Betreuung von Kindern mit septo-optischer Dysplasie (SOD ... · schmälerung des Corpus callosum...
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Aus der Augenklinik
der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Direktor: Prof. Friedrich E. Kruse
Betreuung von Kindern mit septo-optischer Dysplasie (SOD) – Erfahrungen der Augenklinik und Kinder- und Jugendklinik der
Universität Erlangen-Nürnberg
Inaugural-Dissertation
zur Erlangung der Doktorwürde
der Medizinischen Fakultät
der
Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
vorgelegt von
Konstanze Pauline Stuhlfelder
aus Würzburg
Gedruckt mit Erlaubnis der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. Jürgen Schüttler Referent: Prof. Dr. med. Antonio Bergua Korreferent: Prof. Dr. Friedrich E. Kruse
Prof. Dr. med. Helmuth-Günther Dörr Tag der mündlