28 %. Das gereinigte Produkt konnte vollständig charakte-risiert werden, polymerisierte allerdings während der Entfernung des deuteriertenLösungsmittels. Auf eine erneute Herstellung auf diesem Wege wurde verzichtet,da in der Zwischenzeit die oben beschriebenen Probleme bei der Herstellung vonMaleimid-tragenden Ru-Carbenkomplexen erklärt werden konnten.


2.3.7 Ru-Komplex mit aliphatischem C1-Spacer undAktivester-Linker

Aufgrund der zahlreichen Probleme bei der Herstellung Maleimid-tragender Ru-Carbenkomplexe war ein Strategiewechsel erforderlich. Das Augenmerk sollte nundarauf gelegt werden, eine Linkereinheit zu verwenden, die keine für den Me-tallkomplex problematische funktionelle Gruppen enthält. Estergruppen sind ei-ne tolerierte Funktionalität, da diese seit den Anfangszeiten der wohldefiniertenRu-basierten Katalysatoren in Metathesesubstraten vertreten sind und sich un-ter den Reaktionsbedingungen als inert herausgestellt haben.78 Dies sollte auchfür Aktivester gelten, welche sich zudem für die Proteinmodifikation eignen. Einvielversprechender Vertreter dieser Gruppe ist der Pentafluorphenolester, der inwässrigen Lösungen stabil ist und eine ortsselektive Modifikation von Aminen er-laubt. Ein Ligand, der gut zugänglich sein sollte, ist der in Schema 2.39 dargestellteAktivester 91.

O

O

O

O

OH

O

O

O

O

F

F

F

F

F

54 89: 96 % 90: 94 %

LiOHTHF/MeOH/H2O

C6F5OH, DCCDCM, 0 ◦C → RT

Schema 2.38: Synthese des Präkatalysators Ru-25 (Teil 1).

Da es für eine direkte Umesterung vom Allyl- oder Methylester zum Pentafluor-phenolester keine Triebkraft gibt, musste ein Umweg über die freie Carbonsäurebeschritten werden. Diese kann jedoch die Polymerisation von Styrolderivaten ka-talysieren, weshalb die beschriebene Synthese beim nicht isomerisierten Allylester54 begonnen wurde.Die beinahe quantitative Herstellung der freien Carbonsäure 89 erfolgte durch

basische Verseifung in einem Lösungsmittelgemisch aus THF, MeOH und H2O(2 : 2 : 1).79 Nach einer literaturbekannten Vorschrift wurde diese unter DCC-Ak-tivierung mit Pentafluorphenol verestert.80


O

O

O

F

F

F

F

F

O

O

O

F

F

F

F

F

O

O

O

Cl2Ru

NNMesMes

F

F

FF

F

90 91: 96 % Ru-25: 56 %

[Ru] (5 mol%)Toluol, 90 ◦C

Ru-16DCM, 40 ◦C

Schema 2.39: Synthese des Präkatalysators Ru-25 (Teil 2). [Ru] = (Ph3P)3RuHCl(CO).

Die Isomerisierung der Doppelbindung in 90 erfolgte erneut übergangsmetall-katalysiert mit dem Rutheniumhydridkomplex (Ph3P)3RuHCl(CO). Eine basischeIsomerisierung mit KOtBu erschien problematisch, da analog der Isomerisierungvon 54 mit Nebenreaktionen (Umesterung, Claisen-Kondensation) zu rechnenwar. Die Gesamtausbeute für die Herstellung des Liganden 91 ausgehend von derkommerziell erhältlichen 2-(4-Hydroxyphenyl)essigsäure (50) beträgt damit 63 %über sechs Stufen. Dies entspricht einer durchschnittlichen Ausbeute von 93 %.

Abbildung 2.5: Kristallstruktur von Ru-25 (Schwingungsellipsoide für 50 % Aufenthaltswahrschein-lichkeit). Aus Gründen der Übersichtlichleit werden die Wasserstoffatome nicht ge-zeigt. Die Elementarzelle enthält ein Molekül Diethylether und zwei Moleküle Ru-25,von denen nur eines repräsentativ dargestellt ist.

Durch Umsetzung des Liganden 91 mit dem Indenylidenpräkatalysator Ru-16konnte schließlich der Aktivester-tragende Styrenkomplex Ru-25 generiert wer-den. Letzterer konnte chromatographisch gereinigt und vollständig charakterisiertwerden. Durch Kristallisation aus DEE/Pentan konnten für die Röntgenstruktur-analyse geeignete Einkristalle erhalten werden. Die Elementarzelle enthielt zweiMoleküle Ru-25 sowie ein Molekül Diethylether. Aus Gründen der Übersichtlich-keit wurde in Abbildung 2.5 nur ein Molekül Ru-25 dargestellt.


2.3.8 Stabilitäts- und Anbindungsversuche mitStyrenetherkomplexen

Der erfolgreich hergestellte Präkatalysator Ru-25 sollte im Folgenden an dieAminofunktion eines Proteins angebunden werden. Derartige Modifikationen ei-nes Proteins können sehr gut mittels Massenspektometrie analysiert werden, wo-bei als Ionisierungsmethoden die Elektrospray Ionisation (ESI) und die Matrix-unterstützte Laser Desorption Ionisierung (MALDI) Verwendung finden. ESI hatden Vorteil, dass das Massenspektrometer an eine HPLC gekoppelt werden kann.Während bei der MALDI auch Proteine noch als einfach geladene Ionen beob-achtet werden können, treten diese bei der ESI als vielfach geladene Spezies auf,wodurch eine anschließende Dekonvolution erforderlich wird. Da sich nach derDekonvolution das Signal-Rausch-Verhältnis deutlich verschlechtert, besteht dieGefahr, dass in geringer Menge vorkommende Spezies nicht beobachtet werden.Aus diesem Grund sollte für die nun folgenden Anbindungsversuche ein PeptidVerwendung finden, das als Modell für Proteine dienen kann und gleichzeitig auf-grund seiner geringen Molmasse noch ohne Dekonvolution analysiert werden kann.

O

H2N

O

NH

iPrO

HN

OH

O

NH

OHN

O NH2

O

NH

NH

OHN

O

NH

NH2

OHN

CO2HO

NH

OHN

O

N

O

NH

OH

O

HN

O

HN

O

NH

NH

HN

H2N

O

N

ON

O

N

ONH

HONH2

OH

CONH2

92:Miniprotein Trp-Cage

Abbildung 2.6: Vollständige Struktur des Miniproteins Trp-Cage (Darstellung zeigt den ungeladenenZustand).

Ein solches Peptid, das Miniprotein Trp-Cage (92) wurde von der Arbeitsgrup-pe Budisa hergestellt, da es mit einer molaren Masse von 2168 u gut mittels ESIzu detektieren ist. Es enthält zwei Aminogruppen, am N -Terminus und an ei-


ner Lysin-Seitenkette, die beide für eine Reaktion mit dem Pentafluorphenolesterin Frage kommen. In der Lagerform des Miniproteins liegen diese protoniert alsAmmoniumtrifluoracetat vor. Aus diesem Grund ist die Verwendung einer Baseoder eines Puffers für die folgenden Ligationsversuche notwendig. Alle gezeigtenReaktionen an Trp-Cage wurden von der Arbeitsgruppe Budisa durchgeführt.In einem ersten Anbindungsversuch wurde der Präkatalysator Ru-25 in DMSO

gelöst und zu einer gepufferten, wässrigen Lösung des Proteins 92 gegeben (Sche-ma 2.40). Obwohl ein Niederschlag des Ru-Komplexes während der Reaktion zubeobachten war, konnten im Reaktionsgemisch mittels HPLC-MS Verbindungennachgewiesen werden, deren Massen dem einfach und dem zweifach amidiertenProdukten Ru-26 und Ru-27 entsprechen. Hauptsächlich wurde jedoch nochnicht umgesetztes Protein (92) nachgewiesen. Kontrollexperimente mit dem Sty-renetherliganden 91 ergaben unter diesen Bedingungen eine gute Umsetzung zuden korrespondierenden einfach und zweifach modifizierten Proteinen.

NH2

NH2

Trp-Cage

O

HN

O

[Ru]

NH2

Trp-Cage

O

HN

O

[Ru]

O

[Ru]O

HN

Trp-Cage

92 Ru-26 Ru-27

Ru-25Puffer /DMSO (95 : 5),Natriumboratpuffer(pH=9.5, 100 mM)

RT, 1 h

Schema 2.40: Anbindung des immobilisierbaren Ru-Komplexes Ru-25 an das Miniprotein Trp-Cage.

Der geringe Umsatz und die Tatsache, dass die Reaktion heterogen und ver-mutlich deshalb nur sehr langsam verlief, erforderte eine Optimierung der Reak-tionsbedingungen. Weder durch eine Verlängerung der Reaktionszeit noch durcheine Erhöhung der DMSO-Konzentration auf 20 % konnte die Ausbeute an mo-difiziertem Miniprotein gesteigert werden. Die Tatsache, dass neben den geringenMengen Ru-26 und Ru-27 auch der durch Oxidation der Ru–C-Bindung ent-stehende Aldehyd beobachtet wurde, legte die Vermutung nahe, dass der Ruthe-niumkomplex Ru-25 auch Zersetzungsreaktionen eingeht (Schema 2.41). Daherwurde am Modell des kommerziell erhältlichen Präkatalysators Ru-4 die Stabili-tät von Ru-Komplexen des Hoveyda-Blechert-Typs gegenüber verschiedenenLösungsmittelsystemen und Basen untersucht. Auf eine Stabilitätsuntersuchungdes Miniproteins wurde verzichtet, da dieses während der Festphasenabspaltung


mit konzentrierter Trifluoressigsäure behandelt wurde und somit von einer ausrei-chenden Stabilität ausgegangen werden konnte.

Ru

O

NNMes Mes

Cl

Cl O

O

Ru-4 47

Zersetzung

Schema 2.41: Maßgebliche Zersetzungsreaktion des Komplexes Ru-4 in wässrigem Methanol.

Um eine homogene Reaktionsführung zu ermöglichen, wurde das Lösungsmit-tel von Puffer /DMSO (95 : 5) zu Puffer /MeOH (10 : 90) verändert. Dazu wurdeeine gesättigte Lösung von Ru-4 in d4-MeOH mit 10 % Wasser oder einer wässri-gen Pufferlösung (100 mM) versetzt und nach 2 h und 24 h NMR-spektroskopischuntersucht. Da die Bildung des Aldehyds 47 die maßgeblich auftretende Zerset-zungsreaktion war, wurde die Komplexstabilität als Funktion des Verhältnissesvon Aldehyd zu Komplex bestimmt (Abbildung 2.7 und 2.8). Dabei ist zu be-achten, dass die verwendeten Pufferlösungen zwar auf den angegebenen pH-Werteingestellt wurden, dieser jedoch auch außerhalb des Pufferbereichs liegen kann.

7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.50102030405060708090100

Zersetzung

in%

d4-MeOH10 % H2O in d4-MeOH10 % Boratpuffer in d4-MeOH10 % Phosphatpuffer in d4-MeOH10 % Carbonatpuffer in d4-MeOH

gepuffert bei pHungepuffert

Abbildung 2.7: Zersetzung des Komplexes Ru-4 nach 2 h in Abhängigkeit vom verwendeten Lö-sungsmittelsystem.

Die Messung nach 2 h zeigte, dass die Anwesenheit von Wasser nur einen ge-ringen Einfluss auf die Komplexstabilität hat (Abbildung 2.7). Im Falle des Na-triumboratpuffers zeigte sich eine deutliche Abhängigkeit der Komplexstabilitätvom pH-Wert. Während bis pH=8.0 eine vergleichsweise geringe Zersetzung von


<20 % zu beobachten war, stieg diese im Bereich von 8.5 bis 9.5 deutlich an. DiePhosphat- und Carbonatpuffer zeigten neben einer pH-Wert-Abhängigkeit aucheinen deutlichen Einfluss der in Lösung vorhandenen Anionen. Selbst bei neutra-lem pH-Wert konnte nach 2 h eine hohes Maß an Zersetzung beobachtet werden.Erklären lassen sich diese Umstände durch einen möglichen Anionenaustausch amRuthenium und eine damit einhergehende verringerte Stabilität des Komplexes.

7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.50102030405060708090

100

Zersetzung

in%

d4-MeOH10 % H2O in d4-MeOH10 % Boratpuffer in d4-MeOH10 % Phosphatpuffer in d4-MeOH

gepuffert bei pHungepuffert

Abbildung 2.8: Zersetzung des Komplexes Ru-4 nach 24 h in Abhängigkeit vom verwendeten Lö-sungsmittelsystem.

Nach 24 h konnte bei den phosphathaltigen Lösungen eine nahezu vollständi-ge Zersetzung beobachtet werden. Im Falle des Boratpuffers war weiterhin eineausschließliche pH-Wert-Abhängigkeit festzustellen. Im Gegensatz zu der Lösungin reinem Methanol konnte bei der auf pH=7 eingestellten Lösung eine fort-schreitende Zersetzung festgestellt werden. Eine Zersetzung wurde jedoch in derwässrig-methanolischen Lösung in selbem Maße beobachtet.Damit konnte in wässrigen Lösungen ein Einfluss des pH-Wertes auf die Stabi-

lität von Komplexen des Hoveyda-Blechert-Typs nachgewiesen werden. DesWeiteren konnte festgestellt werden, dass sich Phosphat- und Carbonationen eben-falls schädlich auf die Komplexstabilität auswirken, während Borationen keineschädigende Wirkung zeigten. Eine mögliche Interpretation wäre, dass die Zerset-zung durch einen Austausch der anionischen Liganden amMetallzentrum ausgelöstwird.Diese Erkenntnisse gaben Anlass, die Anbindung bei einem niedrigeren pH-Wert

zu untersuchen, um eine verlängerte Stabilität des Komplexes zu gewährleisten(Schema 2.42). Die Umsetzung des Miniproteins mit Ru-25 in MeOH/Puffer(90 : 10) bei pH=8.0 zeigte allerdings auch nach verlängerten Reaktionszeiten kei-


NH2

NH2

Trp-Cage

O

HN

O

[Ru]

NH2

Trp-Cage

O

HN

O

[Ru]

O

[Ru]O

HN

Trp-Cage

92 Ru-26 Ru-27

Ru-25MeOH/Puffer (90 : 10),

Natriumboratpuffer(pH=8.0, 100 mM)

Schema 2.42: Versuch zur Anbindung des immobilisierbaren Ru-Komplexes Ru-25 an das Minipro-tein Trp-Cage.

nen Umsatz und es konnten lediglich die Edukte nachgewiesen werden. Da sichoffensichtlich effektive Anbindungsbedingungen (pH=9.5) und gute Komplexsta-bilitäten (pH≤ 8.0) gegenseitig ausschließen, wurde im Folgenden die Verwendungorganischer Basen untersucht, die eine Anbindung in nicht wässrigem Methanolermöglichen sollten.Dabei schränkten Vorüberlegungen die Auswahl bereits enorm ein, da die aus-

gewählten Basen stark genug sein sollten, um die protonierte Aminofunktion einerLysinseitenkette zu deprotonieren, jedoch auch nicht sonderlich viel stärker. Siedürfen weder den Aktivester nukleophil angreifen, noch die Chloride am Metall-zentrum substituieren. In Frage kamen daher die beiden sterisch anspruchsvollenBasen Triethylamin und Diisopropylethylamin und die als reversibel koordinierendbekannte Base Pyridin.Die Untersuchung der Komplexstabilität erfolgte in d4-MeOH unter Zugabe

von zehn Äquivalenten Base. Ausschnitte der NMR-Spektren der ersten Messungnach 20 min sind in Abbildung 2.9 dargestellt. In Anwesenheit der beiden tertiärenAminbasen Triethylamin und Diisopropylethylamin zeigte sich ein ähnlicher Zer-setzungsprozess wie er bereits bei den wässrigen Puffersystemen beobachtet wurde,bei dem sowohl ein neues Signal bei 10.44 ppm, als auch neue Signale im Bereichvon 15-17 ppm entstanden sind. Ersteres spricht eindeutig für die Entstehung desAldehyds 47, letztere eher für eine Koordination der jeweiligen Base an die freieKoordinationsstelle am Metallzentrum. Dies wird durch die Hochfeldverschiebungdes Carbenprotons untermauert, welche für eine zusätzliche Abschirmung diesesProtons spricht. Einhergehend damit konnte eine Verfärbung der Lösung von Grünnach Braun beobachtet werden.


20.0 18.0 16.0 14.0 12.0 10.0ppm

NEt3

20.0 18.0 16.0 14.0 12.0 10.0ppm

iPr2NEt

20.0 18.0 16.0 14.0 12.0 10.0ppm

Pyridin

20.0 18.0 16.0 14.0 12.0 10.0ppm

keine Base

Abbildung 2.9: Ausschnitte der 1H-NMR-Spektren des Ru-Komplexes Ru-4 in d4-MeOH 20minnach Zugabe von jeweils 10 eq Base. Das Signal bei 10.45 ppm entspricht demAldehydproton in 2-Isopropoxybenzaldehyd, das Signal bei 16.72 ppm entsprichtdem Carbenproton im intakten HOVEYDA-BLECHERT-Komplex.

In Anwesenheit von Pyridin konnte eine deutliche Intensivierung der grünenFarbe festgestellt werden. Im 1H-NMR-Spektrum konnte die Entstehung eines Si-gnals bei 10.44 ppm und zweier Signale zwischen 18.5-20 ppm sowie das beinahevollständige Verschwinden des Carbensignals bei 16.71 ppm beobachtet werden.Diese starke Tieffeldverschiebung des Carbenprotons kann nur durch eine Ent-schirmung des Metallzentrums erklärt werden, wie sie auch im Falle des positivgeladenen Ru-Komplexes Ru-29 beobachtet wurde (Kapitel 2.5.4).Damit kommen weder wässrige Puffersysteme noch organische Amine für die De-

protonierung des Miniproteins Trp-Cage in Anwesenheit eines Rutheniumstyren-etherkomplexes in Frage. Diese Systeme basierten auf der Verwendung eines Über-schusses an schwacher Base zur Deprotonierung im Gleichgewicht. Ein andererAnsatz wäre dagegen die Verwendung stöchiometrischer Mengen einer starkenBase zur quantitativen Deprotonierung der Aminofunktionen im Protein. Einevielversprechende starke Base für diese Methode ist Methanolat in deren korre-spondierender Säure Methanol sich die Rutheniumkomplexe bereits als stabil her-


ausgestellt haben. Im Folgenden sollte die Stabilität des Hoveyda-Blechert-Präkatalysators gegenüber Natriummethanolat untersucht werden. Dazu wurdedieser in d4-Methanol gelöst, mit unterschiedlichen Mengen Natriummethanolatversetzt und über einen Zeitraum von 30 min 1H-NMR-spektroskopisch untersucht(Abbildung 2.10).Dabei stellte sich heraus, dass Natriummethanolat den Komplex in äquimolarer

Menge zersetzt. War jedoch ein Überschuss des Präkatalysators vorhanden, bliebder überschüssige Anteil stabil. Dadurch wäre das Miniprotein Trp-Cage mit basi-schen Aminofunktionen als methanolische Lösung zugänglich. Durch eine genaueTitration sollte sich außerdem ein Überschuss an Methanolat vermeiden lassen,um die Stabilität des Ru-Komplexes nicht zu gefährden. Derzeit untersucht dieArbeitsgruppe Budisa die Anbindung des immobilisierbaren Ru-PräkatalysatorsRu-25 an das zuvor mit Natriummethanolat deprotonierte Miniprotein Trp-Cage.


20.0 18.0 16.0 14.0 12.0 10.00 min2 min15 min30 min

ppm

1.0 eq Ru-4+ 0.1 eq NaOMe

20.0 18.0 16.0 14.0 12.0 10.00 min2 min15 min30 min

ppm


20.0 18.0 16.0 14.0 12.0 10.00 min2 min15 min30 min

ppm


Abbildung 2.10: Ru-Komplex Ru-4 in d4-Methanol mit 0.1, 0.5 und 1.0 eq Natriummethano-lat. Gezeigt sind die NMR-Spektren vor Zugabe (0 min) und nach jeweils2, 15 und 30 min (Aussschnitt von 10-20 ppm). Das Signal bei 10.45 ppm ent-spricht dem Aldehydproton in 2-Isopropoxybenzaldehyd, das Signal bei 16.72 ppmentspricht dem Carbenproton im intakten HOVEYDA-BLECHERT-Komplex.

2.4 Ligationssubstrate auf Rutheniumkomplexbasis 61

2.4 Ligationssubstrate auf Rutheniumkomplexbasis

In Kapitel 2.2 wurde die Synthese von auf der Proteinoberfläche immobilisier-baren Norbornenen besprochen. Für die Proteinmodifikation mittels ROCM sindaußerdem Ru-Carbenkomplexe notwendig, die als Kreuzpartner dienen und dabeieinen Marker übertragen. Der Marker stellt dabei eine biologisch beziehungswei-se biotechnologisch interessante Verbindung dar. Insbesondere in Frage kommenan dieser Stelle spektroskopisch leicht zu detektierende Gruppen wie Fluorophore(UV/VIS-Spektroskopie) oder fluorierte Verbindungen (19F-NMR-Spektroskopie).Um den synthetischen Aufwand möglichst gering zu halten, sollten für die Her-stellung der Liganden Verbindungen genutzt werden, die bereits im Laufe dervorherigen Ligandensynthesen Verwendung fanden.

Protein

[Ru]

O

Protein

16 Ru-13

[Ru]

O

Ru-12

Schema 2.43: Modifikation eines Norbornen-tragenden Proteins mittels ROCM. = Marker. [Ru]= Cl2Ru(SIMes).

2.4.1 Ru-Komplex mit Dansyl-Marker

Bei der Auswahl des an den Ru-Carbenkomplex anzubindenden Fluorophors, wur-den folgende Aspekte berücksichtigt, um ein möglichst vielversprechendes Zielmo-lekül aufzeigen zu können.

• Der Fluorophor sollte bereits in Ru-katalysierten Olefinmetathesen verwen-det worden sein, um eine Inhibierung des Katalysators auszuschließen.

• Zur Anbindung sollte eine unter physiologischen Bedingungen verhältnismä-ßig stabile Bindung verwendet werden.

• Die Verwendung des Fluorophors in biologischen Systemen sollte bereitsbekannt sein.


Während der Vorarbeiten von Simon Michaelis aus der Arbeitsgruppe Ble-chert wurde ein Norbornen in einer ROCM eingesetzt, das eine Dansylgrup-pe (5-(Dimethylamino)naphthalen-1-sulfonamid-gruppe) trägt.22,23 Dieses Fluo-rophor wird häufig in biologischen Systemen verwendet und eignet sich zudem fürFörster-Resonanzenergietransfer-Spektroskopie (FRET-Spektroskopie) in Kombi-nation mit der Aminosäure Tryptophan.81 Die Verknüpfung mit dem Styrenether-liganden kann in Form eines Sulfonamids erfolgen, womit auch eine unter physio-logischen Bedingungen verhältnismäßig stabile Anbindung gewährleistet ist. Derentsprechende Ligand 94 sollte in einer Stufe aus dem Schlüsselintermediat 78zugänglich sein.Die Synthese des Ru-Carbenkomplexes mit Dansyl-Fluorophor erfolgte in zwei

Stufen ausgehend von dem bereits hergestellten Schlüsselintermediat 78. Dieseswurde in einer Sulfamidierung mit Dansylchlorid zu dem gelb fluoreszierendenLiganden 94 umgesetzt. Bei einer Anregungswellenlänge von 366 nm konnte eineintensive gelbgrüne Fluoreszenz beobachtet werden.

O

O

HN

NH2

O

HN

O

NH

S

O

O

N

78 94: 76 %

S

Cl

OO

NMe2

93NEt3, 0 ◦C → RT

Schema 2.44: Herstellung des Liganden 94 aus Dansylchlorid (93) und dem Schlüsselintermediat78.

Um eine bessere Konvergenz der Syntheseroute zu erreichen, wurde anfangsversucht, den Liganden 94 durch Amidierung des Methylesters 81 mit dem Amin95 herzustellen (Schema 2.45). Dazu wurde Dansylchlorid (93) mit einem großenÜberschuss Ethylendiamin zum Amin 95 umgesetzt. Der hohe Überschuss Ethy-lendiamin und die tiefen Temperaturen waren notwendig, um selektiv nur eineder beiden Aminofunktionen anzugreifen. Bei Temperaturen von 0 ◦C und höherwar selbst bei einem großen Überschuss von Ethylendiamin keine gute Selektivitätzugunsten von 95 zu beobachten.Der anschließende Angriff des Amins an den Methylester 81 wurde unter ver-

schiedenen Bedingungen untersucht. Während bei Raumtemperatur in Methanol

2.4 Ligationssubstrate auf Rutheniumkomplexbasis 63

S

Cl

OO

NMe2

O S

HN

O

NMe2

NH2

O

HN

O

NH

S

O

O

N

93 95: 91 % 94

H2NNH2

82: (30 eq)DCM

-78 ◦C → RT

O

O

O

81

Bed.a

Schema 2.45: Alternativer Syntheseversuch zur Herstellung des Liganden 94. aUntersuchte Bedin-gungen: MeOH, RT; DMF, 90 ◦C; Toluol, Rückfluss.

und bei 90 ◦C in N,N -Dimethylformamid (DMF) keine Reaktion zu beobachtenwar, polymerisierte der Styrenether bei 110 ◦C in Toluol. Damit konnte keineVerbesserung der Gesamtausbeute durch eine konvergente Syntheseroute erreichtwerden. Der Styrenetherligand mit Pentafluorphenolester (91), mit dem diese kon-vergente Synthese vermutlich zu bewerkstelligen gewesen wäre, war zu diesemZeitpunkt noch nicht verfügbar.Die Reaktion des Liganden 94 mit dem Indenylidenpräkatalysator Ru-16 lie-

ferte den Ru-Carbenkomplex Ru-28 in einer akzeptablen Ausbeute von 41 %. Erkonnte chromatographisch auf Kieselgel gereinigt und vollständig charakterisiertwerden.

O

HN

O

NH

S

O

O

N

O

NH

O

Cl2Ru

HN S

O

O

NMe2

NNMesMes

94 Ru-28: 41 %

Ru-16DCM, 40 ◦C

Schema 2.46: Synthese des Ru-Komplexes Ru-28 durch Ligandenaustausch.

Bemerkenswert ist an dieser Stelle, dass sich die Farbe dieses Komplexes nur ge-ringfügig von der für Komplexe des Hoveyda-Blechert-Typs typischen olivgrü-nen Farbe unterscheidet. Bei einer Anregungswellenlänge von 366 nm konnte keineFluoreszenz festgestellt werden. Eine mögliche Ursache hierfür ist eine strahlungs-freie Energieübertragung zwischen dem Fluorophor Dansylamid und dem Fluoro-


phor Metallkomplex.82 Eine ähnliche Fluoreszenzlöschung wurde bereits bei einemanderen Dansylderivat des Hoveyda-Blechert-Präkatalysators beobachtet.83

Durch Kristallisation aus Toluol /Hexan konnten für die Röntgenstrukturanalysegeeignete Einkristalle erhalten werden.

Abbildung 2.11: Kristallstruktur von Ru-28 (Schwingungsellipsoide für 50 % Aufenthaltswahr-scheinlichkeit). Aus Gründen der Übersichtlichleit werden die Wasserstoffatomenicht gezeigt. Die Elementarzelle enthält außerdem zwei Moleküle Toluol, die hiernicht dargestellt sind.

2.5 Ligationssubstrate auf Norbornenbasis 65

2.5 Ligationssubstrate auf NorbornenbasisNachdem ein auf der Proteinoberfläche immobilisierbarer Ru-Präkatalysator er-folgreich hergestellt werden konnte (Kapitel 2.3), sind für die Modifikation mit-tels ROMP außerdem Kreuzpartner beziehungsweise Monomere notwendig. DieBesonderheit dieser Methode besteht darin, dass mehrere dieser Monomere ausge-hend vom Protein polymerisiert werden. Als biologisch oder biotechnologisch in-teressante Funktionalitäten kommen dabei Farbstoffe, (perfluorierte) Lipide, PEGoder auch Imidazol in Frage.

[Ru]

O

Protein

O

[Ru]

n

Protein

Ru-14 Ru-15

n×17

Schema 2.47: Modifikation eines Metalloproteins mittels ROMP. [Ru] = Cl2Ru(SIMes). = Mar-ker.

2.5.1 Norbornen mit Dansyl-Marker

Da es sich von bisher bekannten Norbornen-Polymerisationen nicht ableiten lässtwelche Länge vom Protein aus wachsende ROMP-Polymere haben, und nicht si-cher ist, wie einfach sich diese massenspektrometrisch analysieren lassen, bietenFarbstoffe eine weitere Möglichkeit zur Quantifizierung. Durch Fluoreszenzspek-troskopie könnte so auf die durchschnittliche Kettenlänge zurückgeschlossen wer-den. Eine Bestimmung des Polydispersitätsindexes (PDI) erlaubt diese Methodejedoch nicht, da nur die gesamte Fluoreszenz gemessen werden kann, nicht jedocheine Verteilung, wie es massenspektrometrisch möglich wäre.

S

Cl

OO

NMe2

N S

O

O

NMe2

93 96: 31 %

NH2+Cl-

21 , NEt3DMF, 50 ◦C

Schema 2.48: Herstellung eines Norbornen-Monomers mit Dansyl-Marker,


Die Herstellung des Norbornens mit Dansyl-Marker erfolgte durch Umsetzungdes Ammoniumchlorids 21 mit Dansylchlorid. Diese Synthese unterscheidet sichdahingehend von der bereits literaturbekannten, dass das Norbornen in Formdes Ammoniumchlorids und nicht als freies Amin eingesetzt wurde.22 Die relativschlechte Ausbeute rührte von der Tatsache, dass sich das Sulfonamid 96 währendder Aufreinigung mit Kieselgel langsam zersetzte. Eine Verbesserung der Ausbeuteim Vergleich zur Literaturvorschrift konnte daher nicht erreicht werden.

2.5.2 Norbornen mit perfluoriertem Lipid-Marker

Enzymkatalysierte Reaktionen in fluorierten Lösungsmitteln sind schon seit län-gerem bekannt.42 Um eine gewisse Löslichkeit der Proteine zu gewährleisten, wer-den in der Regel Tenside mit sehr hohem Fluoranteil eingesetzt. Die kovalenteAnbindung fluorierter Gruppen stellt eine Alternative hierzu dar. Daher wurdedas Norbornen 98 durch Amidierung des Ammoniumchlorids 21 hergestellt.

NH2+Cl- N

O

F F

F F

F

FF

21 98: 72 %

Cl

O

F F

F F

F

FF

97 , NEt3MeCN, 0 ◦C → RT

Schema 2.49: Synthese eines Norbornens mit perfluoriertem Lipid-Marker.

2.5.3 Norbornen mit PEG-Marker

Polyethylenglykole sind dafür bekannt, sowohl als Tenside als auch in kovalentan Proteine gebundener Form die Proteinstabilität zu erhöhen.42 Dies beinhal-tet sowohl die thermische Stabilität als auch die Stabilität gegenüber organischenLösungsmitteln. Neben linearen sind verzweigte PEGs von besonderem Interes-se. Da jedoch die kovalente Anbindung verzweigter PEGs aufgrund des enormensterischen Anspruchs mit Schwierigkeiten verbunden ist, würde es sich anbieten,sterisch weniger aufwendige lineare PEG-Ketten mittels ROMP von der Protein-oberfläche aus zu polymerisieren.Für die Synthese der Norbornene mit linearem PEG-Marker wurde der Alkohol

99 ausgewählt, da dieser der längste, kommerziell erhältliche Alkohol dieser Art


ist, der als Reinstoff und nicht als Gemisch mit höheren und niedrigeren Polyme-risationsprodukten zugänglich war (Schema 2.50).

N S

O

O Br

NS

O

O

OO

OO

35 100: 84 %

OO

OHO

99 (Lösungsmittel)KOH, RT

N S

O

O

Cl

NS

O

O

OO

OO

31 101: 68 %

OO

OHO

99 (Lösungsmittel)NaI, KOH, RT

Schema 2.50: Herstellung der Norbornene mit linearem PEG-Marker.

Im Falle des aromatischen Sulfonamids 100 wurde Kaliumhydroxid in einemÜberschuss 99 gelöst und anschließend das Benzylbromid 35 zugegeben. DurchExtraktion und anschließende chromatographische Reinigung auf Kieselgel konnte100 in einer Ausbeute von 84 % erhalten werden. Die Herstellung des aliphati-schen Sulfonamids 101 erfolgte aus dem Alkylchlorid 31 unter Zugabe von Natriu-miodid, um unter Finkelstein-Bedingungen die Williamson-Ethersynthese zubeschleunigen. Da das Produkt in diesem Fall sehr gut wasserlöslich war, wurdedieses ohne vorherige Extraktion durch C-18-Kieselgel filtriert und anschließendchromatographisch auf Kieselgel gereinigt.Eine als Nebenreaktion auftretende Addition von Hydroxid konnte in beiden

Fällen beobachtet werden. Dies geschah in stärkerem Maße bei Ansätzen, in denendas KOH nicht vollständig gelöst war, bevor das Substrat zugegeben wurde.

N S

O

O Br

NS

O

O

OO

OH

35 103: 42 %

OOHHO

102 , KOHRT

N S

O

O

I

N S

O

O

O

O OH

34 104: 41 %

102, KOHRT

Schema 2.51: Herstellung von wasserlöslichen Norbornenen mit linearem PEG-Marker.


Neben der Absicht, PEG-Marker auf das Protein zu übertragen, sollten dieseSubstrate auch als gut wasserlösliche ROMP-Monomere dienen, mit dem Ziel dieAnbindung im wässrigen Medium bei komplett solvatisierten Substraten unter-suchen zu können. Die Löslichkeit der Norbornene in reinem Wasser war jedochwider Erwarten gering. Daher wurden die Norbornene 103 und 104 hergestellt,da diese durch die freie Alkoholfunktion eine bessere Wasserlöslichkeit erwartenließen, was nach erfolgreicher Synthese auch bestätigt werden konnte.

2.5.4 Norbornen mit Imidazol-Marker

Eine große Schwierigkeit bei der Gewinnung von Proteinen ist deren Isolierung.Extrazellulär exprimierte Proteine lassen sich noch verhältnismäßig einfach rein-nigen, da diese von den Wirtszellen abgetrennt werden können und die Anzahlunterschiedlicher extrazellulär exprimierte Proteine relativ gering ist. Durch an-schließende Gelelektrophorese können diese Proteine oft in hoher Reinheit isoliertwerden.Zur Gewinnung intrazellulär exprimierter Proteine müssen die Wirtszellen auf-

geschlossen werden. Dabei entsteht ein hoch komplexes Gemisch aus Proteinen,DNA, RNA, Lipiden und anderen Biomolekülen. Die Isolation eines einzigen Pro-teins aus diesem Gemisch ist, falls überhaupt, nur unter großem Aufwand möglich.Bereits im Jahre 1988 entwickelte die Firma F.Hoffmann-LaRoche eine neuar-

tige Aufreinigungsmethode für rekombinant hergestellte Proteine, basierend aufder Tatsache, dass Imidazole stark bindende Liganden für viele Übergangsmetallesind.84 Dabei wird an ein Ende der proteinkodierenden DNA-Sequenz ein Poly-histidin-Tag (kurz: His-Tag) kloniert. Die mit einem solchen Vektor exprimiertenProteine zeigen eine hohe Affinität gegenüber zweiwertigem Nickel und Cobalt. DieIsolierung dieser Proteine nach dem Zellaufschluss erfolgt durch Affinitätschroma-tographie mit Nickel- beziehungsweise Cobalt-beladenen Agarose-Gelsäulen.Je nach Größe des zu reinigenden Proteins umfasst der His-Tag sechs oder mehr

Aminosäuren. Längere Tags können zur dauerhaften Immobilisierung des Proteinsgenutzt werden. Diese Methode stößt jedoch an ihre Grenzen, wenn beispielsweisedie korrekte Faltung des Proteins durch die zusätzlichen Aminosäuren gestörtwird. In diesen Fällen kann der His-Tag auch posttranslational durch eine bio-orthogonale Modifikation angebracht werden.Im Folgenden sollte ein Norbornen hergestellt werden, mit dem sich durch ei-

ne ROMP ein His-Tag-artiges Polymer erzeugen lässt. Da Imidazolderivate po-


tentielle Inhibitoren für die Ru-katalysierte Olefinmetathese darstellen, wurde inVorversuchen zuerst die Toleranz gegenüber dieser funktionellen Gruppe getes-tet. Dazu wurden ROMP und ROCM mit zwei reaktiven Norbornenen (29 und32) und einem weniger reaktivem (30) in An- und Abwesenheit von Imidazol be-ziehungsweise N -Methylimidazol durchgeführt (Tabelle 2.2). Die Reaktion wurdenach jeweils 5 min durch Zugabe von Ethylvinylether beendet und das Gemischanschließend NMR-spektroskopisch untersucht.Gemäß den bereits festgestellten unterschiedlichen Reaktivitäten der Norborne-

ne (Kapitel 2.2.4) war im Falle der ROMP in Abwesenheit von Imidazol für 30 einsehr geringer, für 29 ein guter und für 32 ein vollständiger Umsatz zu beobachten.Im Falle der ROCM konnte für 30 ein fast vollständiger, für 29 und 32 ein voll-ständiger Umsatz beobachtet werden. Damit verläuft die ROCM zumindest mitdem Kreuzpartner 105 deutlich schneller ab, als die entsprechende ROMP. BeiZugabe von Ethylvinylether verfärbte sich die Reaktionslösung innerhalb wenigerSekunden von Grün nach Braun.

Tabelle 2.2: Versuche zur Akzeptanz von Imidazol in ROMP und ROCM.

N

O

O

Ph N Ph N S

O

O

NH

S

O

O

NO2

30 29 32a 105b

Eintrag Norbornen Imidazol ROMP ROCM mit 1051 30 nein 3 3

2 30 ja 7 7

3 29 nein 3 3

4 29 ja 7 7

5 32 nein 3 3

6 32 ja 7 7

7 32 jac 7 n. v.

ROMP-Bedingungen: Norbornen (0.05 M), Katalysator Ru-4 (5 mol%) und Imidazol (0.05 M) inDichlormethan (DCM). Nach 5 min Zugabe von Ethylvinylether (40 eq). ROCM-Bedingungen: Nor-bornen (0.05 M), Olefin 105 (0.075 M), Katalysator Ru-4 (5 mol%) und Imidazol (0.05 M) in DCM.Nach 5 min Zugabe von Ethylvinylether (40 eq). 3= Reaktion findet statt, 7= Reaktion findet nichtstatt. aVerbindung 32 wurde im Rahmen der Doktorarbeit von AXEL KANNENBERG hergestellt.55bVerbindung 105 wurde im Rahmen der Doktorarbeit von JENS DÖBLER hergestellt.85 cN-Methyl-imidazol anstelle von Imidazol.


In Anwesenheit von Imidazol beziehungsweise N -Methylimidazol färbte sich dieReaktionslösung gelb und es konnte in allen Fällen keine Reaktion festgestelltwerden. Bemerkenswert ist außerdem, dass sich die gelbe Reaktionslösung beiZugabe von Ethylvinylether auch nach mehreren Stunden nicht verfärbte. Einedünnschichtchromatographische Analyse der Reaktionsmischungen zeigte nebenden Spots der Edukte einen gelben, chromatographierbaren Spot. Um dies genau-er zu untersuchen, wurde in einem weiteren Versuch der Hoveyda-Blechert-Komplex mit N -Methylimidazol umgesetzt (Schema 2.52).

Ru

O

NNMes Mes

Cl

Cl

Ru

O

NNMes Mes

Cl

N

N

N

N

Cl

Ru-4 Ru-29: 50 %

N-Methylimidazol (2 eq)DCM, RT

Schema 2.52: Umsetzung des HOVEYDA-BLECHERT-Präkatalysators mit zwei Äquivalenten N-Me-thylimidazol.

Nach säulenchromatographischer Reinigung konnte neben dem in 31 % zurück-gewonnenem Komplex Ru-4 eine weiterer gelbgrüner Komplex in 50 % Ausbeuteisoliert werden (Schema 2.52). Dieser weist im 1H-NMR-Spektrum ein Carben-signal bei 19.32 ppm auf, was für eine sehr starke Entschirmung des Metallzen-trums spricht. Alle weiteren Protonensignale der Ausgangsverbindung waren eben-falls vorhanden, allerdings im Vergleich zu Ru-4 verschoben. Zusätzlich konntenweitere Signale zwei N -Methylimidazol-Einheiten zugeordnet werden. Im hoch-auflösenden Massenspektrum konnten Massen identifiziert werden, welche demum ein beziehungsweise zwei Moleküle N -Methylimidazol schwereren Hoveyda-Blechert-Komplex entsprechen. Die Ladung dieser Komplexe wurde durch dieDissoziation eines Chloridliganden erzeugt, was für diese Art von Komplexen nichtungewöhnlich ist.Durch Kristallisation und anschließende kristallographische Analyse konnte die

Anordnung der Liganden schließlich aufgeklärt werden. Dabei besetzt ein N -Me-thylimidazol die im Ausgangskomplex freie Koordinationsstelle und ein weiteresverdrängt einen Chloridliganden. Bemerkenswert an diesem quadratisch bipyrami-dalen Komplex ist, dass das Sauerstoffatom des chelatisierenden Styrenetherligan-den noch immer an das Metall koordiniert und nicht durch den frei gewordenen


Abbildung 2.12: Kristallstruktur von Ru-29 (Schwingungsellipsoide für 50 % Aufenthaltswahr-scheinlichkeit). Aus Gründen der Übersichtlichleit werden die Wasserstoffatomenicht gezeigt. Die Elementarzelle enthält außerdem ein Molekül Toluol, ein Mole-kül Dichlormethan und ein Molekül Methanol, die hier nicht dargestellt sind.

Chloridliganden verdrängt wurde. Mit der Information, dass es sich bei dem vor-liegenden Komplex um einen kationischen Komplex handelt, lässt sich nun auchdie starke Entschirmung des Carbenprotons erklären. Im Falle eines ungeladenenKomplexes wäre eher mit einer Abschirmung zu rechnen gewesen, da durch einenzusätzlichen Liganden an der ansonsten freien Koordinationsstelle die Elektronen-dichte am Metall und damit auch am Carbenproton erhöht worden wäre.

Ph

Ru

PCy3

Cl

N

N

NN

Cl

N

N

Ph

Ru

NNMes Mes

Cl

N

N

N

N

Cl

N

N

Abbildung 2.13: Literaturbekannte kationische Ru-Carbenkomplexe.86–88

Vergleichbare Komplexe basierend auf den Präkatalysatoren des Grubbs-Typssind bereits in der Literatur bekannt (Abbildung 2.13).86–88 Diese Komplexe zei-gen unter den Bedingungen, unter denen ihre Vorstufen Metathesen katalysieren,entweder keine oder nur eine sehr geringe Aktivität. Die reversible Koordina-tion der N -Methylimidazol-Liganden kann bei erhöhter Temperatur oder untersauren Bedingungen zugunsten eines katalytisch aktiven Komplexes verschobenwerden.87 Da sowohl eine erhöhte Temperatur als auch die Verwendung von an-organischen Säuren einer generellen Anwendbarkeit an Proteinen im Wege steht,


muss ein anderer Weg gefunden werden, um die Koordination von Imidazolen anRu-Carbenkomplexe zu verhindern.Wie eingangs erwähnt, konnten Olefinmetathesen an ungeschützten sekundären

Aminen in scCO2 bereits erfolgreich durchgeführt werden, da diese in situ alsCarbaminsäuren geschützt werden (Kapitel 1.3). Im Folgenden sollte untersuchtwerden, ob diese Art der Reaktionsführung auch mit Imidazolen möglich ist. Da-zu sollte die ROMP eines Norbornens in der Anwesenheit eines Imidazols sowohlin DCM als auch in scCO2 durchgeführt werden. Da das Lösungsverhalten vonorganischen Verbindungen in scCO2 sehr stark variieren kann und eine gute Lös-lichkeit nur dann garantiert werden kann, wenn die Verbindungen perfluorierteAlkylketten enthalten, sollten sowohl das Norbornen- als auch das Imidazolderi-vat eine perfluorierte Gruppe tragen, um auf diese Weise zu gewährleisten, dassdie Reaktion unter homogenen Bedingungen abläuft und sich damit das Kataly-satorgift auch in Lösung befindet.89

NH2ClN

ClH3N

NHN

NH

O

FF F

FF

F

F

106 107: 87 %

1.)

Cl

O

F F

F F

F

FF

97 , NEt32.) NaHCO3 (aq)

Schema 2.53: Herstellung eines Imidazolderivats mit perfluorierter Alkylkette für eine verbesserteLöslichkeit in scCO2.

Ein gut zugängliches Imidazolderivat mit perfluorierter Alkylkette ist die Ver-bindung 107, die durch Umsetzung von Histamin Dihydrochlorid (106) mit Per-fluorbuttersäurechlorid (97) in einer Stufe hergestellt werden konnte (Schema2.53).

keine Reaktion N

O

F F

F F

F

FFPolymerisation

98: auf Kieselgel

107 (1 eq)Ru-4 (3 mol%)DCM, 40 ◦C

15 h

107 (1 eq)Ru-4 (3 mol%)scCO2, 40 ◦C,140 bar, 15 h

Schema 2.54: ROMP von 98 in Anwesenheit von 107 in DCM und scCO2.

Mit den beiden fluorierten Verbindungen 98 und 107 war es nun möglich,die Polymerisation von 98 in DCM und in scCO2 zu untersuchen. Dazu wur-de 107 und auf Kieselgel aufgezogenes 98 (siehe unten) in DCM vorgelegt und


mit Ru-4 versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 15 h wurde das Gemisch miteinem Überschuss Ethylvinylether versetzt, anschließend eingeengt und 1H-NMR-spektroskopisch untersucht. Dabei konnten ausschließlich die eingesetzten Eduktedetektiert werden. Für die Reaktion in scCO2 wurden das auf Kieselgel aufgezoge-ne Substrat 98 zusammen mit den Feststoffen 107 und Ru-4 in der Reaktionssäuleplatziert (Abbildung 2.14). Das bei Raumtemperatur flüssige Norbornen 98 wurdeauf Kieselgel aufgezogen, um eine Reaktion in Substanz zu verhindern. Andern-falls könnte sich der Katalysator im Substrat lösen und dieses bereits vor Zugabedes scCO2 polymerisieren. Um die selben Reaktionsbedingungen zu gewährleisten,wurde auch für die Reaktion in DCM auf Kieselgel aufgezogenes 98 verwendet.Die Reaktionssäule wurde anschließend mit scCO2 geflutet und auf 40 ◦C erhitzt.Nach 15 h wurde die Reaktionssäule auf Raumtemperatur abgekühlt und anschlie-ßend entlüftet. Das zurückgebliebene Feststoffgemisch wurde der Reaktionssäuleentnommen, mit Ethylvinylether versetzt, eingeengt und anschließend 1H-NMR-spektroskopisch untersucht. Dabei konnte ein vollständiger Umsatz bezüglich desNorbornens 98 festgestellt werden.

CO2-Gasflaschemit Steigrohr

HPLC-Pumpe

Reduzierstück

Vorratssäule

Wasserbad(40 ◦C)

Nadelventil

Reaktions-säule

Heizplatte(40 ◦C)

Fritte

CO2 (l)56 bar, RT

CO2 (l)140 bar, 5 ◦C

CO2 (sc)140 bar, 40 ◦C

Abbildung 2.14: Schematischer Aufbau der Apparatur für Experimente in überkritischem Kohlen-stoffdioxid. Doppellinien entsprechen 1/8"Leitungen, Einfache Linien entsprechen1/16"Leitungen.

In DCM zeigte sich auch nach mehreren Stunden keine Reaktion, was für eineerfolgreiche Inhibierung des Katalysators durch Koordination der Imidazolverbin-dung an das Metallzentrum spricht. Im Gegensatz dazu konnte in scCO2 einePolymerisation des Norbornens beobachtet werden. Damit konnte gezeigt werden,dass sich scCO2 auch als Reaktionsmedium für Metathesen in Anwesenheit von


Imidazolen eignet.Aus diesen Vorversuchen wird deutlich, dass die ROMP eines Norbornens mit

Imidazol-Marker unter Berücksichtigung der Anforderungen, die Proteine an dieReaktionsbedingungen stellen, nur in scCO2 möglich ist. Daher sollte dieses Imi-dazol-tragende Norbornen zusätzlich auch eine perfluorierte Alkylkette tragen,um eine ausreichende Löslichkeit in scCO2 zu garantieren. Als Zielmolekül wurdedaher die Verbindung 110 ausgewählt, da diese die sehr hohe Reaktivität vonSulfonamid-Norbornenen mit einer, aufgrund der perfluorierten C4-Kette voraus-sichtlich guten Löslichkeit in scCO2 verbindet (Schema 2.56).Für die Herstellung des Histaminderivats 110 wurde eine konvergente Route

entworfen, bei der Histamin zuerst sulfamidiert und anschließend in einer nukleo-philen Substitution alkyliert wird. Alternativ wäre auch eine lineare Route auseiner Aminoalkylierung von Histamin mit dem Alkyliodid 34 denkbar, gefolgtvon einer Sulfamidierung. Da es dabei allerdings zu einer ungewollten Mehrfach-alkylierung des primären Amins kommen könnte, wurde die konvergente Routeverfolgt.

NH2ClN

ClH3NN

N

NH

S

O

O

FF

F F

FF

FF

FS

O

O

FF

FF

FF

FF

F

106 108: 67 %

FS

O

OFF

F F

FF

FF

F

(3 eq), NEt3DCM, RT

Schema 2.55: Doppelte Sulfamidierung von 106.

Bei der Sulfamidierung von Histamin mit drei Äquivalenten Nonafluorbutan-sulfonylfluorid wurde ausschließlich das doppelt sulfonierte Produkt 108 erhalten(Schema 2.55). Dies war zwar nicht beabsichtigt, könnte sich jedoch in der nach-folgenden Reaktion als hilfreich erweisen, da auf diese Weise die Imidazoleinheitvor Alkylierung geschützt ist.


N S

O

O

I

N N

N S

O

O

FF

FF

FF

FF

F

N S

O

O

X

34 109: X = SO2C4F9 (95 %)110: X = H (97 %)NaOH, MeOH, RT

108, K2CO3

DMF, RT

Schema 2.56: Herstellung eines Sulfonamid-Norbornens mit Imidazol- und Perfluoralkyleinheit.

Unter basischen Substitutionsbedingungen wurde 108 anschließend mit Hilfedes Iodids 34 alkyliert (Schema 2.56). Das Alkylierungsprodukt 109 konnte mitmethanolischer Natronlauge selektiv zum gewünschten Produkt 110 entschütztwerden.


2.6 AminosäuresynthesenBioorthogonale Reaktionen bieten ein sehr breites Spektrum an Möglichkeiten zurortsselektiven Modifikation von Proteinen (Kapitel 1.1). Dafür werden allerdingschemische Reporter (z. B. Azide) benötigt, die an einem bestimmten Ort im Pro-tein vorhanden sind. Diese können in Form nichtproteinogener Aminosäuren in dasProtein eingebaut werden. Eine oft verwendete Methode dafür ist ein orthogonalesPaar aus Pyrrolysyl-tRNA Synthetase und der ihr verwandten tRNA, da dieseseine Vielzahl strukturell unterschiedlicher Aminosäuren einbauen kann.90–93 Dazuzählen unter anderem auch etliche Derivate der Aminosäuren Lysin und Tyrosin.Im Folgenden sollten Aminosäuren hergestellt werden, die natürlichen Amino-

säuren möglichst ähnlich sind um die Wahrscheinlichkeit eines Einbaus zu erhöhenund zusätzlich entweder eine Norbornen- oder eine Styrenethereinheit tragen. Die-se sollen in der N -Acetyl-geschützten Variante synthetisiert werden, da aufgrundder höheren Lipophilie die Wahrscheinlichkeit zur Aufnahme in die Zelle erhöhtwird.94

2.6.1 Aminosäure mit Norborneneinheit

Da eine Vielzahl von N ε-Acylderivaten des Lysins durch die Pyrrolysyl-tRNASynthetase erkannt wird (Pyrrolysin selbst ist ein N ε-acyliertes Lysin), sollte dieherzustellende Aminosäure mit Norborneneinheit auf Lysin basieren. Die untengezeigte Aminosäure 111 stellt ein Lysinderivat dar, das in zwei Schritten aus dembereits vorhandenen Ammoniumchlorid 21 und dem kommerziell erhältlichen C -und N α geschütztem Lysin 112 zugänglich sein sollte.

N

O

NH

O

OH

NHAc

NH2+Cl- +H3N

O

OMe

NHAcCl-

111 21 112

Schema 2.57: Retrosynthese des Norbornen-tragendes Lysinderivats 111.

Aus Kostengründen wurde für die Optimierungsversuche zur Synthese der Ure-ateinheit in 111 anstelle der teuren doppelt geschützten Aminosäure 112 dasdeutlich günstigeren Hexylamin 113 als Modellverbindung verwendet.Im ersten Schritt wurde Hexylamin mit den Phosgenderivaten CDI beziehungs-

weise DSC umgesetzt (Schema 2.58). In beiden Fällen wurde ein synthetisch un-

2.6 Aminosäuresynthesen 77

brauchbares Gemisch aus dem aktivierten Carbamat (114) beziehungsweise Ureat(115) und dem symmetrischen Ureat 116 erhalten.

NH2X

O

NH

NH

O

NH

113 114: X= Im115: X=Suc

116

X

O

X

X= Im: CDIX=Suc: DSCNEt3, RT

DCM oder MeCN

Schema 2.58: Vorversuche zur Herstellung eines Ureats am Modell des primären Amins 113.Im=1-Imidazyl, Suc=Succinimidyl.

Mit dem unsymmetrischen Phosgenderivat 117 konnte diese Nebenreaktion ver-hindert werden, solange die Zugabe des ersten Aminequivalents bei 0 ◦C erfolgte(Schema 2.59). Nachdem mittels Dünnschichtchromatographie ein vollständigerUmsatz des Hexylamins festgestellt wurde, erfolgte die Zugabe des Ammonium-chlorids 21 und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Aufdiese Weise konnte das unsymmetrische Ureat 118 nach wässriger Aufarbeitungals einziges Produkt isoliert werden. Eine zusätzliche Reinigung war nicht notwen-dig.Wurde der erste Schritt ebenfalls bei Raumtemperatur durchgeführt, konnte

ebenfalls die Bildung des symmetrischen Ureats 116 beobachtet werden.

NH2N

O

NH

113 118: 85 %

1.)

O Cl

OO2N

117NEt3, DCM, 0 ◦C

2.)NH2

+Cl-

21NEt3, DCM, RT

Schema 2.59: Vorversuche zur Herstellung eines unsymmetrischen Ureats mit Hilfe von 4-Nitro-phenylchlorformiat.

Ein weiterer Versuch zur Darstellung der Modellverbindung 118 sah vor, dieZugabereihenfolge der beiden Amine umzukehren (Schema 2.60). Dabei stellte sichjedoch heraus, dass das aktivierte Carbamat 119 nicht mehr reaktiv genug ist,um unter den untersuchten Bedingungen von Hexylamin angegriffen zu werden.Weder verlängerte Reaktionszeiten noch die Zugabe von 4-DMAP zur Aktivierungkonnten die Reaktion vorantreiben.


NH2+Cl- N

O

O

NO2

N

O

NH

21 119: 93 % 118

117, NEt3DCM, 0 ◦C

113, NEt3DCM, RT

Schema 2.60: Syntheseversuch zur Herstellung des unsymmetrischen Ureats 118 durch Umkehrungder Zugabereihenfolge der beiden Amine 113 und 117.

Die auf diese Weise optimierten Reaktionsbedingungen wurden nun auf die Syn-these der gewünschten Aminosäure 111 angewendet (Schema 2.61). Da allerdingsdas doppelt geschützte Lysin 112 eine unzureichende Löslichkeit in DCM auf-wies, war ein Lösungsmittelwechsel auf Acetonitril notwendig. Damit konnte dasUreat 33 in einer die Modellreaktion deutlich übertreffenden Ausbeute von 97 %hergestellt werden.

+H3N

O

OMe

NHAcCl-

N

O

NH

O

OMe

NHAc

112 33: 97 %

1.) 117, NEt3, MeCN, 0 ◦C2.) 21, RT

Schema 2.61: Übertragung der am Modell entwickelten Reaktionsbedingungen auf die Synthese derdoppelt geschützten Aminosäure 33.

Durch eine anschließende basische Esterverseifung mit Lithiumhydroxid konntedie N α-geschützte Aminosäure 111 erhalten werden (Schema 2.62). Die geringeisolierte Ausbeute von 47 % geht auf die hohe Hydrophilie des Produkts zurück,die eine Extraktion aus der wässrigen Phase deutlich erschwerte.

N

O

NH

O

OMe

NHAc

N

O

NH

O

OH

NHAc

33 111: 47 %

LiOHTHF, MeOH, H2O, RT

Schema 2.62: Basische Verseifung von 33 zur N-acetylierten Aminosäure 111.

Nichtsdestotrotz war es auf diesem Weg möglich, die aus den Modellversuchengewonnenen Erkenntnisse auf die Synthese der norbornentragenden Aminosäure111 anzuwenden. Diese wurde anschließend von der Arbeitsgruppe Budisa ge-nutzt, um Versuche zum Einbau in Proteine durchzuführen. Erste Experimentedeuten jedoch auf eine zytotoxische Wirkung der Aminosäure hin.

2.6 Aminosäuresynthesen 79

2.6.2 Aminosäure mit Styrenethereinheit

Da neben Lysin- auch eine Vielzahl von Phenylalanin- und Tyrosinderivaten durchdie Pyrrolysyl-tRNA Synthetase erkannt werden, sollte im Folgenden eine aufTyrosin basierende Styrenetheraminosäure (120) synthetisiert werden, auch indiesem Fall als N -Acetyl-geschützte Variante (Schema 2.63). Als Edukt sollte daskommerziell erhältliche, C - und N -geschützte Tyrosin 121 dienen. Als Vorlagediente die Synthese des Liganden mit aliphatischem C2-Spacer.

O

O

NHAc

LiO

OH

OEtO

NHAc

120 121

Schema 2.63: Retrosynthese der gewünschten N-acetylierten Aminosäure mit Styrenethereinheitausgehend von C - und N-geschütztem Tyrosin.

Im ersten Schritt wurde das geschützte Tyrosin 121 quantitativ allyliert (Sche-ma 2.64). Eine wässrige Aufarbeitung war ausreichend, um 122 in analysenreinerForm zu erhalten, da alle Reagenzien und Nebenprodukte entweder flüchtig oderwasserlöslich sind.Anschließend wurde das Allylierungsprodukt in der Schmelze bei 240 ◦C zu

123 umgelagert. Es zeigte sich, dass trotz der drastischen Bedingungen keineunerwünschten Reaktionen abliefen, womit die Verwendung eines hochsiedendenLösungsmittels, das eine aufwendige Aufarbeitung erfordern würde, vermiedenwerden konnte. Somit konnte das Claisen-Reaktionsprodukt ohne Aufarbeitungin reiner Form erhalten werden.Die darauf folgende Isopropoxylierung verlief trotz der Verwendung von 4 eq

Isopropylbromid (46) und einer Reaktionszeit von 24 h unvollständig, weshalb 124nach chromatographischer Reinigung lediglich in einer mäßigen Ausbeute von 56 %erhalten wurde. Auf eine Optimierung dieser Reaktion wurde vorerst verzichtet,da zu diesem Zeitpunkt nicht feststand, ob die Aminosäure 120 überhaupt durchdie Pyrrolysyl-tRNA Synthetase erkannt wird.Die Doppelbindung im Isopropoxylierungsprodukt wurde anschließend mit Hilfe

eines Rutheniumhydridkomplexes isomerisiert, um den Styrenether 125 herzustel-len (Schema 2.65). Mittels Dünnschichtchromatographie (DC) konnte die selektive


OH

OEtO

NHAc

O

OEtO

NHAc

OH

OEtO

NHAc

O

O

NHAc

EtO

121 122: quant. 123: quant. 124: 56 %

Br

51 , K2CO3

DMF, RT240 ◦Cohne LM

Br

46 , K2CO3

DMF, 80 ◦C

Schema 2.64: Herstellung der N-acetylierten Styrenetheraminosäure (Teil 1).

und vollständige Umsetzung zu einem einzigen Produkt detektiert werden (die bei-den Stereoisomere wurden nicht aufgelöst). Beim Einengen der Reaktionslösungpolymerisierte ein Teil des Produkts, wodurch sich die isolierte Ausbeute auf 53 %verringerte.Die abschließende basische Verseifung des Ethylesters erfolgte mit 1.0 eq LiOH

bis ein vollständiger Umsatz mittels Dünnschichtchromatographie nachgewiesenwurde (nach 4.5 h). Da eine saure Aufarbeitung zur Generierung der freien Car-bonsäure eine Polymerisation der Styreneinheit auslösen könnte, wurde das Re-aktionsgemisch lediglich im Vakuum eingeengt und anschließend umkristallisiert,wobei das Lithiumcarboxylat 120 in einer Ausbeute von 98 % erhalten wurde.

O

O

NHAc

EtO

O

O

NHAc

EtO

O

O

NHAc

LiO

124 125: 53 %E:Z=95:5

120: 98 %

(Ph3P)3RuHCl(CO)Toluol, 90 ◦C

LiOH (1.0 eq)THF, MeOH, H2O, RT

4.5 h

Schema 2.65: Herstellung der N-acetylierten Styrenetheraminosäure (Teil 2).

Das Aminosäurederivat 120 konnte somit durch eine fünfstufige Synthese ineiner Gesamtausbeute von 29 % hergestellt werden und wurde anschließend vonder Arbeitsgruppe Budisa genutzt, um Versuche zum Einbau in Proteine durch-zuführen.

2.7 Zusammenfassung und Ausblick 81

2.7 Zusammenfassung und AusblickIm Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden Studien zur Anwendbarkeit der Ring-öffnungskreuzmetathese und der Ringöffnungsmetathesepolymerisation zur bioor-thogonalen Modifikation von Proteinen durchgeführt.Im ersten Teil konnten Norbornene mit verschiedenen Linkergruppen herge-

stellt und an unterschiedliche Proteine angebunden werden. Durch Untersuchungdes Einflusses unterschiedlicher funktioneller Gruppen in Nachbarschaft zur endo-cyclischen C–C-Doppelbindung auf deren Reaktivität in ringöffnenden Metathe-sereaktionen konnten Sulfonamide als besonders reaktivitätssteigernd identifiziertwerden. Aufgrund dieser Erkenntnisse wurden Norbornene mit Sulfonamid-Einheithergestellt, die als Ausgangspunkt für die divergente Synthese von Sulfonamid-Norbornenen mit verschiedenen Linkern und Markern genutzt wurden. Da ersteExperimente zur ROCM an mit Norbornenen modifizierten Proteinen nicht er-folgreich waren, besteht hier noch Optimierungsbedarf.Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden Schlüsselintermediate als Ausgangspunkt

für die divergente Synthese von Styrenetherliganden hergestellt. Diese dientender Darstellung von Liganden mit 2-Bromacetamid- und Maleimid-Linkern an-hand derer die Limitierungen des Ligandenaustauschs zu den korrespondierendenRutheniumcarbenkomplexen untersucht wurden. Durch die Verwendung eines Li-ganden mit Pentafluorphenolester-Linker konnte schließlich ein stabiler und im-mobilisierbarer Rutheniumkomplex zugänglich gemacht werden. Mit Hilfe diesesKomplexes könnte eine Vielzahl anderer Komplexe in nur einer Stufe zugänglichsein, indem die Aktivesterfunktionalität für eine weitere Derivatisierung genutztwird.Mit Hilfe der zuvor erwähnten Schlüsselintermediate konnte im dritten Teil die-

ser Arbeit ein Rutheniumcarbenkomplex mit Dansyl-Marker hergestellt werden.Die Besonderheit dieser Verbindung ist, dass der Farbstoff eine sehr effiziente Fluo-reszenzlöschung erfährt, solange sich der Ligand am Metall befindet. Mit diesemKomplex wäre es möglich, den Fortschritt einer Reaktion mittels Fluoreszenzspek-troskopie zu verfolgen.


Im vierten Teil dieser Arbeit wurden polymerisierbare Norbornene mit Fluo-reszenz-, Perfluoralkyl-, Polyethylenglycol- und Imidazol-Marker hergestellt. Da-bei konnte gezeigt werden, dass die Anwesenheit von Imidazolen eine ROMP inherkömmlichen Lösungsmitteln verhindert. Die Ursache für die Inaktivierung desKatalysators konnte anhand von NMR-Spektren und einer Kristallsturktur voll-ständig geklärt werden. Durch die Verwendung von überkritischem Kohlenstoff-dioxid (scCO2) als Lösungsmittel konnten Norbornene auch in Anwesenheit vonImidazolen erfolgreich polymerisiert werden.Im fünften Teil wurden eine Norbornen- und eine Styrenether-tragende Ami-

nosäure hergestellt, die mit Hilfe eines orthogonalen Paares aus Pyrrolysyl-tRNASynthetase und der ihr verwandten tRNA in Proteine eingebaut werden sollen.

3 Experimenteller Teil3.1 Allgemeine Angaben

Lösungsmittel zur Verwendung als Reaktionsmedium wurden vor Gebrauchdestilliert und gegebenenfalls getrocknet. Diethylether und Toluol wurden überNatrium, Tetrahydrofuran und nHexan über einer Kalium-Natrium-Legierung undDichlormethan über CaH2 gelagert und bei Bedarf frisch destilliert. N,N -Dime-thylformamid wurde über CaH2 destilliert und anschließend über Molekularsieb(4 Å) gelagert. Alternativ wurden diese Lösungsmittel wasserfrei und über Mole-kularsieb gelagert eingekauft.

Lösungsmittel für die Aufarbeitung und Reinigung wurden vor Gebrauch de-stilliert. Als Wasser und wässrige Lösungen wurde deionisiertes Wasser verwendet.

Literaturstellen in denen die durchgeführte Reaktion bereits beschrieben wurdeoder die als Anregung für die Durchführung dienten, sind in der Überschrift derjeweiligen Versuchsvorschrift angegeben.

Inertreaktionen wurden entweder mittels Schlenktechnik oder in einer GloveboxMB 120 BG der Firma MBraun unter Stickstoffatmosphäre mit getrocknetenund entgasten Lösungsmitteln durchgeführt.

Dünnschichtchromatographie wurde mit Aluminiumfolien mit Fluoreszenzin-dikator der Macherey-Nagel (Kieselgel 60 F 254, Schichtdicke 0.2 mm) durch-geführt. Die Auswertung erfolgte mit UV-Detektion (λ = 254 nm oder 366 nm)und Anfärben mit geeigneten Reagenzien, im Allgemeinen mit Kaliumpermanga-nat-Lösung.

Säulenchromatographie wurde mit Kieselgel der Firma Merck (Korngröße0.03 – 0.06 mm) und der Firma Davisil (LC60A 40-63 Micron) durchgeführt.Die angegebenen Eluenten wurden vor Gebrauch destilliert.

84 3 Experimenteller Teil

Reaktionen in scCO2 wurden in der in Abbildung 3.1 schematisch dargestelltenApparatur durchgeführt. Aus einer CO2-Gasflasche wurde eine präparative HPLC-Pumpe (PUMP ASSY, 50 g/min 220 V - P50A der Firma Waters) mit flüssigemCO2 versorgt. Um eine möglichst gute Effizienz der Pumpe zu gewährleisten, wur-den die Pumpenköpfe auf 5 ◦C gekühlt (Kühlaggregat Accel 500 230 V/50 Hz derFirma Waters). Das durch die Pumpe auf 140 bar verdichtete flüssige CO2 wurdedurch ein Reduzierstück (1/8"→ 1/16"× ID 0.75 mm der Firma Knauer) in eineVorratssäule (Leersäule Vertex 1/16"× ID 150× 20 mm der Firma Knauer) ge-leitet, welche im Wasserbad auf 40 ◦C temperiert wurde. Vor dem Reduzierstückwurden 1/8", danach 1/16" Edelstahlleitungen verwendet. Das auf diese Weisein den überkritischen Zustand überführte CO2 gelangte anschließend durch einNadelventil (Nadelventil-Absperrventil Va 1/16"× ID 0.7× 25 mm lg. der FirmaKnauer) in die Reaktionssäule (Leersäule Vertex 1/16"× ID 30× 8 mm), welcheam anderen Ende durch ein weiteres Nadelventil verschlossen wurde. Die Reakti-onssäule wurde beidseitig mit Fritten (Filterronde 3 µm, D 9.9 mm) verschlossenund in einem Aluminiummantel auf 40 ◦C geheizt (Vibrax VXR Basic der FirmaIKA).

CO2-Gasflaschemit Steigrohr

HPLC-Pumpe

Reduzierstück

Vorratssäule

Wasserbad(40 ◦C)

Nadelventil

Reaktions-säule

Heizplatte(40 ◦C)

Fritte

CO2 (l)56 bar, RT

CO2 (l)140 bar, 5 ◦C

CO2 (sc)140 bar, 40 ◦C

Abbildung 3.1: Schematischer Aufbau der Apparatur für Experimente in überkritisches Kohlen-stoffdioxid. Doppellinien entsprechen 1/8"Leitungen, Einfache Linien entsprechen1/16"Leitungen.

Zu Beginn eines Versuchs wurden die Reaktanten als Feststoffe (Flüssigkeitenwurden zuvor auf Kieselgel aufgezogen) in die Reaktionssäule gegeben. Diese wur-de beidseitig mit Fritten verschlossen und in die Apparatur eingebaut. Anschlie-ßend wurde die gesamte Apparatur mit CO2 befüllt und auf 40 ◦C erwärmt. Die

3.1 Allgemeine Angaben 85

Verwendung der Vorratssäule war notwendig, da ansonsten das Gesamtvolumender Apparatur zu klein war, um eine genaue Justierung des Druckes durch diePumpe zu gewährleisten.Der Versuch wurde beendet, indem beide Nadelventile geschlossen wurden und

die Reaktionssäule auf unter 25 ◦C abgekühlt wurde. Anschließend wurde das inAbbildung 3.1 rechts dargestellte Nadelventil geöffnet. Nachdem das CO2 voll-ständig abgelassen war, wurde die Reaktionssäule ausgebaut und das Gemischuntersucht.

1NMR-Spektren wurden mit den Spektrometern AvanceII (400 MHz), Avan-ceIII (500 MHz) und AvanceIII (700 MHz) der Firma Bruker bei Raumtempe-ratur aufgenommen. Das verwendete Lösungsmittel und die Spektrometerfrequenzsind bei den spektroskopischen Daten der einzelnen Verbindungen vermerkt. Diechemischen Verschiebungen sind als dimensionslose δ-Werte in ppm relativ zuminternen Lösungsmittelpeak angegeben.95,96 In Klammern sind die Signalmultipli-zität, die durch elektronische Integration ermittelte Protonenzahl, die Kopplungs-konstanten J in Hz und die Zuordnung angegeben. Die Signalmultiplizität ist wiefolgt ausgezeichnet: Singulett (s), Duplett (d), Triplett (t), Quartett (q), Multi-plett (m). Höhere Multiplizitäten wurden ausgeschrieben. Kombinationen dieserMultiplizitäten sind durch kombinierte Abkürzungen angegeben (beispielsweise ddfür Duplett vom Duplett).

13C-NMR-Spektren wurden mit den Spektrometern AvanceII (100 MHz), Av-anceIII (125 MHz) und AvanceIII (175 MHz) der Firma Bruker bei Raumtem-peratur aufgenommen. Als Routinemethode wurde eine {1H}-Breitband-Entkopp-lung gewählt. Kohlenstoffe in Nachbarschaft zu Fluoratomen wurden gegebenen-falls mittels C,F-DEPT bestimmt. Das verwendete Lösungsmittel und die Spektro-meterfrequenz sind bei den spektroskopischen Daten der einzelnen Verbindungenvermerkt. Die chemischen Verschiebungen sind als dimensionslose δ-Werte in ppmrelativ zum internen Lösungsmittelpeak angegeben.95,96 In Klammern sind dieSignalmultiplizität, die Kopplungskonstanten J in Hz und die Zuordnung angege-ben. Sofern keine Multiplizität angegeben ist, handelt es sich um ein Singulett. DieSignalmultiplizität ist wie folgt ausgezeichnet: Singulett (s), Duplett (d), Triplett(t), Quartett (q), Multiplett (m). Höhere Multiplizitäten wurden ausgeschrieben.Kombinationen dieser Multiplizitäten sind durch kombinierte Abkürzungen ange-


geben (beispielsweise dd für Duplett vom Duplett).

19F-NMR-Spektren wurden mit den Spektrometern AvanceIII (470 MHz) undAvanceIII (658 MHz) der Firma Bruker bei Raumtemperatur aufgenommen.Das verwendete Lösungsmittel und die Spektrometerfrequenz sind bei den spektro-skopischen Daten der einzelnen Verbindungen vermerkt. Die Kalibrierung erfolgteanhand der entsprechenden 1H-NMR-Spektren und der Spektrometerfrequenz.97

In Klammern sind die Signalmultiplizität, die durch elektronische Integration er-mittelte Fluoranzahl, die Kopplungskonstanten J in Hz und die Zuordnung ange-geben. Die Signalmultiplizität ist wie folgt ausgezeichnet: Singulett (s), Duplett(d), Triplett (t), Quartett (q), Multiplett (m). Höhere Multiplizitäten wurdenausgeschrieben. Kombinationen dieser Multiplizitäten sind durch kombinierte Ab-kürzungen angegeben (beispielsweise dd für Duplett vom Duplett).

IR-Spektren wurden mit einem FTIR-Spektrometer Nicolet Magna 750 als ATR(Attenuated Total Reflectance) aufgenommen. Die Lage der Banden ist in Wellen-zahlen [cm-1] angegeben. Die Messungen wurden von Mitarbeitern des Institutsfür Chemie der Technischen Universität Berlin durchgeführt.

ESI-MS-Spektren wurden auf einem LTQ XL FTMS von Thermo Scien-tific aufgenommen. Die Ionisierung erfolgte bei 5 kV durch Elektronenspray-Ionisierung. Die Proben wurden in MeOH, Acetonitril oder Dichlormethan gelöst.Bei Messungen über den Autosampler galten folgende Bedingungen: MeOH +0.1 % HCOOH, Flussrate 200 µl/min. Bei Messungen mittels Direkteinspritzungbetrug die Flussrate 5 µl/min. Die Messungen wurden von Mitarbeitern des In-stituts für Chemie der Technischen Universität Berlin durchgeführt.

EI-MS-Spektren sowie hochaufgelöste Massenspektren (HR-MS) wurden aufden Spektrometern Finnigan MAT 95 SQ oder Varian MAT 711 aufgenommen.Die Ionisierung der Proben erfolgte durch Elektronenstoß (EI) bei 70 ◦C und ei-nem Ionisierungspotential von 70 eV. Die Messungen wurden von Mitarbeitern desInstituts für Chemie der Technischen Universität Berlin durchgeführt.

Chemische Namen wurden für alle Verbindungen mit dem Programm Chem-BioDraw Ultra 12.0 von Cambridgesoft (PerkinElmer) erstellt. In einigenFällen wurde zum besseren Verständnis von dieser Nomenklatur abgewichen. Die

3.2 Synthesevorschriften für Norbornene und andere Substrate 87

Nummerierung der Atome in den Abbildungen des Experimentalteils dient aus-schließlich der Signalzuordnung der NMR-Spektren und stimmt nicht mit derNummerierung des Namens überein.

3.2 Synthesevorschriften für Norbornene und andereSubstrate

(3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-Tetrahydro-1H-4,7-methanoisoindol-1,3(2H)-dion (19)22

44

33

22 11

NH55

O

O

C9H9NO2163.17 g/mol

Cyclopentadien (6.10 g, 86.5 mmol, 1.1 eq) wurde tropfenweise zu einer Suspensi-on von Maleimid (8.00 g, 82.4 mmol, 1.0 eq) in DEE (150 ml) gegeben und für 2 hgerührt während ein farbloser Feststoff ausfiel. Der Niederschlag wurde abfiltriert,mit eiskaltem DEE gewaschen und am Hochvakuum (HV) getrocknet, um 19 alsfarblosen Feststoff (12.09 mg, 74.1 mmol, 90 %) zu erhalten.1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 7.93 (s, 1H, NH ), 6.18-6.21 (m, 2H, H-4),3.35-3.40 (m, 2H, H-3), 3.28-3.33 (m, 2H, H-2), 1.72-1.77 (m, 1H, H-5), 1.49-1.54(m, 1H, H-5);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 178.0 (C-1), 134.8 (C-4), 52.5 (C-5),47.5 (C-2), 45.2 (C-3);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3158, 3063, 2788, 1754, 1699, 1354, 1188, 994, 736;HRMS (ESI): ber. für C9H10NO2 [MH+] 164.0706, gef. 164.0705.


(3aR,4S,7R,7aS)-2,3,3a,4,7,7a-Hexahydro-1H-4,7-methanoisoindol-2-iumchlorid (21)22,98

44

33

2211

NH2+55

Cl-

C9H14ClN171.67 g/mol

Eine Lösung von (3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-Tetrahydro-1H -4,7-methanoisoindol-1,3(2H )-dion (19, 8.77 g, 53.7 mmol, 1.0 eq) in THF (100 ml) wurde zu einereiskalten Suspension von LiAlH4 (8.36 g, 220.4 mmol, 4.1 eq) in THF (70 ml) ge-tropft und anschließend refluxiert (38 h). Das Reaktionsgemisch wurde auf RTabgekühlt, mit DEE (350 ml) verdünnt und tropfenweise mit je 9 ml H2O, NaOH(15 %) und H2O versetzt. Der farblose Niederschlag wurde abfiltriert und mit DEEgewaschen. Das Filtrat wurde auf 200 ml eingeengt und mit etherischer HCl ver-setzt, bis kein Niederschlag mehr ausfiel. Der Niederschlag wurde abfiltriert undmit eiskaltem DEE gewaschen, um 21 als farbloses Pulver (8.08 g, 47.1 mmol,88 %) zu erhalten.1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 9.83 (s, 1H, NH ), 8.55 (s, 1H, NH ), 6.42-6.45 (m, 2H, H-4), 3.18-3.27 (m, 2H, H-1), 3.03-3.11 (m, 2H, H-2), 2.93-2.98 (m,2H, H-3), 2.83-2.90 (m, 2H, H-1), 1.62-1.70 (m, 1H, H-5), 1.49-1.45 (m, 1H, H-5);13C-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 137.1 (C-4), 53.1 (C-5), 47.4 (C-1), 46.0(2,3);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3169, 2964, 2868, 2742, 2640, 1559, 1402, 1359, 1254,747;HRMS (ESI): ber. für C9H14N [M -Cl-] 136.1121, gef. 136.1120.


2-Brom-1-((3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-4,7-methanoisoindol-2(3H)-yl)ethanon (23)99

66

77 88

99

4455

1010

N

33

1111

11

O

22

Br

C11H14BrNO256.14 g/mol

(3aR,4S,7R,7aS)-2,3,3a,4,7,7a-Hexahydro-1H -4,7-methanoisoindol-2-iumbromid(25, 240 mg, 1.11 mmol, 1.0 eq) und NEt3 (0.3 ml, 2.33 mmol, 2.1 eq) wurdenin DCM (20 ml) gelöst und bei -78 ◦C tropfenweise mit einer Lösung von 2-Brom-essigsäurebromid (235 mg, 1.16 mmol, 1.05 eq) in DCM (20 ml) versetzt. Das Ge-misch wurde über einen Zeitraum von 6 h auf RT erwärmt und chromatographisch(Kieselgel, CyH :EtOAc = 1 : 1) gereinigt, um 23 (274 mg, 1.07 mmol, 96 %) alsfarblosen, kristallinen Feststoff zu erhalten.1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 6.17-6.22 (m, 2H, H-6, H-7), 6.20 (s, 2H,H-2), 3.43-3.51 (m, 1H, H-10), 3.31 (dd, 1H, J =13.1, 8.7Hz, H-3), 3.24 (dd, 1H,J =13.1, 3.4Hz, H-3), 3.15 (dd, 1H, J =11.1, 3.2Hz, H-10), 2.97-3.04 (m, 1H,H-8), 2.86-2.96 (m, 3H, H-4, H-5, H-9), 1.52-1.57 (m, 1H, H-11), 1.40-1.45 (m, 1H,H-11);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 164.1 (C-1), 136.0 (C-7), 135.2 (C-6),51.9 (C-11), 49.7 (C-10), 48.8 (C-3), 46.8, 46.7, 46.2 (C-9), 44.1 (C-4), 27.6 (C-2);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3062, 3001, 2969, 2938, 2867, 1639, 1463, 1432, 1397,1347, 1330, 1316, 1302, 1249, 1217, 1203, 1160, 1127, 1100, 1039, 991, 931, 919,893, 825, 796, 780, 753, 730, 717, 669, 613, 563, 550, 483, 464, 438;MS (ESI): m/z = 256 ([M+H]+), 278 ([M+Na]+), 513 ([2M+H]+);HRMS (ESI): ber. für C11H15BrNO [MH+] 256.0332, gef. 256.0332.


(3aR,4S,7R,7aS)-2,3,3a,4,7,7a-Hexahydro-1H-4,7-methanoisoindol-2-ium-bromid (25)22,98

44

33

2211

NH2Br55

C9H14BrN216.12 g/mol

Eine Suspension von LiAlH4 (30.19 g, 796 mmol, 4.4 eq) in THF (200 ml) wurdeunter Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung von (3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-Tetrahydro-1H -4,7-methanoisoindol-1,3(2H )-dion (19, 29.50 g, 181 mmol, 1.0 eq)in THF (500 ml) versetzt und anschließend für 48 h refluxiert. Das Gemisch wur-de mit DEE (1300 ml) verdünnt und unter Eiskühlung mit Na2SO4(aq) (100 ml)versetzt. Der so entstandene Feststoff wurde abfiltriert und mit DEE gewaschen.HBr(g) wurde in das Filtrat eingeleitet, bis die Lösung sauer reagierte. Der dabeientstandene Feststoff wurde zügig abfiltriert und mit DEE gewaschen. Nach Um-kristallisation aus MeOH/DEE wurde 25 (24.45 g, 113 mmol, 63 %) als farbloserFeststoff erhalten.1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 9.20 (s, 1H, NH ), 8.04 (s, 1H, NH ), 6.41-6.45 (m, 2H, H-4), 3.17-3.29 (m, 2H, H-1), 3.01-3.10 (m, 2H, H-2), 2.92-2.97 (m,2H, H-3), 2.85-2.92 (m, 2H, H-1), 1.59-1.65 (m, 1H, H-5), 1.46-1.52 (m, 1H, H-5);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 137.1 (C-4), 52.9 (C-5), 47.4 (C-1), 45.9(C-3), 45.7 (C-2);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3167, 2963, 2869, 2757, 2625, 2495, 2413, 1554, 1459,1449, 1390, 1352, 1255, 1152, 1079, 1056, 996, 947, 914, 886, 864, 801, 744, 716,659, 453;MS (ESI): m/z = 136 ([M -Br]+);HRMS (ESI): ber. für C9H14N [M -Br+] 136.1121, gef. 136.1120.


6-Maleimidohexansäurechlorid (27)54

66

55

44

33

2211 Cl

O

N

7788 O

O

C10H12ClNO3229.66 g/mol

6-Maleimidohexansäure (1000 mg, 4.7 mmol, 1.0 eq) wurde in DCM (20 ml) gelöstund mit Oxalylchlorid (661 mg, 5.2 mmol, 1.1 eq) und DMF (3 Tropfen) versetztund für 22 h bei RT gerührt, wobei eine leichte Gasentwicklung zu beobachten war.Das so erhaltene Gemisch wurde eingeengt um 27 (1098 mg, 4.7 mmol, quant.)als braunen Feststoff zu erhalten. 27 wurde ohne zusätzliche Reinigung weitereingesetzt.1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 6.69 (s, 2H, H-8), 3.52 (t, 2H, J =7.2Hz,H-6), 2.88 (t, 2H, J =7.2Hz, H-2), 1.70-1.76 (m, 2H, H-3), 1.58-1.65 (m, 2H, H-5),1.31-1.38 (m, 2H, H-4);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 173.7 (C-1), 170.9 (C-7), 134.2 (C-8),47.0 (C-2), 37.5 (C-6), 28.2 (C-5), 25.7 (C-4), 24.6 (C-3);

1-(6-Oxo-6-((3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-4,7-methanoisoin-dol-2(3H)-yl)hexyl)-1H-pyrrole-2,5-dion (28)

66

55

44

33

2211 N

O

N

7788 O

O99

1010

1515

1616

1111 1212

1313

1414

1717

C19H24N2O3328.41 g/mol

6-Maleimidohexansäurechlorid (27, 1074 mg, 4.68 mmol, 1.0 eq) wurde in DCM(10 ml) gelöst, auf -78 ◦C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von (3aR,4S,7R,7aS)-2,3,3a,4,7,7a-Hexahydro-1H -4,7-methanoisoindol-2-iumchlorid (21,803 mg, 4.68 mmol, 1.0 eq) und NEt3 (1.9 ml, 14.03 mmol, 3.0 eq) in DCM (15 ml)versetzt. Das Gemisch wurde innerhalb von 5 h auf RT aufgewärmt. Anschließendwurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand chromatographisch (Kie-


selgel, CyH :EtOAc = 1 : 1 → DCM :EtOAc = 1 : 1) gereinigt, um 28 (923 mg,2.81 mmol, 60 %) als blass gelbes, viskoses Öl zu erhalten.1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 6.67 (s, 2H, H-8), 6.11-6.22 (m, 2H, H-12, H-13), 3.50 (t, 2H, J =7.3Hz, H-6), 3.36 (dd, 1H, J =10.9, 9.1Hz, H-9), 3.29(dd, 1H, J =12.9, 9.0Hz, H-16), 3.21 (dd, 1H, J =12.9, 3.6Hz, H-16), 3.03 (dd,1H, J =10.9, 3.4Hz, H-9), 2.83-2.99 (m, 4H, H-10, H-11, H-14, H-15), 2.09 (t,2H, J =7.6Hz, H-2), 1.51-1.64 (m, 5H, H-3, H-5, H-17), 1.39-1.44 (m, 1H, H-17),1.25-1.34 (m, 2H, H-4);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 170.9 (C-7), 170.6 (C-1), 136.2, 134.8,134.1 (C-8), 52.0 (C-17), 49.2 (C-9), 48.0 (C-16), 46.8, 46.0, 44.1, 37.8 (C-6), 34.6(C-2), 28.5 (C-5), 26.7 (C-4), 24.3 (C-3);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 2938, 2866, 1699, 1627, 1436, 1405, 1366, 1349, 1216,1134, 1097, 827, 796, 719, 694, 565;MS (ESI): m/z = 329 ([M+H]+), 351 ([M+Na]+), 657 ([2M+H]+), 679 ([2M+Na]+);HRMS (ESI): ber. für C19H25N2O3 [MH+] 329.1860, gef. 329.1857.

(3aR,4S,7R,7aS)-2-Phenyl-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-4,7-methanoisoindol-1,3(2H)-dion (29)22,98

44

33

2211

N5566

77 88

99

C15H17N211.30 g/mol

Eine Lösung von (3aR,4S,7R,7aS)-2-Phenyl-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H -4,7-metha-noisoindol-1,3(2H )-dion (30, 2.50 g, 10.4 mmol, 1.0 eq) in THF (35 ml) wurde zueiner eiskalten Suspension von LiAlH4 (1.63 g, 42.8 mmol, 4.1 eq) in THF (25 ml)getropft und anschließend refluxiert (37 h). Das Reaktionsgemisch wurde auf RTabgekühlt, mit DEE (200 ml) verdünnt und tropfenweise mit je 3 ml H2O, NaOH(15 %) und H2O versetzt. Der farblose Niederschlag wurde abfiltriert und mit DEEgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der so erhaltene farblose Feststoff mitMeOH (3× 10 ml) ausgerührt, um 29 als farbloses Pulver (1.27 g, 6.0 mmol, 57 %)zu erhalten.1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 7.17-7.23 (m, 2H, H-8), 6.61-6.67 (m,1H, H-9), 6.42-6.49 (m, 2H, H-7), 6.14-6.17 (m, 2H, H-4), 3.19-3.28 (m, 2H, H-1),


3.03-3.12 (m, 2H, H-2), 2.95-2.99 (m, 2H, H-3), 2.87-2.93 (m, 2H, H-1), 1.59-1.64(m, 1H, H-5), 1.49-1.54 (m, 1H, H-5);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 135.99 (C-4), 129.17 (C-8), 115.55 (C-9),112.08 (C-7), 52.34 (C-5), 50.71 (C-1), 46.68 (C-3), 45.67 (C-2);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3061, 2973, 2942, 2843, 1593, 1505, 1473, 1368, 1340,1184, 992, 742, 722, 689;HRMS (ESI): ber. für C15H18N [MH+] 212.1434, gef. 212.1432.

(3aR,4S,7R,7aS)-2-Phenyl-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-4,7-methanoisoindol-1,3(2H)-dion (30)22

44

33

22 11

N55

O

O

66

77 88

99

C15H13NO2239.27 g/mol

Cyclopentadien (1.70 g, 25.7 mmol, 1.06 eq) wurde tropfenweise zu einer Suspen-sion von N -Phenylmaleimid (4.20 g, 24.3 mmol, 1.00 eq) in DEE (150 ml) gegebenund für 2 h gerührt während ein blass gelber Feststoff ausfiel. Der Niederschlagwurde abfiltriert, mit eiskaltem DEE gewaschen und am HV getrocknet, um 30als farblosen Feststoff (3.65 mg, 15.3 mmol, 63 %) zu erhalten.1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 7.40-7.45 (m, 2H, H-7), 7.33-7.38 (m,1H, H-9), 7.12-7.16 (m, 2H, H-8), 6.25-6.27 (m, 2H, H-4), 3.49-3.53 (m, 2H, H-3),3.41-3.45 (m, 2H, H-2), 1.76-1.82 (m, 2H, H-5), 1.59.1.64 (m, 2H, H-5);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 134.8 (C-4), 129.2 (C-7), 128.7 (C-9),126.8 (C-8), 52.4 (C-5), 46.0 (C-3), 45.7 (C-2);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3000, 1705, 1498. 1375, 1181, 845, 741, 719 693;HRMS (ESI): ber. für C15H14NO2 [MH+] 240.1019, gef. 240.1017.


(3aR,4S,7R,7aS)-2-((3-Chlorpropyl)sulfonyl)-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H-4,7-methanoisoindol (31)100

44 22

33

N

11

55 S66

O

O 77

88

Cl

C12H18ClNO2S275.79 g/mol

Eine Lösung von (3aR,4S,7R,7aS)-2,3,3a,4,7,7a-Hexahydro-1H -4,7-methanoisoin-dol-2-iumchlorid (21, 4.29 g, 25.0 mmol, 1.0 eq) und NEt3 (10.4 ml, 75.0 mmol,3.0 eq) in DCM (100 ml) wurde auf 0 ◦C gekühlt und mit 3-Chloropropan-1-sulfonylchlorid (5.31 g, 30.0 mmol, 1.2 eq) versetzt. Das Gemisch wurde auf RTaufgewärmt und für 80 min bei RT gerührt. Das Gemisch wurde mit NaHCO3(aq)

(50 ml), H2O (50 ml) und NaCl(aq) (50 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt.Nach chromatographischer (Kieselgel, CyH :EtOAc = 5 : 1) Reinigung wurde 31(4.52 g, 16.4 mmol, 66 %) als farbloses Öl erhalten.1H-NMR (500 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 6.25 (t, 2H, J =1.8Hz, H-4), 3.66 (t,2H, J =6.3Hz, H-8), 3.27-3.36 (m, 2H, H-1), 2.94-3.02 (m, 4H), 2.84-2.92 (m, 4H),2.16-2.24 (m, 2H, H-7), 1.55-1.60 (m, 1H, H-5), 1.43-1.49 (m, 1H, H-5);13C-NMR (125 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 136.2 (C-4), 52.7 (C-5), 50.3 (C-1), 46.6(C-3, C-6), 46.4 (C-2), 43.7 (C-8), 26.9 (C-7);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 2965, 2869, 1479, 1442, 1411, 1324, 1255, 1192, 1149,1050, 960, 928, 823, 792, 743, 716, 654, 626, 606, 563, 541, 491, 465;MS (ESI): m/z = 276 ([M+H]+);HRMS (ESI): ber. für C12H19ClNO2S [MH+] 276.0820, gef. 276.0821.


(S)-2-acetamido-6-((3aR,4S,7R,7aS)-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H-4,7-methanoisoindol-2-carboxamido)hexansäuremethylester (33)

1111

991010 N

88

1212

77

O

NH

66

55

44

3322

11

O

NH

O

13131414

O

1515

C19H29N3O4363.45 g/mol

Eine Lösung von Nα-Acetyl-(S)-lysinmethylesterhydrochlorid (112, 200.0 mg,0.84 mmol, 1.0 eq) und NEt3 (1.0 ml, 763 mg, 7.54 mmol, 9.0 eq) in Acetoni-tril (29 ml) wurde auf 0 ◦C abgekühlt, mit 4-Nitrophenylchlorformiat (177.5 mg,0.88 mmol, 1.05 eq) versetzt und 30 min bei 0 ◦C gerührt. Die gelbe Suspensionwurde anschließend mit (3aR,4S,7R,7aS)-2,3,3a,4,7,7a-Hexahydro-1H -4,7-meth-anoisoindol-2-iumchlorid (21, 151.5 mg, 0.88 mmol, 1.05 eq) versetzt und für 18 hbei RT gerührt. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, EtOAc→CHCl3 :MeOH = 25 : 1) wurde 33 als farbloser Harz (294.0 mg, 0.81 mmol, 97 %)erhalten.1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ/ppm = 6.70 (s, 1H, NH ), 6.14-6.22 (m, 2H, H-11), 4.40-4.50 (m, 1H, H-2), 4.15 (s, 1H, NH ), 3.71 (s, 3H, H-15), 3.20-3.31 (m,2H, H-8), 3.17 (q, 2H, J =6.4Hz, H-6), 2.87-2.99 (m, 6H, H-8,9,10), 2.02 (s, 3H,H-14), 1.65-1.88 (m, 2H, H-3), 1.53-1.58 (m, 1H, H-12), 1.40-1.52 (m, 3H, H-5,12),1.22-1.40 (m, 2H, H-4);13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ/ppm = 173.2 (C-1), 170.4 (C-13), 156.7 (C-7),135.7 (C-11), 52.3 (C-15), 52.1 (C-12), 48.3 (C-8), 46.7 (9,10), 45.5 (C-2), 39.3(C-6), 31.2 (C-3), 30.3 (C-5), 23.1 (C-14), 22.0 (C-4);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3270, 2961, 2865, 1745, 1624, 1536, 1370, 1260, 1018,798;HRMS (ESI): ber. für C19H30N3O4 [MH+] 364.2231, gef. 364.2225.


(3aR,4S,7R,7aS)-2-((3-Iodopropyl)sulfonyl)-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H-4,7-methanoisoindol (34)101,102

44 22

33

N

11

55 S66

O

O 77

88

I

C12H18INO2S367.25 g/mol

Eine Lösung von (3aR,4S,7R,7aS)-2-((3-Chlorpropyl)sulfonyl)-2,3,3a,4,7,7a-hexa-hydro-1H -4,7-methanoisoindol (31, 4.51 g, 16.4 mmol, 1.0 eq) in Aceton (40 ml)wurde mit NaI (9.80 g, 65.4 mmol, 4.0 eq) versetzt und für 20 h refluxiert. An-schließend wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mit H2O(50 ml) versetzt und mit EtOAc (3× 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organi-schen Phasen wurden getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene braune Öl wur-de chromatographisch (Kieselgel, CyH :EtOAc = 5 : 1) gereinigt, um 34 (3.18 g,8.7 mmol, 53 %) als farblosen Feststoff zu erhalten.1H-NMR (500 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 6.26 (t, 2H, J =1.9Hz, H-4), 3.30-3.35(m, 2H, H-1), 3.29 (t, 2H, J =6.8Hz, H-8), 2.97-3.02 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H,H-6), 2.90-2.93 (m, 2H), 2.85-2.90 (m, 2H, H-1), 2.20-2.28 (m, 2H, H-7), 1.56-1.61(m, 1H, H-5), 1.45-1.50 (m, 1H, H-5);13C-NMR (125 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 136.3 (C-4), 52.8 (C-5), 50.4 (C-1), 50.1(C-6), 46.6, 46.5, 27.7 (C-7), 4.3 (C-8);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 2948, 2874, 1477, 1445, 1325, 1285, 1258, 1216, 1197,1178, 1147, 1136, 1098, 1034, 926, 824, 765, 743, 720, 634, 587, 563, 517, 493, 465;MS (ESI): m/z = 368 ([M+H]+);HRMS (ESI): ber. für C12H19INO2S [MH+] 368.0176, gef. 368.0172.


(3aR,4S,7R,7aS)-2-((4-(Brommethyl)phenyl)sulfonyl)-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H-4,7-methanoisoindol (35)

44 22

33

N

11

55 S66

O

O

99

8877

1010

Br

C16H18BrNO2S368.29 g/mol

(3aR,4S,7R,7aS)-2,3,3a,4,7,7a-Hexahydro-1H -4,7-methanoisoindol-2-iumchlorid(21, 1.00 g, 5.83 mmol, 1.0 eq) und NEt3 (1.24 g, 12.33 mmol, 2.1 eq) wurden inDCM (20 ml) gelöst, auf -78 ◦C abgekühlt, mit 4-(Brommethyl)phenyl-1-sulfonyl-chlorid (1.57 g, 5.83 mmol, 1.0 eq) und für 3.5 h bei -78 ◦C gerührt. Anschließendwurde -78 ◦C kalter DEE (70 ml) zugegeben und der so entstandene Niederschlagabfiltriert. Das Filtrat wurde mit HCl(aq) (1 M, 25 ml) gewaschen, getrocknet undeingeengt. Der so erhaltene blass braune Feststoff wurde chomatographisch (Kie-selgel, CyH :EtOAc = 25 : 1 → 15 : 1) gereinigt, um 35 (1.56 g, 4.22 mmol, 72 %)als farblosen kristallinen Feststoff zu erhalten.1H-NMR (500 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 7.69-7.72 (m, 2H, H-7), 7.53-7.58 (m,2H, H-8), 5.94-5.98 (m, 2H, H-4), 4.54 (s, 2H, H-10), 3.08-3.16 (m, 2H, H-1), 2.79-2.87 (m, 4H, H-2, H-3), 2.74-2.79 (m, 2H, H-1), 1.47-1.52 (m, 1H, H-5), 1.35-1.40(m, 1H, H-5);13C-NMR (125 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 143.0 (C-9), 136.5 (C-6), 136.0 (C-4),129.9 (C-8), 128.5 (C-7), 52.6 (C-5), 50.7 (C-1), 46.5 (C-3), 46.0 (C-2), 32.3 (C-10);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 2964, 2882, 2864, 1461, 1403, 1327, 1290, 1225, 1179,1153, 1121, 1087, 1050, 1013, 928, 903, 841, 828, 810, 784, 743, 720, 666, 639, 608,591, 559, 507, 480, 466;MS (ESI): m/z = 370 ([M+H]+);HRMS (ESI): ber. für C16H19BrNO2S [MH+] 370.0294, gef. 370.0286.


(3aR,4R,7S,7aS)-3a,4,7,7a-Tetrahydro-1H-4,7-epoxyisoindol-1,3(2H)-dion(37)61,62

44

33

22 11

NHO

O

O

C8H7NO3165.15 g/mol

Maleimid (20.0 g, 206 mmol, 1.0 eq) wurde in DEE (60 ml) vorgelegt und mitFuran (16.4 ml, 15.4 g, 227 mmol, 1.1 eq) versetzt und das Gemisch 90 h unterRückfluss erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit DEE (3× 50 ml) gewa-schen und im Vakuum getrocknet, um ein endo/exo-Gemisch (55:45) von 37 alsfarbloses Pulver (28.4 g, 172 mmol, 83 %) zu erhalten.1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 8.46 (s, 1H, NH exo), 8.04 (s, 1H, NH endo),6.50-6.52 (m, 2H, H-4exo), 6.48-6.51 (m, 2H, H-4endo), 5.30-5.34 (m, 2H, H-3endo),5.29-5.31 (m, 2H, H-3exo), 3.53-3.58 (m, 2H, H-2endo), 2.87-2.89 (m, 2H, H-2exo);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 176.4 (C-1exo), 175.1 (C-1endo), 136.7 (C-4exo), 134.8 (C-4endo), 81.1 (C-3exo), 79.5 (C-3endo), 48.9 (C-2exo), 47.6 (C-2endo);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 1772, 1708, 1352, 1325, 1285, 1185, 1008, 898, 846,790, 734, 632, 608, 559, 443;

2-(3-(((3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-Tetrahydro-1H-4,7-methanoisoindol-2(3H)-yl)sulfonyl)propyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-4,7-epoxyisoindole-1,3(2H)-dion (38)

44

2233 N

11

55

S

66O

O77

88

N 1010

99

1212

1111

O

OO

C20H24N2O5S404.48 g/mol

44

2233 N

11

55

S

66O

O77

88

N 1010

99

1212

1111

O

OO

C20H24N2O5S404.48 g/mol

Eine Lösung von (3aR,4S,7R,7aS)-2-((3-Iodopropyl)sulfonyl)-2,3,3a,4,7,7a-hexa-hydro-1H -4,7-methanoisoindol (34, 2.02 g, 5.5 mmol, 1.0 eq) und (3aR,4R,7S,7aS)-3a,4,7,7a-Tetrahydro-1H -4,7-epoxyisoindol-1,3(2H )-dion (37, 1.82 g, 11.0 mmol,2.0 eq) in DMF (4 ml) wurde mit K2CO3 (1.52 g, 11.0 mmol, 2.0 eq) versetzt und


für 17 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von H2O (50 ml) wurde das Gemisch mitEtOAc (3× 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mitNaOH(aq) (1 M, 3× 30 ml) und NaCl(aq) (60 ml) gewaschen, getrocknet und einge-engt. Nach chromatographischer (Kieselgel, CyH :EtOAc = 1 : 1) Reinigung wurde38 (1.99 g, 4.9 mmol, 89 %) als farbloser Feststoff erhalten.Endo-38: 1H-NMR (700 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 6.40 (s, 2H, H-12), 6.21-6.24(m, 2H, H-4), 5.27-5.31 (m, 2H, H-11), 3.49-3.53 (m, 2H, H-10), 3.39 (t, 2H,J =7.0Hz, H-8), 3.24-3.31 (m, 2H, H-1), 2.92-2.99 (m, 2H, H-2), 2.87-2.92 (m,2H, H-3), 2.81-2.86 (m, 2H, H-1), 2.74-2.81 (m, 2H, H-6), 1.81-1.88 (m, 2H, H-7),1.54-1.59 (m, 1H, H-5), 1.43-1.47 (m, 1H, H-5);13C-NMR (175 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 175.2 (C-9), 136.2 (C-4), 134.9 (C-12),79.7 (C-11), 52.7 (C-5), 50.3 (C-1), 47.0 (C-6), 46.6, 46.4, 46.3 (C-10), 37.3 (C-8),22.1 (C-7);Exo-38: 1H-NMR (700 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 6.51 (s, 2H, H-12), 6.21-6.24(m, 2H, H-4), 5.20-5.23 (m, 2H, H-11), 3.56 (t, 2H, J =6.8Hz, H-8), 3.24-3.31 (m,2H, H-1), 2.92-2.99 (m, 2H, H-2), 2.87-2.92 (m, 2H, H-3), 2.81-2.86 (m, 2H, H-1), 2.74-2.81 (m, 2H, H-6, H-10), 1.94-2.01 (m, 2H, H-7), 1.54-1.59 (m, 1H, H-5),1.43-1.47 (m, 1H, H-5);13C-NMR (175 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 176.6 (C-9), 136.8 (C-12), 136.2 (C-4),81.5 (C-11), 52.6 (C-5), 50.3 (C-1), 47.9 (C-10), 46.8 (C-6), 46.6, 46.4, 37.7 (C-8),22.2 (C-7);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 2962, 1768, 1694, 1479, 1435, 1397, 1364, 1314, 1254,1204, 1148, 1132, 1047, 1021, 999, 926, 872, 824, 748, 707, 617, 582, 569, 536, 508,483, 466;MS (ESI): m/z = 405 ([M+H]+), 427 ([M+Na]+), 809 ([2M+H]+), 831 ([2M+Na]+);HRMS (ESI): ber. für C20H25N2O5S [MH+] 405.1479, gef. 405.1479.


1-(3-(((3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-Tetrahydro-1H-4,7-methanoisoindol-2(3H)-yl)sulfonyl)propyl)-1H-pyrrole-2,5-dion (39)

44

2233N

11

55

S

66O

O77

88

N1010

99

O

O

C16H20N2O4S336.41 g/mol

Eine Lösung von 2-(3-(((3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-Tetrahydro-1H -4,7-methano-isoindol-2(3H )-yl)sulfonyl)propyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H -4,7-epoxyisoindole-1,3(2H )-dion (38, 406 mg, 1.00 mmol, 1.0 eq) in Mesitylen (5 ml) wurde für 5 min auf160 ◦C erhitzt. Nach chromatographischer (Kieselgel, CyH :EtOAc = 1 : 0 → 3 : 1→ 1 : 1) Reinigung wurde 39 (219 mg, 0.65 mmol, 65 %, (85 %brsm)) als farbloserFeststoff erhalten.1H-NMR (500 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 6.71 (s, 2H, H-10), 6.22-6.25 (m, 2H,H-4), 3.60 (t, 2H, J =6.9Hz, H-8), 3.26-3.34 (m, 2H, H-1), 2.93-3.02 (m, 2H, H-3), 2.88-2.92 (m, 2H, H-2), 2.80-2.88 (m, 4H, H-1, H-6), 1.96-2.04 (m, 2H, H-7),1.56-1.60 (m, 1H, H-5), 1.44-1.48 (m, 1H, H-5);13C-NMR (125 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 171.1 (C-9), 136.3 (C-4), 134.6 (C-10),52.7 (C-5), 50.4 (C-1), 47.2 (C-6), 46.7 (C-3), 46.4 (C-2), 36.8 (C-8), 23.3 (C-7);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 2962, 2942, 2866, 1697, 1445, 1410, 1323, 1308, 1291,1238, 1197, 1157, 1137, 1087, 1049, 1034, 976, 952, 922, 897, 877, 824, 743, 720,693, 627, 586, 569, 535, 500, 465;MS (ESI): m/z = 337 ([M+H]+), 359 ([M+Na]+), 695 ([2M+Na]+);HRMS (ESI): ber. für C16H20N2O4S [MH+] 337.1217, gef. 337.1216.


(3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-Tetrahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1,3-dion(40)63

44 22

33

O

11

O

O

O

C8H6O4166,13 g/mol

Eine Lösung von Maleinsäureanhydrid (50.10 g, 510 mmol, 1.0 eq) in DEE (100 ml)wurde mit Furan (184 ml, 2550 mmol, 5.0 eq) versetzt und für 46 h bei RT gerührt.Der dabei entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit DEE gewaschen, um40 (80.20 g, 483 mmol, 95 %) als farbloses Pulver zu erhalten.1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 3.17 (s, 2H, H-2), 5.45 (s, 2H, H-3), 6.57(s, 2H, H-4);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 170.0 (C-1), 137.1 (C-4), 82.4 (C-3),48.9 (C-2);

(3aR,4S,7R,7aS)-2-(2-Hydroxyethyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-4,7-epoxyisoindol-1,3(2H)-dion (42)64

44 22

33

N

11

O

O

O

55

66OH

C10H11NO4209.20 g/mol

(3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-Tetrahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1,3-dion (40,20.00 g, 120 mmol, 1.0 eq) wurde in EtOH (40 ml) gelöst, mit Ethanolamin (7.35 g,120 mmol, 1.0 eq) versetzt und für 22 h auf 65 ◦C erhitzt. Das Gemisch wurde ein-geengt und der so entstandene gelbe Rückstand mit Ethanol (20 ml) ausgerührt,abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, um 42 (10.23 g, 49 mmol, 41 %) als farb-loses Pulver zu erhalten.1H-NMR (500 MHz, d6" DMSO): δ/ppm = 6.55 (s, 2H, H-4), 5.12 (s, 2H, H-3),4.73-4.80 (m, 1H, OH ), 3.38-3.46 (m, 4H, H-5, H-6), 2.92 (s, 2H, H-2);13C-NMR (125 MHz, d6" DMSO): δ/ppm = 176.5 (C-1), 136.4 (C-4), 80.3 (C-3),57.3 (C-6), 47.1 (C-2), 40.6 (C-5);


FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3475, 1767, 1684, 1435, 1405, 1387, 1335, 1317, 1268,1220, 1169, 1156, 1100, 1053, 1033, 1014, 959, 938, 918, 875, 851, 807, 772, 723,705, 654, 628, 596, 568, 487;MS (ESI): m/z = 142 ([M -Furan+H]+), 210 ([M+H]+);HRMS (ESI): ber. für C10H12NO4 [MH+] 210.0761, gef. 210.0764.

(3aR,4S,7R,7aS)-2-(2-((4-(((3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-Tetrahydro-1H-4,7-methanoisoindol-2(3H)-yl)sulfonyl)benzyl)oxy)ethyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-4,7-epoxyisoindol-1,3(2H)-dion (43)103

44 2233

N

11

55 S66

O

O

99

8877

1010

O1111

1212N

14141313 1616

1515O

O

O

C26H28N2O6S496.58 g/mol

Eine Suspension von (3aR,4S,7R,7aS)-2-(2-Hydroxyethyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H -4,7-epoxyisoindol-1,3(2H )-dion (42, 227 mg, 1.09 mmol, 4.0 eq) in THF (3 ml)wurde mit KOtBu (122 mg, 1.09 mmol, 4.0 eq) versetzt und für 5 min bei RTgerührt. Die Suspension wurde mit (3aR,4S,7R,7aS)-2-((4-(Brommethyl)phenyl)-sulfonyl)-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H -4,7-methanoisoindol (35, 100 mg, 0.27 mmol,1.0 eq) versetzt und weitere 90 min bei RT gerührt. Anschließend wurde das Ge-misch mit HCl(aq) (1 M, 10 ml) versetzt und mit DCM (3× 20 ml) extrahiert.Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, eingeengt und chromato-graphisch (Kieselgel, CyH :EtOAc = 2 : 1) gereinigt, um 43 (103 mg, 0.21 mmol,76 %) als farbloses Öl zu erhalten.1H-NMR (500 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 7.65-7.70 (m, 2H, H-7), 7.42-7.48 (m,2H, H-8), 6.51 (s, 2H, H-16), 5.96-6.00 (m, 2H, H-4), 5.22 (s, 2H, H-15), 4.57 (s,2H, H-10), 3.72 (t, 2H, J =5.5Hz, H-12), 3.65 (t, 2H, J =5.5Hz, H-11), 3.06-3.13(m, 2H, H-1), 2.85 (s, 2H, H-14), 2.79-2.84 (m, 4H, H-2, H-3), 2.73-2.78 (m, 2H,H-1), 1.47-1.51 (m, 1H, H-5), 1.35-1.39 (m, 1H, H-5);13C-NMR (125 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 176.5 (C-13), 143.8 (C-9), 136.9 (C-16),136.0 (C-4), 135.6 (C-6), 128.1 (C-7), 127.8 (C-8), 81.4 (C-15), 72.2 (C-10), 67.3(C-11), 52.6 (C-5), 50.6 (C-1), 47.9 (C-14), 46.5 (C-3), 46.1 (C-2), 38.7 (C-12);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 2966, 2868, 1773, 1733, 1697, 1397, 1335, 1242, 1192,


1162, 1091, 1042, 1023, 916, 878, 853, 823, 718, 681, 650, 607, 594, 575, 505, 464,428;MS (ESI): m/z = 497 ([M+H]+), 519 ([M+Na]+), 993 ([2M+H]+), 1015 ([2M+Na]+), 1511 ([3M+Na]+);HRMS (ESI): ber. für C26H29N2O6S [MH+] 497.1741, gef. 497.1732.

1-(2-((4-(((3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-Tetrahydro-1H-4,7-methanoisoindol-2(3H)-yl)sulfonyl)benzyl)oxy)ethyl)-1H-pyrrole-2,5-dion (44)

44 22

33

N

11

55 S66

O

O

99

8877

1010

O1111

1212N

13131414

O

O

C22H24N2O5S428.50 g/mol

Eine Lösung von (3aR,4S,7R,7aS)-2-(2-((4-(((3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-Tetrahy-dro-1H -4,7-methanoisoindol-2(3H )-yl)sulfonyl)benzyl)oxy)ethyl)-3a,4,7,7a-tetrahy-dro-1H -4,7-epoxyisoindol-1,3(2H )-dion (43, 82 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq) in Mesity-len (8 ml) wurde für 6 min auf 160 ◦C erhitzt. Nach chromatographischer (Kiesel-gel, CyH :EtOAc = 1 : 0 → 3 : 1) Reinigung wurde 44 (66 mg, 0.15 mmol, 94 %)als farbloser Feststoff erhalten.1H-NMR (500 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 7.65-7.69 (m, 2H, H-7), 7.41-7.45 (m,2H, H-8), 6.70 (s, 2H, H-14), 5.95-5.99 (m, 2H, H-4), 4.58 (s, 2H, H-10), 3.76 (t,2H, J =5.6Hz, H-12), 3.66 (t, 2H, J =5.6Hz, H-11), 3.05-3.15 (m, 2H, H-1), 2.78-2.86 (m, 4H, H-2, H-3), 2.72-2.78 (m, 2H, H-1), 1.46-1.52 (m, 1H, H-5), 1.34-1.40(m, 1H, H-5);13C-NMR (125 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 171.1 (C-13), 143.7 (C-9), 136.0 (C-4),135.6 (C-6), 134.6 (C-14), 128.1 (C-7), 127.8 (C-8), 72.1 (C-10), 67.9 (C-11), 52.6(C-5), 50.6 (C-1), 46.5 (C-3), 46.0 (C-2), 37.7 (C-12);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3111, 2953, 2866, 1703, 1449, 1409, 1390, 1338, 1254,1159, 1111, 1090, 1050, 1027, 1011, 958, 936, 860, 834, 818, 742, 724, 696, 616,600, 574, 464, 428, 418;MS (ESI): m/z = 429 ([M+H]+), 451 ([M+Na]+), 857 ([2M+H]+), 879 ([2M+Na]+);HRMS (ESI): ber. für CxHy [MH+] 429.1479, gef. 429.1475.


N-(2-aminoethyl)-5-(dimethylamino)naphthalene-1-sulfonamid (95)104

O S

HN

O

11

22

33

44

55

1010

66

77

88

99

1212

1313

NH2

N

1111

C14H19N3O2S293.38 g/mol

Eine Lösung von Dansylchlorid (2.00 g, 7.4 mmol, 1.0 eq) in DCM (80 ml) wurdeauf -78 ◦C gekühlt und zügig mit Ethylendiamin (15.0 ml, 222 mmol, 30 eq) ver-setzt. Das Gemisch wurde innerhalb von 1 h auf RT aufgewärmt und anschließendmit HClaq (3 M) angesäuert (pH< 2). Das Gemisch wurde mit DCM (2× 50 ml)gewaschen und mit Na2CO3(aq) versetzt (pH> 9). Die wässrige Phase wurde mitDCM (3× 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrock-net und eingeengt, um 95 (1.99 g, 6.8 mmol, 91 %) als gelb fluoreszierenden Fest-stoff zu erhalten.1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 8.50 (d, 1H, J =8.5Hz, H-4), 8.32 (d,1H, J =8.6Hz, H-9), 8.22 (d, 1H, J =7.1Hz, H-2), 7.45-7.55 (m, 2H, H-3, H-8),7.15 (d, 1H, J =7.5Hz, H-7), 2.84-2.90 (m, 8H), 2.64 (t, 2H, J =5.2Hz);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 152.1 (C-6), 135.2 (C-1), 130.3 (C-4),130.0, 129.8, 129.6 (C-2), 128.4 (C-8), 123.3 (C-3), 119.0 (C-9), 115.3 (C-7), 45.7,45.5 (C-11), 41.0;FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 2938, 2865, 2830, 2784, 1588, 1573, 1477, 1454, 1405,1394, 1354, 1307, 1231, 1200, 1184, 1138, 1092, 1072, 1061, 943, 787, 683, 621,568, 536, 496, 481, 473;MS (ESI): m/z = 294 ([M+H]+), 587 ([2M+H]+);HRMS (ESI): ber. für C14H20N3O2S [MH+] 294.1271, gef. 294.1270.


N,N-Dimethyl-5-(((3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-4,7-methanoisoindol-2(3H)-yl)sulfonyl)naphthalen-1-amin (96)22,105

44 22

33

N

11

55 S

O

O

66

77

88

991010

1515

1111

1212

1313

1414

N 1616

C21H24N2O2S368.49 g/mol

(3aR,4S,7R,7aS)-2,3,3a,4,7,7a-Hexahydro-1H -4,7-methanoisoindol-2-iumchlorid(21, 1.67 g, 9.7 mmol, 1.05 eq) wurde in DMF (150 ml) und NEt3 (2.8 ml, 20.4 mmol,2.2 eq) gelöst, mit Dansylchlorid versetzt und für 7 d bei 50 ◦C gerührt. Das Ge-misch wurde mit 500 ml H2O versetzt und mit EtOAc (4× 100 ml) extrahiert. Dievereinigten organischen Phasen wurden mit H2O (3× 50 ml) und NaCl(aq) (50 ml),getrocknet und eingeengt. Der so erhaltene braune Feststoff wurde aus Methanolumkristallisiert, um 96 (1.05 g, 2.85 mmol, 31 %) als blass braune Nadeln zu er-halten.1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 8.52 (d, 1H, J =8.5Hz, H-9), 8.45 (d,1H, J =8.7Hz, H-14), 8.14 (dd, 1H, J =7.3, 1.0Hz, H-7), 7.45-7.55 (m, 1H, H-13), 7.45-7.55 (m, 1H, H-8), 7.16 (d, 1H, J =7.5Hz, H-12), 5.82-5.86 (m, 2H, H-4),3.22-3.32 (m, 2H, H-1), 2.86-2.91 (m, 2H, H-1), 2.86 (s, 6H, H-16), 2.80-2.84 (m,2H, H-2), 2.75-2.77 (m, 2H, H-3), 1.42-1.47 (m, 1H, H-5), 1.28-1.34 (m, 1H, H-5);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 151.5 (C-11), 135.5 (C-4), 133.7 (C-6),130.7 (C-15), 130.2 (C-9), 130.0 (C-10), 129.9 (C-7), 127.7 (C-13), 123.2 (C-8),120.4 (C-14), 115.2 (C-12), 52.2 (C-5), 49.8 (C-1), 46.2 (C-3), 45.7 (C-2), 45.5(C-16);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 2970, 1588, 1574, 1459, 1393, 1352, 1329, 1308, 1230,1161, 1137, 1079, 1042, 995, 944, 919, 891, 824, 794, 769, 736, 703, 684, 632, 602,567, 542, 477, 459;MS (ESI): m/z = 369 ([M+H]+), 391 ([M+Na]+), 737 ([2M+H]+), 759 ([2M+Na]+);HRMS (ESI): ber. für C21H25N2O2S [MH+] 369.1631, gef. 369.1626.


2,2,3,3,4,4,4-Heptafluoro-1-((3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-4,7-methanoisoindol-2(3H)-yl)butan-1-on (98)106

88 77

6655

N

99

11

O

2233

44

F F

F F

F

FF

C13H12F7NO331.23 g/mol

Eine Lösung von (3aR,4S,7R,7aS)-2,3,3a,4,7,7a-Hexahydro-1H -4,7-methanoisoin-dol-2-iumchlorid (21, 1.00 g, 5.8 mmol, 1.0 eq) in NEt3 (1.0 ml, 14.6 mmol, 2.5 eq)und MeCN (12 ml) wurde bei 0 ◦Cmit Perfluorbuttersäurechlorid (2.0 ml, 6.4 mmol,1.1 eq) versetzt und anschließend für 24 h bei RT gerührt. Das Gemisch wurde aufKieselgel aufgezogen und chromatographisch (Kieselgel, CyH :EtOAc = 15 : 1) ge-reinigt. Das so erhaltene braune Öl wurde mittels Kugelrohrdestillation (125 ◦C,5 · 10-3 mbar) weiter gereinigt, um 98 (1.38 g, 4.2 mmol, 72 %) als blass gelbes Ölzu erhalten.1H-NMR (700 MHz, CDCl3): δ/ppm = 6.13-6.22 (m, 2H, H-8), 3.53-3.59 (m, 1H),3.37-3.44 (m, 3H, H-5, H-7), 3.00-3.06 (m, 1H, H-6), 2.93-2.97 (m, 2H), 2.86-2.92(m, 1H, H-6), 1.57 (dt, 1H, J =8.5, 1.7Hz, H-9), 1.42-1.45 (m, 1H, H-9);13C-NMR (175 MHz, ): δ/ppm = 155.3 (t, J =25.3Hz, C-1), 135.6 (C-8), 135.4(C-8), 117.6 (tq, J =287.9, 33.8Hz, C-4), 109.5 (tt, J =267.3, 31.4Hz, C-2), 106-9-110.7 (m, C-3), 52.0 (C-9), 50.5 (C-5), 49.0 (t, J =6.0Hz, C-5), 46.9, 46.7, 46.6,42.6 (C-6);19F-NMR (658 MHz, CDCl3): δ/ppm = -83.28--83.23 (m, 3F, F-4), -117.25 (dq,1F, J =288.8, 9.2Hz, F-3), -119.30 (dq, 1F, J =288.8, 9.1Hz, F-3), -129.55--128.55(AB-syst., 2F, F-2);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 2970, 2874, 1674, 1435, 1346, 1212, 1168, 1119, 1082,975, 864, 836, 807, 776, 751, 716, 607, 587, 530, 467;MS (ESI): m/z = 332 ([M+H]+), 354 ([M+Na]+), 685 ([2M+Na]+);HRMS (ESI): ber. für C13H13F7NO [MH+] 332.0880, gef. 332.0878.


(3aR,4S,7R,7aS)-2-((4-(2,5,8,11-Tetraoxadodecyl)phenyl)sulfonyl)-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H-4,7-methanoisoindol (100)107

44 33

2211

N

55

S

66O

O

9988

77

1010

O

1111

1212

O

1313

1414

O

1515

1616

O

1717

C23H33NO6S451.58 g/mol

Eine Lösung von KOH (61 mg, 1.09 mmol, 4.0 eq) in 2-(2-(2-Methoxyethoxy)eth-oxy)ethanol (1338 mg, 8.15 mmol, 30.0 eq) wurde mit (3aR,4S,7R,7aS)-2-((4-(Brom-methyl)phenyl)sulfonyl)-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H -4,7-methanoisoindol (35,100 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq) versetzt und für 5 h bei RT gerührt. Das Gemischwurde mit H2O (10 ml) versetzt und mit DEE (3× 10 ml) extrahiert. Die verei-nigten organischen Phasen wurden getrocknet, eingeengt und chromatographisch(Kieselgel, Pentan :DEE = 1 : 4) gereinigt, um 100 (103 mg, 0.23 mmol, 84 %) alsfarbloses Öl zu erhalten.1H-NMR (500 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 7.67-7.71 (m, 2H, H-7), 7.49-7.53 (m,2H, H-8), 5.97-6.00 (m, 2H, H-4), 4.63 (s, 2H, H-10), 3.64-3.69 (m, 4H), 3.55-3.64(m, 6H), 3.47-3.52 (m, 2H, H-16), 3.33 (s, 3H, H-17), 3.07-3.13 (m, 2H, H-1), 2.79-2.84 (m, 4H, H-2, H-3), 2.72-2.78 (m, 2H, H-1), 1.47-1.51 (m, 1H, H-5), 1.35-1.39(m, 1H, H-5);13C-NMR (125 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 144.1 (C-9), 136.0 (C-4), 135.5 (C-6), 128.1 (C-7), 127.9 (C-8), 72.6 (C-10), 72.3 (C-16), 71.1, 71.0, 70.9, 70.9, 70.6(C-11), 59.0 (C-17), 52.6 (C-5), 50.6 (C-1), 46.5 (C-3), 46.0 (C-2);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 2866, 1469, 1341, 1254, 1199, 1162, 1089, 1039, 1015,930, 851, 820, 743, 718, 679, 610, 576, 510, 464;MS (ESI): m/z = 452 ([M+H]+), 474 ([M+Na]+), 925 ([2M+Na]+);HRMS (ESI): ber. für C23H34NO6S [MH+] 452.2101, gef. 452.2092.


(3aR,4S,7R,7aS)-2-(2,5,8,11-Tetraoxatetradecan-14-ylsulfonyl)-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H-4,7-methanoisoindol (101)107

44 33

2211

N

55

S

66

O

O

77

88

O

99

1010

O

1111

1212

O

1313

1414

O

1515


Eine Suspension von (3aR,4S,7R,7aS)-2-((3-Chlorpropyl)sulfonyl)-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H -4,7-methanoisoindol (31, 101 mg, 0.37 mmol, 1.0 eq) in 2-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)ethanol (1800 mg, 10.99 mmol, 30.0 eq) wurde mit gemör-sertem KOH (82 mg, 1.46 mmol, 4.0 eq) und NaI (55 mg, 0.37 mmol, 1.0 eq) ver-setzt und für 45 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch chromato-graphisch (1. C18-Kieselgel, H2O → MeCN; 2. Kieselgel, CyH :EtOAc = 5 : 1 →DEE) gereinigt, um 101 (100,6 mg, 0.25 mmol, 68 %) als farbloses Öl zu erhalten.1H-NMR (500 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 6.23-6.26 (m, 2H, H-4), 3.55-3.60 (m,10H), 3.53 (t, 2H, J =6.0Hz, H-8), 3.48-3.51 (m, 2H), 3.34 (s, 3H, H-15), 3.28-3.34 (m, 2H, H-1), 2.96-3.00 (m, 2H), 2.92-2.96 (m, 2H, H-6), 2.84-2.91 (m, 4H),1.94-2.02 (m, 2H, H-7), 1.56-1.61 (m, 1H, H-5), 1.44-1.49 (m, 1H, H-5);13C-NMR (125 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 136.3 (C-4), 72.4 (C-14), 71.0, 71.0,70.9, 70.8, 70.7, 69.4 (C-8), 59.0 (C-15), 52.7 (C-5), 50.4 (C-1), 46.6 (C-6), 46.6,46.5, 24.2 (C-7);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 2868, 1454, 1324, 1254, 1198, 1133, 1104, 1048, 934,852, 824, 794, 743, 716, 631, 611, 585, 547, 493, 468;MS (ESI): m/z = 404 ([M+H]+), 426 ([M+Na]+);HRMS (ESI): ber. für C19H34NO6S [MH+] 404.2101, gef. 404.2095.


2-(2-((4-(((3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-Tetrahydro-1H-4,7-methanoisoindol-2(3H)-yl)sulfonyl)benzyl)oxy)ethoxy)ethanol (103)

44 33

2211

N

55

S

66O

O

9988

77

1010

O

1111

1212

O

1313

1414

OH


(3aR,4S,7R,7aS)-2-((4-(Brommethyl)phenyl)sulfonyl)-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H -4,7-methanoisoindol (35, 5.51 g, 15.0 mmol, 1.0 eq) wurde in Diethylenglycol (71 ml,748 mmol, 50.0 eq) gelöst, mit KOH (3.41 g, 61.0 mmol, 4.1 eq) versetzt und für20 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit H2O (175 ml) versetztund mit DCM (3× 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurdengetrocknet und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde chromatographisch(Kieselgel, CyH :EtOAc = 5 : 1) gereinigt, um 103 (2.46 mg, 6.2 mmol, 42 %) alsfarblosen Feststoff zu erhalten.1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 7.70-7.75 (m, 2H, H-7), 7.46-7.51 (m, 2H,H-8), 5.99-6.01 (m, 2H, H-4), 4.64 (s, 2H, H-10), 3.71-3.77 (m, 4H), 3.67-3.71 (m,2H), 3.61-3.65 (m, 2H), 3.08-3.16 (m, 2H, H-1), 2.77-2.85 (m, 2H, H-1, H-2, H-3),1.86 (bs, 1H, OH ), 1.49-1.55 (m, 1H, H-5), 1.34-1.40 (m, 1H, H-5);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 143.2 (C-9), 135.8 (C-4), 135.6 (C-6),128.0 (C-7), 127.7 (C-8), 72.6 (C-10), 72.6, 70.6, 70.2 (C-11), 62.0 (C-14), 52.4(C-5), 50.3 (C-1), 46.2 (C-3), 46.7 (C-2);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3432, 2938, 2868, 1600, 1447, 1408, 1339, 1255, 1161,1088, 1039, 1015, 929, 894, 820, 790, 742, 718, 679, 611, 575, 507;MS (ESI): m/z = 394 ([M+H]+), 416 ([M+Na]+), 787 ([2M+H]+), 809 ([2M+Na]+);HRMS (ESI): ber. für C20H28NO5S [MH+] 394.1683, gef. 394.1680.


2-(2-(3-(((3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-Tetrahydro-1H-4,7-methanoisoindol-2(3H)-yl)sulfonyl)propoxy)ethoxy)ethanol (104)

44 22

33

N

11

55 S66

O

O 77 88

O99

1010O

1111 1212

OH


Eine Suspension von (3aR,4S,7R,7aS)-2-((3-Iodopropyl)sulfonyl)-2,3,3a,4,7,7a-he-xahydro-1H -4,7-methanoisoindol (34, 1.00 g, 2.72 mmol, 1.0 eq) in Diethylengly-col (8.67 g, 81.69 mmol, 30.0 eq) wurde mit gemörsertem KOH (0.61 g, 10.89 mmol,4.0 eq) versetzt und für 2.5 h bei RT gerührt. Das Gemisch wurde anschließendmit H2O (50 ml) versetzt und mit DCM (3× 50 ml) extrahiert. Die vereinigtenorganischen Phasen wurden getrocknet, eingeengt und chromatographisch (Kie-selgel, CyH :EtOAc = 5 : 1 → 0 : 1) gereinigt, um 104 (385 mg, 1.11 mmol, 41 %)als farbloses Öl zu erhalten.1H-NMR (500 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 6.23-6.26 (m, 2H, H-4), 3.65-3.70 (m,2H, H-12), 3.60-3.64 (m, 2H), 3.52-3.59 (m, 6H), 3.26-3.36 (m, 2H, H-1), 2.96-3.02 (m, 2H), 2.92-2.97 (m, 2H, H-6), 2.85-2.91 (m, 4H), 1.95-2.03 (m, 2H, H-7),1.55-1.60 (m, 1H, H-5), 1.44-1.49 (m, 1H, H-5);13C-NMR (125 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 136.3 (C-4), 72.9, 70.8, 70.7, 69.4 (C-8),62.1 (C-12), 52.7 (C-5), 50.4 (C-1), 46.6, 46.5, 46.5, 24.2 (C-7);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3470, 2937, 2866, 1640, 1479, 1322, 1255, 1134, 1109,1052, 933, 894, 859, 825, 794, 744, 718, 629, 612, 549, 475, 468;MS (ESI): m/z = 346 ([M+H]+), 368 ([M+Na]+), 713 ([2M+Na]+);HRMS (ESI): ber. für C16H28NO5S [MH+] 346.1683, gef. 346.1681.

N-(2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl)-2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutanamid (107)108

NH

44

33

N55

22

11

NH

6677

O

8899

FF F

FF

F

F

C9H8F7N3O307.17 g/mol

Eine Lösung von Histamin Dihydrochlorid (106, 520 mg, 2.8 mmol, 1.0 eq) undNEt3 (2.0 ml, 14.1 mmol, 5.0 eq) in DCM wurde mit Perfluorbuttersäurechlorid


(0.55 ml, 3.7 mmol, 1.3 eq) versetzt und für 20 h bei RT gerührt. Das Gemischwurde mit EtOAc (100 ml) verdünnt, mit NaHCO3(aq) (3× 25 ml) gewaschen,getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch (Kieselgel,DCM :MeOH = 15 : 1 → 10 : 1) gereinigt und aus EtOAc /CyH umkristallisiert,um 107 (756 mg, 2.5 mmol, 87 %) als farblosen kristallinen Feststoff zu erhalten.1H-NMR (700 MHz, MeOD): δ/ppm = 7.58-7.60 (m, 1H, H-4), 6.85 (s, 1H, H-5),3.55 (t, 2H, J =7.3Hz, H-1), 2.83 (t, 2H, J =7.3Hz, H-2);13C-NMR (125 MHz, MeOD): δ/ppm = 159.2 (t, J =25.8Hz, C-6), 136.2 (C-3,C-4), 118.9 (tq, J =286.9, 33.8Hz, C-9), 117.5 (C-5), 109.9 (tt, J =265.4, 31.1Hz,C-7), 108.0-111.6 (m, C-8), 40.9 (C-1), 27.3 (C-2);19F-NMR (658 MHz, MeOD): δ/ppm = -82.3 (t, 3F, J =8.7Hz, F-9), -121.9 (q,2F, J =8.7Hz, F-8), -128.5 (s, 2F, F-7);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3326, 3084, 2948, 2822, 2736, 2651, 2588, 1907, 1695,1547, 1478, 1448, 1360, 1311, 1230, 1180, 1153, 1121, 1035, 933, 838, 760, 717,665, 628, 582, 529, 416;MS (APCI): m/z = 308 ([M+H]+);HRMS (APCI): ber. für C9H9F7N3O [MH+] 308.0628, gef. 308.0633.

N-(2-(1-((Perfluorbutyl)sulfonyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)perfluorbutan-1-sulfonamid (108)

N

44

33

N55

22

11

NH

S

O

O

66

FF

77

F F

88

FF

99

FF

FS

O

O

1010

FF

1111

FF

1212

FF

1313

FF

F

C13H7F18N3O4S2675.31 g/mol

Eine Lösung von Histamin Dihydrochlorid (2.04 g, 11.1 mmol, 1.0 eq) und NEt3(7.7 ml, 55.4 mmol, 5.0 eq) in DCM (30 ml) wurde mit Nonafluorbutansulfonyl-fluorid (6.0 ml, 33.2 mmol, 3.0 eq) versetzt und für 5 d bei RT gerührt. NachZugabe von EtOAc (200 ml) wurde das Gemisch mit NaHCO3(aq) (3× 50 ml) ge-waschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit DCM gewaschen,um 108 (2.92 g, 7.4 mmol, 67 %) in Form farbloser Kristalle zu erhalten.1H-NMR (700 MHz, d6" Aceton): δ/ppm = 8.34 (s, 1H, H-5), 7.65 (s, 1H, H-4),3.73 (t, 2H, J =6.8Hz, H-1), 2.98 (t, 2H, J =6.8Hz, H-2);


13C-NMR (175 MHz, d6" Aceton): δ/ppm = 143.6 (C-3), 139.4 (C-5), 117.3 (C-4), -117.2 (C-9), 116.9 (C-13), 114.4, 114.1, 110.3, 110.2, 108.6, 108.3, 44.0 (C-1),29.7 (C-2);19F-NMR (658 MHz, d6" Aceton): δ/ppm = -81.60 (t, 3F, J =9.8Hz, F-13), -81.79 (t, 3F, J =9.9Hz, F-9), -111.07 (t, 2F, J =13.7Hz, F-10), -113.95 (t, 2F,J =13.9Hz, F-6), -121.58 - -121.43 (m, 2F, F-12), -122.07 - -121.96 (m, 2F, F-8),-126.61 - 126.50 (m, 2F, F-11), -126.79 - 126.69 (m, 2F, F-7);FT-IR (KBr): νmax/cm-1 = 3128, 3065, 2881, 2827, 1591, 1490, 1479, 1438, 1367,1356, 1296, 1194, 1139, 1087, 1045, 1037, 1011, 998, 810, 743, 736, 666, 621, 589,575, 554, 530;MS (ESI): m/z = 675 ([M+H]+);HRMS (ESI): ber. für CxHy [MH+] 675.9663, gef. 675.9669.

N-(2-(1-((Perfluorbutyl)sulfonyl)-1H-imidazol-4-yl)ethyl)-N-(3-(((3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-4,7-methanoisoindol-2(3H)-yl)sulfonyl)propyl)perfluorbutan-1-sulfonamid (109)

N

16161515

N

1717

1414

1313

N S

O

O99

FF

1010

FF 1111

FF

1212

FF

F

88

77

66N

2211

44

33

55

S

O

O

1818

FF

1919

F F

2020

FF

2121

FF

F

S

O

O

C25H24F18N4O6S3914.65 g/mol

Eine Lösung von (3aR,4S,7R,7aS)-2-((3-Iodopropyl)sulfonyl)-2,3,3a,4,7,7a-hexa-hydro-1H -4,7-methanoisoindol (34, 0.72 g, 2.0 mmol, 1.0 eq) in DMF (20 ml) wur-de mit N -(2-(1-((Perfluorbutyl)sulfonyl)-1H -imidazol-4-yl)ethyl)perfluorbutan-1-sulfonamid (108, 1.99 g, 2.9 mmol, 1.5 eq) und K2CO3 (0.41 g, 2.9 mmol, 1.5 eq)versetzt und für 48 h bei RT gerührt. Das Gemisch wurde mit H2O (150 ml)und NaCl(aq) (50 ml) verdünnt und mit EtOAc (3× 50 ml) extrahiert. Die ver-einigten organischen Phasen wurden mit H2O (3× 20 ml) gewaschen, getrocknetund eingeengt. Der so erhaltene blass gelbe Feststoff wurde chromatographisch(CyH :EtOAc = 5 : 1 → 1 : 1) gereinigt, um 109 (1.71 mg, 1.9 mmol, 95 %) alsfarblosen Feststoff zu erhalten.


1H-NMR (700 MHz, d6" Aceton): δ/ppm = 8.36 (s, 1H, H-17), 7.68 (s, 1H, H-16), 6.28 (s, 2H, H-4), 3.81-4.00 (m, 2H, H-13), 3.68-3.81 (m, 2H), 3.31-3.37 (m,2H, H-1), 2.99-3.16 (m, 6H), 2.88-2.93 (m, 4H, H-1, H-3), 2.10-2.26 (m, 2H, H-7),1.50-1.54 (m, 1H, H-5), 1.46-1.50 (m, 1H, H-5);13C-NMR (175 MHz, d6" Aceton): δ/ppm = 143.3 (C-15), 139.4 (C-17), 136.7(C-4), 118.1 (C-12), 117.9 (C-21), 117.2 (C-16), 116.1 (C-9), 115.1 (C-18), 111.1,111.0, 109.5, 109.2, 52.8 (C-5), 20.6 (C-1), 48.6, 48.5 (C-13), 46.9 (C-3), 46.7 (C-2),46.0, 27.9 (C-14), 23.5 (C-7);19F-NMR (658 MHz, d6" Aceton): δ/ppm = -81.59 (s, 3F, F-21), -81.74 (s, 3F,F-12), -111.08 (t, 2F, J =13.5Hz, F-18), -113.08 (t, 2F, J =13.6Hz, F-9), -121.52(s, 2F, F-20), -121.94 (s, 2F, F-11), -126.59 (t, 2F, J =13.2Hz, F-19), -126.70 (t,2F, J =13.2Hz, F-10);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 2972, 2933, 1465, 1431, 1424, 1382, 1351, 1322, 1292,1233, 1188, 1137, 1075, 1031, 1009, 988, 951, 875, 846, 810, 741, 716, 690, 651,613, 583, 572, 549, 528, 511, 501, 491, 481, 458, 448, 428, 420, 406;MS (ESI): m/z = 915 ([M+H]+), 937 ([M+Na]+), 1829 ([2M+H]+);HRMS (ESI): ber. für C25H25F18N4O6S3 [MH+] 915.0643, gef. 915.0655.

N-(2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl)-N-(3-(((3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-tetra-hydro-1H-4,7-methanoisoindol-2(3H)-yl)sulfonyl)propyl)perfluorbutan-1-sulfonamid (110)

HN

16161515

N

1717

1414

1313

N S

O

O99

FF

1010

FF 1111

FF

1212

FF

F

88

77

66N

2211

44

33

55 S

O

O

C21H25F9N4O4S2632.56 g/mol

Eine Lösung von N -(2-(1-((Perfluorbutyl)sulfonyl)-1H -imidazol-4-yl)ethyl)-N -(3-(((3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H -4,7-methanoisoindol-2(3H )-yl)sulfonyl)propyl)perfluorbutan-1-sulfonamid (109, 1.71 g, 1.86 mmol, 1.0 eq) in MeOH (30 ml)wurde mit NaOH (0.75 g, 18.6 mmol, 10.0 eq) versetzt und für 24 h bei RT heftiggerührt. Das Gemisch wurde mit H2O (50 ml) und NaCl(aq) (100 ml) versetzt undmit EtOAc (3× 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden


getrocknet, eingeengt und chromatographisch (Kieselgel, DCM :MeOH = 25 : 1)gereinigt, um 110 (1.14 g, 1.80 mmol, 97 %) als farblosen Feststoff zu erhalten.1H-NMR (700 MHz, d6" Aceton): δ/ppm = 7.60 (s, 1H, H-17), 6.98 (s, 1H, H-16), 6.28 (t, 2H, J =1.8Hz, H-4), 3.60-3.90 (m, 4H, H-8, H-13), 3.30-3.37 (m, 2H,H-1), 2.95-3.07 (m, 6H, H-2, H-6, H-14), 2.87-2.93 (m, 4H, H-1, H-3), 2.08-2.21(m, 2H, H-7), 1.50-1.55 (m, 1H, H-5), 1.45-1.50 (m, 1H, H-5);13C-NMR (175 MHz, d6" Aceton): δ/ppm = 136.7 (C-4), 136.0 (C-17), 118.1 (C-12) 116.2 (C-9), 115.7 (C-16), 111.1 (C-11), 109.6 (C-10), 52.8 (C-5), 50.6 (C-1),50.0 (C-13), 48.7 (C-8), 46.9 (C-3), 46.8 (C-2), 46.2 (C-6), 28.3 (C-14), 23.6 (C-7);19F-NMR (658 MHz, d6" Aceton): δ/ppm = -81.69 (t, 3F, J =9.9Hz, F-12), -112.96 (t, 2F, J =13.9Hz, F-9), -121.95 - -121.80 (m, 2F, F-11), -126.65 - 126.54(m, 2F, F-10);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 2964, 2876, 1463, 1387, 1350, 1326, 1286, 1234, 1200,1174, 1154, 1136, 1055, 1031, 1009, 968, 939, 873, 824, 793, 745, 713, 689, 613,581, 569, 533, 517, 509, 502, 494, 452, 430, 423, 416;HRMS (ESI): ber. für C21H26F9N4O4S2 [MH+] 633.1246, gef. 633.1236.

(S)-2-Acetamido-6-((3aR,4S,7R,7aS)-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H-4,7-methanoisoindol-2-carboxamido)hexansäure (111)109

1111

991010 N

88

1212

77

O

NH

66

55

44

3322

11

O

NH

O

13131414

OH

C18H27N3O4349.42 g/mol

Eine Lösung von (S)-2-acetamido-6-((3aR,4S,7R,7aS)-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H -4,7-methanoisoindol-2-carboxamido)hexansäuremethylester (33, 3.51 g, 9.7 mmol,1.0 eq) in THF :MeOH :H2O= 2 : 2 : 1 (30 ml) wurde mit LiOH (0.93 g, 38.6 mmol,4.0 eq) versetzt und für 5 min bei RT gerührt. Das Gemisch wurde mit AcOH ange-säuert und mit CHCl3 (3× 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasenwurden getrocknet und eingeengt, um 111 (1.58 g, 4.5 mmol, 47 %) als farblosesPulver zu erhalten.1H-NMR (500 MHz, d6" DMSO): δ/ppm = 8.06 (d, 1H, J =7.6Hz, CO2H ), 6.14(s, 2H, H-11), 5.81 (t, 1H, J =5.4Hz, NCONH ), 4.06-4.14 (m, 1H, H-2), 3.06-3.20


(m, 2H, H-8), 2.89-2.97 (m, 2H, H-6), 2.79-2.89 (m, 6H, H-8, H-9, H-10), 1.84(s, 3H, H-14), 1.60-1.69 (m, 1H, H-3), 1.50-1.59 (m, 1H, H-3), 1.38-1.45 (m, 2H,H-12), 1.29-1.38 (m, 2H, H-5), 1.18-1.29 (m, 2H, H-4);13C-NMR (125 MHz, d6" DMSO): δ/ppm = 173.8 (C-1), 169.3 (C-13), 156.1 (C-7), 135.4 (C-11), 51.9 (C-2), 51.5 (C-12), 47.8 (C-8), 46.0 (C-10), 44.7 (C-9), 39.4(C-6), 30.7 (C-3), 29.7 (C-5), 22.8 (C-4), 22.3 (C-14);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3322, 3060, 2963, 2938, 2867, 2581, 1724, 1658, 1624,1540, 1477, 1439, 1401, 1370, 1353, 1257, 1219, 1182, 1141, 1039, 1021, 955, 924,905, 801, 762, 730;MS (ESI): m/z = 350 ([M+H]+), 372 ([M+Na]+), 699 ([2M+H]+), 721 ([2M+Na]+);HRMS (ESI): ber. für C18H28N3O4 [MH+] 350.2074, gef. 350.2072.

(3aR,4S,7R,7aS)-N-Hexyl-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-4,7-methanoisoindol-2(3H)-carboxamid (118)

1111

1212 1313

1414

991010

1515

N

88

1616

77

O

NH

66

55

44

33

22

11

C16H26N2O262.39 g/mol

Eine Lösung von Hexylamin (49.2 mg, 0.49 mmol, 1.0 eq) und NEt3 (174.0 mg,1.72 mmol, 3.5 eq) in DCM (10 ml) wurde auf 0 ◦C abgekühlt, mit 4-Nitrophenyl-chlorformiat (98.0 mg, 0.49 mmol, 1.0 eq) versetzt und für 20 min bei 0 ◦C gerührt.Nach Zugabe von (3aR,4S,7R,7aS)-2,3,3a,4,7,7a-Hexahydro-1H -4,7-methanoiso-indol-2-iumchlorid (21, 84.0 mg, 0.49 mmol, 1.0 eq) wurde das Gemisch für weitere3 h bei RT gerührt. Das Gemisch wurde mit DEE (15 ml) verdünnt, mit NH4Cl(3× 5 ml) und NaOH (1 M, 3× 5 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt, um118 (108.4 mg, 0.41 mmol, 85 %) las gelbes Öl zu erhalten.1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 6.10-6.18 (m, 2H), 4.02-4.18 (m, 1H),3.18-3.30 (m, 2H), 3.06-3.17 (m, 2H), 2.82-2.98 (m, 6H), 1.47-1.55 (m, 1H), 1.34-1.47 (m, 3H), 1.15-1.34 (m, 6H), 0.78-0.90 (m, 3H);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 156.4, 135.6, 135.5, 52.0, 48.2, 46.7, 46.6,45.5, 40.7, 31.6, 30.5, 26.6, 22.6, 14.1;MS (APCI): m/z = 263 ([M+H]+), 525 ([2M+H]+);


HRMS (APCI): ber. für C16H27N2O [MH+] 263.2118, gef. 263.2115.

(3aR,4S,7R,7aS)-4-Nitrophenyl-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-4,7-methanoisoindol-2(3H)-carboxylat (119)

99

1010 1111

1212

7788

1313

N

66

1414

55

O

O

44

1122

33 NO2

C16H16N2O4300.31 g/mol

(3aR,4S,7R,7aS)-2,3,3a,4,7,7a-Hexahydro-1H -4,7-methanoisoindol-2-iumchlorid(21, 501 mg, 2.92 mmol, 1.0 eq) und NEt3 (590 mg, 5.84 mmol, 2.0 eq) wurden inDCM (8 ml) gelöst, auf 0 ◦C abgekühlt, mit 4-Nitrophenylchlorformiat (622 mg,3.09 mmol, 1.05 eq) versetzt und für 5 min bei 0 ◦C gerührt. Anschließend wurdedas Lösungsmittel entfernt und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Kie-selgel, CyH :EE = 9 : 1), um 119 (814 mg, 2.71 mmol, 93 %) als farbloses Pulverzu erhalten.1H-NMR (500 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 8.18-8.24 (m, 2H, H-2), 7.26-7.30 (m,2H, H-3), 6.24-6.30 (m, 2H, H-9, H-10), 3.43-3.50 (m, 1H), 3.32-3.39 (m, 1H),3.27-3.31 (m, 1H), 3.15-3.21 (m, 1H), 2.92-3.03 (m, 4H, H-7, H-8, H-11, H-12),1.54-1.58 (m, 1H, H-14), 1.45-1.48 (m, 1H, H-14);13C-NMR (125 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 150.1 (C-4), 151.1 (C-5), 144.9 (C-1),135.9, 135.6, 125.3 (C-2), 122.5 (C-3), 52.2 (C-14), 49.4, 49.3, 47.2, 47.1, 46.2,45.0;FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 2967, 2935, 2886, 2866, 1722, 1611, 1592, 1515, 1496,1478, 1468, 1392, 1345, 1235, 1211, 1166, 1138, 1113, 1103, 1063, 1048, 1034, 923,864, 847, 812, 801, 767, 743, 737, 721, 656, 622, 565, 535, 493, 466;MS (ESI): m/z = 301 ([M+H]+), 323 ([M+Na]+);HRMS (ESI): ber. für C16H17N2O4 [MH+] 301.1183, gef. 301.1181.


(Z)-4-((Carboxymethyl)amino)-4-oxobut-2-ensäure (126)110

44

55

66

HN33

OO

2211 OH

O

HO

C6H7NO5173.12 g/mol

Maleinsäureanhydrid (19.61 g, 200 mmol, 1.0 eq) und Glycin (15.01 g, 200 mmol,1.0 eq) wurden in Essigsäure (200 ml) suspendiert und 3 h bei RT gerührt, wäh-renddessen ein farbloser Niederschlag ausfiel. Das Gemisch wurde eingeengt unddas restliche Lösungsmittel bei 150 ◦C am HV weitestgehend entfernt, um 35.64 geines farbloses Pulver zu erhalten, das laut 1H-NMR neben 126 (34.37 g, 199 mmol,99 %) auch Essigsäure (1.28 g) enthielt.1H-NMR (500 MHz, d6" DMSO): δ/ppm = 9.19 (t, 1H, J =5.8Hz, NH ), 6.42(d, 1H, J =12.4Hz, H-4), 6.30 (d, 1H, J =12.4Hz, H-5), 3.91 (d, 2H, J =5.8Hz,H-2);13C-NMR (125 MHz, d6" DMSO): δ/ppm = 170.3 (C-1), 166.0 (C-6), 165.2 (C-3),133.0 (C-5), 130.0 (C-4), 41.0 (C-2);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3314, 3053, 1716, 1677, 1612, 1506, 1402, 1229, 1109,1053, 914, 865, 803, 690, 626, 599;MS (ESI): m/z = 172 ([M -H]+), 345 ([2M -H]+);HRMS (ESI): ber. für C6H6NO5 [M -H-] 172.0251, gef. 172.0246.

2-(2,5-Dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)essigsäuremethylester (127)62

44

N

33

O

O

2211 O

55

O

C7H7NO4169.13 g/mol

(3aR,4R,7S,7aS)-3a,4,7,7a-Tetrahydro-1H -4,7-epoxyisoindol-1,3(2H )-dion (37,10.0 g, 60.6 mmol, 1.0 eq), K2CO3 (8.4 g, 60.6 mmol, 1.0 eq) und 2-Bromessigsäu-remethylester (13.9 g, 90.8 mmol, 1.5 eq) in DMF wurde für 2 h auf 50 ◦C erhitzt.Nach Zugabe von H2O wurde das Gemisch mit EtOAc (3× 100 ml) extrahiert. Dievereinigten organischen Phasen wurden mit H2O (4× 25 ml) und NaCl(aq) (25 ml)


gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene braune Öl wurde unterZersetzung destilliert (95 ◦C, 1.2 · 10-2 mbar), um 127 (65 mg, 38.2 mmol, 65 %)als farbloses Öl zu erhalten.1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 6.78 (s, 2H, H-4), 4.27 (s, 2H, H-2), 3.74(s, 3H, H-5);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 169.9 (C-3), 167.8 (C-1), 134.6 (C-4),52.8 (C-5), 38.6 (C-2);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 2956, 1748, 1712, 1582, 1428, 1371, 1314, 1215, 1152,986, 908, 829, 697;MS (ESI): m/z = 170 ([M+H]+), 192 ([M+Na]+);HRMS (ESI): ber. für C7H8NO4 [MH+] 170.0448, gef. 170.0441.

(4R,7S)-2-Butyl-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-4,7-epoxyisoindole-1,3(2H)-di-on (128)111

44

2233 N

11

O

O

O

55

66

77

88

C12H15NO3221.25 g/mol

44

2233 N

11

O

O

O

55

66

77

88

C12H15NO3221.25 g/mol

Eine Lösung von 1-Iodbutan (291 mg, 1.58 mmol, 1.0 eq) in DMF (2 ml) wurdemit K2CO3 (877 mg, 6.32 mmol, 4.0 eq) und (3aR,4R,7S,7aS)-3a,4,7,7a-Tetrahy-dro-1H -4,7-epoxyisoindol-1,3(2H )-dion (37, 1048 mg, 6.32 mmol, 4.0 eq) versetztund für 19 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von H2O (10 ml) wurde das Gemischmit EtOAc (3× 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurdenmit NaOH (1 M, 3× 5 ml) gewaschen, getrocknet, eingeengt und chromatogra-phisch (Kieselgel, CyH :EtOAc = 9 : 1 → 5 : 1) gereinigt, um endo-128 (165 mg,0.75 mmol, 47 %) und exo-128 (108 mg, 0.49 mmol, 31 %) als farblose, kristallineFeststoffe zu erhalten.endo-128 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 6.39 (s, 2H, H-4), 5.29-5.35(m, 2H, H-3), 3.46-3.54 (m, 2H, H-2), 3.30 (t, 2H, J =7.5Hz, H-5), 1.35-1.44 (m,2H, H-6), 1.21-1.32 (m, 2H, H-7), 0.90 (t, 3H, J =7.3Hz, H-8);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 175.1 (C-1), 134.5 (C-4), 79.6 (C-3),46.1 (C-2), 38.5 (C-5), 29.7 (C-6), 20.2 (C-7), 13.7 (C-8);


FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 2951, 2931, 2872, 1686, 1402, 1342, 1323, 1282, 1265,1196, 1134, 1015, 930, 868, 725, 675, 623, 560, 439, 420;exo-128 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 6.48 (s, 2H, H-4), 5.22 (s, 2H,H-3), 3.44 (t, 2H, J =7.4Hz, H-5), 2.79 (s, 2H, H-2), 1.44-1.55 (m, 2H, H-6),1.21-1.31 (m, 2H, H-7), 0.88 (t, 3H, J =7.4Hz, H-8);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 176.4 (C-1), 136.6 (C-4), 81.0 (C-3),47.5 (C-2), 38.8 (C-5), 29.7 (C-6), 20.0 (C-7), 13.7 (C-8);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 2934, 2876, 1766, 1692, 1438, 1401, 1358, 1336, 1310,1282, 1181, 1151, 1140, 1098, 1031, 1012, 917, 886, 869, 851, 825, 810, 720, 705,657, 608, 593, 528, 493, 409;MS (ESI): m/z = 222 ([M+H]+), 244 ([M+Na]+);HRMS (ESI): ber. für C12H16NO3 [MH+] 222.1125, gef. 222.1132.

2,2,3,3,4,4,5,5-Octafluorohexan-1,6-diyl bitosylat (129)112,113

2233

F F

FF

F

FF

11

F

OS

O

O

O

44

77

66

55

88

S

O

O

C20H18F8O6S2570.47 g/mol

Eine Lösung von 2,2,3,3,4,4,5,5-Octafluorhexan-1,6-diol (5.00 g, 19.1 mmol, 1.0 eq)und TsCl (7.46 g, 39.1 mmol, 2.1 eq) in DCM (100 ml) wurde mit NEt3 (10.6 ml,76.3 mmol, 4.0 eq) versetzt und für 17 h bei RT gerührt. H2O (50 ml) wurde zu-gegeben und das Gemisch für weitere 5 min gerührt. Das Gemisch wurde mitEtOAc (500 ml) verdünnt und mit HCl(aq) (1 M, 150 ml) und NaHCO3(aq) (150 ml)gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 129 (9.90 g,17.4 mmol, 91 %) als farbloses Pulver zu erhalten.1H-NMR (700 MHz, CDCl3): δ/ppm = 7.80 (d, 4H, J =8.0Hz, H-5), 7.38 (d,4H, J =8.0Hz, H-6), 4.41 (t, 4H, J =12.8Hz, H-3), 2.47 (s, 6H, H-8);13C-NMR (175 MHz, CDCl3): δ/ppm = 146.1 (C-4), 131.9 (C-7), 130.3 (C-6),128.2 (C-5), 113.7 (tt, J =259.9, 32.0Hz), 110.9 (tt, J =267.2, 32.4Hz), 64.1 (t,J =26.8Hz, C-3), 21.9 (C-8);19F-NMR (659 MHz, CDCl3): δ/ppm = -119.5 - -119.7 (m, 4F), -123.3 - -123.4(m, 4F);


FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 1596, 1372, 1296, 1192, 1172, 1123, 1093, 1040, 945,803, 782, 708, 689, 657, 551, 525, 506, 473;MS (ESI): m/z = 571 ([M+H]+), 593 ([M+Na]+), 1163 ([2M+Na]+);HRMS (ESI): ber. für C20H19F8O6S2 [MH+] 571.0490, gef. 571.0496.

2-(4-(((3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-Tetrahydro-1H-4,7-methanoisoindol-2(3H)-yl)sulfonyl)phenyl)acetonitril (130)

44 22

33

N

11

55 S66

O

O

99

8877

1010

1111

N

C17H18N2O2S314.40 g/mol

Eine Lösung von (3aR,4S,7R,7aS)-2-((4-(Brommethyl)phenyl)sulfonyl)-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H -4,7-methanoisoindol (35, 2.00 g, 5.4 mmol, 1.0 eq) in MeCN(30 ml) und H2O (3 ml) wurde mit KCN (1.06 g, 16.3 mmol, 3.0 eq) versetzt undfür 20 h bei RT heftig gerührt. Nach Zugabe von NaOH(aq) (0.01 M, 100 ml) wurdedas Gemisch mit EtOAc (3× 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Pha-sen wurden getrocknet, eingeengt und chromatographisch (Kieselgel, CyH :EtOAc= 5 : 1 → 3 : 1) gereinigt, um 130 (1.39 g, 4.4 mmol, 81 %) als farblosen Feststoffzu erhalten.1H-NMR (500 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 7.74 (d, 2H, J =8.1Hz, H-7), 7.52 (d,2H, J =8.1Hz, H-8), 5.97-6.00 (m, 2H, H-4), 3.86 (s, 2H, H-10), 3.08-3.17 (m, 2H,H-1), 2.80-2.87 (m, 4H, H-2, H-3), 2.74-2.80 (m, 2H, H-1), 1.48-1.53 (m, 1H, H-5),1.36-1.40 (m, 1H, H-5);13C-NMR (125 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 136.6 (C-6), 136.0 (C-4), 135.5 (C-9),128.9 (C-8), 128.8 (C-7), 117.5 (C-11), 52.6 (C-5), 50.7 (C-1), 46.5 (C-3), 46.0(C-2), 24.0 (C-10);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 2980, 2942, 2891, 1602, 1472, 1461, 1413, 1401, 1358,1336, 1326, 1306, 1271, 1245, 1191, 1151, 1125, 1101, 1092, 1035, 1026, 1016, 949,920, 899, 800, 788, 746, 722, 700, 686, 608, 562, 516, 487, 480, 465, 415, 405;MS (ESI): m/z = 315 ([M+H]+), 629 ([2M+H]+), 965 ([3M+Na]+);HRMS (ESI): ber. für C17H19N2O2S [MH+] 315.1161, gef. 315.1153.

3.3 Synthesevorschriften für Styrenetherliganden 121

3.3 Synthesevorschriften für Styrenetherliganden2-Isopropoxybenzaldehyd (47)70

66

55

44

33

22

11

O77

88

99

O

C10H12O2164.20 g/mol

Salicylaldehyd (30.0 g, 246 mmol, 1.0 eq) wurde in DMF (150 ml) gelöst, mitK2CO3 (74.7 g, 540 mmol, 2.2 eq) und Isopropylbromid (46.1 ml, 60.4 g, 491 mmol,2.0 eq) versetzt und 18 h auf 70 ◦C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mitH2O (500 ml) versetzt und mit EtOAc (4× 100 ml) extrahiert. Die vereinigten or-ganischen Phasen wurden mit H2O (2× 50 ml) und NaCl(aq) (50 ml) gewaschen,getrocknet und eingeengt. Nach Destillation (115–126 ◦C, 19 mbar) wurde 47(29.4 g, 179 mmol, 73 %) als blass gelbes Öl erhalten.1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 10.49 (d, 1H, J =0.8Hz, H-9), 7.82 (dd,1H, J =7.9, 1.9Hz, H-3), 7.48-7.54 (m, 1H, H-5), 6.97-7.01 (m, 1H, H-4), 6.96-6.99(m, 1H, H-6), 4.68 (sept., 1H, J =6.1Hz, H-7), 1.40 (d, 6H, J =6.1Hz, H-8);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 190.3 (C-9), 160.8 (C-1), 135.9 (C-5),128.4 (C-3), 125.9 (C-2), 120.6, 114.2, 71.3 (C-7), 22.1 (C-8);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3074, 1683, 1597, 1479, 1457, 1385, 1283, 1240, 1192,1114, 1042, 950, 825, 758, 653, 604;MS (ESI): m/z = 123 ([M -iPr+H]+), 165 ([M+H]+);HRMS (ESI): ber. für C10H13O2 [MH+] 165.0910, gef. 165.0906.


1-Isopropoxy-2-vinylbenzol (48)71,72

66

55

44

33

22

11

O77

88

99

1010

C11H14162.23 g/mol

Methyltriphenylphosphoniumbromid (59.8 g, 168 mmol, 1.10 eq) wurde in THF(200 ml) suspendiert, auf 0 ◦C abgekühlt und tropfenweise mit nBuLi (2.5 M inHexan, 70.0 ml, 175 mmol, 1.15 eq) versetzt. Über einen Zeitraum von 1 h wur-de 2-Isopropoxybenzaldehyd (47, 25.0 g, 152 mmol, 1.00 eq) in THF (250 ml) bei0 ◦C zu dem Gemisch hinzugegeben. Anschließend wurde für 18 h bei RT gerührt.Das Gemisch wurde mit NH4Cl(aq) (300 ml) versetzt und mit EtOAc (3× 100 ml)extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O (2× 50 ml) undNaCl(aq) (50 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der so entstandene Nieder-schlag wurde mit Pentan gewaschen. Das eingeengte, gelbe Filtrat wurde anschlie-ßend destilliert (101–103 ◦C, 20 mbar). Das blass gelbe Destillat wurde in Pentanaufgenommen, durch Kieselgel filtriert und eingeengt, um 48 (16.8 g, 104 mmol,68 %) als farbloses Öl zu erhalten.1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 7.47-7.51 (m, 1H, H-3), 7.18-7.23 (m,1H, H-5), 7.07 (dd, 1H, J =17.8, 11.2Hz, H-9), 6.89-6.94 (m, 1H, H-4), 6.87-6.90(m, 1H, H-6), 5.74 (dd, 1H, J =17.8, 1.4Hz, H-10), 5.24 (dd, 1H, J =11.2, 1.4Hz,H-10), 4.54 (sept., 1H, J =6.1Hz, H-7), 1.36 (d, 6H, J =6.1Hz, H-8);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 155.4 (C-1), 132.2 (C-9), 128.8 (C-5),128.1 (C-2), 126.7 (C-3), 120.8 (C-4), 114.4 (C-6), 114.1 (C-10), 71.0 (C-7), 22.4(C-8);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 2976, 1625, 1596, 1483, 1452, 1383, 1373, 1290, 1238,1118, 1059, 1024, 997, 955, 905, 864, 749, 606;MS (ESI): m/z = 121 ([M -iPr+H]+), 163 ([M+H]+);HRMS (ESI): ber. für C11H15O [MH+] 163.1117, gef. 163.1114.


2-(4-(Allyloxy)phenyl)essigsäureallylester (52)73

33

44

55

66

O

22

11

O

O

77

88

99

1010

1111

1212

C14H16O3232.28 g/mol

2-(4-Hydroxyphenyl)essigsäure (10.00 g, 65.7 mmol, 1.0 eq) und K2CO3 (27.20 g,196.8 mmol, 3.0 eq) wurden in DMF (150 ml) suspendiert, mit Allylbromid (17.5 g,144.6 mmol, 2.2 eq) versetzt und bei RT für 24 h gerührt. Nach Zugabe von 200 mlH2O wurde das Gemisch mit DEE (3× 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organi-schen Phasen wurden mit H2O (2× 50 ml) und NaCl(aq) (50 ml) gewaschen, durchKieselgel filtriert und eingeengt, um 52 als gelbes Öl (15.11 g, 65.1 mmol, 99 %)zu erhalten.1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ/ppm = 7.20 (d, 2H, J =9.6, 2.6Hz, H-4), 6.88(d, 2H, J =9.6, 2.6Hz, H-5), 6.05 (ddt, 1H, J =17.3, 10.6, 5.3Hz, H-8), 5.90 (ddt,1H, J =17.3, 10.4, 5.7Hz, H-11), 5.41 (ddt, 1H, J =17.3, 1.6, 1.6Hz, H-9), 5.28(ddt, 1H, J =10.4, 1.3, 1.3Hz, H-9), 5.27 (ddt, 1H, J =17.3, 1.6, 1.6Hz, H-12),5.21 (ddt, 1H, J =10.4, 1.3, 1.3Hz, H-12), 4,59 (ddd, 2H, J =5.7, 1.3, 1.3Hz,H-10), 4.52 (ddd, 2H, J =5.3, 1.6, 1.6Hz, H-7), 3.59 (s, 2H, H-2);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 171.6 (C-1), 157.9 (C-6), 133.4 (C-8),132.2 (C-11), 130.4 (C-4), 126.3 (C-3), 118.3 (C-12), 117.7 (C-9), 115.0 (C-5), 68.9(C-7), 65.5 (C-10), 40.5 (C-2);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 1736, 1613, 1511, 1243, 1149, 992, 927, 823;HRMS (ESI): ber. für C14H17O3 [MH+] 233.1172, gef. 233.1168.


2-(3-Allyl-4-hydroxyphenyl)essigsäureallylester (53)114

77

88

33

44

5566

OH

2211

O

O

1212

1313

1414

99

1010

1111

C14H16O3232.28 g/mol

2-(4-(Allyloxy)phenyl)essigsäureallylester (52, 60.00 g, 258 mmol, 1.0 eq) wurdefür 2 h auf 240 ◦C erhitzt und anschließend destilliert (124 ◦C, 5 · 10-3 mbar) um53 als farbloses Öl (46.15 mg, 199 mmol, 77 %) zu erhalten.1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ/ppm = 7.03-7.06 (m, 1H, H-4), 7.01-7.04 (m,1H, H-8), 6.73-6.78 (m, 1H, H-7), 6.00 (ddt, 1H, J =17.7, 9.5, 6.4Hz, H-10), 5.90(ddt, 1H, J =17.2, 10.4, 5.7Hz, H-13), 5.28 (ddt, 1H, J =17.2, 1.4, 1.4Hz, H-14),5.22 (ddt, 1H, J =10.4, 1.4, 1.4Hz, H-14), 5.13-5.19 (m, 2H, H-11), 4.60 (ddd, 2H,J =5.7, 1.4, 1.4Hz, H-12), 3.56 (s, 2H, H-2), 3.37-3.41 (m, 2H, H-9);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 171.9 (C-1), 153.4 (C-6), 136.4 (C-10),132.2 (C-13), 131.4 (C-4), 128.8 (C-8), 126.4 (C-3), 125.6 (C-5), 118.4 (C-14),116.8 (C-11), 116.1 (C-7), 65.6 (C-12), 40.6 (C-2), 35.2 (C-9);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3429, 2978, 1714, 1510, 1439, 1267, 1148, 991, 916,804;HRMS (ESI): ber. für C14H16NaO3 [MNa+] 255.0992, gef. 255.0991.

2-(3-Allyl-4-isopropoxyphenyl)essigsäureallylester (54)73

77

88

33

44

55

66

O

22

11

O

O

1010

99

1212

1313

1414

11111515

1616

C17H22O3274.35 g/mol

2-(3-Allyl-4-hydroxyphenyl)essigsäureallylester (53, 42.56 g, 183 mmol, 1.0 eq),K2CO3 (55.7 g, 403 mmol, 2.2 eq) und Isopropylbromid (90.1 g, 733 mmol, 4.0 eq)


wurden in DMF (200 ml) suspendiert und für 59 h auf 80 ◦C erhitzt. Das Gemischwurde abgekühlt und mit H2O (400 ml). Nachdem sich der Feststoff vollständiggelöst hat, wurde das Gemisch mit DCM (4× 100 ml) extrahiert, die organischenPhasen vereinigt, mit H2O (3× 50 ml) und NaCl(aq) (150 ml) gewaschen und ein-geengt. Das so erhaltene gelbe Öl wurde destilliert (111 ◦C, 4 · 10-3 mbar), um 54(47.74 g, 174 mmol, 95 %) als farblose Flüssigkeit zu erhalten.1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 7.04-7.09 (m, 1H, H-8), 7.04-7.07 (m,1H, H-4), 6.78-6.82 (m, 1H, H-7), 5.97 (ddt, 1H, J =17.0, 10.1, 6.8Hz, H-10),5.90 (ddt, 1H, J =17.1, 10.6, 5.6Hz, H-13), 5.28 (ddt, 1H, J =17.1, 1.3, 1.3Hz,H-14), 5.21 (ddt, 1H, J =10.6, 1.3, 1.3Hz, H-14), 5.06 (ddt, 1H, J =17.0, 1.7,1.6Hz, H-11), 5.0-5.04 (m, 1H, H-11), 4.59 (ddd, 2H, J =5.6, 1.3, 1.3Hz, H-12),4.51 (sept, 1H, J =6.0Hz, H-15), 3.56 (s, 2H, H-2), 3.33-3.37 (m, 2H, H-9), 1.32(d, 6H, J =6.0Hz, H-16);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 171.8 (C-1), 154.9 (C-6), 137.2 (C-10),132.3 (C-13), 131.0 (C-4), 130.0 (C-5), 128.0 (C-8), 125.7 (C-3), 118.2 (C-14),115.5 (C-11), 113.2 (C-7), 70.3 (C-15), 65.5 (C-12), 40.7 (C-2), 34.7 (C-9), 22.4(C-16);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 2977, 1735, 1497. 1247, 1135, 1115, 992, 957, 912,853, 817, 796, 659;MS (ESI): m/z = 275 ([M+H]+), 292 ([M+NH4]+), 297 ([M+Na]+);HRMS (ESI): ber. für C17H23O3 [MH+] 275.1642, gef. 275.1643.

4’-(Allyloxy)-[1,1’-biphenyl]-4-carbonsäureallylester (67)73

88

77

66

99

O

55

1010

1111

1212

22

33

44

11 OO

1313

1414

1515

C19H18O3294.34 g/mol

4’-Hydroxy-[1,1’-biphenyl]-4-carbonsäure (25.02 g, 117 mmol, 1.0 eq) wurde inDMF (150 ml) gelöst und mit K2CO3 (48.42 g, 350 mmol, 3.0 eq) und Allylbro-mid (22.2 ml, 257 mmol, 2.2 eq) versetzt und für 6 d bei RT gerührt. Das Gemisch


wurde zu H2O (500 ml) gegeben und mit EtOAc (4× 200 ml) extrahiert. Die ver-einigten organischen Phasen wurde mit H2O (3× 50 ml) und NaCl(aq) (200 ml)gewaschen, getrocknet und eingeengt, um 67 (34.11 g, 116 mmol, 99 %) als blassgelben Feststoff zu erhalten.1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 8.09-8.14 (m, 2H, H-3), 7.60-7.65 (m,2H, H-4), 7.54-7.59 (m, 2H, H-7), 6.99-7.03 (m, 2H, H-8), 6.02-6.13 (m, 2H, H-11,H-14), 5.40-5.48 (m, 2H, H-12, H-15), 5.28-5.35 (m, 2H, H-12, H-15), 4.83-4.88(m, 2H, H-13), 4.56-4.61 (m, 2H, H-10);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 166.3 (C-1), 159.0 (C-9), 145.3 (C-5),133.2 (C-11), 132.6 (C-6), 132.5 (C-14), 130.3 (C-3), 128.4 (C-7), 128.4 (C-2),126.6 (C-4), 118.2 (C-15), 117.9 (C-12), 115.3 (C-8), 69.0 (C-10), 65.6 (C-13);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3096, 2984, 2939, 2880, 1713, 1648, 1599, 1580, 1561,1526, 1495, 1455, 1423, 1401, 1359, 1264, 1191, 1099, 1025, 1013, 995, 922, 827,770, 735, 719, 698, 629, 597, 548, 498, 492;MS (ESI): m/z = 295 ([M+H]+);HRMS (ESI): ber. für CxHy [MH+] 295.1329, gef. 295.1325.

3’-Allyl-4’-hydroxy-[1,1’-biphenyl]-4-carbonsäureallylester (68)114

88

77

66

1111

1010

99

OH

55

22

33

44

11 OO

1515

1616

1717

1212

1313

1414

C19H18O3294.34 g/mol

4’-(Allyloxy)-[1,1’-biphenyl]-4-carbonsäureallylester (67, 31.8 g, 108 mmol, 1.0 eq)wurde in Ph2O (250 ml) gelöst und für 5 h auf 240 ◦C erhitzt. Das so erhalteneGemisch wurde chromatographisch (Kieselgel, CyH :EtOAc = 1 : 0 → 15 : 1 →8 : 1) gereinigt, um 68 (30.6 g, 104 mmol, 96 %) als elfenbeinfarbigen Feststoff zuerhalten.1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 8.08-8.13 (m, 2H, H-3), 7.59-7.65 (m,2H, H-4), 7.38-7.44 (m, 2H, H-7, H-11), 6.90-6.95 (m, 1H, H-8), 6.02-6.12 (m, 2H,H-13, H-16), 5.41-5.48 (m, 2H, H-17, OH ), 5.28-5.34 (m, 1H, H-17), 5.17-5.25 (m,2H, H-14), 4.84-4.88 (m, 2H, H-15), 3.47-3.52 (m, 2H, H-12);


13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 166.6 (C-1), 154.7 (C-9), 145.6 (C-5),136.2 (C-13), 132.8 (C-6), 132.4 (C-16), 130.3 (C-3), 129.5 (C-11), 128.3 (C-2),126.9 (C-7), 126.6 (C-4), 126.1 (C-10), 118.4 (C-17), 116.9 (C-14), 116.4 (C-8),65.7 (C-15), 35.3 (C-12);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3393, 1680, 1602, 1520, 1495, 1454, 1430, 1399, 1362,1310, 1268, 1212, 1182, 1163, 1117, 1016, 992, 970, 933, 908, 851, 817, 769, 743,726, 702, 620;MS (EI): m/z = 237 ([M -OAllyl]+), 294 ([M - e]+);HRMS (EI): ber. für C19H18O3 [M-e]+ 294.12505, gef. 294.12501.

3’-Allyl-4’-isopropoxy-[1,1’-biphenyl]-4-carbonsäureallylester (69)

88

77

66

1111

1010

99

O

55

22

33

44

11 OO

1515

1616

1717

1212

1313

1414

1818

1919

C22H24O3336.42 g/mol

3’-Allyl-4’-hydroxy-[1,1’-biphenyl]-4-carbonsäureallylester (68, 30.24 g, 103 mmol,1.0 eq), K2CO3 (31.2 g, 226 mmol, 2.2 eq) und Isopropylbromid (50.55 g, 411 mmol,4.0 eq) wurden in DMF (113 ml) suspendiert und auf 80 ◦C erhitzt, bis laut DC-Kontrolle vollständiger Umsatz erreicht wurde. Das Gemisch wurde abgekühltund mit H2O (200 ml) versetzt. Nachdem sich der Feststoff vollständig gelösthat, wurde das Gemisch mit DCM (3× 100 ml) extrahiert. Die vereinigten orga-nischen Phasen wurden mit H2O (3× 100 ml) und NaCl(aq) (100 ml) gewaschen,über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch(Kieselgel, CyH) gereinigt, um 69 (30.30 g, 90 mmol, 88 %) als farblosen Feststoffzu erhalten.1H-NMR (700 MHz, CDCl3): δ/ppm = 8.09-8.14 (m, 2H, H-3), 7.62-7.66 (m,2H, H-4), 7.43-7.47 (m, 2H, H-7, H-11), 6.94 (d, 1H, J =9.2Hz, H-8), 6.00-6.12(m, 2H, H-13, H-16), 5.42-5.47 (m, 1H, H-17), 5.30-5.33 (m, 1H, H-17), 5.11-5.16(m, 1H, H-14), 5.06-5.11 (m, 1H, H-14), 4.84-4.88 (m, 2H, H-15), 4.62 (sept., 1H,J =6.1Hz, H-18), 3.44-3.47 (m, 2H, H-12), 1.38 (d, 6H, J =6.1Hz, H-19);


13C-NMR (175 MHz, CDCl3): δ/ppm = 166.4 (C-1), 156.0 (C-9), 145.7 (C-5),136.9 (C-13), 132.5 (C-16), 131.9 (C-6), 130.3 (C-10), 130.2 (C-3), 128.9, 128.2(C-2), 126.6 (C-4), 126.1, 118.2 (C-17), 115.8 (C-14), 113.1 (C-8), 70.2 (C-18),65.6 (C-15), 34.8 (C-12), 22.3 (C-19);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 2978, 2924, 1706, 1636, 1602, 1521, 1488, 1460, 1384,1375, 1356, 1336, 1319, 1264, 1247, 1213, 1186, 1131, 1106, 1015, 992, 970, 955,939, 913, 858, 817, 773, 748, 724, 702, 664, 633, 601, 550, 528, 518;HRMS (CID): ber. für C22H24O3 [M ] 336.1725, gef. 336.1725.

N-(2-Aminoethyl)-2-(4-isopropoxy-3-(prop-1-en-1-yl)phenyl)acet-amid (78)115

77

88

33

44

55

66

O

22 11

O

1010

99

11111212

1313

HN

1414

1515

NH2

C16H24N2O2276.37 g/mol

77

88

33

44

55

66

O

22 11

O

1010

99

1212

1313

HN

1414

1515

NH2

1111

C16H24N2O2276.37 g/mol

2-(4-Isopropoxy-3-(prop-1-en-1-yl)phenyl)essigsäuremethylester (81, 689 mg,2.77 mmol, 1.0 eq) wurde in Ethylendiamin (5.5 ml, 30 eq) gelöst und für 24 hbei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der so erhaltene brauneFeststoff mit DEE (5 ml) ausgerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit DEEgewaschen, um 78 als Gemisch von Stereoisomeren (trans : cis = 5 : 1, 653 mg,2.36 mmol, 85 %) in Form eines farblosen Pulvers zu erhalten.Trans-78: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 7.28 (d, 1H, J =1.9Hz, H-4),7.02 (dd, 1H, J =8.3, 1.9Hz, H-8), 6.82 (d, 1H, J =8.3Hz, H-7), 6.64-6.71 (m, 1H,H-9), 6.23 (dq, 1H, J =15.7, 6.7Hz, H-10), 5.80-5.90 (m, 1H, NH ), 4.50 (sept.,1H, J =6.1Hz, H-12), 3.50 (s, 2H, H-2), 3.21-3.28 (m, 2H, H-14), 2.740 (t, 2H,J =6.0Hz, H-15), 1.89 (dd, 3H, J =6.7, 1.3Hz, H-11), 1.34 (d, 6H, J =6.1Hz,H-13), 1.09 (s, 2H, NH2);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 172.0 (C-1), 154.0 (C-6), 128.2 (C-5),128.6 (C-8), 127.6 (C-4), 127.0 (C-3), 126.7 (C-10), 125.7 (C-9), 114.8 (C-7), 71.1(C-12), 43.3 (C-2), 42.5 (C-14), 41.5 (C-15), 22.3 (C-13), 19.1 (C-11);Cis-78: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 7.15 (d, 1H, J =1.9Hz, H-4),


7.07 (dd, 1H, J =8.3, 1.9Hz, H-8), 6.85 (d, 1H, J =8.3Hz, H-7), 6.48-6.53 (m,1H, H-9), 5.75-5.90 (m, 1H, H-10, NH ), 4.50 (sept., 1H, J =6.1Hz, H-12), 3.51 (s,2H, H-2), 3.21-3.28 (m, 2H, H-14), 2.740 (t, 2H, J =6.0Hz, H-15), 1.82 (dd, 3H,J =7.1, 1.5Hz, H-11), 1.32 (d, 6H, J =6.1Hz, H-13), 1.09 (s, 2H, NH2);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 131.4 (C-4), 128.8 (C-8), 126.9 (C-10),125.4 (C-9), 114.6 (C-7), 71.1 (C-12), 43.3 (C-2), 42.5 (C-14), 41.5 (C-15), 22.3(C-13);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3304, 2978, 2931, 2867, 1631, 1549, 1488, 1430, 1385,1373, 1327, 1245, 1164, 1120, 1107, 1026, 974, 952, 857, 827, 798, 695, 673, 615,585, 551, 513;MS (ESI): m/z = 277 ([M+H]+), 299 ([M+Na]+), 553 ([2M+H]+), 575 ([2M+Na]+);HRMS (ESI): ber. für C16H25N2O2 [MH+] 277.1911, gef. 277.1901.

N-(2-Hydroxyethyl)-2-(4-isopropoxy-3-(prop-1-en-1-yl)phenyl)acetamid (79)

77

88

33

44

55

66

O

22 11

HN

O

1010

99

1414

1111

1212

1313

1515

OH

C16H23NO3277.36 g/mol

77

88

33

44

55

66

O

22 11

HN

O

1010

99

1414

1212

1313

1111

1515

OH

C16H23NO3277.36 g/mol

Eine Lösung von 2-(4-Isopropoxy-3-(prop-1-en-1-yl)phenyl)essigsäuremethylester(81, 3.00 g, 12.1 mmol, 1.0 eq) in Ethanolamin (22 ml, 30 eq) wurde für 24 h beiRT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit H2O (150 ml) versetzt undmit DCM (4× 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden ge-trocknet, eingeengt und chromatographisch (Kieselgel, DCM :MeOH = 1 : 0 →50 : 1) gereinigt, um 79 als Gemisch von Stereoisomeren (trans : cis = 3 : 1, 3.05 mg,11.0 mmol, 91 %) in Form eines farblosen Pulvers zu erhalten.Trans-79: 1H-NMR (500 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 7.28 (d, 1H, J =2.1Hz, H-4),7.02 (dd, 1H, J =8.5, 2.1Hz, H-8), 6.84 (d, 1H, J =8.5Hz, H-7), 6.65-6.71 (m, 1H,H-9), 6.24 (dq, 1H, J =15.9, 6.7Hz, H-10), 5.92-6.02 (m, 1H, NH ), 4.52 (sept.,1H, J =6.1Hz, H-12), 3.58-3.64 (m, 2H, H-15), 3.46 (s, 2H, H-2), 3.28-3.35 (m,


2H, H-14), 2.73-2.84 (m, 2H, OH2), 1.89 (dd, 3H, J =6.7, 1.6Hz, H-11), 1.34 (d,6H, J =6.1Hz, H-13);13C-NMR (125 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 173.1 (C-1), 154.3 (C-6), 128.9 (C-8),128.9 (C-5), 127.8 (C-4), 127.3 (C-3), 126.8 (C-10), 126.0 (C-9), 114.9 (C-7), 71.3(C-12), 62.9 (C-15), 43.2 (C-2), 43.2 (C-14), 22.3 (C-13), 19.1 (C-11);Cis-79: 1H-NMR (500 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 7.16 (d, 1H, J =2.1Hz, H-4),7.07 (dd, 1H, J =8.5, 2.1Hz, H-8), 6.87 (d, 1H, J =8.5Hz, H-7), 6.47-6.53 (m, 1H,H-9), 5.92-6.02 (m, 1H, NH ), 5.80 (dq, 1H, J =11.7, 7.1Hz, H-10), 4.52 (sept.,1H, J =6.1Hz, H-12), 3.58-3.64 (m, 2H, H-15), 3.48 (s, 2H, H-2), 3.28-3.35 (m,2H, H-14), 2.73-2.84 (m, 2H, OH2), 1.82 (dd, 3H, J =7.1, 1.8Hz, H-11), 1.31 (d,6H, J =6.1Hz, H-13);13C-NMR (125 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 173.1 (C-1), 155.2 (C-6), 131.6 (C-4),129.1 (C-8), 128.3 (C-5), 170.0 (C-10), 126.6 (C-3), 125.7 (C-9), 114.6 (C-7), 71.3(C-12), 62.9 (C-15), 43.2 (C-2), 43.2 (C-14), 22.3 (C-13), 14.9 (C-11);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3238, 3182, 3077, 2973, 2913, 2866, 1629, 1555, 1491,1466, 1430, 1381, 1372, 1333, 1286, 1240, 1221, 1168, 1138, 1113, 1091, 1074, 961,945, 899, 866, 853, 805, 752, 707, 634, 571, 522, 458;MS (ESI): m/z = 278 ([M+H]+), 300 ([M+Na]+), 555 ([2M+H]+), 577 ([2M+Na]+);HRMS (ESI): ber. für C16H24NO3 [MH+] 278.1751, gef. 278.1750.

2-(3-Allyl-4-isopropoxyphenyl)essigsäuremethylester (80)

77

88

33

44

55

66

O

22

11

O

O

1010

99

1414

11111212

1313

C15H20O3248.32 g/mol

Eine Lösung von 2-(3-Allyl-4-isopropoxyphenyl)essigsäureallylester (54, 5.00 g,18.2 mmol, 1.0 eq) in MeOH (22.2 ml, 546.8 mmol, 30.0 eq) wurde mit Acetyl-chlorid (0.13 ml, 0.14 g, 1.8 mmol, 0.1 eq) versetzt und für 2 h refluxiert. Anschlie-ßend wurde das Gemisch eingeengt und destilliert (Kugelrohrdestillation, 100 ◦C,5 · 10-3 mbar), um 80 (4.47 g, 18.0 mmol, 99 %) als farbloses Öl zu erhalten.


1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 7.07 (dd, 1H, J =8.3, 2.1Hz, H-8), 7.04(d, 1H, J =2.1Hz, H-4), 6.80 (d, 1H, J =8.3Hz, H-7), 5.97 (ddt, 1H, J =17.0,10.1, 6.8Hz, H-10), 5.07 (dq, 1H, J =17.0, 1.6Hz, H-11), 5.00-5.05 (m, 1H, H-11),4.51 (sept., 1H, J =6.0Hz, H-12), 3.68 (s, 3H, H-14), 3.54 (s, 2H, H-2), 3.33-3.37(m, 2H, H-9), 1.33 (d, 6H, J =6.0Hz, H-13);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 172.6 (C-1), 154.9 (C-6), 137.2 (C-10),131.0 (C-4), 130.0 (C-5), 127.9 (C-8), 125.7 (C-3), 115.5 (C-11), 113.1 (C-7), 70.2(C-12), 52.1 (C-14), 40.5 (C-2), 34.7 (C-9), 22.4 (C-13);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 2976, 1737, 1638, 1610, 1498, 1435, 1383, 1372, 1247,1136, 1115, 1016, 957, 911, 853, 815, 582;MS (ESI): m/z = 207 ([M - iPr+H]+), 249 ([M+H]+), 271 ([M+Na]+), 519([2M+Na]+);HRMS (ESI): ber. für C15H21O3 [MH+] 249.1485, gef. 249.1482.

2-(4-Isopropoxy-3-(prop-1-en-1-yl)phenyl)essigsäuremethylester (81)116

77

88

33

44

55

66

O

22

11

O

O

1010

99

1414

11111212

1313

C15H20O3248.32 g/mol

77

88

33

44

55

66

O

22

11

O

O

1010

99

1414

1212

1313

1111

C15H20O3248.32 g/mol

Carbonylchlorohydridotris(triphenylphosphine)ruthenium (0.15 g, 0.16 mmol,0.02 eq) wurde mit einer Lösung von 2-(3-Allyl-4-isopropoxyphenyl)essigsäure-methylester (80, 2.00 g, 8.05 mmol, 1.00 eq) in Toluol (20 ml) versetzt und für24 h auf 90 ◦C erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt und derRückstand chromatographisch (Kieselgel, CyH :EtOAc = 25 : 1) gereinigt, um 81als Gemisch von Stereoisomeren (trans : cis = 4 : 1, 1.86 g, 7.47 mmol, 93 %) inForm eines farblosen Öls zu erhalten.Trans-81: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 7.30-7.33 (m, 1H, H-4), 7.05(dd, 1H, J =8.4, 2.0Hz, H-8), 6.81 (d, 1H, J =8.4Hz, H-7), 6.65-6.72 (m, 1H,H-9), 6.23 (dq, 1H, J =15.8, 6.7Hz, H-10), 4.50 (sept., 1H, J =6.2Hz, H-12), 3.69(s, 3H, H-14), 3.54 (s, 2H, H-2), 1.87-1.91 (m, 3H, H-11), 1.34 (d, 6H, J =6.2Hz,H-13);


13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 172.5 (C-1), 153.9 (C-6), 128.5 (C-5),128.4 (C-8), 127.4 (C-4), 126.3 (C-10), 126.1 (C-3), 125.8 (C-9), 114.5 (C-7), 71.1(C-12), 52.1 (C-14), 40.6 (C-2), 22.4 (C-13), 19.0 (C-11);Cis-81: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 7.18-7.21 (m, 1H, H-4), 7.09 (dd,1H, J =8.4, 2.0Hz, H-8), 6.84 (d, 1H, J =8.4Hz, H-7), 6.50-6.55 (m, 1H, H-9),5.80 (dq, 1H, J =11.7, 7.0Hz, H-10), 4.50 (sept., 1H, J =6.2Hz, H-12), 3.69 (s,3H, H-14), 3.57 (s, 2H, H-2), 1.82-1.86 (m, 3H, H-11), 1.33 (d, 6H, J =6.2Hz,H-13);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 172.5 (C-1), 154.9 (C-6), 131.3 (C-4),128.5 (C-8), 126.7 (C-10), 125.5 (C-9), 114.3 (C-7), 71.1 (C-12), 52.1 (C-14), 40.6(C-2), 22.4 (C-13), 14.9 (C-11);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 2976, 1737, 1607, 1491, 1435, 1384, 1372, 1329, 1243,1137, 1120, 1017, 968, 956, 857, 815, 709, 582;MS (ESI): m/z = 249 ([M+H]+), 271 ([M+Na]+), 497 ([2M+H]+), 519 ([2M+Na]+);HRMS (ESI): ber. für C15H21O3 [MH+] 249.1485, gef. 249.1483.

(2-Brom-N-(2-(2-(4-isopropoxy-3-(prop-1-en-1-yl)phenyl)acetamido)ethyl)acetamid (83)

55

44

33

88

77

66

O

22 11

O

1010

99

111112121313

HN

1414

1515

NH

16161717

O

Br

C18H25BrN2O3397.31 g/mol

55

44

33

88

77

66

O

22 11

O

1010

99

12121313

HN

1414

1515

NH

16161717

O

Br

1111

C18H25BrN2O3397.31 g/mol

N -(2-Aminoethyl)-2-(4-isopropoxy-3-(prop-1-en-1-yl)phenyl)acetamid (78, 300 mg,1.09 mmol, 1.0 eq) und NEt3 (121 mg, 1.19 mmol, 1.1 eq) wurden in DCM (10 ml)gelöst, auf -78 ◦C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 2-Bromessig-säurebromid (230 mg, 1.14 mmol, 1.05 eq) in DCM (6 ml) versetzt. Das Gemischwurde innerhalb von 25 h auf RT erwärmt. Anschließend wurde das Lösungsmittelentfernt und der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, EtOAc) gereinigt, um83 als Gemisch von Stereoisomeren (trans : cis = 5 : 1, 420 mg, 1.06 mmol, 97 %)in Form eines farblosen Pulvers zu erhalten.


Trans-83: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 7.25-7.27 (m, 1H, H-8), 7.09(s, 1H, NH ), 7.00 (dd, 1H, J =8.4, 2.2Hz, H-4), 6.83 (d, 1H, J =8.4Hz, H-5),6.65-6.70 (m, 1H, H-9), 6.24 (dq, 1H, J =15.9, 6.7Hz, H-10), 5.85-5.92 (m, 1H,NH ), 4.46-4.55 (m, 1H, H-12), 3.78 (s, 2H, H-17), 3.49 (s, 2H, H-2), 3.33-3.40(m, 4H, H-14, H-15), 1.89 (dd, 3H, J =6.6, 1.6Hz, H-11), 1.36 (d, 6H, J =6.1Hz,H-13);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 173.1 (C-1), 166.6 (C-16), 154.2 (C-6),128.9 (C-7), 128.6 (C-4), 127.6 (C-8), 126.9 (C-10), 126.4 (C-3), 125.6 (C-9), 114.7(C-5), 71.0 (C-12), 43.1 (C-2), 41.0, 39.4, 28.9 (C-17), 22.3 (C-13), 19.1 (C-11);Cis-83: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 7.14 (d, 1H, J =2.2Hz, H-8),7.09 (s, 1H, NH ), 7.05 (dd, 1H, J =8.4, 2.2Hz, H-4), 6.86 (d, 1H, J =8.4Hz, H-5), 6.49-6.53 (m, 1H, H-9), 5.85-5.92 (m, 1H, NH ), 5.81 (dq, 1H, J =11.7, 7.1Hz,H-10), 4.46-4.55 (m, 1H, H-12), 3.79 (s, 2H, H-17), 3.51 (s, 2H, H-2), 3.33-3.40(m, 4H, H-14, H-15), 1.82 (dd, 3H, J =6.6, 1.6Hz, H-11), 1.33 (d, 6H, J =6.1Hz,H-13);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 173.1 (C-1), 166.6 (C-16), 154.2 (C-6),131.4 (C-8), 128.9 (C-7), 128.8 (C-4), 127.1 (C-10), 126.4 (C-3), 125.3 (C-9), 114.5(C-5), 71.0 (C-12), 43.1 (C-2), 41.0, 39.4, 28.9 (C-17), 22.3 (C-13), 15.0 (C-11);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3254, 3080, 2975, 1638, 1553, 1490, 1451, 1433, 1384,1357, 1328, 1305, 1238, 1209, 1176, 1120, 1061, 964, 934, 884, 856, 825, 793, 764,719, 670, 615, 582, 557, 531;MS (ESI): m/z = 397 ([M+H]+), 419 ([M+Na]+), 795 ([2M+H]+), 817 ([2M+Na]+;HRMS (ESI): ber. für C18H26BrN2O3 [MH+] 397.1122, gef. 397.1112.

N-(2-Iodoethyl)-2-(4-isopropoxy-3-(prop-1-en-1-yl)phenyl)acetamid (84)117

77

88

33

44

55

66

O

22 11

HN

O

1010

99

1414

1111

1212

1313

1515

I

C16H22INO2387.26 g/mol

77

88

33

44

55

66

O

22 11

HN

O

1010

99

1414

1212

1313

1111

1515

I

C16H22INO2387.26 g/mol

Triphenylphosphan (473 mg, 1.8 mmol, 1.0 eq), Imidazol (123 mg, 1.8 mmol,


1.0 eq), und Iod (550 mg, 2.2 mmol, 1.2 eq) wurden in DCM (20 ml) gelöst, für5 min bei RT gerührt. Eine Lösung von N -(2-Hydroxyethyl)-2-(4-isopropoxy-3-(prop-1-en-1-yl)phenyl)acetamid (79, 500 mg, 1.8 mmol, 1.0 eq) in DCM (5 ml)wurde langsam zugetropft und das Gemisch wurde für weitere 3 h bei RT ge-rührt. Anschließend wurde das Gemisch mit EtOAc (70 ml) verdünnt und mitH2O (20 ml), Na2S2O3(aq) (20 ml) und NaCl(aq) (20 ml) gewaschen, getrocknetund eingeengt. Das so erhaltene braune Öl wurde chromatographisch (Kieselgel,CyH :EtOAc = 5 : 1) gereinigt, um 84 als Gemisch von Stereoisomeren (trans : cis= 3 : 1, 313 mg, 0.8 mmol, 45 %) in Form eines blass gelben Feststoffs zu erhalten.Trans-84: 1H-NMR (500 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 7.30 (d, 1H, J =2.1Hz, H-4), 7.05 (dd, 1H, J =8.4, 2.1Hz, H-8), 6.86 (d, 1H, J =8.4Hz, H-7), 6.65-6.74 (m,1H, H-9), 6.26 (dq, 1H, J =15.9, 6.7Hz, H-10), 5.91 (s, 1H, NH ), 4.53 (sept., 1H,J =6.1Hz, H-12), 3.45-3.55 (m, 4H, H-2, H-14), 3.18-3.26 (m, 2H, H-15), 1.89 (dd,3H, J =6.7, 1.6Hz, H-11), 1.34 (d, 6H, J =6.1Hz, H-13);13C-NMR (125 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 171.5 (C-1), 154.3 (C-6), 129.0 (C-8),128.9 (C-5), 127.9 (C-4), 127.1 (C-3), 126.9 (C-10), 125.9 (C-9), 115.0 (C-7), 71.3(C-12), 43.3 (C-2), 42.2 (C-14), 22.3 (C-13), 19.1 (C-11), 5.8 (C-15);Cis-84: 1H-NMR (500 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 7.17 (d, 1H, J =2.1Hz, H-4),7.09 (dd, 1H, J =8.4, 2.1Hz, H-8), 6.89 (d, 1H, J =8.4Hz, H-7), 6.47-6.53 (m,1H, H-9), 5.91 (s, 1H, NH ), 5.80 (dq, 1H, J =11.7, 7.1Hz, H-10), 4.53 (sept., 1H,J =6.1Hz, H-12), 3.45-3.55 (m, 4H, H-2, H-14), 3.18-3.26 (m, 2H, H-15), 1.83 (dd,3H, J =7.1, 1.8Hz, H-11), 1.31 (d, 6H, J =6.1Hz, H-13);13C-NMR (125 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 171.5 (C-1), 155.2 (C-6), 131.7 (C-4),129.2 (C-8), 128.4 (C-5), 127.0 (C-10), 126.4 (C-3), 125.7 (C-9), 114.7 (C-7), 71.2(C-12), 43.2 (C-2), 42.2 (C-14), 22.3 (C-13), 15.1 (C-11), 5.7 (C-15);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3287, 2973, 2930, 1742, 1639, 1540, 1489, 1438, 1372,1323, 1243, 1172, 1137, 1070, 973, 956, 832, 804, 694, 606, 579, 558, 444;MS (ESI): m/z = 388 ([M+H]+), 410 ([M+Na]+), 775 ([2M+H]+), 797 ([2M+Na]+);HRMS (ESI): ber. für C16H22INO2 [MH+] 388.0768, gef. 388.0769.


1-(Aziridin-1-yl)-2-(4-isopropoxy-3-(prop-1-en-1-yl)phenyl)ethanon (86)

77

88

33

44

55

66

O

22 11

O

1010

99 1111

1212

1313

N 1515

1414

C16H21NO2259.34 g/mol

77

88

33

44

55

66

O

22 11

O

99

1212

1313

N 1515

1414

1010

1111

C16H21NO2259.34 g/mol

Beide Methoden sollten der Herstellung von 87 dienen. Das einzige isolierbareProdukt war jedoch 86.Methode A: Eine Lösung von N -(2-Iodoethyl)-2-(4-isopropoxy-3-(prop-1-en-1-yl)phenyl)acetamid (84, 250 mg, 0.65 mmol, 1.0 eq) in DMF (1 ml) wurde mitK2CO3 (178 mg, 1.29 mmol, 2.0 eq) und (3aR,4R,7S,7aS)-3a,4,7,7a-Tetrahydro-1H -4,7-epoxyisoindol-1,3(2H )-dion (37, 213 mg, 1.29 mmol, 2.0 eq) versetzt undfür 42 h bei RT gerührt. Das Gemisch wurde mit H2O versetzt und mit DCM(3× 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet,eingeengt und chromatographisch gereinigt, um 86 als Gemisch von Stereoisome-ren (trans : cis = 3 : 1, 82 mg, 0.32 mmol, 49 %) in Form eines farblosen Feststoffszu erhalten.Methode B: Eine Lösung von N -(2-Hydroxyethyl)-2-(4-isopropoxy-3-(prop-1-en-1-yl)phenyl)acetamid (79, 500 mg, 1.8 mmol, 1.0 eq) und NEt3 (290 mg, 2.9 mmol,1.4 eq) in DCM (10 ml) wurde tropfenweise mit MsCl (250 mg, 2.2 mmol, 1.2 eq)versetzt und anschließend für 90 min bei RT gerührt. Das Gemisch wurde mitNaHCO3(aq) (20 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurdein DMF (5 ml) gelöst und mit K2CO3 (500 mg, 3.6 mmol, 2.0 eq) und (3aR,4R,7S,7aS)-3a,4,7,7a-Tetrahydro-1H -4,7-epoxyisoindol-1,3(2H )-dion (37, 595 mg,3.6 mmol, 2.0 eq) versetzt und für 4 d bei RT gerührt. Die Aufarbeitung erfolgtegemäß Methode A.Trans-86: 1H-NMR (700 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 7.31 (d, 1H, J =1.9Hz, H-4), 7.05 (dd, 1H, J =8.4, 1.9Hz, H-8), 6.81 (d, 1H, J =8.4Hz, H-7), 6.65-6.70 (m,1H, H-9), 6.23 (dq, 1H, J =15.8, 6.7Hz, H-10), 4.46-4.53 (m, 1H, H-12), 4.19 (t,2H, J =9.5Hz), 3.78 (t, 2H, J =9.5Hz), 3.49 (s, 2H, H-2), 1.88 (dd, 3H, J =6.7,1.7Hz, H-11), 1.33 (d, 6H, J =6.0Hz, H-13);13C-NMR (175 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 167.1 (C-1), 154.0 (C-6), 128.5 (C-8),


128.4 (C-5), 127.9 (C-3), 127.3 (C-4), 126.5 (C-10), 125.9 (C-9), 114.6 (C-7), 71.3(C-12), 67.9, 55.0, 34.2 (C-2), 22.3 (C-13), 19.0 (C-11);Cis-86: 1H-NMR (700 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 7.19 (d, 1H, J =1.9Hz, H-4),7.09 (dd, 1H, J =8.4, 1.9Hz, H-8), 6.83 (d, 1H, J =8.4Hz, H-7), 6.48-6.52 (m,1H, H-9), 5.78 (dq, 1H, J =11.8, 7.0Hz, H-10), 4.46-4.53 (m, 1H, H-12), 4.19 (t,2H, J =9.5Hz), 3.78 (t, 2H, J =9.5Hz), 3.51 (s, 2H, H-2), 1.81 (dd, 3H, J =7.0,1.8Hz, H-11), 1.31 (d, 6H, J =6.0Hz, H-13);13C-NMR (175 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 167.1 (C-1), 154.9 (C-6), 131.2 (C-4),128.6 (C-8), 127.9 (C-5), 127.3 (C-3), 126.7 (C-10), 125.9 (C-9), 114.3 (C-7), 71.2(C-12), 67.9, 55.0, 34.2 (C-2), 22.3 (C-13), 14.9 (C-11);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3038, 2986, 2934, 2913, 2886, 1664, 1607, 1495, 1483,1446, 1431, 1384, 1371, 1330, 1287, 1237, 1214, 1150, 1139, 1120, 1011, 976, 958,948, 926, 890, 858, 842, 785, 773, 734, 637, 616, 582, 566, 510, 477, 460;MS (ESI): m/z = 260 ([M+H]+);HRMS (ESI): ber. für C16H22NO2 [MH+] 260.1645, gef. 260.1638.

N-(2-((3aR,4S,7R,7aS)-1,3-Dioxo-3a,4,7,7a-tetrahydro-1H-4,7-epoxyiso-indol-2(3H)-yl)ethyl)-2-(4-isopropoxy-3-(prop-1-en-1-yl)phenyl)acetamid(87)

77

88

33

44

55

66

O

22 11

O

1010

99 1111

1212

1313

HN

1414

1515

N 1717

1616

1919

1818

O

O

O

C24H28N2O5424.49 g/mol

77

88

33

44

55

66

O

22 11

O

1010

99

1212

1313

HN

1414

1515

N 1717

1616

1919

1818

O

O

O

1111

C24H28N2O5424.49 g/mol

N -(2-Aminoethyl)-2-(4-isopropoxy-3-(prop-1-en-1-yl)phenyl)acetamid (78, 100 mg,0.36 mmol, 1.0 eq) und (3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-Tetrahydro-4,7-epoxyisobenzo-furan-1,3-dion (40, 60 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq) wurden in EtOH (1 ml) gelöst undfür 21 h auf 65 ◦C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der so erhalte-ne Rückstand wurde chromatographisch (Kieselgel, EtOAc) gereinigt, um 87 alsGemisch von Stereoisomeren (trans : cis = 5 : 1, 62 mg, 0.15 mmol, 40 %) in Formeines blass gelben Feststoffs zu erhalten.


Trans-87: 1H-NMR (500 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 7.25 (d, 1H, J =2.2Hz, H-4),6.99 (dd, 1H, J =8.4, 2.2Hz, H-8), 6.83 (d, 1H, J =8.4Hz, H-7), 6.65-6.71 (m, 1H,H-9), 6.47-6.50 (m, 2H, H-19), 6.27 (dq, 1H, J =15.9, 6.6Hz, H-10), 5.70-5.80 (m,1H, NH ), 5.13-5.17 (m, 2H, H-18), 4.51 (sept., 1H, J =6.1Hz, H-12), 3.54-3.59(m, 2H, H-15), 3.37 (s, 2H, H-2), 3.32-3.42 (m, 2H, H-14), 2.77 (s, 2H, H-17), 1.89(dd, 3H, J =6.6, 1.7Hz, H-11), 1.33 (d, 6H, J =6.1Hz, H-13);13C-NMR (125 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 176.8 (C-16), 172.1 (C-1), 154.2 (C-6), 136.8 (C-19), 129.1 (C-8), 128.8 (C-5), 127.9 (C-4), 127.3 (C-3), 126.8 (C-10),126.0 (C-9), 115.0 (C-7), 81.4 (C-18), 71.3 (C-12), 47.8 (C-17), 43.2 (C-2), 38.5(C-15), 38.0 (C-14), 22.4 (C-13), 19.1 (C-11);Cis-87: 1H-NMR (500 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 7.13 (d, 1H, J =2.2Hz, H-4),7.04 (dd, 1H, J =8.4, 2.2Hz, H-8), 6.86 (d, 1H, J =8.4Hz, H-7), 6.47-6.50 (m, 2H,H-9, H-19), 5.79 (dq, 1H, J =11.6, 7.1Hz, H-10), 5.70-5.80 (m, 1H, NH ), 5.13-5.17(m, 2H, H-18), 4.51 (sept., 1H, J =6.1Hz, H-12), 3.54-3.59 (m, 2H, H-15), 3.40(s, 2H, H-2), 3.32-3.42 (m, 2H, H-14), 2.78 (s, 2H, H-17), 1.82 (dd, 3H, J =7.1,1.8Hz, H-11), 1.31 (d, 6H, J =6.1Hz, H-13);13C-NMR (125 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 176.8 (C-16), 172.1 (C-1), 154.2 (C-6),136.8 (C-19), 131.7 (C-4), 129.2 (C-8), 127.0 (C-10), 125.8 (C-9), 114.7 (C-7), 81.4(C-18), 71.2 (C-12), 47.8 (C-17), 43.1 (C-2), 38.5 (C-15), 38.0 (C-14), 22.4 (C-13),15.0 (C-11);

N-(2-(2,5-Dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)ethyl)-2-(4-isopropoxy-3-(prop-1-en-1-yl)phenyl)acetamid (88)

77

88

33

44

55

66

O

22 11

O

99

1212

1313

HN

1414

1515

N1717

1616

O

O

1010

1111

C20H24N2O4356.42 g/mol

77

88

33

44

55

66

O

22 11

O

99

1212

1313

HN

1414

1515

N1717

1616

O

O

1010

1111

C20H24N2O4356.42 g/mol

N -(2-Aminoethyl)-2-(4-isopropoxy-3-(prop-1-en-1-yl)phenyl)acetamid (78. 200 mg,0.72 mmol, 1.0 eq) und (3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-Tetrahydro-4,7-epoxyisobenzo-furan-1,3-dion (40, 0.72 mg, 0.72 mmol, 1.0 eq) wurden in EtOH (2 ml) für 23 hauf 65 ◦C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand in Ph2O


(3 ml) für 12 min auf 160 ◦C erhitzt. Das Gemisch wurde chromatographisch (Kie-selgel, CyH :EtOAc = 1 : 0 → 2 : 1 → 1 : 1) gereinigt, um 88 als Gemisch vonStereoisomeren (trans : cis = 7 : 1, 72 mg, 0.20 mmol, 28 %) in Form eines gelbenFeststoffs zu erhalten, der in konzentrierter Lösung schnell polymerisiert.Trans-88: 1H-NMR (700 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 7.23 (d, 1H, J =2.1Hz, H-4),6.98 (dd, 1H, J =8.3, 2.1Hz, H-8), 6.83 (d, 1H, J =8.3Hz, H-7), 6.65-6.71 (m, 1H,H-9), 6.64 (s, 2H, H-17), 6.26 (dq, 1H, J =15.7, 6.6Hz, H-10), 5.61-5.71 (m, 1H,NH), 4.48-4.56 (m, 1H, H-12), 3.56-3.61 (m, 2H, H-15), 3.38 (s, 2H, H-2), 3.33-3.37(m, 2H, H-14), 1.89 (dd, 3H, J =6.6, 1.5Hz, H-11), 1.34 (d, 6H, J =6.1Hz, H-13);13C-NMR (175 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 171.9 (C-1), 171.2 (C-16), 154.2 (C-6), 134.5 (C-17), 129.2 (C-8), 128.8 (C-5), 127.9 (C-4), 127.2 (C-3), 126.8 (C-10),125.9 (C-9), 114.9 (C-7), 71.3 (C-12), 43.2 (C-2), 38.8 (C-14), 37.6 (C-15), 22.3(C-13), 19.1 (C-11);Cis-88: 1H-NMR (700 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 7.11 (d, 1H, J =2.1Hz, H-4),7.03 (dd, 1H, J =8.3, 2.1Hz, H-8), 6.86 (d, 1H, J =8.3Hz, H-7), 6.65 (s, 2H, H-17), 6.47-6.52 (m, 1H, H-9), 5.80 (dq, 1H, J =11.8, 7.1Hz, H-10), 5.61-5.71 (m,1H, NH), 4.48-4.56 (m, 1H, H-12), 3.56-3.61 (m, 2H, H-15), 3.40 (s, 2H, H-2), 3.33-3.37 (m, 2H, H-14), 1.82 (dd, 3H, J =7.1, 1.7Hz, H-11), 1.31 (d, 6H, J =6.1Hz,H-13);13C-NMR (175 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 171.9 (C-1), 171.2 (C-16), 155.2 (C-6),134.5 (C-17), 131.7 (C-4), 129.2, 126.9, 125.7, 114.6 (C-7), 71.2 (C-12), 43.2 (C-2),38.8 (C-14), 37.6 (C-15), 22.3 (C-13), 15.0 (C-11);

2-(3-Allyl-4-isopropoxyphenyl)ethansäure (89)

77

88

33

44

55

66

O

22

11

OH

O

1010

99

11111212

1313

C14H18O3234.29 g/mol

Eine Lösung von 2-(3-Allyl-4-isopropoxyphenyl)essigsäureallylester (54, 1.47 g,5.4 mmol, 1.0 eq) in THF /MeOH/H2O (2 : 2 : 1, 12.5 ml) wurde mit LiOH ·H2O(0.90 g, 21.5 mmol, 4.0 eq) versetzt und für 20 min bei RT gerührt. Das Gemisch


wurde durch Zugabe von HCl(aq) (1 M, 25 ml) angesäuert (pH=1) und mit DCM(3× 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet undeingeengt, um 89 (1.21 g, 5.2 mmol, 96 %) als farbloses Öl zu erhalten.1H-NMR (700 MHz, CDCl3): δ/ppm = 11.43 (bs, 1H, OH ), 6.98-7.01 (m, 2H,H-4, H-8), 6.73-6.76 (m, 1H, H-7), 5.94 (ddt, 1H, J =17.0, 10.1, 6.8Hz, H-10),5.02-5.07 (m, 1H, H-11), 4.98-5.02 (m, 1H, H-11), 4.48 (sept., 1H, J =6.0Hz, H-12), 3.44 (s, 2H, H-2), 3.30-3.33 (m, 2H, H-9), 1.31 (d, 6H, J =6.0Hz, H-13);13C-NMR (175 MHz, CDCl3): δ/ppm = 178.9 (C-1), 154.8 (C-6), 137.2 (C-10),131.1 (C-4), 129.9 (C-5), 128.1 (C-8), 125.9 (C-3), 115.5 (C-11), 113.1 (C-7), 70.2(C-12), 41.2 (C-2), 34.7 (C-9), 22.3 (C-13);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3077, 2977, 2932, 2644, 2555, 1709, 1639, 1610, 1498,1431, 1405, 1384, 1372, 1249, 1220, 1135, 1116, 995, 958, 911, 853, 799, 658, 621,582, 455;MS (ESI): m/z = 233 ([M -H]-), 467 ([2M -H]-);HRMS (ESI): ber. für C14H17O3 [M -H-] 233.1183, gef. 233.1181.

2-(3-Allyl-4-isopropoxyphenyl)essigsäureperfluorphenylester (90)80

77

88

33

44

55

66

O

22 11

O

1010

99 1111

1212

1313

O 1414

1717

1616

1515

F

F

F

F

F

C20H17F5O3400.34 g/mol

Eine Lösung von 2-(3-Allyl-4-isopropoxyphenyl)ethansäure (89, 1125 mg,4.80 mmol, 1.0 eq) und Pentafluorphenol (1060 mg, 5.76 mmol, 1.2 eq) in DCM(30 ml) wurde bei 0 ◦Cmit einer Lösung von N,N ’-Dicyclohexylcarbodiimid (1190 mg,5.76 mmol, 1.2 eq) in DCM (20 ml) versetzt und für 20 h (0 ◦C → RT) gerührt.Der dabei entstandene Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde einge-engt und chromatographisch (Kieselgel, CyH :EtOAc = 100 : 1) gereinigt, um 90(1816 mg, 4.54 mmol, 94 %).1H-NMR (700 MHz, CDCl3): δ/ppm = 7.14 (dd, 1H, J =8.3, 2.2Hz, H-8), 7.12(d, 1H, J =2.2Hz, H-4), 6.85 (d, 1H, J =8.3Hz, H-7), 5.98 (ddt, 1H, J =17.0,


10.1, 6.8Hz, H-10), 5.08 (ddt, 1H, J =17.0, 2.0, 1.6Hz, H-11), 5.04 (ddt, 1H,J =10.1, 2.0, 1.1Hz, H-11), 4.55 (sept., 1H, J =6.0Hz, H-12), 3.88 (s, 2H, H-2),3.36-3.39 (m, 2H, H-9), 1.34 (d, 6H, J =6.0Hz, H-13);13C-NMR (175 MHz, CDCl3): δ/ppm = 168.0 (C-1), 155.3 (C-6), 141.3 (d,J =251.2Hz, C-15), 139.6 (d, J =253.1Hz, C-17), 138.0 (d, J =252.4Hz, C-16),136.9 (C-10), 130.9 (C-4), 130.4 (C-5), 128.0 (C-8), 123.6 (C-3), 115.7 (C-11),113.2 (C-7), 70.3 (C-12), 39.6 (C-2), 34.6 (C-9), 22.3 (C-13);19F-NMR (658 MHz, CDCl3): δ/ppm = -152.59 - -152.49 (m, 2F, F-15), -158.08(t, 1F, J =21.7Hz, F-17), -162.49 - 162.36 (m, 2F, F-16);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3459, 2980, 2934, 2119, 1790, 1521, 1499, 1252, 1114,1087, 1003, 958, 914, 795, 594, 562;MS (EI): m/z = 147, 189 ([M-OCpfp]+), 400 ([M]+);HRMS (EI): ber. für C20H17F5O3 [M+] 400.10924, gef. 400.10940.

2-(4-Isopropoxy-3-(prop-1-en-1-yl)phenyl)essigsäureperfluorphenyl-ester (91)116

77

88

33

44

55

66

O

22 11

O

1010

99 1111

1212

1313

O 1414

1717

1616

1515

F

F

F

F

F

C20H17F5O3400.34 g/mol

77

88

33

44

55

66

O

22 11

O

1010

99

1212

1313

O 1414

1717

1616

1515

F

F

F

F

F

1111

C20H17F5O3400.34 g/mol

Eine Lösung von 2-(3-Allyl-4-isopropoxyphenyl)essigsäureperfluorphenylester (90,400 mg, 1.00 mmol, 1.0 eq) in Toluol (3 ml) wurde mit Carbonylchlorohydrido-tris(triphenylphosphine)ruthenium (48 mg, 0.05 mmol, 0.05 eq) versetzt und für16 h auf 90 ◦C erhitzt. Das Gemisch wurde anschließend chromatographisch (Kie-selgel, CyH :EtOAc = 100 : 1) gereinigt, um 91 (383 mg, 0.96 mmol, 96 %) alsGemisch von Stereoisomeren (trans : cis = 17 : 1) in Form eines farblosen, kristal-linen Feststoff zu erhalten.Trans-91: 1H-NMR (700 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 7.39 (d, 1H, J =2.2Hz, H-4),7.13 (d, 1H, J =8.4, 2.2Hz, H-8), 6.88 (d, 1H, J =8.4Hz, H-7), 6.68-6.74 (m, 1H,H-9), 6.26 (dq, 1H, J =15.9, 6.6Hz, H-10), 4.55 (sept., 1H, J =6.0Hz, H-12), 3.91


(s, 2H, H-2), 1.90 (dd, 3H, J =6.6, 1.7Hz, H-11), 1.35 (d, 6H, J =6.0Hz, H-13);13C-NMR (175 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 168.4 (C-1), 154.6 (C-6), 141.6 (C-15),139.9 (C-17), 138.3 (C-16), 128.9 (C-5), 128.8 (C-8), 127.7 (C-4), 126.9 (C-10),125.9 (C-9), 124.5 (C-3), 114.7 (C-7), 71.3 (C-12), 39.7 (C-2), 22.3 (C-13), 19.1(C-11);19F-NMR (658 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = -153.39 - -153.27 (m, 2F, F-15), -159.08(t, 1F, J =21.6Hz, F-17), -163.39 - -163.24 (m, 2F, F-16);Cis-91: 1H-NMR (700 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 7.26 (d, 1H, J =2.3Hz, H-4),7.17 (d, 1H, J =8.4, 2.3Hz, H-8), 6.91 (d, 1H, J =8.4Hz, H-7), 6.50-6.55 (m, 1H,H-9), 5.82 (dq, 1H, J =11.7, 7.1Hz, dq), 4.55 (sept., 1H, J =6.0Hz, H-12), 3.93(s, 2H, H-2), 1.84 (dd, 3H, J =7.1, 1.8Hz, H-11), 1.33 (d, 6H, J =6.0Hz, H-13);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 2986, 2916, 1784, 1517, 1491, 1469, 1455, 1447, 1387,1354, 1323, 1241, 1149, 1125, 1088, 1033, 1020, 999, 988, 973, 953, 926, 900, 880,858, 814, 763, 699, 648, 617, 587, 575, 560, 552, 514, 470, 450, 419;MS (EI): m/z = 147, 189, 358, 400 ([M]+);HRMS (EI): ber. für C20H17F5O3 [M+] 400.10924, gef. 400.10926.

N-(2-(5-(Dimethylamino)naphthalen-1-sulfonamido)ethyl)-2-(4-isopropoxy-3-(prop-1-en-1-yl)phenyl)acetamid (94)118

77

88

33

44

55

66

O

22 11

HN

O

1010

99

1414

1111 1212

1313

1515

NH

S

1616O

O

2525

2424

2323

2222

1717 2121

2020

1919

1818

N

2626

C28H35N3O4S509.66 g/mol

77

88

33

44

55

66

O

22 11

HN

O

1010

99

1414

1212

1313

1515

NH

S

1616O

O

2525

2424

2323

2222

1717 2121

2020

1919

1818

N

2626

1111

C28H35N3O4S509.66 g/mol

N -(2-Aminoethyl)-2-(4-isopropoxy-3-(prop-1-en-1-yl)phenyl)acetamid (78, 100 mg,0.36 mmol, 1.0 eq) und 4-(Dimethylamino)-pyridin (8 mg, 0.07 mmol, 0.2 eq) wur-den in NEt3 (5 ml) suspendiert und bei 0 ◦C portionsweise mit Dansylchlorid(121 mg, 0.43 mmol, 1.2 eq) versetzt und anschließend bei RT gerührt (21 h). DasLösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand chromatographisch (Kieselgel,CyH :EtOAc = 1 : 1) gereinigt, um 94 als Gemisch von Stereoisomeren (trans : cis


= 4 : 1, 140 mg, 0.27 mmol, 76 %) in Form eines fluoreszierend gelben Pulvers zuerhalten.Trans-94: 1H-NMR (700 MHz, CDCl3): δ/ppm = 8.54 (d, 1H, J =7.7Hz, H-23), 8.25-8.29 (m, 1H, H-18), 8.16-8.20 (m, 1H, H-25), 7.53-5.57 (m, 1H, H-19),7.47-7.52 (m, 1H, H-24), 7.17 (d, 1H, J =7.5Hz, H-20), 7.13 (d, 1H, J =2.1Hz,H-4), 6.84 (dd, 1H, J =8.4, 2.1Hz, H-8), 6.76 (d, 1H, J =8.4Hz, H-7), 6.63-6.67(m, 1H, H-9), 6.20 (dq, 1H, J =15.8, 6.7Hz, H-10), 5.89-5.94 (m, 1H, NH ), 5.75-5.83 (m, 1H, NH ), 4.48 (sept., 1H, J =6.0Hz, H-12), 3.29 (s, 2H, H-2), 3.19-3.25(m, 2H, H-14), 2.94-2.99 (m, 2H, H-15), 2.88 (s, 6H, H-26), 1.88 (dd, 3H, J =6.7,1.6Hz, H-11), 1.33 (d, 6H, J =6.0Hz, H-13);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 172.9 (C-1), 154.0 (C-6), 152.2 (C-21),134.7 (C-16), 130.6 (C-23), 130.1 (C-22), 129.7 (C-25), 129.6 (C-17), 128.6 (C-5),128.6 (C-8), 128.6 (C-19), 127.6 (C-4), 126.7 (C-10), 126.5 (C-3), 125.6 (C-9),123.3 (C-24), 118.9 (C-18), 115.4 (C-20), 114.7 (C-7), 71.0 (C-12), 45.5 (C-26),43.6 (C-15), 42.8 (C-2), 39.4 (C-14), 22.3 (C-13), 19.1 (C-11);Cis-94: 1H-NMR (700 MHz, CDCl3): δ/ppm = 8.54 (d, 1H, J =7.7Hz, H-23),8.25-8.29 (m, 1H, H-18), 8.16-8.20 (m, 1H, H-25), 7.53-5.57 (m, 1H, H-19), 7.47-7.52 (m, 1H, H-24), 7.17 (d, 1H, J =7.5Hz, H-20), 7.04 (d, 1H, J =2.1Hz, H-4),6.90 (dd, 1H, J =8.3, 2.1Hz, H-8), 6.79 (d, 1H, J =8.3Hz, H-7), 6.46-6.50 (m,1H, H-9), 5.89-5.94 (m, 1H, NH ), 5.75-5.83 (m, 2H, NH, H-10), 4.48 (sept., 1H,J =6.0Hz, H-12), 3.32 (s, 2H, H-2), 3.19-3.25 (m, 2H, H-14), 2.94-2.99 (m, 2H, H-15), 2.88 (s, 6H, H-26), 1.76 (dd, 3H, J =7.1, 1.8Hz, H-11), 1.31 (d, 6H, J =6.0Hz,H-13);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 172.9 (C-1), 155.0 (C-6), 152.2 (C-21),134.7 (C-16), 131.3 (C-4), 130.6 (C-23), 130.1 (C-22), 129.7 (C-25), 129.6 (C-17),128.7 (C-8), 128.6 (C-19), 128.2 (C-5), 126.9 (C-10), 125.9 (C-3), 125.3 (C-9),123.3 (C-24), 118.9 (C-18), 115.4 (C-20), 114.5 (C-7), 71.0 (C-12), 45.5 (C-26),43.5 (C-15), 42.8 (C-2), 39.5 (C-14), 22.3 (C-13), 14.9 (C-11);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3277, 2976, 2932, 2786, 1645, 1574, 1529, 1490, 1452,1410, 1316, 1244, 1201, 1160, 1141, 1109, 946, 788, 683, 623, 569, 537, 498;MS (ESI): m/z = 510 ([M+H]+), 532 ([M+Na]+), 1019 ([2M+H]+), 1041 ([2M+Na]+);HRMS (ESI): ber. für CxHy [MH+] 510.2421, gef. 510.2423.


(S)-2-Acetamido-3-(4-isopropoxy-3-(prop-1-en-1-yl)phenyl)propansäureLithiumsalz (120)

88

99

44

55

66

77

O

33

2211

O

1010

1111

1212

HN

O

13131414

LiO

1515

1616

C17H22LiNO4311.30 g/mol

Eine Lösung von (S)-2-acetamido-3-(4-isopropoxy-3-(prop-1-en-1-yl)phenyl)pro-pansäureethylester (125, 1.00 g, 3.0 mmol, 1.0 eq) in THF :MeOH :H2O = 2 : 2 : 1(10 ml) wurde mit LiOH (72.1 mg, 3.0 mmol, 1.0 eq) versetzt und für 4.5 h beiRT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstandaus EtOAc /MeOH/Pentan umkristallisiert, um 120 als Gemisch von Stereoiso-meren (trans : cis = 97 : 3, 0.92 g, 2.9 mmol, 98 %) in Form eines farblosen Feststofferhalten.1H-NMR (500 MHz, d6" DMSO): δ/ppm = 7.21-7.40 (m, 1H, NH ), 7.12-7.21 (m,1H, H-5), 6.86-6.95 (m, 1H, H-9), 6.76 (d, 1H, J =8.3Hz, H-8), 6.51-6.61 (m, 1H,H-10), 4.47 (sept., 1H, J =5.9Hz, H-15), 3.81-4.05 (m, 1H, H-2), 2.93-3.01 (m,1H, H-3), 2.73-2.82 (m, 1H, H-3), 1.80-1.86 (m, 3H, H-12), 1.75 (s, 3H, H-14), 1.24(d, 6H, J =5.9Hz, H-16);13C-NMR (125 MHz, d6" DMSO): δ/ppm = 172.8 (C-1), 167.9 (C-13), 152.2 (C-7), 131.5 (C-4), 128.9 (C-9), 127.2 (C-5), 126.2 (C-6), 126.1 (C-10), 124.6 (C-11),113.6 (C-8), 69.9 (C-15), 55.8 (C-2), 36.8 (C-3), 23.0 (C-14), 22.0 (C-16), 18.7(C-12);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3439, 3306, 2980, 2934, 1676, 1620, 1600, 1548, 1489,1444, 1417, 1384, 1370, 1342, 1324, 1290, 1244, 1116, 1036, 969, 951, 732, 685,636, 607, 562;MS (ESI): m/z = 306 ([M -Li+ 2H]+), 328 ([M - Li+H+Na]+);HRMS (ESI): ber. für C17H24NO4 [M - Li+ 2H+] 306.1700, gef. 306.1700.


Ac-Tyr(Allyl)-OEt (122)114

66

55

44

77

O

33

22

88

99

1010

11 OO

HN

O

11111212

1313

1414

C16H21NO4291.34 g/mol

Ac-Tyr-OEt (14.6 g, 54.0 mmol, 1.0 eq) und K2CO3 (15.7 g, 113.5 mmol, 2.1 eq)wurden in DMF suspendiert, mit Allylbromid (13.7 g, 113.5 mmol, 2.1 eq) versetztund 72 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von H2O (400 ml) wurde das Gemisch mitEtOAc (4× 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mitH2O (2× 50 ml) und NaCl(aq) (50 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt, um122 (15.7 g, 53.7 mmol, quant.) als farblose Nadeln erhalten.1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ/ppm = 6.97-7.03 (m, 2H, H-5), 6.81-6.86 (m, 2H,H-6), 6.04 (ddt, 1H, J =17.2, 10.5, 5.3Hz, H-9), 5.88 (d, 1H, J =7.6Hz, NH ), 5.40(ddt, 1H, J =17.2, 1.5, 1.5Hz, H-10), 5.28 (ddt, 1H, J =10.5, 1.5, 1.5Hz, H-10),4.82 (dt, 1H, J =7.6, 5.7Hz, H-2), 4.51 (dt, 2H, J =5.3, 1.5Hz, H-8), 4.13-4.22(m, 2H, H-13), 3.00-3.12 (m, 2H, H-3), 1.25 (t, 3H, J =7.1Hz, H-14);13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ/ppm = 172.1 (C-1), 169.9 (C-11), 158.0 (C-7),133.5 (C-9), 130.6 (C-5), 128.3 (C-4), 118.0 (C-10), 115.0 (C-6), 69.1 (C-8), 61.8(C-13), 53.6 (C-2), 37.3 (C-3), 23.5 (C-12), 14.4 (C-14);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3330, 1742, 1646, 1534, 1513, 1374, 1298, 1252, 1220,1174, 1122, 1023, 927, 831, 808, 676, 594, 541, 513;HRMS (ESI): ber. für C16H22NO4 [MH+] 292.1543, gef. 292.1541.


(S)-2-acetamido-3-(3-allyl-4-hydroxyphenyl)propansäureethylester (123)114

88

99

44

55

66

77

OH

33

2211

O

1010

1111

1212

HN

O

13131414

O1616

1515

C16H21NO4291.34 g/mol

Ac-Tyr(Allyl)-OEt (122, 15.60 g, 53.5 mmol, 1.0 eq) wurde für 2 h auf 240 ◦Cerhitzt, um 123 (15.59 g, 53.5 mmol, quant.) als braunes Harz zu erhalten.1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 1.26 (t, 3H, J =7.1Hz, H-16), 1.99 (s,3H, H-14), 2.96-3.08 (m, 2H, H-3), 3.32-3.37 (m, 2H, H-10), 4.18 (dq, 2H, J =7.1,0.7Hz, H-15), 4.78-4.85 (m, 1H, H-2), 5.05-5.13 (m, 2H, H-12), 5.92-6.02 (m, 1H,H-11), 5.97-6.04 (m, 1H, OH ), 6.65-6.70 (m, 1H, H-8), 6.80-6.85 (m, 1H, H-5),6.80-6.85 (m, 1H, H-9);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 172.0 (C-1), 170.1 (C-13), 153.6 (C-7),136.6 (C-11), 131.3 (C-5), 128.4 (C-9), 127.6 (C-4), 126.0 (C-6), 116.2 (C-12),115.8 (C-8), 61.7 (C-15), 53.5 (C-2), 37.3 (C-3), 34.7 (C-10), 23.3 (C-14), 14.3(C-16);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3275, 2978, 1732, 1651, 1609, 1509, 1439, 1375, 1266,1207, 1122, 1023, 910, 824, 729, 593;MS (ESI): m/z = 292 ([M+H]+), 314 ([M+Na]+), 605 ([2M+H]+);HRMS (ESI): ber. für C16H22NO4 [MH+] 292.1543, gef. 292.1545.


(S)-2-acetamido-3-(3-allyl-4-isopropoxyphenyl)propansäureethyl-ester (124)73

88

99

44

55

66

77

O

33

2211

O

1010

1111

1212

HN

O

13131414

O1616

1515

1717

1818

C19H27NO4333.42 g/mol

(S)-2-acetamido-3-(3-allyl-4-hydroxyphenyl)propansäureethylester (123, 15.17 g,52.1 mmol, 1.0 eq) wurde in DMF (60 ml) gelöst und mit K2CO3 (15.80 g, 114.6 mmol,2.2 eq) versetzt. Der folgende Vorgang wurde dreimal wiederholt: Zugabe von Iso-propylbromid (20 ml, 25.6 g, 208.3 mmol, 4.0 eq), erhitzen auf 80 ◦C für 24 h, ab-kühlen.Anschließend wurde H2O 300 ml zugegeben und das Gemisch mit EtOAc (4× 100 ml)extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit NaOH(aq) (1 M, 3× 30 ml),NaHCO3(aq) (30 ml) und NaCl(aq) (30 ml) gewaschen. getrocknet und eingeengt.Das so erhaltene braune Öl wurde in CyH :EtOAc = 4 : 1 aufgenommen und durchKieselgel filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und aus Toluol/Pentan umkristal-lisiert, um 124 (9.68 g, 29.0 mmol, 56 %) als farblose Schuppen zu erhalten.1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 1.25 (t, 3H, J =7.1Hz, H-16), 1.31 (d,6H, J =6.0Hz, H-18), 1.98 (s, 3H, H-14), 3.03 (d, 2H, J =5.6Hz, H-3), 3.29-3.34(m, 2H, H-10), 4.16 (q, 2H, J =7.1Hz, H-15), 4.49 (sept., 1H, J =6.0Hz, H-17),4.80 (dt, 1H, J =7.7, 5.6Hz, H-2), 4.99-5.07 (m, 2H, H-12), 5.87-5.93 (m, 1H,NH ), 5.93 (ddt, 1H, J =17.0, 10.1, 6.8Hz, H-11), 6.75 (d, 1H, J =8.2Hz, H-8),6.85 (d, 1H, J =2.2Hz, H-5), 6.87 (dd, 1H, J =8.2, 2.2Hz, H-9);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 171.9 (C-1), 169.6 (C-13), 154.8 (C-7),137.2 (C-11), 131.1 (C-5), 129.9 (C-6), 127.9 (C-9), 127.4 (C-4), 115.5 (C-12),113.1 (C-8), 70.2 (C-17), 61.5 (C-15), 53.4 (C-2), 37.1 (C-3), 34.5 (C-10), 23.3(C-14), 22.3 (C-18), 14.3 (C-16);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3243, 2976, 1740, 1633, 1532, 1496, 1467, 1447, 1372,1345, 1244, 1203, 1190, 1117, 1093, 1030, 997, 958, 912, 853, 830, 805, 729, 636,603;MS (ESI): m/z = 334 ([M+H]+), 356 ([M+Na]+);


HRMS (ESI): ber. für C19H27NNaO4 [MNa+] 356.1832, gef. 356.1829.

(S)-2-acetamido-3-(4-isopropoxy-3-(prop-1-en-1-yl)phenyl)propansäure-ethylester (125)116

88

99

44

55

66

77

O

33

2211

O

1010

1111

1212

HN

O

13131414

O1616

1515

1717

1818

C19H27NO4333.42 g/mol

88

99

44

55

66

77

O

33

2211

O

1010

1111

HN

O

13131414

O1616

1515

1717

1818

1212

C19H27NO4333.42 g/mol

(S)-2-acetamido-3-(3-allyl-4-isopropoxyphenyl)propansäureethylester (124, 4.00 g,12.0 mmol, 1.0 eq) und Carbonylchlorohydridotris(triphenylphosphine)ruthenium(114 mg, 0.1 mmol, 0.01 eq) wurden unter Stickstoffatmosphäre in Toluol (40 ml)gelöst und für 19 h auf 90 ◦C erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel ent-fernt, der Rückstand in EtOAc :CyH = 1 : 1 gelöst und durch Kieselgel filtriertund eingeengt. Durch Umkristallisation aus Toluol/Pentan wurde 125 als Ge-misch von Stereoisomeren (trans : cis = 95 : 5, 2114 mg, 6.3 mmol, 53 %) in Formgrüner Schuppen erhalten.Trans-125: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 7.12 (d, 1H, J =2.2Hz, H-5), 6.87 (dd, 1H, J =8.3, 2.2Hz, H-9), 6.76 (d, 1H, J =8.3Hz, H-8), 6.62-6.69 (m,1H, H-10), 6.16 (dq, 1H, J =15.9, 6.6Hz, H-11), 5.96 (d, 1H, J =7.7Hz, NH ),4.80 (dt, 1H, J =7.7, 5.9Hz, H-2), 4.47 (sept., 1H, J =6.1Hz, H-17), 4.15 (q,2H, J =7.1Hz, H-15), 3.03 (d, 2H, J =5.9Hz, H-3), 1.98 (s, 3H, H-14), 1.87 (dd,3H, J =6.6, 1.7Hz, H-12), 1.33 (d, 6H, J =6.1Hz, H-18), 1.23 (t, 3H, J =7.1Hz,H-16);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 171.9 (C-1), 169.6 (C-13), 153.9 (C-7),128.4 (C-9), 128.3 (C-6), 127.8 (C-4), 127.5 (C-5), 126.1 (C-11), 125.9 (C-10),114.4 (C-8), 71.0 (C-17), 61.5 (C-15), 53.4 (C-2), 37.3 (C-3), 23.3 (C-14), 22.3(C-18), 19.0 (C-12), 14.2 (C-16);Cis-125: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 7.00 (d, 1H, J =2.2Hz, H-5),6.91 (dd, 1H, J =8.3, 2.2Hz, H-9), 6.79 (d, 1H, J =8.3Hz, H-8), 6.46-6.51 (m,1H, H-10), 5.96 (d, 1H, J =7.7Hz, NH ), 5.77 (dq, 1H, J =11.6, 7.1Hz, H-11),4.80 (dt, 1H, J =7.7, 5.9Hz, H-2), 4.47 (sept., 1H, J =6.1Hz, H-17), 4.15 (q,


2H, J =7.1Hz, H-15), 3.05 (d, 2H, J =5.9Hz, H-3), 1.98 (s, 3H, H-14), 1.81 (dd,3H, J =7.1, 1.8Hz, H-12), 1.31 (d, 6H, J =6.1Hz, H-18), 1.23 (t, 3H, J =7.1Hz,H-16);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3230, 3036, 2977, 2937, 2853, 1740, 1629, 1534, 1490,1467, 1447, 1373, 1344, 1322, 1280, 1243, 1205, 1191, 1106, 1094, 1032, 1007, 965,945, 905, 854, 829, 806, 735, 684, 644, 606, 565, 538, 509, 485, 433;MS (ESI): m/z = 334 ([M+H]+), 356 ([M+Na]+), 667 ([2M+H]+), 689 ([2M+Na]+);HRMS (ESI): ber. für C19H28NO4 [MH+] 334.2013, gef. 334.2008.

2-(3-Allyl-4-isopropoxylphenyl)acetamid (131)119

77

88

33

44

55

66

O

22 11

O

NH2

1010

99

11111212

1313

C14H19NO2233.31 g/mol

2-(3-Allyl-4-isopropoxyphenyl)essigsäureallylester (54, 1.00 g, 3.64 mmol, 1.0 eq)wurde in einem Gemisch aus MeOH (10 ml) und NH3 (aq) (33 %ig, 10 ml) sus-pendiert und für 45 h heftig gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel inVakuum entfernt, der Rückstand in EtOAc aufgenommen, getrocknet und erneuteingeengt, um einen blass gelben Feststoff zu erhalten. Nach Umkristallisationaus Toluol/Pentan wurde 131 (0.84 g, 3.60 mmol, 99 %) als farblose voluminöseNadeln erhalten.1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 7.02-7.06 (m, 1H, H-8), 7.00-7.03 (m,1H, H-4), 6.79-6.83 (m, 1H, H-7), 6.17 (s, 1H, NH ), 5.95 (ddt, 1H, J =16.9, 10.1,6.8Hz, H-10), 5.50 (s, 1H, NH ), 5.00-5.10 (m, 2H, H-11), 4.52 (sept, 1H, J =6.0Hz,H-12), 3.46 (s, 2H, H-2), 3.31-3.36 (m, 2H, H-9), 1.33 (d, 6H, J =6.0Hz, H-13);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 174.7 (C-1), 155.0 (C-6), 136.9 (C-10),131.1 (C-4), 130.5 (C-5), 128.1 (C-8), 126.5 (C-3), 115.7 (C-11), 113.4 (C-7), 70.2(C-12), 42.7 (C-2), 34.6 (C-9), 22.3 (C-13);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 0, 0, 0;


MS (ESI): m/z = 234 ([M+H]+), 256 ([M+Na]+), 467 ([2M+H]+), 489 ([2M+H]+);HRMS (ESI): ber. für C14H20NO2 [MH+] 234.1489, gef. 234.1484.

2-(4-Isopropoxy-3-(prop-1-en-1-yl)phenyl)essigsäureallylester (132)120

77

88

33

44

55

66

O

22

11

O

O

1010

99

1212

1313

1414

1111

1515

1616

C17H22O3274.35 g/mol

77

88

33

44

55

66

O

22

11

O

O

1010

99

1212

1313

1414

1515

1616

1111

C17H22O3274.35 g/mol

Eine Lösung von 2-(3-Allyl-4-isopropoxyphenyl)essigsäureallylester (54, 504 mg,1.84 mmol, 1.0 eq) in DMF (18 ml) wurde mit KOtBu (410 mg, 3.65 mmol, 2.0 eq)versetzt und für 40 min heftig gerührt wobei sich die Farbe des Reaktionsgemischsvon farblos nach orange änderte. Anschließend wurde das Gemisch in eine ge-sättigte NaHCO3-Lösung (50 ml) geschüttet und mit 50 ml H2O versetzt. DasGemisch wurde mit EtOAc (3× 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischenPhasen wurden mit H2O (3× 20 ml) und NaCl(aq) (20 ml) gewaschen, getrocknetund eingeengt, um ein gelbes Öl zu erhalten. Nach chromatographischer Reinigung(Kieselgel, CyH :EE = 50 : 1 → 40 : 1 → 30 : 1) wurde 132 als Gemisch von Ste-reoisomeren (trans : cis = 95 : 5, 132 mg, 0.48 mmol, 26 %) in Form eines farblosenÖls erhalten.Trans-132: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 7.32 (d, 1H, J =2.3Hz, H-4), 7.06 (dd, 1H, J =8.4, 2.3Hz, H-8), 6.81 (d, 1H, J =8.4Hz, H-7), 6.65-6.73(m, 1H, H-9), 6.22 (dq, 1H, J =15.9, 6.7Hz, H-10), 5.91 (ddt, 1H, J =17.1, 10.6,5.7Hz, H-13), 5.27 (ddt, 1H, J =17.1, 1.3, 1.3Hz, H-14), 5.21 (ddt, 1H, J =10.6,1.3, 1.3Hz, H-14), 4.59 (ddd, 2H, J =5.7, 1.3, 1.3Hz, H-12), 4.49 (sept., 1H,J =6.0Hz, H-15), 3.57 (s, 2H, H-2), 1.89 (dd, 3H, J =6.7, 1.7Hz, H-11), 1.34 (d,6H, J =6.0Hz, H-16);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 171.7 (C-1), 153.9 (C-6), 132.3 (C-13),128.5 (C-5), 128.4 (C-8), 127.5 (C-4), 126.3 (C-10), 126.1 (C-3), 125.9 (C-9), 118.3(C-14), 114.6 (C-7), 71.1 (C-15), 65.5 (C-12), 40.8 (C-2), 22.4 (C-16), 19.1 (C-11);


Cis-132: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 7.20 (d, 1H, J =2.3Hz, H-4),7.10 (dd, 1H, J =8.4, 2.3Hz, H-8), 6.84 (d, 1H, J =8.4Hz, H-7), 6.49-6.54 (m, 1H,H-9), 5.80 (dq, 1H, J =11.6, 7.1Hz, H-10), 5.91 (ddt, 1H, J =17.1, 10.6, 5.7Hz, H-13), 5.27 (ddt, 1H, J =17.1, 1.3, 1.3Hz, H-14), 5.21 (ddt, 1H, J =10.6, 1.3, 1.3Hz,H-14), 4.59 (ddd, 2H, J =5.7, 1.3, 1.3Hz, H-12), 4.49 (sept., 1H, J =6.0Hz, H-15), 3.57 (s, 2H, H-2), 1.83 (dd, 3H, J =7.1, 1.8Hz, H-11), 1.33 (d, 6H, J =6.0Hz,H-16);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3036, 2934, 1734, 1649, 1608, 1491, 1448, 1384, 1373,1325, 1242, 1136, 1121, 992, 969, 955, 933, 856, 816, 796, 714, 616, 585;MS (ESI): m/z = 233 ([M - iPr+H]+), 275 ([M+H]+), 297 ([M+Na]+), 571([2M+Na]+);HRMS (ESI): ber. für CxHy [MH+] 274.1569, gef. 275.1642.

tert-Butyl 4-hydroxyphenethylcarbamat (133)

33

44

5566

OH

22

11

HN 77 O

O

8899

C13H19NO3237.29 g/mol

Eine Lösung von Di-tert-butyldicarbonat (16.07 g, 73.63 mmol, 1.01 eq) in 50 mlDCMwurde unter Eiskühlung zu einer Suspension von Tyramin (10.00 g, 72.90 mmol,1.00 eq) in 100 ml DCM getropft und anschließend für 4 h bei RT gerührt. An-schließend wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in EtOAc auf-genommen, durch Kieselgel filtriert und erneut eingeengt. Der so erhaltene gelbeFeststoff wurde aus Toluol/Pentan umkristallisiert, um nach Ausrühren mit Pen-tan 133 (16.65 g, 70.17 mmol, 96 %) als farblosen Feststoff zu erhalten.1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 6.97-7.03 (m, 2H, H-4), 6.76-6.81 (m, 2H,H-5), 4.63 (s, 1H), 3.32 (t, 2H, J =6.6Hz, H-1), 2.70 (t, 2H, J =6.6Hz, H-2), 1.45(s, 9H, H-9);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 156.4 (C-7), 155.0 (C-6), 130.4 (C-3),129.9 (C-4), 115.7 (C-5), 79.8 (C-8), 42.2 (C-1), 35.4 (C-2), 28.6 (C-9);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3369, 2980, 2941, 1684, 1661, 1614, 1595, 1516, 1443,1367, 1291, 1252, 1218, 1157, 1106, 1051, 962, 850, 830, 776, 633, 549, 519;


MS (ESI): m/z = 138 ([M -Boc+H]+), 182 ([M -tBu+H]+) 238 ([M+H]+), 260([M+Na]+), 475 ([2M+H]+), 497 ([2M+Na]+);HRMS (ESI): ber. für C13H19NNaO3 [MNa+] 260.1257, gef. 260.1253.

tert-Butyl 4-(allyloxy)phenethylcarbamat (134)

33

44

5566

O

22

11

HN 77 O

O

88

99

1010

1111

1212

C16H23NO3277.36 g/mol

tert-Butyl 4-hydroxyphenethylcarbamat (133, 16.00 g, 67.4 mmol, 1.0 eq) wurdein DMF (50 ml) gelöst, mit K2CO3 (13.98 g, 101.1 mmol, 1.5 eq) und Allylbromid(8.1 ml, 94.4 mmol, 1.4 eq) versetzt und für 6 d bei RT gerührt. Anschließend wur-de H2O (200 ml) zugegeben und das Gemisch mit EtOAc (4× 50 ml) extrahiert.Die vereinigten organischen Phasen wurden mit NaOH (1 M, 2× 20 ml), NaHCO3

(20 ml) und NaCl (20 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der so erhalteneblass braune Feststoff wurde chromatographisch (Kieselgel, CyH :EtOAc = 15 : 1)gereinigt, um 134 (17.75 mg, 64.0 mmol, 95 %) als farblosen, kristallinen Feststoffzu erhalten.1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 7.07-7.12 (m, 2H, H-4), 6.83-6.88 (m,2H, H-5), 6.05 (ddt, 1H, J =17.3, 10.5, 5.2Hz, H-11), 5.37-5.42 (m, 1H, H-12),5.25-5.30 (m, 1H, H-12), 4.54 (s, 1H, NH ), 4.49-4.54 (m, 2H, H-10), 3.28-3.38 (m,2H, H-1), 2.72 (t, 2H, J =7.0Hz, H-2), 1.43 (s, 9H, H-9);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 157.4 (C-6), 156.0 (C-7), 133.5 (C-11),131.3 (C-3), 129.8 (C-4), 117.7 (C-12), 115.0 (C-5), 79.3 (C-8), 69.0 (C-10), 42.1(C-1), 35.4 (C-2), 28.5 (C-9);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3361, 2982, 2970, 2937, 2876, 1680, 1609, 1582, 1527,1511, 1464, 1427, 1388, 1367, 1363, 1285, 1239, 1165, 1061, 1016, 986, 934, 870,850, 826, 815, 792, 779, 613, 580, 520;MS (ESI): m/z = 278 ([M+H]+), 300 ([M+Na]+), 555 ([2M+H]+), 577 ([2M+Na]+);HRMS (ESI): ber. für C16H24NO3 [MH+] 278.1751, gef. 278.1751.


(Z)-4-((4-Aminophenyl)amino)-4-oxobut-2-ensäure (135)

44

33

22

11

NH2

HN 5566

77

88

OO

OH

C10H10N2O3206.20 g/mol

Eine Suspension von 1,4-Diaminobenzol (5.00 g, 46.2 mmol, 1.0 eq) in DCM (100 ml)wurde mit Maleinsäureanhydrid (4.53 g, 46.2 mmol, 1.0 eq) versetzt und für 2.5 hgerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 135 (9.53 g, 46.2 mmol, quant.)als orangefarbenes Pulver zu erhalten.1H-NMR (500 MHz, d6" DMSO): δ/ppm = 10.49 (s, 1H, NH ), 7.27-7.33 (m,2H, H-3), 6.52-6.57 (m, 2H, H-2), 6.48 (d, 1H, J =12.4Hz, H-6), 6.28 (d, 1H,J =12.4Hz, H-7);13C-NMR (125 MHz, d6" DMSO): δ/ppm = 166.1 (C-8), 162.5 (C-5), 146.0 (C-1),132.0 (C-7), 131.9 (C-6), 126.8 (C-4), 121.5 (C-3), 113.8 (C-2);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3465, 3380, 3281, 3212, 3034, 2890, 2213, 1919, 1877,1693, 1631, 1512, 1441, 1409, 1285, 1226, 1178, 1132, 1037, 972, 900, 859, 826,772, 647, 629, 596, 510, 494, 438;MS (ESI): m/z = 207 ([M+H]+), 229 ([M+Na]+);HRMS (ESI): ber. für C10H11N2O3 [MH+] 207.0764, gef. 207.0765.

2-(3-Allyl-4-isopropoxyphenyl)-N-benzylacetamid (136)

77

88

33

44

55

66

O

22 11

1010

99

11111212

1313

O

HN

1515

1818

1717

1616

1414

C21H25NO2323.43 g/mol

2-(3-Allyl-4-isopropoxyphenyl)essigsäureallylester (54, 330 mg, 1.2 mmol, 1.0 eq)wurde in Benzylamin (10 ml) gelöst und für 4.5 h auf 150 ◦C erhitzt. Das Gemisch


wurde in EtOAc (50 ml) gelöst, mit HCl(aq) (3 M, 3× 20 ml) und NaHCO3(aq)

(2× 20 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde chroma-tographisch (Kieselgel, CyH :EtOAc = 1 : 0 → 100 : 1 → 50 : 1 → 5 : 1) gereinigt,um 136 (160 mg, 0.49 mmol, 41 %) als farblosen Feststoff zu erhalten.1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ/ppm = 7.35-7.46 (m, 3H, H-17, H-18), 7.28-7.34 (m, 2H, H-16), 7.15-7.20 (m, 1H, H-8), 7.15-7.18 (m, 1H, H-4), 6.95 (d, 1H,J =8.0Hz, H-7), 6.07 (ddt, 1H, J =16.9, 10.1, 6.8Hz, H-10), 5.90 (bs, 1H, NH ),5.13-5.23 (m, 2H, H-11), 4.66 (sept., 1H, J =6.0Hz, H-12), 4.55 (d, 2H, J =5.9Hz,H-14), 3.68 (s, 2H, H-2), 3.48 (d, 2H, J =6.8Hz, H-9), 1.47 (d, 6H, J =6.0Hz,H-13);13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ/ppm = 171.6 (C-1), 155.0 (C-6), 138.4 (C-15),136.9 (C-10), 131.2 (C-4), 130.6 (C-5), 128.7 (C-17), 128.3 (C-8), 127.6 (C-16),127.5 (C-18), 126.4 (C-3), 115.7 (C-11), 113.5 (C-7), 70.3 (C-12), 43.6 (C-14), 43.2(C-2), 34.6 (C-9), 22.3 (C-13);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3241, 3070, 2977, 2933, 1633, 1607, 1567, 1496, 1454,1433, 1384, 1336, 1246, 1221, 1060, 1137, 1116, 1080, 1029, 1016, 997, 961, 920,882, 824, 800, 749, 698, 579, 493;MS (ESI): m/z = 324 ([M+H]+), 346 ([M+Na]+), 647 ([2M+H]+), 669 ([2M+Na]+);HRMS (ESI): ber. für C21H26NO2 [MH+] 324.1959, gef. 324.1961.

2-(3-Allyl-4-isopropoxyphenyl)ethanol (137)74

77

88

33

44

55

66

O

22

11

OH

1010

99

11111212

1313

C14H20O2220.31 g/mol

Eine Lösung von 2-(3-Allyl-4-isopropoxyphenyl)essigsäureallylester (54, 4.35 g,15.8 mmol, 1.0 eq) in DEE (50 ml) wurde auf 0 ◦C abgekühlt, portionsweise mitLiAlH4 (0.72 g, 19.0 mmol, 1.2 eq) versetzt und anschließend für 21 h bei RT ge-rührt. Das Gemisch wurde tropfenweise mit Na2SO4(aq) (5 ml) versetzt und derdabei entstandene farblose Niederschlag wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wur-


de entfernt und der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, CyH :EtOAc = 5 : 1)gereinigt, um 137 (3.10 g, 14.1 mmol, 89 %) als farbloses Öl zu erhalten.1H-NMR (700 MHz, CDCl3): δ/ppm = 6.98-7.03 (m, 2H, H-4, H-8), 6.80 (d, 1H,J =8.1Hz, H-7), 5.98 (ddt, 1H, J =17.0, 10.2, 6.8Hz, H-10), 5.05-5.10 (m, 1H,H-11), 5.00-5.05 (m, 1H, H-11), 4.51 (sept., 1H, J =6.1Hz, H-12), 3.81 (d, 2H,J =6.6Hz, H-1), 3.34-3.37 (m, 2H, H-9), 2.78 (t, 2H, J =6.6Hz, H-2), 1.44 (bs,1H, OH ), 1.33 (d, 6H, J =6.1Hz, H-13);13C-NMR (175 MHz, CDCl3): δ/ppm = 154.4 (C-6), 137.3 (C-10), 130.7 (C-4),130.1, 130.0, 127.6 (C-8), 115.5 (C-11), 113.4 (C-7), 70.3 (C-12), 64.0 (C-1), 38.5(C-2), 34.7 (C-9), 22.4 (C-13);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3367, 3077, 2976, 2934, 2874, 1638, 1610, 1498, 1467,1452, 1433, 1383, 1372, 1248, 1224, 1117, 1047, 962, 911, 812, 711, 660, 612, 576,456;MS (ESI): m/z = 221 ([M+H]+);HRMS (ESI): ber. für CxHy [MH+] 221.1536, gef. 221.1532.

2-(4-Isopropoxy-3-(prop-1-en-1-yl)phenyl)-N-(2-(perfluoroctylsulfonamido)ethyl)acetamid (138)

77

88

33

44

55

66

O

22 11

O

1010

99

11111212

1313

HN

1414

1515

NH

S

O

O

16161717

18181919

20202121 2323 F

FF

F F

FF

F F

FF

F F

F

FF

2222

F

C24H23F17N2O4S758.49 g/mol

77

88

33

44

55

66

O

22 11

O

99

1212

1313

HN

1414

1515

NH

S

O

O

16161717

18181919

20202121 2323 F

FF

F F

FF

F F

FF

F F

F

FF

2222

F

1010

1111

C24H23F17N2O4S758.49 g/mol

Eine Lösung von N -(2-Aminoethyl)-2-(4-isopropoxy-3-(prop-1-en-1-yl)phenyl)ac-etamid (78, 100 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq) und NEt3 (0.5 ml, 3.62 mmol, 10.0 eq) inDCM (2 ml) wurde mit Perfluoroctansulfonylfluorid (0.3 ml, 1.09 mmol, 3.0 eq)versetzt und für 3 d bei RT gerührt. Nach Zugabe von EtOAc (30 ml) wurde dasGemisch mit NaHCO3(aq) (3× 10 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Derso erhaltene braune Feststoff wurde chromatographisch (Kieselgel, CyH :EtOAc =5 : 1→ 3 : 1→ 1 : 1) gereinigt, um 138 als Gemisch von Stereoisomeren (trans : cis= 4 : 1, 187 mg, 0.25 mmol, 68 %) in Form eines farblosen Feststoffs zu erhalten.


Trans-138: 1H-NMR (700 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 7.27 (d, 1H, J =2.1Hz, H-4), 7.01 (dd, 1H, J =8.3, 2.1Hz, H-8), 6.85 (d, 1H, J =8.3Hz, H-7), 6.65-6.72 (m,1H, H-9), 6.25 (dq, 1H, J =15.9, 6.6Hz, H-10), 5.99 (bs, 1H, CONH ), 4.52 (sept.,1H, J =6.1Hz, H-12), 3.50 (s, 2H, H-2), 3.35-3.40 (m, 4H, H-14, H-15), 1.87 (dd,3H, J =6.6, 1.6Hz, H-11), 1.34 (d, 6H, J =6.1Hz, H-13);13C-NMR (125 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 174.7 (C-1), 154.5 (C-6), 129.1 (C-8),129.1 (C-5), 128.0 (C-4), 127.1 (C-10), 126.4 (C-3), 125.8 (C-9), 115.0 (C-7), 71.3(C-12), 46.0 (C-15), 43.0 (C-2), 40.4 (C-14), 22.3 (C-13), 19.0 (C-9);19F-NMR (658 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = -81.2 (t, 3F, J =9.9Hz, F-23), -112.9(t, 2F, J =14.7Hz), -120.6 (bs, 2F), -121.8 (bs, 2F), -121.9 (bs, 2F), -122.1 (bs,2F), -122.9 (bs, 2F), -126.4 (bs, 2F);Cis-138: 1H-NMR (700 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 7.15 (d, 1H, J =2.1Hz, H-4),7.06 (dd, 1H, J =8.3, 2.1Hz, H-8), 6.88 (d, 1H, J =8.3Hz, H-7), 6.47-6.52 (m,1H, H-9), 5.99 (bs, 1H, CONH ), 5.80 (dq, 1H, J =11.7, 7.1Hz, H-10), 4.52 (sept.,1H, J =6.1Hz, H-12), 3.51 (s, 2H, H-2), 3.35-3.40 (m, 4H, H-14, H-15), 1.81 (dd,3H, J =7.1, 1.8Hz, H-11), 1.31 (d, 6H, J =6.1Hz, H-13);13C-NMR (125 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 174.7 (C-1), 155.5 (C-6), 131.8 (C-4),129.3 (C-8), 128.6 (C-5), 127.1 (C-10), 125.7 (C-3), 125.6 (C-9), 114.7 (C-7), 71.2(C-12), 40.1 (C-15), 42.9 (C-2), 40.5 (C-14), 22.3 (C-13), 14.9 (C-11);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3306, 1646, 1537, 1492, 1430, 1370, 1201, 1148, 955,814, 745, 706, 660, 603, 553, 527, 503, 483, 479, 475, 471, 467, 460, 455, 451, 446,439, 431, 424, 422, 417, 414, 409, 405;MS (EI): m/z = 511 ([CH2NHSO2R]]+), 540 ([NHCH2CH2NHSO2R]]+), 552, 668,697, 715 ([M - iPr]+), 739 ([M -F]+), 758 ([M]+);HRMS (EI): ber. für C24H23F17N2O4S [M+] 758.11016, gef. 758.11081.


3.4 Synthesevorschriften für Ru-Carbenkomplexe(1,3-Bis-(2,4,6-trimethylphenyl)-2-imidazolidinylidene)dichloro(o-isopropoxyphenylmethylen)ruthenium (Ru-4)71,72

11

Ru

N

22

N

99

1010

1515

1414 1313

1212

1111

O

16161717

Mes33

77

6644

55

88

Cl

Cl

C31H38Cl2N2ORu626.62 g/mol

1,3-Dimesityl-4,5-dihydro-1H -imidazol-3-iumchlorid (520 mg, 1.52 mmol, 1.25 eq)wurde in 30 ml Hexan suspendiert, mit Kalium-2-methylbutan-2-olat (25 w/w%in Toluol, 184 mg, 1.46 mmol, 1.20 eq, 0.8 ml) versetzt und 30 min gerührt. Ben-zylidene-bis(tricyclohexylphosphine)dichlororuthenium (Ru-1, 1000 mg, 1.22 mmol,1.00 eq) wurde zugegeben und das Gemisch für 30 min refluxiert. Anschließendwurde das braune Gemisch auf RT abgekühlt, mit 1-Isopropoxy-2-vinylbenzol(257 mg, 1.58 mmol, 1.30 eq) in 30 ml DCM und CuCl (134.1 mg, 1.35 mmol,1.10 eq) versetzt und für 1 h bei 40 ◦C gerührt. Das Gemisch wurde auf Kieselgelaufgezogen und säulenchromatographisch (Kieselgel, CyH :EtOAc = 50 : 1→ 20 : 1→ 4 : 1) getrennt. Ru-4 wurde als grünes Pulver (619 mg, 0.99 mmol, 81 %) er-halten.1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 16.50 (s, 1H, H-9), 7.52 – 7.58 (m, 1H),7.07 (s, 4H, H-6), 6.96 (dd, 1H, J =7.6, 1.8Hz), 6.90 (td, 1H, J =7.4, 0.6Hz),6.83 (d, 1H, J =8.4Hz), 4.88 (sept., 1H, J =6.1Hz, H-16), 4.16 (s, 4H, H-2), 2.34– 2.52 (m, 18H, 5, H-8), 1.22 (d, 6H, J =6.1Hz, H-17);13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ/ppm = 296.1, 211.4 152.6, 145.7, 139.4, 130.0,129.9, 122.9, 122.7, 113.5, 75.5, 52.1, 21.5, 21.4.

3.4 Synthesevorschriften für Ru-Carbenkomplexe 157

(1,3-Dimesitylimidazolidin-2-yliden)dichloro(2-isopropoxy-5-(2-oxo-2-(per-fluorphenoxy)ethyl)benzyliden)ruthenium(II) (Ru-25)

1414 1515

1616

17171010

1111O

1818

1919O

O

Cl2Ru99

1212

1313

88

N

77

N66Mes

44 33

2211

55

2020

2323

2222

2121F

F

FF

F

C39H39Cl2F5N2O3Ru850.71 g/mol

Eine Lösung von 2-(4-Isopropoxy-3-(prop-1-en-1-yl)phenyl)essigsäureperfluorphe-nylester (91, 64 mg, 161 µmol, 1.0 eq) in DCM (10 ml) wurde mit (1,3-Dimesityl-imidazolidin-2-yliden)dichloro(3-phenyl-1H-inden-1-yliden)(pyridyl)ruthenium(II)(Ru-16, 240 mg, 321 µmol, 2.0 eq) versetzt und für 18 h auf 40 ◦C erhitzt. An-schließend wurde das Gemisch chromatographisch (Kieselgel, CyH :EtOAc = 25 : 1→ DCM :CyH = 1 : 1) gereinigt, um Ru-25 (77 mg, 91 µmol, 56 %) als grünenFeststoff zu erhalten.m. p. 188-190 ◦C;1H-NMR (700 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 16.50 (s, 1H, H-9), 7.55 (dd, 1H, J =8.4,2.0Hz, H-15), 7.08 (s, 4H, H-3), 6.93 (d, 1H, J =2.0Hz, H-17), 6.85 (d, 1H,J =8.4Hz, H-14), 4.88 (sept., 1H, J =6.1Hz, H-12), 4.16 (s, 4H, H-7), 4.01 (s,2H, H-18), 2.30-2.50 (m, 18H, H-1, H-5), 1.24 (d, 6H, J =6.1Hz, H-13);13C-NMR (175 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 294.3 (C-9), 210.5 (C-8), 168.1 (C-19),151.9 (C-11), 145.7 (C-10), 141.6 (d, J =250.1Hz, C-21), 138.9 (d, J =251.5Hz,C-23), 139.3 (C-2, C-4, C-6), 138.3 (d, J =248.3Hz, C-22), 130.2 (C-15), 129.7 (C-3), 126.7 (C-16), 123.1 (C-17), 113.6 (C-14), 76.0 (C-12), 51.9 (C-7), 39.1 (C-18),21.3 (C-13), 21.2 (C-1, C-5);19F-NMR (658 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = -153.1 - -153.0 (m, 2F, F-21), -158.9 (t,1F, J =21.6Hz, F-23), -163.2 - -163.1 (m, 2F, F-22);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 2916, 1782, 1518, 1487, 1419, 1265, 1219, 1143, 1098,999, 919, 852, 647, 616, 593, 580, 554, 505, 496, 486, 469, 444, 430, 426, 420, 414,409, 403;MS (ESI): m/z = 405, 441, 737, 779, 815 ([M -Cl]+), 856;HRMS (ESI): ber. für C39H39ClF5N2O3Ru [M -Cl+] 815.1607, gef. 815.1627.


(1,3-Dimesitylimidazolidin-2-yliden)dichloro(5-(2-((2-(5-(dimethylamino)naphthalen-1-sulfonamido)ethyl)amino)-2-oxoethyl)-2-isopropoxybenzyli-den)ruthenium(II) (Ru-28)

1414 1515

1616

17171010

1111O

1818

1919NH

O

Cl2Ru99

2020

1212

1313

2121

HN S2222

O

O

2323 2424

2525

26263232

2727

29293030

3131

88

N

77

N66Mes

44 33

2211

55

N

2828

C47H57Cl2N5O4RuS960.26 g/mol

Eine Lösung von (1,3-Dimesitylimidazolidin-2-yliden)dichloro(3-phenyl-1H-inden-1-yliden)(pyridyl)ruthenium(II) (Ru-16, 100 mg, 134 µmol, 1.0 eq) und N -(2-(5-(Dimethylamino)naphthalen-1-sulfonamido)ethyl)-2-(4-isopropoxy-3-(prop-1-en-1-yl)phenyl)acetamid (94, 75 mg, 147 µmol, 1.1 eq) in DCM (10 ml) wurde für 19 hauf 40 ◦C erhitzt. Dabei wurde ein Farbumschlag von rot nach grün beobach-tet. Das Gemisch wurde anschließend chromatographisch (Kieselgel, DCM →CyH :EtOAc = 2 : 1→ 3 : 2→ 1 : 1→ 2 : 3) gereinigt, um Ru-28 (52 mg, 54 µmol,41 %) als hellgrünen Feststoff zu erhalten.1H-NMR (700 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 16.49 (s, 1H, H-9), 8.54 (d, 1H, J =8.5Hz,H-25), 8.23 (d, 1H, J =8.6Hz, H-31), 8.15-8.19 (m, 1H, H-23), 7.55-7.60 (m, 1H,H-30), 7.49-7.54 (m, 1H, H-24), 7.21 (d, 1H, J =7.5Hz, H-29), 7.17 (dd, 1H,J =8.4, 1.9Hz, H-15), 7.05 (s, 4H, H-3), 6.77 (d, 1H, J =1.9Hz, H-17), 6.73 (d,1H, J =8.4Hz, H-14), 5.71 (t, 1H, J =5.6Hz, NH ), 5.65 (t, 1H, J =5.6Hz, NH ),4.85 (sept., 1H, J =6.1Hz, H-12), 4.15 (s, 4H, H-7), 3.36 (s, 2H, H-18), 3.14-3.19(m, 2H, H-20), 2.90-2.94 (m, 2H, H-21), 2.87 (s, 6H, H-28), 2.25-2.60 (m, 18H,H-1, H-5), 1.22 (d, 6H, J =6.1Hz, H-13);13C-NMR (175 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 294.7 (C-9), 210.5 (C-8), 172.7 (C-19),152.6 (C-27), 151.6 (C-11), 145.6 (C-10), 139.4 (C-2, C-4, C-6), 135.0 (C-22), 130.8(C-25), 130.5 (C-15), 130.4 (C-26), 130.1 (C-23), 129.9 (C-32), 129.7 (C-3), 129.0(C-16), 128.8 (C-30), 123.6 (C-24), 123.4 (C-17), 119.1 (C-31), 115.6 (C-29), 113.7(C-14), 75.9 (C-12), 51.9 (C-7), 45.6 (C-28), 44.3 (C-21), 42.3 (C-18), 39.7 (C-20),21.3 (C-1, C-5), 21.3 (C-13), ;FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3262, 3084, 2918, 2852, 1637, 1568, 1485, 1447, 1418,

3.4 Synthesevorschriften für Ru-Carbenkomplexe 159

1398, 1374, 1306, 1293, 1260, 1236, 1161, 1136, 1105, 1075, 945, 927, 891, 852,838, 803, 783, 733, 710, 683, 646, 619, 602, 570, 535;MS (APCI): m/z = 484, 498, 924 ([M -Cl]+), 960 ([M+H]+);HRMS (APCI): ber. für [C47H58Cl2N5O4RuS [MH+] 960.2625, gef. 960.2635.

(1,3-Dimesitylimidazolidin-2- yliden)(chloro)bis(3-methyl-3H-1λ4-imidazol-1-yl)(o-isopropoxyphenylmethylen)rutheniumyliumchlorid (Ru-29)

1010 1717

1616

15151414

1111

99Ru

O

12122020

1313

88

N

77

N66

Mes

Cl

N1818

N1919

2121

N

N

Cl

4433

22

55

11

C39H50Cl2N6ORu790.83 g/mol

Eine Lösung von (1,3-Bis-(2,4,6-trimethylphenyl)-2-imidazolidinylidene)dichloro(o-isopropoxyphenylmethylen)ruthenium (Ru-4, 100 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq) inDCM (10 ml) wurde mit N -Methylimidazol (26.2 mg, 0.32 mmol, 2.0 eq) versetztund für 19 h bei RT gerührt. Das Gemisch wurde chromatographisch (Kieselgel,DCM :MeOH = 1 : 0 → 25 : 1) gereinigt, um Ru-29 (63 mg, 0.08 mmol, 50 %)als grünen Feststoff zu erhalten. Dabei wurden außerdem 31 mg (31 %) (1,3-Bis-(2,4,6-trimethylphenyl)-2-imidazolidinylidene)dichloro(o-isopropoxyphenylmethy-len)ruthenium (Ru-4) zurückgewonnen.1H-NMR (700 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 16.32 (s, 1H, H-9), 8.03 (d, 1H, J =7.5Hz,H-17), 7.76 (t, 1H, J =7.8Hz, H-15), 7.50-7.63 (m, 2H, H-18), 7.23 (t, 1H, J =7.5Hz,H-16), 6.79 (d, 1H, J =8.3Hz, H-14), 6.55 (s, 4H, H-3), 6.18 (s, 2H, H-19), 5.67(bs, 2H, H-20), 4.72-4.80 (m, 1H, H-12), 3.88 (s, 4H, H-7), 3.29 (s, 6H, H-21),2.39-2.50 (m, 18H, H-1, H-5), 0.57 (d, 6H, J =6.6Hz, H-13);13C-NMR (175 MHz, CD2Cl2): δ/ppm = 307.7 (C-9), 197.2 (C-8), 155.1 (C-11),147.0 (C-10), 141.0 (C-18), 138.6 (C-6), 137.6 (C-2), 136.2 (C-4), 132.7 (C-15),131.8 (C-20), 130.1 (C-6), 129.0 (C-3), 126.1 (C-17), 123.8 (C-16), 119.4 (C-19),115.4 (C-14), 76.9 (C-12), 52.1 (C-7), 34.5 (C-21), 19.4 (C-1), 19.2 (C-5), 19.2(C-13);FT-IR (ATR): νmax/cm-1 = 3347, 3133, 2921, 1925, 1679, 1630, 1598, 1586, 1538,1522, 1480, 1452, 1407, 1383, 1262, 1236, 1161, 1095, 1036, 948, 851, 753, 662,


617, 580, 484, 405;MS (ESI): m/z = 673 ([M -Cl - C3H6N2]+), 724, 755 ([M -Cl]+);HRMS (ESI): ber. für C39H50ClN6ORu [M -Cl]+ 755.2773, gef. 755.2777.

4 Anhang4.1 Kristallographische DatenDie aufgeführten Molekülstrukturen wurden mit einem Oxford Diffraction XCa-libur (4-Circle Diffractometer, CCD Detector) Diffraktometer oder einem AgilentTechnologies SuperNova Diffraktometer (CuK1 Strahlung, λ = 1.54053 Å; CuK2Strahlung λ = 1.54439 Å) aufgenommen. Die Datenerfassung erfolgte mit demProgramm CrysAlis. Nach semiempirischer Absorptionskorrektur durch Anglei-chen symmetriegleicher Reflexe (CrysAlis RED) wurden Strukturlösungen undVerfeinerungen mit SHELXL vorgenommen. Es wurden die Positionen der Wasser-stoffatome für idealisierte Positionen berechnet und die Koordination aller andererAtome mit anisotropen Auslenkungsparametern verfeinert.

4.1.1 Kristallstrukturdaten von (19)

Tabelle 4.1: Crystal data and structure refinement for 19.Identification code cu-760Empirical formula C9 H9 N O2Formula weight 163.17Temperature 150.00(10) KWavelength 1.54184 ÅCrystal system MonoclinicSpace group P21/cUnit cell dimensions a = 11.0781(3) Å α = 90◦

b = 6.05131(14) Å β = 110.708(3)◦

c = 12.1969(4) Å γ = 90◦

Volume 764.82(4) Å3

Z 4Density (calculated) 1.417 Mg/m3

Absorption coefficient 0.835 mm−1

F(000) 344Crystal size 0.22× 0.19× 0.11 mm3

Theta range for data collection 4.27 to 67.48◦

Index ranges -13 ≤ h ≤ 13, -6 ≤ k ≤ 7, -9 ≤ l ≤ 14

162 4 Anhang

Tabelle 4.1: Crystal data and structure refinement for 19 (Fortsetzung).Reflections collected 2537Independent reflections 1375 [R(int) = 0.0140]Completeness to theta = 67.48◦ 99.5 %Absorption correction Semi-empirical from equivalentsMax. and min. transmission 0.9138 and 0.8377Refinement method Full-matrix least-squares on F2

Data / restraints / parameters 1375 / 0 / 110Goodness-of-fit on F2 1.051Final R indices [I > 2sigma(I)] R1 = 0.0336, wR2 = 0.0859R indices (all data) R1 = 0.0361, wR2 = 0.0878Extinction coefficient 0.0127(11)Largest diff. peak and hole 0.261 and -0.170 e.Å−3

Tabelle 4.2: Atomic coordinates (×104) and equivalent isotropic displacement parameters (Å2×103) for 19. U(eq) is defined as one third of the trace of the orthogonalized Uij tensor.

x y z U(eq)

N(1) 3393(1) 187(2) 3926(1) 21(1)O(1) 5043(1) 2697(2) 4300(1) 26(1)O(2) 1461(1) −1658(2) 3249(1) 28(1)C(1) 3910(1) 2201(2) 3816(1) 20(1)C(2) 2854(1) 3629(2) 3016(1) 22(1)C(3) 1640(1) 2155(2) 2655(1) 21(1)

x y z U(eq)

C(4) 2091(1) −3(2) 3277(1) 21(1)C(5) 2983(1) 4227(2) 1810(1) 27(1)C(6) 3297(1) 2096(3) 1317(1) 30(1)C(7) 2250(1) 824(3) 1001(1) 30(1)C(8) 1208(1) 2068(2) 1284(1) 26(1)C(9) 1537(1) 4462(2) 1069(1) 28(1)

Tabelle 4.3: Bond lengths [Å] and angles [◦] for 19.

N(1)-C(1) 1.3739(16)N(1)-C(4) 1.3824(16)O(1)-C(1) 1.2204(15)O(2)-C(4) 1.2145(16)C(1)-C(2) 1.5033(16)C(2)-C(3) 1.5419(17)C(2)-C(5) 1.5698(17)C(3)-C(4) 1.5042(17)C(3)-C(8) 1.5692(17)C(5)-C(6) 1.515(2)C(5)-C(9) 1.5428(18)C(6)-C(7) 1.330(2)C(7)-C(8) 1.5159(19)

C(8)-C(9) 1.5388(19)

C(1)-N(1)-C(4) 113.85(10)O(1)-C(1)-N(1) 124.32(11)O(1)-C(1)-C(2) 127.19(12)N(1)-C(1)-C(2) 108.49(10)C(1)-C(2)-C(3) 104.67(10)C(1)-C(2)-C(5) 115.59(10)C(3)-C(2)-C(5) 103.00(10)C(4)-C(3)-C(2) 104.91(9)C(4)-C(3)-C(8) 115.45(10)C(2)-C(3)-C(8) 103.34(10)O(2)-C(4)-N(1) 123.85(12)

O(2)-C(4)-C(3) 128.08(11)N(1)-C(4)-C(3) 108.06(10)C(6)-C(5)-C(9) 100.46(11)C(6)-C(5)-C(2) 106.60(10)C(9)-C(5)-C(2) 98.66(10)C(7)-C(6)-C(5) 107.99(12)C(6)-C(7)-C(8) 107.63(13)C(7)-C(8)-C(9) 100.56(11)C(7)-C(8)-C(3) 106.82(10)C(9)-C(8)-C(3) 98.54(10)C(8)-C(9)-C(5) 94.18(10)

Tabelle 4.4: Anisotropic displacement parameters (Å2×103) for 19. The anisotropic displacementfactor exponent takes the form: −2π2[h2a∗2U11 + ...+ 2hka∗b∗U12].

U11 U22 U33 U23 U13 U12

N(1) 20(1) 20(1) 21(1) 4(1) 4(1) 2(1)O(1) 21(1) 26(1) 26(1) 5(1) 2(1) −2(1)O(2) 24(1) 26(1) 33(1) 1(1) 9(1) −4(1)C(1) 22(1) 21(1) 17(1) 0(1) 6(1) 0(1)C(2) 22(1) 20(1) 21(1) 2(1) 6(1) 2(1)C(3) 20(1) 24(1) 20(1) 0(1) 6(1) 3(1)C(4) 20(1) 24(1) 19(1) −2(1) 8(1) 0(1)C(5) 25(1) 28(1) 26(1) 9(1) 8(1) 2(1)C(6) 32(1) 40(1) 23(1) 9(1) 14(1) 12(1)C(7) 39(1) 33(1) 19(1) 1(1) 10(1) 8(1)C(8) 23(1) 30(1) 20(1) 1(1) 2(1) 2(1)C(9) 28(1) 31(1) 22(1) 7(1) 6(1) 7(1)

4.1 Kristallographische Daten 163


Tabelle 4.5: Crystal data and structure refinement for 21.Identification code cu-768Empirical formula C9 H16 Cl N OFormula weight 189.68Temperature 150.00(10) KWavelength 1.54184 ÅCrystal system MonoclinicSpace group P21/mUnit cell dimensions a = 6.32638(18) Å α = 90◦

b = 6.8847(2) Å β = 103.483(3)◦

c = 11.4604(3) Å γ = 90◦

Volume 485.41(3) Å3



F(000) 204Crystal size 0.36× 0.18× 0.04 mm3


Index ranges -6 ≤ h ≤ 7, -8 ≤ k ≤ 7, -13 ≤ l ≤ 13Reflections collected 1877Independent reflections 952 [R(int) = 0.0205]Completeness to theta = 67.46◦ 99.9 %Absorption correction Semi-empirical from equivalentsMax. and min. transmission 0.8859 and 0.4011Refinement method Full-matrix least-squares on F2



x y z U(eq)

N(1) 3392(3) 7500 3761(2) 30(1)C(1) 2351(3) 5739(3) 3105(1) 35(1)C(2) 1554(2) 6368(3) 1795(1) 29(1)C(3) 3045(2) 5872(3) 928(1) 24(1)

x y z U(eq)

C(4) 5318(2) 6532(3) 1548(1) 22(1)C(5) 2382(4) 7500 0(2) 26(1)O(1) 2151(4) 3122(4) 5630(2) 33(1)Cl(1) 2310(1) 7500 6302(1) 24(1)

164 4 Anhang


N(1)-C(1) 1.496(2)N(1)-C(1)#1 1.496(2)C(1)-C(2) 1.531(2)C(2)-C(2)#1 1.558(4)C(2)-C(3) 1.559(2)C(3)-C(4) 1.518(2)C(3)-C(5) 1.534(2)

C(4)-C(4)#1 1.333(3)C(5)-C(3)#1 1.534(2)

C(1)-N(1)-C(1)#1 108.3(2)N(1)-C(1)-C(2) 105.61(16)C(1)-C(2)-C(2)#1 106.44(11)C(1)-C(2)-C(3) 116.95(15)

C(2)#1-C(2)-C(3) 102.65(9)C(4)-C(3)-C(5) 100.49(14)C(4)-C(3)-C(2) 106.50(12)C(5)-C(3)-C(2) 100.00(14)C(4)#1-C(4)-C(3) 107.41(9)C(3)#1-C(5)-C(3) 93.84(17)

Symmetry transformations used to generate equivalent atoms: #1 x,-y+3/2,z


U11 U22 U33 U23 U13 U12

N(1) 22(1) 54(2) 17(1) 0 8(1) 0C(1) 28(1) 54(1) 26(1) 6(1) 9(1) −13(1)C(2) 16(1) 47(1) 22(1) 0(1) 3(1) −9(1)C(3) 24(1) 28(1) 21(1) −2(1) 5(1) −5(1)C(4) 17(1) 31(1) 20(1) 2(1) 7(1) 4(1)C(5) 23(1) 35(1) 19(1) 0 3(1) 0O(1) 26(1) 29(1) 39(1) −4(1) −7(1) 4(1)Cl(1) 23(1) 27(1) 20(1) 0 3(1) 0


Tabelle 4.9: Crystal data and structure refinement for 30.Identification code cu-817Empirical formula C15 H13 N O2Formula weight 239.26Temperature 150.00(10) KWavelength 1.54184 ÅCrystal system OrthorhombicSpace group PbcaUnit cell dimensions a = 11.88017(10) Å α = 90◦

b = 16.22599(17) Å β = 90◦

c = 24.2767(2) Å γ = 90◦

Volume 4679.76(7) Å3



F(000) 2016Crystal size 0.39× 0.32× 0.30 mm3


Tabelle 4.9: Crystal data and structure refinement for 30 (Fortsetzung).Theta range for data collection 3.64 to 67.49◦




x y z U(eq)

O(1) 7740(1) 5335(1) 6534(1) 33(1)O(2) 11262(1) 4520(1) 7054(1) 36(1)N(1) 9444(1) 4746(1) 6760(1) 22(1)C(1) 8682(1) 5399(1) 6718(1) 24(1)C(2) 9238(1) 6160(1) 6938(1) 23(1)C(3) 10440(1) 5897(1) 7095(1) 23(1)C(4) 10484(1) 4985(1) 6977(1) 24(1)C(5) 8753(1) 6489(1) 7497(1) 25(1)C(6) 8700(1) 5764(1) 7889(1) 27(1)C(7) 9753(1) 5570(1) 8025(1) 27(1)C(8) 10532(1) 6144(1) 7718(1) 25(1)C(9) 9811(1) 6931(1) 7711(1) 27(1)C(10) 9197(1) 3942(1) 6549(1) 23(1)C(11) 8235(1) 3535(1) 6723(1) 29(1)C(12) 7967(1) 2783(1) 6484(1) 38(1)C(13) 8646(1) 2444(1) 6081(1) 39(1)C(14) 9610(1) 2851(1) 5914(1) 34(1)C(15) 9888(1) 3603(1) 6149(1) 27(1)

x y z U(eq)

O(3) 3146(1) 7317(1) 5039(1) 32(1)O(4) 301(1) 5734(1) 5730(1) 32(1)N(2) 1626(1) 6677(1) 5446(1) 23(1)C(16) 2529(1) 6728(1) 5075(1) 24(1)C(17) 2584(1) 5929(1) 4764(1) 25(1)C(18) 1612(1) 5400(1) 4986(1) 26(1)C(19) 1070(1) 5922(1) 5426(1) 24(1)C(20) 3654(1) 5405(1) 4906(1) 30(1)C(21) 3730(1) 5377(1) 5531(1) 32(1)C(22) 2896(1) 4907(1) 5713(1) 33(1)C(23) 2228(1) 4616(1) 5217(1) 32(1)C(24) 3180(1) 4542(1) 4790(1) 34(1)C(25) 1417(1) 7288(1) 5862(1) 23(1)C(26) 2259(1) 7455(1) 6242(1) 26(1)C(27) 2068(1) 8033(1) 6652(1) 30(1)C(28) 1039(1) 8428(1) 6683(1) 32(1)C(29) 204(1) 8260(1) 6301(1) 32(1)C(30) 389(1) 7688(1) 5885(1) 28(1)


O(1)-C(1) 1.2095(15)O(2)-C(4) 1.2083(15)N(1)-C(1) 1.3970(15)N(1)-C(4) 1.3987(15)N(1)-C(10) 1.4314(15)C(1)-C(2) 1.4983(17)C(2)-C(3) 1.5385(16)C(2)-C(5) 1.5675(15)C(3)-C(4) 1.5085(17)C(3)-C(8) 1.5691(16)C(5)-C(6) 1.5144(17)C(5)-C(9) 1.5374(17)C(6)-C(7) 1.3310(18)C(7)-C(8) 1.5092(17)C(8)-C(9) 1.5376(17)C(10)-C(15) 1.3856(17)C(10)-C(11) 1.3861(17)C(11)-C(12) 1.3887(19)C(12)-C(13) 1.381(2)C(13)-C(14) 1.383(2)C(14)-C(15) 1.3869(18)O(3)-C(16) 1.2074(15)O(4)-C(19) 1.2133(15)N(2)-C(19) 1.3942(15)N(2)-C(16) 1.4027(15)N(2)-C(25) 1.4362(15)C(16)-C(17) 1.5023(17)C(17)-C(18) 1.5369(17)C(17)-C(20) 1.5684(17)C(18)-C(19) 1.5079(17)C(18)-C(23) 1.5705(17)C(20)-C(21) 1.5206(17)C(20)-C(24) 1.5350(19)C(21)-C(22) 1.325(2)

C(22)-C(23) 1.5170(18)C(23)-C(24) 1.5383(18)C(25)-C(30) 1.3850(17)C(25)-C(26) 1.3867(17)C(26)-C(27) 1.3864(18)C(27)-C(28) 1.3828(19)C(28)-C(29) 1.3843(19)C(29)-C(30) 1.3902(18)

C(1)-N(1)-C(4) 112.94(10)C(1)-N(1)-C(10) 122.13(9)C(4)-N(1)-C(10) 124.65(10)O(1)-C(1)-N(1) 124.18(11)O(1)-C(1)-C(2) 127.57(11)N(1)-C(1)-C(2) 108.25(9)C(1)-C(2)-C(3) 105.63(9)C(1)-C(2)-C(5) 115.34(10)C(3)-C(2)-C(5) 102.77(9)C(4)-C(3)-C(2) 104.88(9)C(4)-C(3)-C(8) 115.51(10)C(2)-C(3)-C(8) 103.42(9)O(2)-C(4)-N(1) 124.13(11)O(2)-C(4)-C(3) 127.64(11)N(1)-C(4)-C(3) 108.23(10)C(6)-C(5)-C(9) 100.60(9)C(6)-C(5)-C(2) 107.14(9)C(9)-C(5)-C(2) 98.74(9)C(7)-C(6)-C(5) 107.47(10)C(6)-C(7)-C(8) 107.92(11)C(7)-C(8)-C(9) 100.17(10)C(7)-C(8)-C(3) 106.03(9)C(9)-C(8)-C(3) 99.37(9)C(5)-C(9)-C(8) 94.08(9)C(15)-C(10)-C(11) 120.80(11)

C(15)-C(10)-N(1) 119.48(10)C(11)-C(10)-N(1) 119.61(11)C(10)-C(11)-C(12) 118.75(12)C(13)-C(12)-C(11) 120.80(13)C(12)-C(13)-C(14) 120.05(12)C(13)-C(14)-C(15) 119.79(13)C(10)-C(15)-C(14) 119.80(12)C(19)-N(2)-C(16) 113.07(10)C(19)-N(2)-C(25) 123.29(9)C(16)-N(2)-C(25) 122.90(10)O(3)-C(16)-N(2) 123.89(11)O(3)-C(16)-C(17) 128.27(11)N(2)-C(16)-C(17) 107.81(10)C(16)-C(17)-C(18) 105.82(9)C(16)-C(17)-C(20) 113.14(10)C(18)-C(17)-C(20) 103.20(10)C(19)-C(18)-C(17) 104.85(10)C(19)-C(18)-C(23) 113.58(10)C(17)-C(18)-C(23) 103.19(10)O(4)-C(19)-N(2) 123.80(11)O(4)-C(19)-C(18) 127.77(11)N(2)-C(19)-C(18) 108.41(10)C(21)-C(20)-C(24) 100.19(11)C(21)-C(20)-C(17) 106.49(10)C(24)-C(20)-C(17) 99.03(10)C(22)-C(21)-C(20) 107.77(12)C(21)-C(22)-C(23) 107.83(11)C(22)-C(23)-C(24) 100.00(11)C(22)-C(23)-C(18) 105.98(10)C(24)-C(23)-C(18) 99.50(10)C(20)-C(24)-C(23) 94.32(10)C(30)-C(25)-C(26) 121.22(11)C(30)-C(25)-N(2) 120.21(10)C(26)-C(25)-N(2) 118.56(10)

166 4 Anhang

Tabelle 4.11: Bond lengths [Å] and angles [◦] for 30 (Fortsetzung).

C(27)-C(26)-C(25) 119.45(12)C(28)-C(27)-C(26) 119.85(12)

C(27)-C(28)-C(29) 120.35(12)C(28)-C(29)-C(30) 120.39(12)

C(25)-C(30)-C(29) 118.74(12)


U11 U22 U33 U23 U13 U12

O(1) 25(1) 43(1) 32(1) −8(1) −9(1) 6(1)O(2) 23(1) 32(1) 54(1) −11(1) −7(1) 7(1)N(1) 20(1) 24(1) 23(1) −2(1) 0(1) 0(1)C(1) 24(1) 31(1) 18(1) −1(1) 0(1) 4(1)C(2) 25(1) 24(1) 21(1) 2(1) 0(1) 4(1)C(3) 20(1) 24(1) 27(1) −1(1) 3(1) −2(1)C(4) 19(1) 26(1) 26(1) −3(1) 2(1) 0(1)C(5) 23(1) 27(1) 25(1) −4(1) 0(1) 4(1)C(6) 26(1) 33(1) 22(1) −3(1) 5(1) −6(1)C(7) 34(1) 27(1) 21(1) 1(1) −2(1) −2(1)C(8) 21(1) 26(1) 28(1) −3(1) −3(1) −2(1)C(9) 29(1) 24(1) 27(1) −3(1) 1(1) −1(1)C(10) 24(1) 23(1) 21(1) 2(1) −4(1) −1(1)C(11) 28(1) 34(1) 25(1) 7(1) −3(1) −5(1)C(12) 38(1) 34(1) 41(1) 13(1) −13(1) −15(1)C(13) 54(1) 24(1) 39(1) 0(1) −21(1) −3(1)C(14) 46(1) 29(1) 28(1) −4(1) −9(1) 9(1)C(15) 29(1) 27(1) 25(1) 1(1) −1(1) 2(1)O(3) 30(1) 32(1) 33(1) 2(1) 5(1) −8(1)O(4) 30(1) 34(1) 32(1) −4(1) 6(1) −10(1)N(2) 21(1) 24(1) 22(1) 0(1) 0(1) −2(1)C(16) 22(1) 29(1) 21(1) 4(1) −2(1) 0(1)C(17) 26(1) 30(1) 19(1) 1(1) −1(1) 1(1)C(18) 29(1) 28(1) 21(1) −2(1) −3(1) −3(1)C(19) 23(1) 27(1) 22(1) 1(1) −4(1) −3(1)C(20) 29(1) 36(1) 24(1) −1(1) 0(1) 6(1)C(21) 33(1) 36(1) 26(1) −3(1) −7(1) 11(1)C(22) 46(1) 32(1) 22(1) 2(1) −3(1) 13(1)C(23) 43(1) 25(1) 27(1) −1(1) 1(1) 0(1)C(24) 44(1) 33(1) 25(1) −4(1) −2(1) 9(1)C(25) 25(1) 21(1) 22(1) 2(1) 1(1) −3(1)C(26) 25(1) 26(1) 28(1) 1(1) −1(1) −2(1)C(27) 37(1) 26(1) 28(1) 0(1) −5(1) −6(1)C(28) 47(1) 21(1) 29(1) 0(1) 4(1) −1(1)C(29) 33(1) 27(1) 37(1) 3(1) 6(1) 5(1)C(30) 25(1) 28(1) 29(1) 3(1) −1(1) −1(1)



Tabelle 4.13: Crystal data and structure refinement for 34.Identification code cu-762Empirical formula C12 H18 I N O2 SFormula weight 367.23Temperature 150.00(10) KWavelength 1.54184 ÅCrystal system OrthorhombicSpace group PnmaUnit cell dimensions a = 28.3153(7) Å α = 90◦

b = 8.8208(2) Å β = 90◦

c = 5.5983(2) Å γ = 90◦

Volume 1398.25(7) Å3



F(000) 728Crystal size 0.14× 0.09× 0.09 mm3


Index ranges -33 ≤ h ≤ 26, -10 ≤ k ≤ 9, -6 ≤ l ≤ 6Reflections collected 4839Independent reflections 1354 [R(int) = 0.0301]Completeness to theta = 67.50◦ 100 %Absorption correction Semi-empirical from equivalentsMax. and min. transmission 0.2752 and 0.1728Refinement method Full-matrix least-squares on F2

Data / restraints / parameters 1354 / 0 / 88Goodness-of-fit on F2 1.055Final R indices [I > 2sigma(I)] R1 = 0.0347, wR2 = 0.0897R indices (all data) R1 = 0.0366, wR2 = 0.0914Largest diff. peak and hole 0.043 and -0.944 e.Å−3


x y z U(eq)

I(1) 4054(1) 2500 883(1) 46(1)S(1) 2041(1) 2500 2977(2) 25(1)O(1) 2073(1) 1099(3) 4275(4) 36(1)N(1) 1537(1) 2500 1580(8) 25(1)C(1) 1409(1) 1120(4) 219(7) 33(1)C(2) 997(1) 1621(5) −1364(6) 30(1)

x y z U(eq)

C(3) 490(1) 1230(5) −463(6) 30(1)C(4) 457(1) 1748(4) 2121(5) 27(1)C(5) 207(2) 2500 −1655(8) 36(1)C(6) 2486(2) 2500 730(8) 27(1)C(7) 2983(2) 2500 1754(9) 29(1)C(8) 3330(2) 2500 −278(11) 35(1)

168 4 Anhang


I(1)-C(8) 2.150(5)S(1)-O(1)#1 1.436(3)S(1)-O(1) 1.436(3)S(1)-N(1) 1.629(4)S(1)-C(6) 1.780(5)N(1)-C(1) 1.481(4)N(1)-C(1)#1 1.481(4)C(1)-C(2) 1.530(5)C(2)-C(2)#1 1.551(8)C(2)-C(3) 1.560(5)C(3)-C(4) 1.520(4)C(3)-C(5) 1.531(5)C(4)-C(4)#1 1.327(7)

C(5)-C(3)#1 1.531(5)C(6)-C(7) 1.518(7)C(7)-C(8) 1.504(7)

O(1)#1-S(1)-O(1) 118.7(2)O(1)#1-S(1)-N(1) 107.30(14)O(1)-S(1)-N(1) 107.30(14)O(1)#1-S(1)-C(6) 108.27(14)O(1)-S(1)-C(6) 108.27(14)N(1)-S(1)-C(6) 106.3(2)C(1)-N(1)-C(1)#1 110.5(4)C(1)-N(1)-S(1) 117.5(2)C(1)#1-N(1)-S(1) 117.5(2)

N(1)-C(1)-C(2) 104.3(3)C(1)-C(2)-C(2)#1 106.8(2)C(1)-C(2)-C(3) 116.8(3)C(2)#1-C(2)-C(3) 102.8(2)C(4)-C(3)-C(5) 99.4(3)C(4)-C(3)-C(2) 107.4(3)C(5)-C(3)-C(2) 100.3(3)C(4)#1-C(4)-C(3) 107.5(2)C(3)#1-C(5)-C(3) 94.0(4)C(7)-C(6)-S(1) 112.9(3)C(8)-C(7)-C(6) 108.7(4)C(7)-C(8)-I(1) 113.2(4)

Symmetry transformations used to generate equivalent atoms: #1 x,-y+1/2,z


U11 U22 U33 U23 U13 U12

I(1) 22(1) 31(1) 86(1) 0 5(1) 0S(1) 21(1) 20(1) 34(1) 0 1(1) 0O(1) 32(1) 33(1) 43(1) 13(1) 0(1) 1(1)N(1) 21(2) 14(2) 39(2) 0 0(2) 0C(1) 28(2) 18(2) 53(2) −8(2) −3(2) −1(1)C(2) 23(2) 36(2) 30(2) −8(2) 3(1) −1(1)C(3) 26(2) 35(2) 29(2) −12(2) 5(1) −7(2)C(4) 28(2) 32(2) 22(2) 1(1) 3(1) −2(2)C(5) 24(3) 65(4) 20(2) 0 0(2) 0C(6) 22(2) 24(2) 36(2) 0 1(2) 0C(7) 20(2) 27(2) 41(3) 0 2(2) 0C(8) 19(2) 31(3) 55(3) 0 3(2) 0


Tabelle 4.17: Crystal data and structure refinement for 35.Identification code cu-775Empirical formula C16 H18 Br N O2 SFormula weight 368.28Temperature 150.00(10) KWavelength 1.54184 ÅCrystal system TriclinicSpace group P-1


Tabelle 4.17: Crystal data and structure refinement for 35 (Fortsetzung).Unit cell dimensions a = 6.9273(3) Å α = 72.447(5)◦

b = 9.5490(6) Å β = 76.230(4)◦

c = 12.4030(7) Å γ = 85.764(4)◦

Volume 759.75(7) Å3



F(000) 376Crystal size 0.27× 0.11× 0.05 mm3





x y z U(eq)

Br(1) 10537(1) 1643(1) 860(1) 38(1)S(1) 2040(1) 2666(1) 4939(1) 22(1)O(1) 2714(3) 2791(2) 5916(2) 29(1)O(2) 234(3) 1893(2) 5122(2) 29(1)N(1) 1791(3) 4311(2) 4132(2) 23(1)C(1) 3189(4) 5471(3) 4013(2) 28(1)C(2) 3020(4) 6669(3) 2902(2) 28(1)C(3) 1564(4) 6096(3) 2340(2) 27(1)C(4) 808(4) 4593(3) 3156(2) 27(1)C(5) 4951(4) 6995(3) 1912(3) 33(1)C(6) 5752(4) 5524(3) 1774(3) 35(1)

x y z U(eq)

C(7) 4509(4) 5005(3) 1325(2) 34(1)C(8) 2871(4) 6121(3) 1125(2) 30(1)C(9) 4028(5) 7549(3) 846(3) 37(1)C(10) 3962(4) 1835(3) 4119(2) 21(1)C(11) 5898(4) 1853(3) 4254(2) 24(1)C(12) 7417(4) 1301(3) 3548(3) 28(1)C(13) 7047(4) 746(3) 2704(2) 26(1)C(14) 5103(4) 716(3) 2584(2) 27(1)C(15) 3555(4) 1243(3) 3299(2) 25(1)C(16) 8701(4) 117(3) 1966(3) 37(1)


Br(1)-C(16) 1.965(3)S(1)-O(2) 1.4363(19)S(1)-O(1) 1.4376(19)S(1)-N(1) 1.610(2)S(1)-C(10) 1.767(2)N(1)-C(4) 1.473(3)N(1)-C(1) 1.476(3)C(1)-C(2) 1.525(4)C(2)-C(5) 1.563(4)C(2)-C(3) 1.565(4)C(3)-C(4) 1.530(4)C(3)-C(8) 1.557(4)C(5)-C(6) 1.515(4)C(5)-C(9) 1.539(4)C(6)-C(7) 1.325(4)C(7)-C(8) 1.511(4)C(8)-C(9) 1.538(4)C(10)-C(11) 1.392(3)C(10)-C(15) 1.393(3)C(11)-C(12) 1.382(4)C(12)-C(13) 1.387(4)

C(13)-C(14) 1.393(4)C(13)-C(16) 1.497(4)C(14)-C(15) 1.388(4)

O(2)-S(1)-O(1) 119.95(12)O(2)-S(1)-N(1) 107.29(11)O(1)-S(1)-N(1) 106.97(11)O(2)-S(1)-C(10) 107.54(11)O(1)-S(1)-C(10) 107.79(11)N(1)-S(1)-C(10) 106.61(11)C(4)-N(1)-C(1) 114.2(2)C(4)-N(1)-S(1) 121.12(17)C(1)-N(1)-S(1) 120.04(18)N(1)-C(1)-C(2) 105.6(2)C(1)-C(2)-C(5) 116.0(2)C(1)-C(2)-C(3) 107.3(2)C(5)-C(2)-C(3) 102.5(2)C(4)-C(3)-C(8) 116.6(2)C(4)-C(3)-C(2) 107.4(2)C(8)-C(3)-C(2) 102.8(2)N(1)-C(4)-C(3) 105.4(2)

C(6)-C(5)-C(9) 99.8(2)C(6)-C(5)-C(2) 106.6(2)C(9)-C(5)-C(2) 100.0(2)C(7)-C(6)-C(5) 107.6(2)C(6)-C(7)-C(8) 108.0(2)C(7)-C(8)-C(9) 100.2(2)C(7)-C(8)-C(3) 107.1(2)C(9)-C(8)-C(3) 99.3(2)C(8)-C(9)-C(5) 94.0(2)C(11)-C(10)-C(15) 120.5(2)C(11)-C(10)-S(1) 119.44(19)C(15)-C(10)-S(1) 119.98(19)C(12)-C(11)-C(10) 119.1(2)C(11)-C(12)-C(13) 121.2(2)C(12)-C(13)-C(14) 119.4(2)C(12)-C(13)-C(16) 120.5(2)C(14)-C(13)-C(16) 120.1(3)C(15)-C(14)-C(13) 120.2(2)C(14)-C(15)-C(10) 119.6(2)C(13)-C(16)-Br(1) 111.96(18)

170 4 Anhang


U11 U22 U33 U23 U13 U12

Br(1) 27(1) 46(1) 33(1) −4(1) 3(1) −6(1)S(1) 19(1) 22(1) 22(1) −9(1) 0(1) 0(1)O(1) 33(1) 30(1) 23(1) −11(1) −5(1) 2(1)O(2) 20(1) 29(1) 34(1) −11(1) 2(1) −3(1)N(1) 23(1) 22(1) 26(1) −8(1) −5(1) 0(1)C(1) 34(1) 29(1) 24(1) −10(1) −2(1) −10(1)C(2) 29(1) 25(1) 27(1) −9(1) 2(1) −1(1)C(3) 21(1) 29(1) 27(1) −5(1) −2(1) 2(1)C(4) 24(1) 32(1) 25(1) −7(1) −5(1) −5(1)C(5) 30(1) 31(1) 30(2) −3(1) 0(1) −7(1)C(6) 26(1) 40(2) 28(1) −4(1) 3(1) 6(1)C(7) 38(2) 35(2) 23(1) −10(1) 4(1) 6(1)C(8) 33(1) 32(1) 22(1) −5(1) −4(1) 0(1)C(9) 37(2) 35(2) 27(2) 2(1) 1(1) −2(1)C(10) 20(1) 18(1) 24(1) −7(1) −1(1) 0(1)C(11) 22(1) 21(1) 32(1) −10(1) −6(1) −2(1)C(12) 19(1) 25(1) 41(2) −11(1) −5(1) −2(1)C(13) 24(1) 20(1) 29(1) −6(1) 4(1) −2(1)C(14) 27(1) 24(1) 30(1) −11(1) −4(1) −1(1)C(15) 22(1) 26(1) 29(1) −12(1) −7(1) 1(1)C(16) 31(1) 28(1) 45(2) −13(1) 11(1) −2(1)


Tabelle 4.21: Crystal data and structure refinement for 96.Identification code cu-761Empirical formula C21 H24 N2 O2 SFormula weight 368.48Temperature 150.00(10) KWavelength 1.54184 ÅCrystal system MonoclinicSpace group P21/cUnit cell dimensions a = 13.78511(14) Å α = 90◦

b = 11.39039(12) Å β = 92.2618(9)◦

c = 11.65829(12) Å γ = 90◦

Volume 1829.13(3) Å3



F(000) 784Crystal size 0.34× 0.19× 0.13 mm3



Data / restraints / parameters 3289 / 0 / 238


Tabelle 4.21: Crystal data and structure refinement for 96 (Fortsetzung).Goodness-of-fit on F2 1.070Final R indices [I > 2sigma(I)] R1 = 0.0348, wR2 = 0.0898R indices (all data) R1 = 0.0360, wR2 = 0.0903Extinction coefficient 0.00192(19)Largest diff. peak and hole 0.362 and -0.386 e.Å−3


x y z U(eq)

S(1) 6673(1) 7531(1) 7016(1) 17(1)O(1) 6989(1) 8119(1) 8050(1) 23(1)O(2) 6584(1) 8199(1) 5974(1) 24(1)N(1) 5607(1) 6990(1) 7224(1) 20(1)N(2) 9639(1) 3068(1) 7722(1) 27(1)C(1) 5409(1) 6329(1) 8279(1) 24(1)C(2) 4362(1) 5908(1) 8086(1) 25(1)C(3) 4128(1) 6007(1) 6772(1) 25(1)C(4) 5050(1) 6476(2) 6243(1) 28(1)C(5) 3551(1) 6675(2) 8608(1) 29(1)C(6) 3726(1) 7940(2) 8267(2) 31(1)C(7) 3532(1) 8026(1) 7146(2) 30(1)C(8) 3223(1) 6827(1) 6712(1) 26(1)

x y z U(eq)

C(9) 2698(1) 6371(2) 7763(2) 32(1)C(10) 7466(1) 6333(1) 6744(1) 18(1)C(11) 7566(1) 6081(1) 5603(1) 21(1)C(12) 8120(1) 5111(1) 5273(1) 23(1)C(13) 8578(1) 4427(1) 6089(1) 22(1)C(14) 8523(1) 4682(1) 7273(1) 19(1)C(15) 7933(1) 5636(1) 7631(1) 17(1)C(16) 7828(1) 5819(1) 8826(1) 21(1)C(17) 8276(1) 5084(1) 9607(1) 26(1)C(18) 8882(1) 4167(2) 9262(1) 27(1)C(19) 9030(1) 3973(1) 8122(1) 22(1)C(20) 10543(1) 3488(2) 7239(2) 35(1)C(21) 9839(1) 2113(2) 8530(2) 40(1)


S(1)-O(1) 1.4321(11)S(1)-O(2) 1.4348(11)S(1)-N(1) 1.6198(12)S(1)-C(10) 1.7838(14)N(1)-C(4) 1.4732(19)N(1)-C(1) 1.4777(19)N(2)-C(19) 1.4196(19)N(2)-C(21) 1.458(2)N(2)-C(20) 1.468(2)C(1)-C(2) 1.529(2)C(2)-C(3) 1.557(2)C(2)-C(5) 1.561(2)C(3)-C(4) 1.531(2)C(3)-C(8) 1.559(2)C(5)-C(6) 1.516(2)C(5)-C(9) 1.542(2)C(6)-C(7) 1.327(3)C(7)-C(8) 1.512(2)C(8)-C(9) 1.538(2)C(10)-C(11) 1.373(2)C(10)-C(15) 1.437(2)C(11)-C(12) 1.406(2)C(12)-C(13) 1.364(2)C(13)-C(14) 1.415(2)C(14)-C(15) 1.430(2)C(14)-C(19) 1.438(2)

C(15)-C(16) 1.421(2)C(16)-C(17) 1.365(2)C(17)-C(18) 1.407(2)C(18)-C(19) 1.371(2)

O(1)-S(1)-O(2) 118.54(7)O(1)-S(1)-N(1) 107.43(6)O(2)-S(1)-N(1) 106.28(6)O(1)-S(1)-C(10) 109.83(6)O(2)-S(1)-C(10) 106.71(6)N(1)-S(1)-C(10) 107.55(6)C(4)-N(1)-C(1) 109.63(12)C(4)-N(1)-S(1) 118.89(10)C(1)-N(1)-S(1) 121.11(10)C(19)-N(2)-C(21) 115.41(14)C(19)-N(2)-C(20) 114.24(13)C(21)-N(2)-C(20) 110.47(13)N(1)-C(1)-C(2) 103.98(12)C(1)-C(2)-C(3) 106.24(12)C(1)-C(2)-C(5) 117.00(13)C(3)-C(2)-C(5) 102.66(12)C(4)-C(3)-C(2) 106.20(12)C(4)-C(3)-C(8) 116.65(13)C(2)-C(3)-C(8) 102.82(12)N(1)-C(4)-C(3) 103.97(12)C(6)-C(5)-C(9) 99.89(14)

C(6)-C(5)-C(2) 107.80(13)C(9)-C(5)-C(2) 99.52(13)C(7)-C(6)-C(5) 107.47(15)C(6)-C(7)-C(8) 107.82(15)C(7)-C(8)-C(9) 100.00(14)C(7)-C(8)-C(3) 108.14(12)C(9)-C(8)-C(3) 99.34(13)C(8)-C(9)-C(5) 93.57(12)C(11)-C(10)-C(15) 121.51(13)C(11)-C(10)-S(1) 114.72(11)C(15)-C(10)-S(1) 123.70(11)C(10)-C(11)-C(12) 120.38(14)C(13)-C(12)-C(11) 119.98(14)C(12)-C(13)-C(14) 121.45(14)C(13)-C(14)-C(15) 119.58(13)C(13)-C(14)-C(19) 120.88(13)C(15)-C(14)-C(19) 119.51(13)C(16)-C(15)-C(14) 118.58(13)C(16)-C(15)-C(10) 124.42(13)C(14)-C(15)-C(10) 116.99(13)C(17)-C(16)-C(15) 120.22(14)C(16)-C(17)-C(18) 121.50(14)C(19)-C(18)-C(17) 120.64(14)C(18)-C(19)-N(2) 123.24(14)C(18)-C(19)-C(14) 119.35(14)N(2)-C(19)-C(14) 117.36(13)


U11 U22 U33 U23 U13 U12

S(1) 17(1) 16(1) 19(1) 0(1) 2(1) 1(1)O(1) 24(1) 20(1) 24(1) −4(1) 0(1) 1(1)O(2) 27(1) 22(1) 23(1) 6(1) 4(1) 3(1)N(1) 18(1) 24(1) 18(1) 1(1) 1(1) 0(1)N(2) 20(1) 22(1) 39(1) 6(1) 6(1) 6(1)C(1) 21(1) 25(1) 25(1) 7(1) 1(1) 1(1)C(2) 23(1) 21(1) 32(1) 6(1) 1(1) −1(1)C(3) 23(1) 23(1) 29(1) −4(1) 1(1) −3(1)C(4) 22(1) 37(1) 24(1) −6(1) 1(1) −3(1)C(5) 22(1) 40(1) 25(1) 1(1) 4(1) −1(1)C(6) 23(1) 30(1) 41(1) −11(1) 2(1) 6(1)

172 4 Anhang

Tabelle 4.24: Anisotropic displacement parameters (Å2×103) for 96. The anisotropic displacementfactor exponent takes the form: −2π2[h2a∗2U11 + ...+ 2hka∗b∗U12] (Fortsetzung).

U11 U22 U33 U23 U13 U12

C(7) 24(1) 23(1) 41(1) 2(1) −2(1) 4(1)C(8) 20(1) 29(1) 28(1) 2(1) −3(1) −3(1)C(9) 19(1) 40(1) 36(1) 2(1) 2(1) −3(1)C(10) 15(1) 17(1) 22(1) −1(1) 2(1) −1(1)C(11) 22(1) 22(1) 19(1) 2(1) 1(1) −2(1)C(12) 25(1) 24(1) 20(1) −4(1) 5(1) −3(1)C(13) 20(1) 19(1) 27(1) −4(1) 7(1) 0(1)C(14) 14(1) 17(1) 25(1) 0(1) 4(1) −3(1)C(15) 14(1) 17(1) 21(1) 0(1) 2(1) −3(1)C(16) 20(1) 22(1) 21(1) −2(1) 2(1) 0(1)C(17) 27(1) 31(1) 20(1) 2(1) 0(1) 1(1)C(18) 24(1) 30(1) 27(1) 7(1) −3(1) 3(1)C(19) 15(1) 20(1) 32(1) 3(1) 3(1) −1(1)C(20) 21(1) 36(1) 49(1) 5(1) 10(1) 5(1)C(21) 36(1) 31(1) 53(1) 14(1) 10(1) 13(1)


Tabelle 4.25: Crystal data and structure refinement for 122.Identification code cu-400Empirical formula C16 H21 N O4Formula weight 291.34Temperature 150(2) KWavelength 1.54184 ÅCrystal system OrthorhombicSpace group P212121Unit cell dimensions a = 4.93941(9) Å α = 90◦

b = 9.0687(2) Å β = 90◦

c = 35.1807(6) Å γ = 90◦

Volume 1575.89(5) Å3



F(000) 624Crystal size 0.43× 0.14× 0.08 mm3


Index ranges -5 ≤ h ≤ 4, -7 ≤ k ≤ 10, -41 ≤ l ≤ 42Reflections collected 5258Independent reflections 2740 [R(int) = 0.0705]Completeness to theta = 67.42◦ 99.6 %Absorption correction Semi-empirical from equivalentsMax. and min. transmission 0.9446 and 0.7468


Tabelle 4.25: Crystal data and structure refinement for 122 (Fortsetzung).Refinement method Full-matrix least-squares on F2


Tabelle 4.26: Atomic coordinates (×104) and equivalent isotropic displacement parameters (Å2×103) for 122. U(eq) is defined as one third of the trace of the orthogonalized Uij

tensor.

x y z U(eq)

N(1) 4394(3) 5371(2) 3374(1) 18(1)O(1) 7566(3) 2104(2) 3043(1) 23(1)O(2) 4382(3) 3467(2) 2753(1) 26(1)O(3) 8601(3) 6287(2) 3307(1) 30(1)O(4) 3798(4) 5188(2) 5181(1) 37(1)C(1) 5666(4) 3144(2) 3031(1) 16(1)C(2) 5325(4) 3869(2) 3420(1) 16(1)C(3) 3400(4) 2970(2) 3673(1) 21(1)C(4) 3365(4) 3545(2) 4076(1) 21(1)C(5) 5180(5) 2991(2) 4343(1) 27(1)C(6) 5281(5) 3570(3) 4709(1) 29(1)

x y z U(eq)

C(7) 3535(5) 4699(2) 4812(1) 26(1)C(8) 1720(5) 5260(3) 4552(1) 29(1)C(9) 1645(5) 4674(2) 4185(1) 26(1)C(10) 6143(4) 6476(2) 3308(1) 17(1)C(11) 4881(4) 7955(2) 3234(1) 23(1)C(12) 8168(5) 1379(2) 2680(1) 24(1)C(13) 10336(5) 265(2) 2755(1) 32(1)C(14) 1806(5) 6173(3) 5323(1) 36(1)C(15) 2412(6) 6506(3) 5729(1) 46(1)C(16) 4392(7) 5930(4) 5925(1) 56(1)


N(1)-C(10) 1.344(2)N(1)-C(2) 1.447(2)O(1)-C(1) 1.332(2)O(1)-C(12) 1.466(2)O(2)-C(1) 1.201(3)O(3)-C(10) 1.226(3)O(4)-C(7) 1.379(3)O(4)-C(14) 1.418(3)C(1)-C(2) 1.528(2)C(2)-C(3) 1.536(3)C(3)-C(4) 1.511(3)C(4)-C(9) 1.385(3)C(4)-C(5) 1.394(3)C(5)-C(6) 1.390(3)C(6)-C(7) 1.388(3)C(7)-C(8) 1.378(3)

C(8)-C(9) 1.398(3)C(10)-C(11) 1.502(3)C(12)-C(13) 1.495(3)C(14)-C(15) 1.490(3)C(15)-C(16) 1.307(5)

C(10)-N(1)-C(2) 121.14(16)C(1)-O(1)-C(12) 115.64(15)C(7)-O(4)-C(14) 117.84(19)O(2)-C(1)-O(1) 124.84(18)O(2)-C(1)-C(2) 124.44(17)O(1)-C(1)-C(2) 110.72(16)N(1)-C(2)-C(1) 109.95(15)N(1)-C(2)-C(3) 111.53(16)C(1)-C(2)-C(3) 111.00(16)C(4)-C(3)-C(2) 111.52(16)

C(9)-C(4)-C(5) 118.3(2)C(9)-C(4)-C(3) 121.52(19)C(5)-C(4)-C(3) 120.13(18)C(6)-C(5)-C(4) 120.8(2)C(7)-C(6)-C(5) 119.9(2)C(8)-C(7)-O(4) 124.6(2)C(8)-C(7)-C(6) 120.2(2)O(4)-C(7)-C(6) 115.2(2)C(7)-C(8)-C(9) 119.4(2)C(4)-C(9)-C(8) 121.4(2)O(3)-C(10)-N(1) 122.2(2)O(3)-C(10)-C(11) 122.38(19)N(1)-C(10)-C(11) 115.42(17)O(1)-C(12)-C(13) 107.11(17)O(4)-C(14)-C(15) 108.9(2)C(16)-C(15)-C(14) 125.2(3)


U11 U22 U33 U23 U13 U12

N(1) 2(1) 20(1) 30(1) −1(1) 2(1) 2(1)O(1) 15(1) 25(1) 30(1) −5(1) −1(1) 10(1)O(2) 22(1) 31(1) 25(1) 1(1) −3(1) 10(1)O(3) 4(1) 35(1) 52(1) 8(1) 0(1) 0(1)O(4) 29(1) 58(1) 24(1) −5(1) −2(1) 3(1)C(1) 3(1) 16(1) 29(1) 1(1) 3(1) 1(1)C(2) 4(1) 21(1) 25(1) −2(1) −2(1) 4(1)C(3) 12(1) 24(1) 28(1) −1(1) 2(1) 0(1)C(4) 10(1) 26(1) 26(1) 1(1) 4(1) −2(1)C(5) 20(1) 31(1) 31(1) 5(1) 4(1) 4(1)C(6) 17(1) 43(1) 27(1) 7(1) 0(1) 3(1)C(7) 21(1) 35(1) 22(1) 0(1) 4(1) −6(1)C(8) 18(1) 40(1) 30(1) −5(1) 1(1) 7(1)C(9) 13(1) 37(1) 28(1) −1(1) −2(1) 5(1)C(10) 4(1) 26(1) 22(1) −2(1) 1(1) −2(1)C(11) 11(1) 25(1) 32(1) 0(1) 0(1) 0(1)C(12) 20(1) 20(1) 32(1) −3(1) 9(1) 6(1)C(13) 13(1) 23(1) 59(1) −4(1) 12(1) 4(1)C(14) 27(1) 49(1) 31(1) −8(1) 4(1) −4(1)C(15) 36(2) 68(2) 34(1) −15(1) 7(1) −11(2)C(16) 36(2) 101(2) 31(1) −15(1) 2(1) −14(2)

174 4 Anhang

4.1.8 Kristallstrukturdaten von (Ru-25)

Tabelle 4.29: Crystal data and structure refinement for Ru-25.Identification code cu-419Empirical formula C82 H88 Cl4 F10 N4 O7 Ru2Formula weight 1775.50Temperature 150.00(10) KWavelength 1.54184 ÅCrystal system TriclinicSpace group P-1Unit cell dimensions a = 15.5107(4) Å α = 73.3066(16)◦

b = 16.4293(3) Å β = 87.6713(18)◦

c = 17.0196(3) Å γ = 76.2462(18)◦

Volume 4033.41(14) Å3



F(000) 1820Crystal size 0.34× 0.13× 0.05 mm3





Tabelle 4.30: Atomic coordinates (×104) and equivalent isotropic displacement parameters (Å2×103) for Ru-25. U(eq) is defined as one third of the trace of the orthogonalized Uij

tensor.

x y z U(eq)

Ru(1) 362(1) 2934(1) 3949(1) 21(1)Cl(1) 1551(1) 3537(1) 4067(1) 31(1)Cl(2) −769(1) 2183(1) 4363(1) 31(1)F(1) −1970(2) 8654(2) −267(1) 58(1)F(2) −797(2) 9439(2) −1222(1) 64(1)F(3) 799(2) 9374(2) −588(2) 67(1)F(4) 1192(2) 8583(2) 1032(2) 92(1)F(5) 17(2) 7801(2) 1996(2) 85(1)O(1) −407(1) 3939(1) 4537(1) 24(1)O(2) −1585(2) 7809(2) 1392(1) 44(1)O(3) −1415(2) 6769(2) 749(2) 67(1)N(1) 1063(2) 1939(2) 2696(2) 32(1)N(2) 1778(2) 1438(2) 3867(2) 33(1)C(1) 1087(2) 2065(2) 3439(2) 26(1)C(2) 1768(2) 1212(3) 2588(2) 49(1)C(3) 2230(3) 836(3) 3412(2) 54(1)C(4) 458(2) 2429(2) 2017(2) 29(1)C(5) −316(2) 2163(2) 1944(2) 31(1)C(6) −894(2) 2652(2) 1277(2) 42(1)C(7) −706(3) 3370(3) 702(2) 50(1)C(8) 88(3) 3587(2) 781(2) 48(1)C(9) 683(2) 3128(2) 1428(2) 37(1)C(10) −548(2) 1386(2) 2559(2) 43(1)C(11) −1367(4) 3903(4) 11(3) 84(2)C(12) 1538(3) 3392(3) 1511(3) 57(1)C(13) 1987(2) 1276(2) 4721(2) 31(1)C(14) 1491(2) 824(2) 5315(2) 34(1)C(15) 1680(2) 716(2) 6136(2) 38(1)C(16) 2364(2) 1010(2) 6376(2) 36(1)C(17) 2904(2) 1382(2) 5770(2) 34(1)C(18) 2734(2) 1509(2) 4939(2) 30(1)C(19) 820(2) 385(2) 5102(2) 47(1)C(20) 2532(3) 916(3) 7269(2) 52(1)C(21) 3359(2) 1867(2) 4309(2) 39(1)C(22) −517(2) 3855(2) 5417(2) 27(1)C(23) 179(2) 3055(2) 5859(2) 33(1)C(24) −1450(2) 3761(2) 5657(2) 34(1)C(25) −877(2) 4655(2) 3953(2) 22(1)C(26) −791(2) 4549(2) 3156(2) 24(1)C(27) −218(2) 3762(2) 3044(2) 25(1)C(28) −1262(2) 5221(2) 2505(2) 25(1)C(29) −1795(2) 5972(2) 2637(2) 27(1)C(30) −1833(2) 6071(2) 3423(2) 28(1)C(31) −1373(2) 5411(2) 4085(2) 26(1)C(32) −2337(2) 6675(2) 1929(2) 35(1)C(33) −1739(2) 7058(2) 1285(2) 39(1)C(34) −987(2) 8186(2) 881(2) 41(1)C(35) −1184(2) 8614(2) 55(2) 41(1)C(36) −582(3) 9013(2) −433(2) 45(1)C(37) 216(3) 8983(2) −111(2) 49(1)C(38) 422(3) 8584(3) 708(3) 57(1)C(39) −180(3) 8186(3) 1196(2) 53(1)Ru(2) 4749(1) 7097(1) 3064(1) 19(1)Cl(3) 5929(1) 7741(1) 3095(1) 26(1)Cl(4) 3505(1) 6530(1) 3490(1) 28(1)

x y z U(eq)

O(4) 5512(1) 5970(1) 4072(1) 23(1)O(5) 6893(2) 2432(2) 2354(1) 41(1)O(6) 6546(2) 3674(2) 1336(2) 54(1)F(6) 7543(2) 1322(2) 1422(1) 59(1)F(7) 6489(2) 496(2) 883(1) 69(1)F(8) 4727(2) 840(2) 1155(1) 71(1)F(9) 4016(2) 2008(2) 1992(2) 75(1)F(10) 5087(2) 2806(2) 2581(2) 63(1)N(3) 4075(2) 8350(2) 1372(1) 28(1)N(4) 3600(2) 8814(2) 2423(1) 29(1)C(40) 4106(2) 8129(2) 2205(2) 22(1)C(41) 3509(2) 9217(2) 995(2) 37(1)C(42) 3185(2) 9554(2) 1728(2) 35(1)C(43) 4523(2) 7810(2) 884(2) 27(1)C(44) 4097(2) 7234(2) 685(2) 34(1)C(45) 4576(3) 6667(2) 267(2) 43(1)C(46) 5447(3) 6662(2) 51(2) 44(1)C(47) 5837(2) 7270(2) 228(2) 39(1)C(48) 5383(2) 7860(2) 637(2) 31(1)C(49) 3168(2) 7194(3) 952(2) 50(1)C(50) 5960(3) 5997(3) −364(3) 66(1)C(51) 5823(2) 8508(2) 823(2) 38(1)C(52) 3488(2) 8843(2) 3255(2) 27(1)C(53) 4073(2) 9168(2) 3612(2) 32(1)C(54) 3987(3) 9116(2) 4446(2) 47(1)C(55) 3323(3) 8785(2) 4897(2) 55(1)C(56) 2704(3) 8544(2) 4501(2) 54(1)C(57) 2758(2) 8580(2) 3678(2) 39(1)C(58) 4722(2) 9647(2) 3116(2) 39(1)C(59) 3430(6) 8822(5) 5819(5) 47(2)C(59A) 3123(5) 8633(5) 5779(4) 41(2)C(60) 2021(2) 8410(2) 3248(3) 59(1)C(61) 5644(2) 5929(2) 4941(1) 24(1)C(62) 6564(2) 6026(2) 5098(2) 30(1)C(63) 4930(2) 6667(2) 5093(2) 30(1)C(64) 6007(2) 5336(2) 3752(2) 22(1)C(65) 5879(2) 5536(2) 2895(2) 22(1)C(66) 5272(2) 6356(2) 2469(2) 24(1)C(67) 6566(2) 4565(2) 4184(2) 25(1)C(68) 7036(2) 3999(2) 3760(2) 27(1)C(69) 6945(2) 4190(2) 2911(2) 26(1)C(70) 6352(2) 4957(2) 2486(2) 24(1)C(71) 7505(2) 3587(2) 2461(2) 31(1)C(72) 6930(2) 3281(2) 1966(2) 32(1)C(73) 6330(2) 2082(2) 2007(2) 37(1)C(74) 6677(3) 1501(2) 1571(2) 42(1)C(75) 6134(3) 1081(2) 1287(2) 48(1)C(76) 5244(3) 1253(2) 1428(2) 50(1)C(77) 4888(3) 1837(3) 1858(2) 50(1)C(78) 5432(3) 2247(2) 2154(2) 44(1)O(7) 7612(2) 4837(3) 8180(2) 74(1)C(79) 6909(3) 5504(3) 7700(2) 59(1)C(80) 6109(3) 5170(3) 7648(3) 60(1)C(81) 8132(4) 4302(5) 7750(5) 109(3)C(82) 9037(3) 4389(4) 7673(3) 74(1)

Tabelle 4.31: Bond lengths [Å] and angles [◦] for Ru-25.

Ru(1)-C(27) 1.833(3)Ru(1)-C(1) 1.981(3)Ru(1)-O(1) 2.2501(19)Ru(1)-Cl(1) 2.3317(6)Ru(1)-Cl(2) 2.3507(6)F(1)-C(35) 1.336(4)F(2)-C(36) 1.338(4)F(3)-C(37) 1.345(4)F(4)-C(38) 1.335(5)F(5)-C(39) 1.339(4)O(1)-C(25) 1.372(3)O(1)-C(22) 1.470(3)O(2)-C(33) 1.373(4)O(2)-C(34) 1.379(4)O(3)-C(33) 1.188(4)N(1)-C(1) 1.343(4)N(1)-C(4) 1.433(4)

N(1)-C(2) 1.465(4)N(2)-C(1) 1.360(4)N(2)-C(13) 1.436(4)N(2)-C(3) 1.461(4)C(2)-C(3) 1.496(5)C(4)-C(5) 1.394(4)C(4)-C(9) 1.395(4)C(5)-C(6) 1.398(4)C(5)-C(10) 1.507(5)C(6)-C(7) 1.383(6)C(7)-C(8) 1.382(6)C(7)-C(11) 1.510(5)C(8)-C(9) 1.381(5)C(9)-C(12) 1.515(5)C(13)-C(14) 1.394(5)C(13)-C(18) 1.398(4)C(14)-C(15) 1.391(5)

C(14)-C(19) 1.506(4)C(15)-C(16) 1.386(4)C(16)-C(17) 1.395(5)C(16)-C(20) 1.510(4)C(17)-C(18) 1.395(4)C(18)-C(21) 1.503(5)C(22)-C(23) 1.511(4)C(22)-C(24) 1.519(4)C(25)-C(31) 1.370(4)C(25)-C(26) 1.415(4)C(26)-C(28) 1.400(4)C(26)-C(27) 1.441(4)C(28)-C(29) 1.384(4)C(29)-C(30) 1.389(4)C(29)-C(32) 1.522(4)C(30)-C(31) 1.397(4)C(32)-C(33) 1.502(4)

176 4 Anhang

Tabelle 4.31: Bond lengths [Å] and angles [◦] for Ru-25 (Fortsetzung).

C(34)-C(39) 1.381(6)C(34)-C(35) 1.388(5)C(35)-C(36) 1.381(5)C(36)-C(37) 1.358(6)C(37)-C(38) 1.373(6)C(38)-C(39) 1.381(6)Ru(2)-C(66) 1.828(3)Ru(2)-C(40) 1.974(2)Ru(2)-O(4) 2.2518(17)Ru(2)-Cl(3) 2.3298(6)Ru(2)-Cl(4) 2.3396(6)O(4)-C(64) 1.372(3)O(4)-C(61) 1.482(3)O(5)-C(72) 1.375(4)O(5)-C(73) 1.385(4)O(6)-C(72) 1.181(4)F(6)-C(74) 1.335(5)F(7)-C(75) 1.340(5)F(8)-C(76) 1.339(4)F(9)-C(77) 1.340(5)F(10)-C(78) 1.333(5)N(3)-C(40) 1.357(3)N(3)-C(43) 1.430(4)N(3)-C(41) 1.462(4)N(4)-C(40) 1.348(4)N(4)-C(52) 1.433(3)N(4)-C(42) 1.468(3)C(41)-C(42) 1.526(4)C(43)-C(44) 1.395(4)C(43)-C(48) 1.397(4)C(44)-C(45) 1.391(5)C(44)-C(49) 1.505(5)C(45)-C(46) 1.385(6)C(46)-C(47) 1.390(5)C(46)-C(50) 1.519(5)C(47)-C(48) 1.394(5)C(48)-C(51) 1.502(4)C(52)-C(53) 1.394(4)C(52)-C(57) 1.405(4)C(53)-C(54) 1.399(4)C(53)-C(58) 1.507(5)C(54)-C(55) 1.382(6)C(55)-C(56) 1.384(7)C(55)-C(59A) 1.481(8)C(55)-C(59) 1.604(8)C(56)-C(57) 1.386(5)C(57)-C(60) 1.502(5)C(61)-C(63) 1.511(4)C(61)-C(62) 1.516(4)C(64)-C(67) 1.375(4)C(64)-C(65) 1.412(3)C(65)-C(70) 1.392(4)C(65)-C(66) 1.455(4)C(67)-C(68) 1.392(4)C(68)-C(69) 1.393(4)C(69)-C(70) 1.390(4)C(69)-C(71) 1.516(4)C(71)-C(72) 1.506(4)C(73)-C(74) 1.372(5)C(73)-C(78) 1.381(5)C(74)-C(75) 1.386(5)C(75)-C(76) 1.367(6)C(76)-C(77) 1.369(6)C(77)-C(78) 1.385(5)O(7)-C(81) 1.395(6)O(7)-C(79) 1.430(6)C(79)-C(80) 1.487(6)C(81)-C(82) 1.441(7)

C(27)-Ru(1)-C(1) 101.00(12)C(27)-Ru(1)-O(1) 79.71(10)C(1)-Ru(1)-O(1) 177.51(9)C(27)-Ru(1)-Cl(1) 99.66(9)C(1)-Ru(1)-Cl(1) 93.24(8)O(1)-Ru(1)-Cl(1) 84.28(5)C(27)-Ru(1)-Cl(2) 97.78(9)C(1)-Ru(1)-Cl(2) 95.43(8)O(1)-Ru(1)-Cl(2) 86.82(5)Cl(1)-Ru(1)-Cl(2) 158.65(3)C(25)-O(1)-C(22) 121.1(2)C(25)-O(1)-Ru(1) 110.55(15)C(22)-O(1)-Ru(1) 127.98(15)C(33)-O(2)-C(34) 117.0(3)C(1)-N(1)-C(4) 128.3(2)C(1)-N(1)-C(2) 113.5(2)C(4)-N(1)-C(2) 118.1(2)

C(1)-N(2)-C(13) 125.0(3)C(1)-N(2)-C(3) 113.6(2)C(13)-N(2)-C(3) 120.9(2)N(1)-C(1)-N(2) 106.4(2)N(1)-C(1)-Ru(1) 133.3(2)N(2)-C(1)-Ru(1) 120.3(2)N(1)-C(2)-C(3) 103.4(3)N(2)-C(3)-C(2) 102.9(3)C(5)-C(4)-C(9) 121.9(3)C(5)-C(4)-N(1) 118.8(3)C(9)-C(4)-N(1) 119.2(3)C(4)-C(5)-C(6) 117.6(3)C(4)-C(5)-C(10) 122.4(3)C(6)-C(5)-C(10) 120.0(3)C(7)-C(6)-C(5) 121.7(3)C(8)-C(7)-C(6) 118.6(3)C(8)-C(7)-C(11) 121.5(4)C(6)-C(7)-C(11) 119.9(4)C(9)-C(8)-C(7) 122.2(3)C(8)-C(9)-C(4) 117.9(3)C(8)-C(9)-C(12) 121.1(3)C(4)-C(9)-C(12) 120.9(3)C(14)-C(13)-C(18) 121.1(3)C(14)-C(13)-N(2) 119.6(3)C(18)-C(13)-N(2) 119.0(3)C(15)-C(14)-C(13) 118.3(3)C(15)-C(14)-C(19) 119.2(3)C(13)-C(14)-C(19) 122.3(3)C(16)-C(15)-C(14) 122.1(3)C(15)-C(16)-C(17) 118.0(3)C(15)-C(16)-C(20) 121.0(3)C(17)-C(16)-C(20) 121.0(3)C(18)-C(17)-C(16) 121.7(3)C(17)-C(18)-C(13) 118.2(3)C(17)-C(18)-C(21) 120.0(3)C(13)-C(18)-C(21) 121.8(3)O(1)-C(22)-C(23) 105.9(2)O(1)-C(22)-C(24) 109.9(2)C(23)-C(22)-C(24) 111.8(2)C(31)-C(25)-O(1) 126.4(2)C(31)-C(25)-C(26) 121.2(2)O(1)-C(25)-C(26) 112.4(2)C(28)-C(26)-C(25) 118.3(3)C(28)-C(26)-C(27) 122.8(2)C(25)-C(26)-C(27) 119.0(2)C(26)-C(27)-Ru(1) 118.27(19)C(29)-C(28)-C(26) 120.9(2)C(28)-C(29)-C(30) 119.2(2)C(28)-C(29)-C(32) 120.1(3)C(30)-C(29)-C(32) 120.7(3)C(29)-C(30)-C(31) 121.2(3)C(25)-C(31)-C(30) 119.0(2)C(33)-C(32)-C(29) 110.6(3)O(3)-C(33)-O(2) 122.0(3)O(3)-C(33)-C(32) 126.7(3)O(2)-C(33)-C(32) 111.3(3)O(2)-C(34)-C(39) 119.9(3)O(2)-C(34)-C(35) 122.1(3)C(39)-C(34)-C(35) 117.9(3)F(1)-C(35)-C(36) 119.6(3)F(1)-C(35)-C(34) 119.8(3)C(36)-C(35)-C(34) 120.6(3)F(2)-C(36)-C(37) 120.4(3)F(2)-C(36)-C(35) 119.4(3)C(37)-C(36)-C(35) 120.2(3)F(3)-C(37)-C(36) 120.0(3)F(3)-C(37)-C(38) 119.3(4)C(36)-C(37)-C(38) 120.7(3)F(4)-C(38)-C(37) 120.7(4)F(4)-C(38)-C(39) 120.2(4)C(37)-C(38)-C(39) 119.1(4)F(5)-C(39)-C(34) 119.3(4)F(5)-C(39)-C(38) 119.2(4)C(34)-C(39)-C(38) 121.5(3)C(66)-Ru(2)-C(40) 102.23(11)C(66)-Ru(2)-O(4) 79.90(9)C(40)-Ru(2)-O(4) 176.86(9)C(66)-Ru(2)-Cl(3) 97.86(8)C(40)-Ru(2)-Cl(3) 91.88(7)O(4)-Ru(2)-Cl(3) 85.52(5)C(66)-Ru(2)-Cl(4) 98.97(8)C(40)-Ru(2)-Cl(4) 95.50(7)O(4)-Ru(2)-Cl(4) 86.39(5)Cl(3)-Ru(2)-Cl(4) 159.73(2)C(64)-O(4)-C(61) 120.50(19)C(64)-O(4)-Ru(2) 110.35(14)

C(61)-O(4)-Ru(2) 128.14(15)C(72)-O(5)-C(73) 117.1(2)C(40)-N(3)-C(43) 125.5(2)C(40)-N(3)-C(41) 113.3(2)C(43)-N(3)-C(41) 121.2(2)C(40)-N(4)-C(52) 123.9(2)C(40)-N(4)-C(42) 114.2(2)C(52)-N(4)-C(42) 121.9(2)N(4)-C(40)-N(3) 107.0(2)N(4)-C(40)-Ru(2) 119.35(18)N(3)-C(40)-Ru(2) 133.6(2)N(3)-C(41)-C(42) 103.4(2)N(4)-C(42)-C(41) 102.1(2)C(44)-C(43)-C(48) 121.9(3)C(44)-C(43)-N(3) 119.2(3)C(48)-C(43)-N(3) 118.9(3)C(45)-C(44)-C(43) 117.8(3)C(45)-C(44)-C(49) 121.0(3)C(43)-C(44)-C(49) 121.1(3)C(46)-C(45)-C(44) 122.1(3)C(45)-C(46)-C(47) 118.5(3)C(45)-C(46)-C(50) 120.2(4)C(47)-C(46)-C(50) 121.3(4)C(46)-C(47)-C(48) 121.7(3)C(47)-C(48)-C(43) 117.8(3)C(47)-C(48)-C(51) 120.5(3)C(43)-C(48)-C(51) 121.6(3)C(53)-C(52)-C(57) 121.6(3)C(53)-C(52)-N(4) 119.7(3)C(57)-C(52)-N(4) 118.6(3)C(52)-C(53)-C(54) 117.9(3)C(52)-C(53)-C(58) 122.3(3)C(54)-C(53)-C(58) 119.6(3)C(55)-C(54)-C(53) 121.4(4)C(54)-C(55)-C(56) 118.8(3)C(54)-C(55)-C(59A) 131.1(5)C(56)-C(55)-C(59A) 110.0(5)C(54)-C(55)-C(59) 107.6(5)C(56)-C(55)-C(59) 133.4(5)C(59A)-C(55)-C(59) 23.6(3)C(55)-C(56)-C(57) 122.2(3)C(56)-C(57)-C(52) 117.5(3)C(56)-C(57)-C(60) 120.5(3)C(52)-C(57)-C(60) 121.8(3)O(4)-C(61)-C(63) 105.4(2)O(4)-C(61)-C(62) 111.3(2)C(63)-C(61)-C(62) 111.6(2)O(4)-C(64)-C(67) 126.5(2)O(4)-C(64)-C(65) 112.9(2)C(67)-C(64)-C(65) 120.6(2)C(70)-C(65)-C(64) 119.1(2)C(70)-C(65)-C(66) 122.4(2)C(64)-C(65)-C(66) 118.5(2)C(65)-C(66)-Ru(2) 118.25(18)C(64)-C(67)-C(68) 119.2(2)C(67)-C(68)-C(69) 121.5(2)C(70)-C(69)-C(68) 118.7(3)C(70)-C(69)-C(71) 120.9(2)C(68)-C(69)-C(71) 120.3(2)C(69)-C(70)-C(65) 120.8(2)C(72)-C(71)-C(69) 111.1(2)O(6)-C(72)-O(5) 121.4(3)O(6)-C(72)-C(71) 128.3(3)O(5)-C(72)-C(71) 110.3(2)C(74)-C(73)-C(78) 119.1(3)C(74)-C(73)-O(5) 119.6(3)C(78)-C(73)-O(5) 121.0(3)F(6)-C(74)-C(73) 120.7(3)F(6)-C(74)-C(75) 118.9(4)C(73)-C(74)-C(75) 120.4(4)F(7)-C(75)-C(76) 120.3(3)F(7)-C(75)-C(74) 119.6(4)C(76)-C(75)-C(74) 120.1(4)F(8)-C(76)-C(75) 119.6(4)F(8)-C(76)-C(77) 120.4(4)C(75)-C(76)-C(77) 120.1(3)F(9)-C(77)-C(76) 120.0(3)F(9)-C(77)-C(78) 120.1(4)C(76)-C(77)-C(78) 120.0(4)F(10)-C(78)-C(73) 119.7(3)F(10)-C(78)-C(77) 120.0(4)C(73)-C(78)-C(77) 120.3(4)C(81)-O(7)-C(79) 114.4(4)O(7)-C(79)-C(80) 111.8(4)O(7)-C(81)-C(82) 113.3(4)


Tabelle 4.32: Anisotropic displacement parameters (Å2×103) for Ru-25. The anisotropic displace-ment factor exponent takes the form: −2π2[h2a∗2U11 + ...+ 2hka∗b∗U12].

U11 U22 U33 U23 U13 U12

Ru(1) 20(1) 20(1) 23(1) −4(1) 1(1) −7(1)Cl(1) 26(1) 30(1) 40(1) −12(1) 5(1) −14(1)Cl(2) 27(1) 30(1) 39(1) −8(1) 5(1) −14(1)F(1) 57(1) 66(2) 48(1) −2(1) −6(1) −28(1)F(2) 90(2) 66(2) 35(1) −2(1) 10(1) −35(1)F(3) 62(2) 64(2) 83(2) −24(1) 37(1) −30(1)F(4) 53(2) 108(2) 107(2) −9(2) −17(2) −25(2)F(5) 90(2) 101(2) 49(1) 11(1) −21(1) −29(2)O(1) 26(1) 23(1) 20(1) −4(1) 2(1) −5(1)O(2) 55(2) 41(1) 37(1) −11(1) 17(1) −14(1)O(3) 106(3) 47(2) 52(2) −20(1) 44(2) −28(2)N(1) 31(1) 31(1) 34(1) −16(1) −4(1) 0(1)N(2) 33(1) 30(1) 37(1) −16(1) −8(1) −1(1)C(1) 21(1) 24(1) 34(1) −7(1) −2(1) −9(1)C(2) 42(2) 50(2) 54(2) −32(2) −12(2) 14(2)C(3) 58(2) 44(2) 55(2) −30(2) −22(2) 19(2)C(4) 31(2) 32(2) 24(1) −12(1) 0(1) −3(1)C(5) 32(2) 33(2) 31(1) −15(1) 2(1) −6(1)C(6) 36(2) 57(2) 32(2) −16(1) −5(1) −6(2)C(7) 53(2) 61(2) 28(2) −10(2) −4(1) −2(2)C(8) 63(2) 45(2) 30(2) −6(1) 12(2) −11(2)C(9) 39(2) 41(2) 35(2) −16(1) 10(1) −10(1)C(10) 48(2) 44(2) 43(2) −14(1) 3(1) −18(2)C(11) 84(3) 96(3) 53(2) 0(2) −17(2) −9(2)C(12) 53(2) 53(2) 74(3) −22(2) 18(2) −27(2)C(13) 30(2) 24(1) 36(2) −10(1) −8(1) −3(1)C(14) 31(2) 22(1) 48(2) −6(1) −9(1) −7(1)C(15) 37(2) 29(2) 46(2) −3(1) 0(1) −13(1)C(16) 40(2) 29(2) 39(2) −6(1) −4(1) −10(1)C(17) 34(2) 31(2) 39(2) −10(1) −8(1) −10(1)C(18) 28(1) 22(1) 39(2) −8(1) −6(1) −3(1)C(19) 40(2) 35(2) 64(2) −5(2) −14(2) −16(2)C(20) 68(3) 53(2) 38(2) −7(2) −1(2) −28(2)C(21) 34(2) 44(2) 41(2) −14(1) 1(1) −10(1)C(22) 29(1) 33(2) 21(1) −6(1) 3(1) −11(1)C(23) 37(2) 36(2) 24(1) −3(1) −3(1) −7(1)C(24) 30(2) 41(2) 28(1) −3(1) 8(1) −10(1)C(25) 20(1) 22(1) 22(1) −4(1) 3(1) −8(1)C(26) 23(1) 24(1) 25(1) −5(1) 4(1) −9(1)C(27) 26(1) 28(1) 22(1) −5(1) 3(1) −9(1)C(28) 24(1) 28(1) 22(1) −4(1) 3(1) −8(1)C(29) 25(1) 25(1) 28(1) −2(1) 4(1) −7(1)C(30) 26(1) 24(1) 32(1) −5(1) 7(1) −7(1)C(31) 25(1) 27(1) 26(1) −7(1) 6(1) −10(1)C(32) 34(2) 30(2) 31(1) 1(1) 5(1) −1(1)C(33) 49(2) 29(2) 29(1) 0(1) 8(1) −3(1)C(34) 48(2) 38(2) 36(2) −9(1) 10(1) −12(2)C(35) 48(2) 39(2) 36(2) −10(1) 6(1) −13(2)C(36) 62(2) 40(2) 31(2) −7(1) 10(1) −14(2)C(37) 48(2) 41(2) 57(2) −14(2) 21(2) −12(2)C(38) 41(2) 59(2) 69(2) −14(2) −2(2) −11(2)C(39) 62(2) 49(2) 41(2) −1(2) −3(2) −12(2)Ru(2) 20(1) 20(1) 17(1) −4(1) 1(1) −7(1)Cl(3) 23(1) 28(1) 29(1) −7(1) 1(1) −11(1)Cl(4) 26(1) 30(1) 28(1) −4(1) 3(1) −14(1)O(4) 26(1) 24(1) 18(1) −4(1) 1(1) −7(1)O(5) 59(2) 36(1) 32(1) −2(1) −13(1) −23(1)O(6) 86(2) 34(1) 43(1) 0(1) −28(1) −24(1)F(6) 61(1) 68(2) 57(1) −22(1) 17(1) −29(1)F(7) 119(2) 64(2) 39(1) −22(1) 8(1) −43(2)F(8) 105(2) 72(2) 44(1) 11(1) −26(1) −67(2)F(9) 48(1) 79(2) 87(2) 4(1) −10(1) −26(1)F(10) 65(2) 55(1) 66(1) −20(1) 1(1) −6(1)N(3) 33(1) 25(1) 21(1) −3(1) −2(1) −4(1)N(4) 35(1) 25(1) 22(1) −4(1) 2(1) −2(1)C(40) 20(1) 24(1) 21(1) −3(1) 2(1) −8(1)C(41) 45(2) 32(2) 24(1) −2(1) −4(1) 1(1)C(42) 41(2) 27(2) 27(1) −2(1) −2(1) 2(1)C(43) 38(2) 23(1) 17(1) −1(1) −4(1) −7(1)C(44) 46(2) 30(2) 23(1) −1(1) −12(1) −11(1)C(45) 74(3) 32(2) 26(1) −7(1) −10(2) −15(2)C(46) 70(2) 34(2) 21(1) −7(1) 3(1) 0(2)C(47) 46(2) 39(2) 24(1) −3(1) 7(1) −4(1)C(48) 38(2) 32(2) 18(1) 1(1) 1(1) −8(1)C(49) 45(2) 52(2) 56(2) −12(2) −6(2) −22(2)C(50) 91(3) 56(2) 48(2) −25(2) 12(2) 1(2)C(51) 40(2) 39(2) 35(2) −5(1) 1(1) −15(1)C(52) 32(2) 20(1) 24(1) −3(1) 8(1) −2(1)C(53) 37(2) 22(1) 29(1) −2(1) 1(1) 0(1)C(54) 64(2) 34(2) 30(2) −9(1) −10(2) 12(2)C(55) 75(2) 37(2) 31(2) 0(1) 18(2) 15(2)C(56) 65(3) 30(2) 48(2) 6(1) 33(2) −1(2)

178 4 Anhang

Tabelle 4.32: Anisotropic displacement parameters (Å2×103) for Ru-25. The anisotropic displace-ment factor exponent takes the form: −2π2[h2a∗2U11 + ...+ 2hka∗b∗U12] (Fortset-zung).

U11 U22 U33 U23 U13 U12

C(57) 40(2) 21(1) 49(2) −2(1) 17(1) −5(1)C(58) 34(2) 29(2) 50(2) −7(1) −1(1) −6(1)C(60) 35(2) 32(2) 103(3) −9(2) 14(2) −11(2)C(61) 28(1) 31(1) 15(1) −4(1) 0(1) −10(1)C(62) 29(1) 36(2) 29(1) −11(1) −3(1) −10(1)C(63) 31(2) 39(2) 23(1) −13(1) 6(1) −11(1)C(64) 25(1) 23(1) 21(1) −6(1) 3(1) −12(1)C(65) 24(1) 24(1) 20(1) −2(1) 0(1) −13(1)C(66) 26(1) 27(1) 20(1) −4(1) 0(1) −10(1)C(67) 29(1) 24(1) 23(1) −4(1) −2(1) −9(1)C(68) 27(1) 21(1) 30(1) −3(1) −6(1) −6(1)C(69) 24(1) 23(1) 33(1) −10(1) 0(1) −9(1)C(70) 28(1) 25(1) 21(1) −6(1) 2(1) −11(1)C(71) 31(2) 26(1) 38(2) −13(1) −1(1) −4(1)C(72) 39(2) 25(1) 32(1) −11(1) −1(1) −6(1)C(73) 53(2) 35(2) 23(1) 1(1) −9(1) −23(2)C(74) 59(2) 43(2) 27(1) −2(1) −1(1) −28(2)C(75) 82(3) 45(2) 24(1) −4(1) −2(2) −34(2)C(76) 77(3) 48(2) 30(2) 8(1) −16(2) −42(2)C(77) 51(2) 49(2) 42(2) 10(2) −12(2) −22(2)C(78) 57(2) 38(2) 36(2) −2(1) −5(1) −17(2)O(7) 52(2) 120(3) 64(2) −51(2) −3(1) −16(2)C(79) 71(3) 70(3) 43(2) −19(2) 11(2) −31(2)C(80) 58(2) 61(3) 69(3) −34(2) 3(2) −11(2)C(81) 62(3) 153(6) 172(7) −125(6) 38(4) −48(4)C(82) 66(3) 92(4) 68(3) −25(3) 13(2) −26(3)


Tabelle 4.33: Crystal data and structure refinement for Ru-28.Identification code cu-401aEmpirical formula C61 H72 Cl2 N5 O4 Ru SFormula weight 1143.27Temperature 150.00(10) KWavelength 1.54184 ÅCrystal system TetragonalSpace group P-42(1)c


Tabelle 4.33: Crystal data and structure refinement for Ru-28 (Fortsetzung).Unit cell dimensions a = 34.9824(9) Å α = 90◦

b = 34.9824(9) Å β = 90◦

c = 9.3973(8) Å γ = 90◦

Volume 11500.1(11) Å3



F(000) 4792Crystal size 0.11× 0.06× 0.05 mm3





tensor.

x y z U(eq)

Ru(1) 541(1) 1770(1) 8217(1) 28(1)Cl(1) 464(1) 2285(1) 6660(3) 38(1)Cl(2) 385(1) 1338(1) 10028(3) 40(1)S(1) 1466(1) 3782(1) 12708(3) 54(1)O(1) 535(2) 2228(2) 9940(6) 34(1)O(2) 2280(2) 2958(2) 9513(7) 53(2)O(3) 1090(3) 3591(2) 12765(11) 74(3)O(4) 1725(3) 3722(3) 13836(8) 66(2)N(1) 819(2) 1254(2) 5799(9) 42(2)N(2) 210(2) 1212(3) 6228(9) 53(3)N(3) 2275(2) 3128(2) 11830(10) 43(2)N(4) 1651(2) 3639(3) 11232(10) 50(2)N(5) 760(4) 5449(3) 10999(16) 89(4)C(1) 538(3) 1386(3) 6659(11) 39(2)C(2) 657(6) 1059(6) 4510(20) 40(3)C(3) 227(6) 1030(6) 4770(20) 40(3)C(2A) 693(6) 917(6) 4940(20) 40(3)C(3A) 276(6) 911(6) 5160(20) 40(3)C(4) 1222(3) 1325(3) 5875(12) 46(2)C(5) 1386(6) 1051(7) 6830(30) 47(2)C(6) 1775(6) 1094(7) 7070(30) 49(2)C(7) 1992(6) 1357(8) 6500(30) 51(2)C(8) 1812(7) 1630(7) 5480(30) 50(2)C(9) 1413(7) 1581(9) 5200(30) 48(2)C(10) 1171(6) 759(7) 7640(30) 47(3)C(11) 2414(6) 1450(7) 6850(30) 61(3)C(12) 1208(6) 1846(8) 4130(30) 49(3)C(5A) 1495(6) 1138(7) 6670(30) 48(2)C(6A) 1874(7) 1234(7) 6700(30) 50(2)C(7A) 1993(7) 1545(7) 5850(30) 51(2)C(8A) 1741(6) 1727(7) 4900(30) 50(2)C(9A) 1334(7) 1628(9) 4930(30) 47(2)C(10A) 1348(7) 833(7) 7660(30) 49(2)C(11A) 2422(6) 1673(7) 5740(30) 63(3)C(12A) 1051(6) 1830(8) 4010(30) 52(3)C(13) −156(2) 1276(3) 6817(12) 42(2)C(14) −294(3) 1018(3) 7893(12) 52(3)C(15) −639(3) 1083(3) 8490(12) 53(3)C(16) −869(3) 1404(3) 8077(12) 50(3)C(17) −734(3) 1643(3) 7017(11) 46(2)C(18) −381(3) 1586(3) 6356(10) 50(3)C(19) −76(3) 660(3) 8251(18) 69(3)C(20) −1245(3) 1464(5) 8821(14) 74(4)C(21) −267(4) 1828(4) 5116(13) 70(4)C(22) 215(2) 2393(3) 10717(10) 34(2)C(23) −136(3) 2326(3) 9821(12) 50(3)C(24) 187(3) 2220(3) 12195(10) 48(3)

x y z U(eq)

C(25) 1055(3) 1826(2) 8557(9) 33(2)C(26) 1180(3) 2095(2) 9586(9) 30(2)C(27) 902(2) 2314(2) 10333(9) 29(2)C(28) 1010(3) 2590(3) 11317(9) 32(2)C(29) 1404(2) 2638(2) 11584(10) 32(2)C(30) 1682(3) 2421(3) 10888(9) 33(2)C(31) 1565(2) 2155(2) 9881(9) 29(2)C(32) 2109(3) 2485(3) 11232(10) 36(2)C(33) 2226(3) 2876(3) 10778(10) 38(2)C(34) 2351(3) 3536(3) 11604(13) 50(3)C(35) 2045(3) 3747(3) 10821(11) 42(2)C(36) 1384(3) 4287(3) 12551(12) 55(3)C(37) 1639(3) 4503(4) 13415(14) 61(3)C(38) 1589(4) 4897(4) 13424(17) 71(4)C(39) 1321(4) 5066(4) 12661(15) 74(4)C(40) 1075(3) 4859(3) 11711(13) 48(2)C(41) 1108(3) 4459(3) 11710(13) 53(3)C(42) 866(4) 4237(4) 10788(14) 67(4)C(43) 602(4) 4429(5) 10028(17) 93(5)C(44) 550(5) 4815(5) 10076(18) 90(5)C(45) 791(4) 5038(4) 10929(16) 73(4)C(46) 1037(13) 5677(13) 10530(50) 109(9)C(47) 343(11) 5574(12) 10390(40) 101(8)C(46A) 980(13) 5635(13) 9840(40) 109(9)C(47A) 425(11) 5601(12) 11110(40) 100(8)C(48) 8323(6) 2934(5) 7140(20) 197(6)C(49) 8471(6) 2607(5) 7730(20) 191(6)C(50) 8764(6) 2627(6) 8740(20) 187(6)C(51) 8920(7) 2978(7) 9040(30) 189(6)C(52) 8739(7) 3313(6) 8610(30) 191(6)C(53) 8459(7) 3298(5) 7570(30) 196(6)C(54) 8000(7) 2931(8) 6090(30) 213(8)C(55) 1869(5) 5517(5) 8151(19) 84(3)C(56) 1985(5) 5348(5) 9400(19) 84(3)C(57) 1906(6) 4971(4) 9640(20) 83(3)C(58) 1697(6) 4768(5) 8630(20) 83(3)C(59) 1577(6) 4939(5) 7420(20) 83(3)C(60) 1677(7) 5315(5) 7150(20) 84(3)C(61) 2192(7) 5609(7) 10620(30) 89(3)C(55X) 1961(8) 5776(6) 7580(30) 85(3)C(56X) 1734(8) 5526(7) 6850(30) 85(3)C(57X) 1682(8) 5160(7) 7320(30) 84(3)C(58X) 1861(8) 5043(6) 8550(30) 84(3)C(59X) 2085(9) 5294(7) 9290(30) 84(3)C(60X) 2118(9) 5667(7) 8860(30) 85(3)C(61X) 1822(10) 4714(11) 8960(40) 85(3)

180 4 Anhang


Ru(1)-C(25) 1.836(9)Ru(1)-C(1) 1.987(10)Ru(1)-O(1) 2.278(6)Ru(1)-Cl(1) 2.337(2)Ru(1)-Cl(2) 2.341(2)S(1)-O(4) 1.410(9)S(1)-O(3) 1.478(8)S(1)-N(4) 1.611(9)S(1)-C(36) 1.796(13)O(1)-C(27) 1.369(10)O(1)-C(22) 1.457(10)O(2)-C(33) 1.238(12)N(1)-C(1) 1.353(12)N(1)-C(4) 1.436(12)N(1)-C(2A) 1.50(2)N(1)-C(2) 1.50(2)N(2)-C(1) 1.359(12)N(2)-C(13) 1.413(12)N(2)-C(3A) 1.47(2)N(2)-C(3) 1.52(2)N(3)-C(33) 1.336(13)N(3)-C(34) 1.469(12)N(4)-C(35) 1.480(13)N(5)-C(47A) 1.29(4)N(5)-C(46) 1.33(4)N(5)-C(45) 1.442(17)N(5)-C(46A) 1.48(4)N(5)-C(47) 1.63(4)C(2)-C(3) 1.53(3)C(2A)-C(3A) 1.47(3)C(4)-C(9) 1.28(3)C(4)-C(5A) 1.38(3)C(4)-C(5) 1.43(3)C(4)-C(9A) 1.44(3)C(5)-C(6) 1.39(3)C(5)-C(10) 1.48(3)C(6)-C(7) 1.31(3)C(7)-C(8) 1.49(4)C(7)-C(11) 1.55(3)C(8)-C(9) 1.43(3)C(9)-C(12) 1.55(4)C(5A)-C(6A) 1.37(3)C(5A)-C(10A) 1.51(4)C(6A)-C(7A) 1.41(4)C(7A)-C(8A) 1.41(3)C(7A)-C(11A) 1.57(3)C(8A)-C(9A) 1.47(3)C(9A)-C(12A) 1.50(3)C(13)-C(18) 1.407(16)C(13)-C(14) 1.440(15)C(14)-C(15) 1.350(15)C(14)-C(19) 1.504(16)C(15)-C(16) 1.434(16)C(16)-C(17) 1.382(15)C(16)-C(20) 1.506(14)C(17)-C(18) 1.397(14)C(18)-C(21) 1.497(15)C(22)-C(23) 1.507(13)C(22)-C(24) 1.519(13)C(25)-C(26) 1.420(12)C(26)-C(31) 1.390(12)C(26)-C(27) 1.423(12)C(27)-C(28) 1.388(12)C(28)-C(29) 1.412(12)C(29)-C(30) 1.396(12)C(30)-C(31) 1.390(12)C(30)-C(32) 1.545(12)C(32)-C(33) 1.488(13)C(34)-C(35) 1.495(14)C(36)-C(41) 1.386(16)C(36)-C(37) 1.424(16)C(37)-C(38) 1.387(17)C(38)-C(39) 1.321(18)C(39)-C(40) 1.436(18)C(40)-C(45) 1.386(18)C(40)-C(41) 1.403(15)C(41)-C(42) 1.440(16)C(42)-C(43) 1.345(19)C(43)-C(44) 1.36(2)C(44)-C(45) 1.40(2)C(48)-C(49) 1.376(14)C(48)-C(53) 1.418(14)C(48)-C(54) 1.497(10)C(49)-C(50) 1.403(15)

C(50)-C(51) 1.372(15)C(51)-C(52) 1.388(14)C(52)-C(53) 1.390(15)C(55)-C(60) 1.353(14)C(55)-C(56) 1.376(14)C(56)-C(57) 1.367(14)C(56)-C(61) 1.63(3)C(57)-C(58) 1.390(14)C(58)-C(59) 1.354(14)C(59)-C(60) 1.385(14)C(55X)-C(56X) 1.369(14)C(55X)-C(60X) 1.374(14)C(56X)-C(57X) 1.367(14)C(57X)-C(58X) 1.373(14)C(58X)-C(61X) 1.22(5)C(58X)-C(59X) 1.368(14)C(59X)-C(60X) 1.372(14)

C(25)-Ru(1)-C(1) 101.8(4)C(25)-Ru(1)-O(1) 79.1(3)C(1)-Ru(1)-O(1) 177.7(3)C(25)-Ru(1)-Cl(1) 98.0(3)C(1)-Ru(1)-Cl(1) 93.4(3)O(1)-Ru(1)-Cl(1) 84.34(16)C(25)-Ru(1)-Cl(2) 99.8(3)C(1)-Ru(1)-Cl(2) 95.6(3)O(1)-Ru(1)-Cl(2) 86.25(17)Cl(1)-Ru(1)-Cl(2) 157.85(8)O(4)-S(1)-O(3) 118.5(6)O(4)-S(1)-N(4) 110.1(5)O(3)-S(1)-N(4) 104.3(5)O(4)-S(1)-C(36) 108.1(6)O(3)-S(1)-C(36) 107.9(5)N(4)-S(1)-C(36) 107.5(5)C(27)-O(1)-C(22) 119.8(7)C(27)-O(1)-Ru(1) 109.8(5)C(22)-O(1)-Ru(1) 130.0(5)C(1)-N(1)-C(4) 128.7(8)C(1)-N(1)-C(2A) 112.3(10)C(4)-N(1)-C(2A) 117.0(10)C(1)-N(1)-C(2) 111.3(11)C(4)-N(1)-C(2) 119.3(10)C(2A)-N(1)-C(2) 25.1(10)C(1)-N(2)-C(13) 125.2(8)C(1)-N(2)-C(3A) 113.1(11)C(13)-N(2)-C(3A) 121.4(11)C(1)-N(2)-C(3) 115.1(11)C(13)-N(2)-C(3) 117.2(11)C(3A)-N(2)-C(3) 22.4(10)C(33)-N(3)-C(34) 123.9(10)C(35)-N(4)-S(1) 121.2(7)C(47A)-N(5)-C(46) 116.(3)C(47A)-N(5)-C(45) 119.(2)C(46)-N(5)-C(45) 122.(2)C(47A)-N(5)-C(46A) 110.(3)C(46)-N(5)-C(46A) 28.(2)C(45)-N(5)-C(46A) 111.(2)C(47A)-N(5)-C(47) 26.(2)C(46)-N(5)-C(47) 112.(3)C(45)-N(5)-C(47) 108.7(18)C(46A)-N(5)-C(47) 95.(2)N(1)-C(1)-N(2) 106.4(8)N(1)-C(1)-Ru(1) 131.8(7)N(2)-C(1)-Ru(1) 121.7(7)N(1)-C(2)-C(3) 105.9(15)N(2)-C(3)-C(2) 98.8(15)C(3A)-C(2A)-N(1) 103.1(15)N(2)-C(3A)-C(2A) 103.9(16)C(9)-C(4)-C(5A) 103.8(15)C(9)-C(4)-C(5) 124.7(15)C(5A)-C(4)-C(5) 20.9(11)C(9)-C(4)-N(1) 127.5(14)C(5A)-C(4)-N(1) 128.8(13)C(5)-C(4)-N(1) 107.8(12)C(9)-C(4)-C(9A) 16.1(15)C(5A)-C(4)-C(9A) 119.7(15)C(5)-C(4)-C(9A) 140.6(15)N(1)-C(4)-C(9A) 111.5(13)C(6)-C(5)-C(4) 115.(2)C(6)-C(5)-C(10) 119.(3)C(4)-C(5)-C(10) 125.7(18)C(7)-C(6)-C(5) 126.(2)C(6)-C(7)-C(8) 118.(2)C(6)-C(7)-C(11) 128.(3)

C(8)-C(7)-C(11) 114.(2)C(9)-C(8)-C(7) 117.(2)C(4)-C(9)-C(8) 120.(2)C(4)-C(9)-C(12) 119.9(19)C(8)-C(9)-C(12) 120.(3)C(6A)-C(5A)-C(4) 125.(2)C(6A)-C(5A)-C(10A) 119.(3)C(4)-C(5A)-C(10A) 115.8(17)C(5A)-C(6A)-C(7A) 117.(3)C(8A)-C(7A)-C(6A) 122.(2)C(8A)-C(7A)-C(11A) 115.(2)C(6A)-C(7A)-C(11A) 122.(3)C(7A)-C(8A)-C(9A) 119.(2)C(4)-C(9A)-C(8A) 117.(2)C(4)-C(9A)-C(12A) 122.(2)C(8A)-C(9A)-C(12A) 121.(3)C(18)-C(13)-N(2) 120.7(10)C(18)-C(13)-C(14) 120.7(9)N(2)-C(13)-C(14) 118.6(10)C(15)-C(14)-C(13) 119.1(11)C(15)-C(14)-C(19) 120.1(11)C(13)-C(14)-C(19) 120.6(10)C(14)-C(15)-C(16) 121.3(11)C(17)-C(16)-C(15) 118.6(9)C(17)-C(16)-C(20) 123.2(12)C(15)-C(16)-C(20) 118.2(11)C(16)-C(17)-C(18) 122.3(11)C(17)-C(18)-C(13) 118.0(9)C(17)-C(18)-C(21) 120.1(12)C(13)-C(18)-C(21) 121.7(11)O(1)-C(22)-C(23) 106.5(7)O(1)-C(22)-C(24) 110.4(7)C(23)-C(22)-C(24) 113.3(8)C(26)-C(25)-Ru(1) 119.4(7)C(31)-C(26)-C(25) 122.3(8)C(31)-C(26)-C(27) 118.9(8)C(25)-C(26)-C(27) 118.9(8)O(1)-C(27)-C(28) 126.0(8)O(1)-C(27)-C(26) 112.9(7)C(28)-C(27)-C(26) 121.1(8)C(27)-C(28)-C(29) 117.9(8)C(30)-C(29)-C(28) 122.1(8)C(31)-C(30)-C(29) 118.6(8)C(31)-C(30)-C(32) 121.7(8)C(29)-C(30)-C(32) 119.7(8)C(30)-C(31)-C(26) 121.5(8)C(33)-C(32)-C(30) 109.8(8)O(2)-C(33)-N(3) 122.4(10)O(2)-C(33)-C(32) 122.2(9)N(3)-C(33)-C(32) 115.4(9)N(3)-C(34)-C(35) 115.0(8)N(4)-C(35)-C(34) 114.3(8)C(41)-C(36)-C(37) 122.1(12)C(41)-C(36)-S(1) 125.8(10)C(37)-C(36)-S(1) 112.1(10)C(38)-C(37)-C(36) 116.8(13)C(39)-C(38)-C(37) 122.1(14)C(38)-C(39)-C(40) 122.4(13)C(45)-C(40)-C(41) 120.5(12)C(45)-C(40)-C(39) 122.2(11)C(41)-C(40)-C(39) 117.0(11)C(36)-C(41)-C(40) 119.3(12)C(36)-C(41)-C(42) 121.3(12)C(40)-C(41)-C(42) 119.3(12)C(43)-C(42)-C(41) 117.0(14)C(42)-C(43)-C(44) 124.7(17)C(43)-C(44)-C(45) 119.3(15)C(40)-C(45)-C(44) 119.0(12)C(40)-C(45)-N(5) 118.5(14)C(44)-C(45)-N(5) 122.5(14)C(49)-C(48)-C(53) 120.4(10)C(49)-C(48)-C(54) 122.9(11)C(53)-C(48)-C(54) 116.6(11)C(48)-C(49)-C(50) 120.6(10)C(51)-C(50)-C(49) 118.2(10)C(50)-C(51)-C(52) 121.1(11)C(51)-C(52)-C(53) 119.5(10)C(52)-C(53)-C(48) 118.2(10)C(60)-C(55)-C(56) 120.9(10)C(57)-C(56)-C(55) 119.6(10)C(57)-C(56)-C(61) 121.0(10)C(55)-C(56)-C(61) 119.3(10)C(56)-C(57)-C(58) 119.3(10)C(59)-C(58)-C(57) 120.7(10)



C(58)-C(59)-C(60) 119.5(10)C(55)-C(60)-C(59) 119.9(10)C(56X)-C(55X)-C(60X) 119.6(10)C(57X)-C(56X)-C(55X) 120.9(10)

C(56X)-C(57X)-C(58X) 119.4(10)C(61X)-C(58X)-C(59X) 120.3(12)C(61X)-C(58X)-C(57X) 119.8(12)C(59X)-C(58X)-C(57X) 119.9(10)

C(58X)-C(59X)-C(60X) 120.5(10)C(59X)-C(60X)-C(55X) 119.2(10)


U11 U22 U33 U23 U13 U12

Ru(1) 28(1) 28(1) 29(1) −3(1) 1(1) −2(1)Cl(1) 41(1) 37(1) 36(1) 4(1) −2(1) −4(1)Cl(2) 44(1) 34(1) 41(1) 4(1) 3(1) −6(1)S(1) 52(2) 59(2) 50(2) 7(1) 13(1) 3(1)O(1) 36(3) 34(3) 32(3) −10(3) 3(3) −1(3)O(2) 48(4) 82(5) 28(4) 2(4) 4(3) −25(4)O(3) 65(5) 56(5) 101(8) 1(5) 15(5) −17(4)O(4) 80(6) 73(6) 46(4) 8(4) 0(4) −5(5)N(1) 39(4) 42(5) 44(5) −19(4) 13(4) −10(4)N(2) 29(4) 82(7) 49(5) −38(5) 10(4) −17(4)N(3) 41(4) 54(5) 35(4) −5(4) 3(4) −13(4)N(4) 41(5) 54(5) 56(6) −12(4) −9(4) −4(4)N(5) 76(8) 60(7) 131(12) 6(7) −1(8) 32(7)C(1) 37(5) 43(5) 36(5) 7(4) 10(5) −6(4)C(2) 40(3) 40(3) 40(3) −2(2) −1(2) −1(2)C(3) 41(3) 40(3) 40(3) −2(2) −1(2) −1(2)C(2A) 41(3) 40(3) 40(3) −3(2) −1(2) −1(2)C(3A) 41(3) 40(3) 40(3) −2(2) −1(2) −1(2)C(4) 33(3) 45(3) 59(4) −15(3) 6(3) 2(3)C(5) 35(4) 48(4) 60(4) −15(3) 4(3) 2(3)C(6) 35(3) 50(4) 63(4) −15(3) 3(3) 3(3)C(7) 34(3) 51(4) 66(4) −14(3) 3(3) 1(3)C(8) 34(3) 49(4) 65(4) −14(3) 4(3) 0(3)C(9) 33(3) 48(4) 62(4) −15(3) 7(3) 1(3)C(10) 36(6) 47(6) 58(6) −15(4) 5(6) 4(5)C(11) 35(4) 68(7) 80(7) −11(6) 0(5) 0(4)C(12) 34(5) 50(5) 65(6) −11(4) 7(5) 1(5)C(5A) 34(3) 48(4) 61(4) −15(3) 3(3) 2(3)C(6A) 34(3) 50(4) 65(4) −14(3) 3(3) 2(3)C(7A) 34(3) 51(4) 68(4) −14(3) 4(3) 0(3)C(8A) 35(3) 49(4) 65(4) −14(3) 6(3) 0(3)C(9A) 33(4) 47(4) 62(4) −14(3) 7(3) 2(3)C(10A) 39(5) 47(5) 62(5) −14(4) 2(5) 2(4)C(11A) 36(4) 68(7) 86(7) −11(6) 2(5) −6(5)C(12A) 36(5) 52(6) 67(6) −8(4) 5(5) 1(6)C(13) 33(4) 55(6) 37(5) −11(5) 7(5) −23(4)C(14) 46(6) 59(6) 51(7) −13(5) −4(5) −15(5)C(15) 44(6) 69(7) 48(7) 2(6) 4(5) −21(5)C(16) 33(5) 77(7) 39(6) −17(6) 4(5) −16(5)C(17) 39(5) 59(6) 39(6) −6(5) −5(5) −10(5)C(18) 50(6) 67(7) 32(5) −10(5) 1(4) −27(6)C(19) 61(7) 46(6) 100(10) −7(8) −4(8) −7(5)C(20) 35(6) 129(13) 59(8) −23(8) 3(5) 0(7)C(21) 60(7) 99(10) 51(7) 25(7) −14(6) −38(7)C(22) 27(4) 36(5) 38(5) −6(4) 11(4) 8(4)C(23) 31(5) 60(7) 58(7) −2(6) 9(5) 5(5)C(24) 58(6) 49(6) 37(6) −1(5) 21(5) −1(5)C(25) 37(5) 35(5) 28(5) −7(4) 2(4) −5(4)C(26) 39(5) 27(4) 24(4) 8(3) 7(4) 5(4)C(27) 28(4) 32(4) 26(4) −2(4) 1(4) −1(4)C(28) 41(5) 34(4) 22(4) 1(3) 0(4) 0(4)C(29) 33(4) 33(4) 29(5) −4(4) 4(4) −4(4)C(30) 37(5) 33(5) 30(5) 3(4) 3(4) −6(4)C(31) 25(4) 30(4) 30(5) 1(4) 5(4) −4(3)C(32) 33(5) 40(5) 34(5) 1(4) −2(4) −11(4)C(33) 32(5) 55(6) 26(5) 3(5) −4(4) 0(4)C(34) 35(5) 49(6) 66(7) −4(6) −13(5) −14(4)C(35) 49(6) 41(5) 34(5) 1(4) 6(4) −1(5)C(36) 54(7) 60(7) 50(7) −10(6) 20(5) −1(6)C(37) 57(6) 74(8) 53(7) −11(7) 2(6) −9(6)C(38) 53(7) 59(7) 102(11) 5(8) −4(8) 1(6)C(39) 77(9) 59(8) 87(10) −3(7) 19(8) 13(7)C(40) 53(6) 42(5) 48(6) −6(5) 5(6) 1(4)C(41) 53(6) 67(7) 40(6) 9(6) 15(5) 11(5)C(42) 65(8) 77(9) 58(7) −42(7) 14(7) −18(7)C(43) 72(9) 124(14) 82(10) −20(11) −13(8) 34(10)C(44) 92(11) 84(10) 93(11) −11(9) −24(10) 28(9)C(45) 78(9) 56(8) 84(10) 7(7) 11(8) 22(7)C(46) 109(9) 109(9) 109(10) 0(3) 0(3) 0(3)C(47) 101(9) 100(9) 102(9) 0(3) 0(3) 1(3)C(46A) 109(9) 108(9) 109(10) 0(3) 1(3) 0(3)

182 4 Anhang


U11 U22 U33 U23 U13 U12

C(47A) 101(9) 100(9) 101(9) 0(3) 1(3) 1(3)C(55) 73(5) 77(6) 103(6) −10(5) 17(5) −1(4)C(56) 72(5) 77(6) 103(6) −11(5) 16(5) −1(5)C(57) 71(5) 76(6) 102(6) −11(5) 17(5) 0(5)C(58) 71(6) 76(6) 103(6) −10(5) 18(5) −1(5)C(59) 72(5) 76(6) 102(6) −11(5) 18(5) 0(5)C(60) 73(5) 76(6) 102(6) −10(5) 17(5) 0(5)C(61) 77(7) 83(7) 106(7) −12(6) 14(6) −8(6)C(55X) 73(6) 78(6) 103(6) −11(5) 17(5) 0(5)C(56X) 73(5) 78(6) 103(6) −11(5) 17(5) 0(5)C(57X) 73(5) 78(6) 102(6) −11(5) 17(5) 0(5)C(58X) 72(5) 77(6) 103(6) −11(5) 17(5) 0(5)C(59X) 72(5) 77(6) 103(6) −11(5) 16(5) 0(5)C(60X) 73(5) 78(6) 104(6) −11(5) 16(5) −1(5)C(61X) 73(7) 77(6) 104(7) −10(6) 20(6) 0(6)


Tabelle 4.37: Crystal data and structure refinement for Ru-29.Identification code cu-763Empirical formula C44 H52 Cl4 N6 O1.50 RuFormula weight 931.79Temperature 150.00(10) KWavelength 1.54184 ÅCrystal system MonoclinicSpace group P21/cUnit cell dimensions a = 10.7345(5) Å α = 90◦

b = 16.2899(7) Å β = 90.725(5)◦

c = 25.7190(12) Å γ = 90◦

Volume 4496.9(3) Å3



F(000) 1928Crystal size 0.21× 0.10× 0.05 mm3


Index ranges -12 ≤ h ≤ 12, -19 ≤ k ≤ 13, -30 ≤ l ≤ 27Reflections collected 17252Independent reflections 8101 [R(int) = 0.1072]Completeness to theta = 67.50◦ 99.9 %Absorption correction Semi-empirical from equivalents


Tabelle 4.37: Crystal data and structure refinement for Ru-29 (Fortsetzung).Max. and min. transmission 0.7764 and 0.4006Refinement method Full-matrix least-squares on F2



tensor.

x y z U(eq)

Ru(1) 2163(1) 4778(1) 2919(1) 30(1)Cl(1) 1888(3) 3510(2) 2369(1) 38(1)N(1) 346(9) 4563(7) 3788(4) 35(2)N(2) −632(9) 4577(6) 3037(4) 34(2)N(3) 3272(10) 4033(7) 3420(4) 36(2)N(4) 4480(11) 3024(8) 3650(5) 48(3)N(5) 1584(9) 5449(7) 2261(4) 35(2)N(6) 1277(11) 5770(7) 1437(4) 42(3)O(1) 4132(9) 5198(6) 2637(4) 45(2)C(1) 2467(12) 5727(8) 3301(5) 38(3)C(2) 3625(12) 6182(9) 3254(5) 40(3)C(3) 3895(13) 6896(8) 3533(5) 42(3)C(4) 4951(15) 7294(10) 3465(7) 57(4)C(5) 5820(15) 7019(10) 3120(7) 59(4)C(6) 5585(13) 6305(9) 2839(6) 47(3)C(7) 4505(12) 5915(9) 2896(5) 40(3)C(8) 5005(16) 4816(11) 2263(6) 62(4)C(9) 4393(18) 4834(12) 1728(6) 64(5)C(10) 5370(16) 4000(12) 2445(7) 69(5)C(11) 501(12) 4621(7) 3272(5) 34(3)C(12) −1003(12) 4534(10) 3936(5) 47(3)C(13) −1653(13) 4449(11) 3408(5) 48(4)C(14) 1200(11) 4423(9) 4185(5) 38(3)C(15) 1574(13) 3615(9) 4290(5) 45(3)C(16) 2442(15) 3467(11) 4692(6) 58(4)C(17) 2931(15) 4115(13) 5006(6) 62(5)C(18) 2463(15) 4876(11) 4910(5) 52(4)C(19) 1597(14) 5042(10) 4527(5) 48(3)C(20) 1012(14) 2909(9) 3968(6) 51(4)C(21) 3870(20) 3925(19) 5407(8) 103(9)C(22) 1035(16) 5872(10) 4500(6) 60(4)C(23) −1019(11) 4790(8) 2523(5) 36(3)

x y z U(eq)

C(24) −1347(12) 4183(8) 2165(5) 39(3)C(25) −1805(14) 4436(10) 1690(5) 47(3)C(26) −1961(14) 5232(10) 1542(5) 48(3)C(27) −1651(12) 5816(9) 1912(6) 47(3)C(28) −1208(12) 5619(8) 2397(5) 38(3)C(29) −1283(14) 3276(9) 2315(5) 48(3)C(30) −2472(17) 5446(12) 1013(6) 62(4)C(31) −938(13) 6275(8) 2796(6) 44(3)C(32) 3528(12) 3250(8) 3367(5) 39(3)C(33) 4129(12) 4341(10) 3772(5) 45(3)C(34) 4890(14) 3685(10) 3922(6) 50(3)C(35) 4996(18) 2181(11) 3671(9) 76(6)C(36) 1280(12) 5175(9) 1789(5) 42(3)C(37) 1778(13) 6287(8) 2182(6) 41(3)C(38) 1602(14) 6480(10) 1698(6) 49(3)C(39) 943(15) 5682(10) 886(5) 53(4)C(50) 4680(30) 703(18) 5060(12) 109(17)C(51) 3900(40) −13(19) 5286(17) 122(19)C(52) 4230(50) −910(20) 5170(20) 170(30)C(53) 5370(50) −1110(30) 4820(20) 150(30)C(54) 6120(40) −400(20) 4585(16) 104(16)C(55) 5810(20) 506(16) 4712(10) 46(6)C(56) 4320(30) 1510(20) 5152(12) 57(8)C(40) 240(20) 2163(14) 5467(8) 83(6)Cl(4A) 184(17) 2241(11) 6079(6) 123(5)Cl(3A) 776(13) 1283(8) 5181(5) 83(4)Cl(4B) 968(12) 2181(8) 6125(5) 89(3)Cl(3B) 1235(10) 1391(6) 5160(4) 59(2)Cl(2) 7647(4) 2705(2) 4479(1) 54(1)O(5) 7410(30) 1800(20) 5534(11) 85(8)C(41) 6670(30) 1390(20) 5552(13) 58(8)


Ru(1)-C(1) 1.858(13)Ru(1)-C(11) 2.028(12)Ru(1)-N(5) 2.104(10)Ru(1)-N(3) 2.125(10)Ru(1)-O(1) 2.346(9)Ru(1)-Cl(1) 2.520(3)N(1)-C(11) 1.342(16)N(1)-C(14) 1.383(16)N(1)-C(12) 1.503(17)N(2)-C(11) 1.353(16)N(2)-C(23) 1.424(17)N(2)-C(13) 1.477(16)N(3)-C(32) 1.312(17)N(3)-C(33) 1.376(17)N(4)-C(32) 1.301(17)N(4)-C(34) 1.354(19)N(4)-C(35) 1.48(2)N(6)-C(36) 1.327(17)N(6)-C(38) 1.380(19)N(6)-C(39) 1.464(17)O(1)-C(7) 1.400(17)O(1)-C(8) 1.489(17)C(1)-C(2) 1.453(19)C(2)-C(3) 1.395(19)C(2)-C(7) 1.398(19)C(3)-C(4) 1.32(2)C(4)-C(5) 1.37(3)

C(5)-C(6) 1.39(2)C(6)-C(7) 1.33(2)C(8)-C(10) 1.46(2)C(8)-C(9) 1.52(2)C(12)-C(13) 1.524(19)C(14)-C(19) 1.40(2)C(14)-C(15) 1.40(2)C(15)-C(16) 1.40(2)C(15)-C(20) 1.54(2)C(16)-C(17) 1.43(3)C(17)-C(18) 1.36(3)C(17)-C(21) 1.47(2)C(18)-C(19) 1.37(2)C(19)-C(22) 1.48(2)C(23)-C(24) 1.394(18)C(23)-C(28) 1.404(19)C(24)-C(25) 1.373(19)C(24)-C(29) 1.529(19)C(25)-C(26) 1.36(2)C(26)-C(27) 1.38(2)C(26)-C(30) 1.502(19)C(27)-C(28) 1.369(19)C(28)-C(31) 1.507(19)C(33)-C(34) 1.40(2)C(37)-C(38) 1.30(2)C(50)-C(56) 1.39(5)C(50)-C(51) 1.55(3)

C(50)-C(55) 1.55(3)C(51)-C(52) 1.54(3)C(52)-C(53) 1.56(3)C(53)-C(54) 1.54(3)C(54)-C(55) 1.55(3)C(40)-Cl(4A) 1.58(3)C(40)-Cl(3A) 1.71(3)C(40)-Cl(3B) 1.83(2)C(40)-Cl(4B) 1.85(2)Cl(4A)-Cl(4B) 0.854(17)Cl(3A)-Cl(3B) 0.527(14)O(5)-C(41) 1.04(4)

C(1)-Ru(1)-C(11) 91.1(5)C(1)-Ru(1)-N(5) 92.4(5)C(11)-Ru(1)-N(5) 100.0(4)C(1)-Ru(1)-N(3) 93.5(5)C(11)-Ru(1)-N(3) 98.4(5)N(5)-Ru(1)-N(3) 160.6(4)C(1)-Ru(1)-O(1) 76.6(5)C(11)-Ru(1)-O(1) 167.6(4)N(5)-Ru(1)-O(1) 81.8(4)N(3)-Ru(1)-O(1) 81.6(4)C(1)-Ru(1)-Cl(1) 176.0(4)C(11)-Ru(1)-Cl(1) 92.9(3)N(5)-Ru(1)-Cl(1) 86.7(3)N(3)-Ru(1)-Cl(1) 86.2(3)

184 4 Anhang


O(1)-Ru(1)-Cl(1) 99.5(2)C(11)-N(1)-C(14) 130.7(11)C(11)-N(1)-C(12) 112.6(10)C(14)-N(1)-C(12) 116.1(10)C(11)-N(2)-C(23) 130.6(10)C(11)-N(2)-C(13) 112.9(10)C(23)-N(2)-C(13) 115.1(10)C(32)-N(3)-C(33) 106.5(11)C(32)-N(3)-Ru(1) 127.4(9)C(33)-N(3)-Ru(1) 123.7(9)C(32)-N(4)-C(34) 108.2(13)C(32)-N(4)-C(35) 124.9(13)C(34)-N(4)-C(35) 126.9(13)C(36)-N(5)-C(37) 103.5(11)C(36)-N(5)-Ru(1) 128.8(9)C(37)-N(5)-Ru(1) 125.5(9)C(36)-N(6)-C(38) 106.3(12)C(36)-N(6)-C(39) 126.0(12)C(38)-N(6)-C(39) 127.6(12)C(7)-O(1)-C(8) 118.5(11)C(7)-O(1)-Ru(1) 110.5(7)C(8)-O(1)-Ru(1) 130.9(9)C(2)-C(1)-Ru(1) 121.7(10)C(3)-C(2)-C(7) 117.4(13)C(3)-C(2)-C(1) 123.7(13)C(7)-C(2)-C(1) 118.9(13)C(4)-C(3)-C(2) 121.1(15)C(3)-C(4)-C(5) 121.1(15)C(4)-C(5)-C(6) 119.3(14)C(7)-C(6)-C(5) 119.6(15)C(6)-C(7)-C(2) 121.4(14)

C(6)-C(7)-O(1) 126.2(13)C(2)-C(7)-O(1) 112.4(11)C(10)-C(8)-O(1) 110.0(13)C(10)-C(8)-C(9) 114.8(16)O(1)-C(8)-C(9) 108.0(14)N(1)-C(11)-N(2) 108.4(10)N(1)-C(11)-Ru(1) 124.8(9)N(2)-C(11)-Ru(1) 126.8(9)N(1)-C(12)-C(13) 102.1(10)N(2)-C(13)-C(12) 103.1(11)N(1)-C(14)-C(19) 122.6(13)N(1)-C(14)-C(15) 118.9(13)C(19)-C(14)-C(15) 118.1(13)C(14)-C(15)-C(16) 119.3(14)C(14)-C(15)-C(20) 119.3(13)C(16)-C(15)-C(20) 121.4(14)C(15)-C(16)-C(17) 121.7(16)C(18)-C(17)-C(16) 116.2(14)C(18)-C(17)-C(21) 124.7(19)C(16)-C(17)-C(21) 119(2)C(17)-C(18)-C(19) 123.7(15)C(18)-C(19)-C(14) 120.4(15)C(18)-C(19)-C(22) 119.0(14)C(14)-C(19)-C(22) 120.5(14)C(24)-C(23)-C(28) 119.7(12)C(24)-C(23)-N(2) 120.7(11)C(28)-C(23)-N(2) 119.2(11)C(25)-C(24)-C(23) 117.4(13)C(25)-C(24)-C(29) 121.9(12)C(23)-C(24)-C(29) 120.5(12)C(26)-C(25)-C(24) 125.2(14)

C(25)-C(26)-C(27) 115.7(13)C(25)-C(26)-C(30) 121.1(15)C(27)-C(26)-C(30) 123.1(15)C(28)-C(27)-C(26) 123.0(14)C(27)-C(28)-C(23) 118.9(13)C(27)-C(28)-C(31) 121.1(13)C(23)-C(28)-C(31) 120.0(12)N(4)-C(32)-N(3) 112.3(13)N(3)-C(33)-C(34) 106.7(13)N(4)-C(34)-C(33) 106.3(12)N(6)-C(36)-N(5) 112.1(13)C(38)-C(37)-N(5) 110.8(13)C(37)-C(38)-N(6) 107.3(13)C(56)-C(50)-C(51) 119.8(11)C(56)-C(50)-C(55) 120.8(11)C(51)-C(50)-C(55) 119.3(9)C(52)-C(51)-C(50) 121.1(10)C(51)-C(52)-C(53) 119.7(9)C(54)-C(53)-C(52) 119.2(9)C(53)-C(54)-C(55) 121.2(10)C(50)-C(55)-C(54) 119.4(9)Cl(4A)-C(40)-Cl(3A) 120.8(16)Cl(4A)-C(40)-Cl(3B) 121.0(15)Cl(3A)-C(40)-Cl(3B) 16.7(5)Cl(4A)-C(40)-Cl(4B) 27.3(7)Cl(3A)-C(40)-Cl(4B) 105.5(13)Cl(3B)-C(40)-Cl(4B) 99.6(12)Cl(4B)-Cl(4A)-C(40) 94.4(19)Cl(3B)-Cl(3A)-C(40) 95(2)Cl(4A)-Cl(4B)-C(40) 58.3(16)Cl(3A)-Cl(3B)-C(40) 69(2)


U11 U22 U33 U23 U13 U12

Ru(1) 35(1) 24(1) 33(1) −2(1) 4(1) −1(1)Cl(1) 46(2) 29(2) 39(2) −7(1) −1(1) 2(1)N(1) 35(5) 39(6) 29(5) −4(4) 4(4) −1(4)N(2) 33(5) 32(5) 38(5) 5(4) 8(4) −7(4)N(3) 35(5) 33(6) 41(5) 0(4) 0(4) 2(4)N(4) 38(6) 43(7) 63(7) −4(6) −1(5) 2(5)N(5) 35(5) 31(6) 40(5) −3(4) 6(4) 5(4)N(6) 47(6) 31(6) 47(6) 7(5) 7(5) −7(5)O(1) 42(5) 41(5) 51(5) −7(4) 15(4) −1(4)C(1) 42(7) 38(7) 36(6) 1(5) 8(5) −4(6)C(2) 38(7) 46(8) 35(6) 6(6) −1(5) 0(6)C(3) 48(8) 28(6) 49(7) −1(6) −5(6) −4(6)C(4) 55(9) 37(8) 78(11) 4(8) −18(8) −8(7)C(5) 49(9) 43(9) 86(11) 22(8) −3(8) −21(7)C(6) 42(8) 40(8) 59(8) 15(7) 3(6) 1(6)C(7) 34(7) 47(8) 39(7) 2(6) −2(5) 4(6)C(8) 57(9) 68(12) 62(10) −7(8) 31(8) 9(8)C(9) 83(12) 71(12) 37(7) −5(7) 11(7) 14(9)C(10) 55(10) 81(13) 70(10) −18(9) 2(8) 35(9)C(11) 41(7) 22(6) 39(6) 1(5) 4(5) −8(5)C(12) 35(7) 68(10) 39(7) −7(7) 6(5) 3(7)C(13) 35(7) 72(11) 39(7) 0(7) 4(5) −5(7)C(14) 32(6) 43(7) 40(6) 7(6) 6(5) −3(6)C(15) 43(7) 46(8) 46(7) 8(6) 13(6) −3(6)C(16) 53(9) 64(11) 56(9) 21(8) 6(7) 5(8)C(17) 53(9) 94(14) 38(7) 9(8) −7(6) −13(9)C(18) 56(9) 69(11) 30(6) −8(7) −3(6) −11(8)C(19) 47(8) 60(9) 37(7) −10(6) 10(6) −5(7)C(20) 48(8) 31(7) 75(10) −1(7) 16(7) −2(6)C(21) 80(14) 160(30) 66(12) 32(15) −16(10) −3(16)C(22) 68(10) 54(10) 60(9) −15(8) 23(8) −15(8)C(23) 32(6) 28(6) 47(7) −4(5) 5(5) −3(5)C(24) 40(7) 32(7) 45(7) −1(5) 5(5) −2(5)C(25) 51(8) 49(8) 41(7) 5(6) 2(6) −9(7)C(26) 47(8) 58(10) 40(7) 15(7) 4(6) −5(7)C(27) 35(7) 44(8) 62(9) 17(7) 3(6) −5(6)C(28) 34(6) 38(7) 41(7) 3(5) 8(5) −6(5)C(29) 53(8) 47(8) 43(7) 0(6) −4(6) 0(7)C(30) 68(10) 70(11) 48(8) 19(8) −8(7) −12(9)C(31) 43(7) 29(7) 59(8) −5(6) 12(6) 2(6)C(32) 39(7) 33(7) 46(7) 5(6) 1(5) 8(6)C(33) 38(7) 51(9) 47(7) 2(6) −3(6) 0(6)C(34) 42(8) 55(9) 54(8) −4(7) −7(6) −7(7)C(35) 71(12) 51(10) 105(15) 8(10) −35(11) 15(9)



U11 U22 U33 U23 U13 U12

C(36) 41(7) 45(8) 40(7) 10(6) 5(5) −5(6)C(37) 46(7) 21(6) 54(8) −2(5) 2(6) 2(5)C(38) 51(8) 43(8) 54(8) 5(7) 10(6) −4(7)C(39) 64(9) 58(10) 37(7) 6(7) 0(6) −4(8)

186 4 Anhang

4.2 Abkürzungsverzeichnis

ber. berechnet

brsm basierend auf zurückgewonnenem Startmaterial (engl.:based on recovered starting material)

CM Kreuzmetathese (engl.: Cross Metathesis)

CyH Cyclohexan

DC Dünnschichtchromatographie

DCC N,N ’-Dicyclohexylcarbodiimid

DCE 1,2-Dichlorethan

DCM Dichlormethan

DEAD Diethylazodicarboxylat

DEE Diethylether

DIAD Diisopropylazodicarboxylat

DMEAD Di(2-methoxyethyl)-azodicarboxylat

DMF N,N -Dimethylformamid

DMSO Dimethylsulfoxid

DNA engl.: deoxyribonucleic acid

eGFP engl.: enhanced green fluorescent protein

eq Equivalente

EtOAc Essigsäureethylester

ESI Elektrospray Ionisation

FRET-Spektroskopie Förster-Resonanzenergietransfer-Spektroskopie

gef. gefunden

4.2 Abkürzungsverzeichnis 187

HSAB engl.: hard and soft acids and bases

HV Hochvakuum

HPLC engl.: high pressure liquid chromatography

in vitro im Reagenzglas

in vivo im Lebewesen

LM Lösungsmittel

MALDI Matrix-unterstützte Laser Desorption Ionisierung (engl.:matrix-assisted laser desorption ionization))

MeCN Acetonitril

MsCl Methansulfonsäurechlorid

MW Mikrowelle

NHC N -heterocyclisches Carben

NMR Kernspinresonanzspektroskopie (engl.: Nuclear MagneticResonance)

PDI Polydispersitätsindex

PEG Polyethylenglykol

RCM Ringschlussmetathese (engl.: Ring Closing Metathesis)

RNA engl.: ribonucleic acid

ROCM Ringöffnungskreuzmetathese (engl.: Ring Opening CrossMetathesis)

ROMP Ringöffnungsmetathesepolymerisation (engl.: RingOpening Metathesis Polymerisation)

RT Raumtemperatur

SBL Subtilisin Bacillus lentus

188 Literaturverzeichnis

scCO2 überkritisches Kohlenstoffdioxid (engl.: supercriticalcarbon dioxide)

SIMes 1,3-Bis(2,4,6-trimethylphenyl)-2-imidazolidinyliden

THF Tetrahydrofuran

TON Turn Over Number

TsCl p-Toluolsulfonsäurechlorid

VE Valenzelektronen

4.3 Literaturverzeichnis

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BEITRÄGE ZUR BIOORTHOGONALEN MODIFIKATION VON · 2017. 10. 26. · von Cystein reagiert hoch...

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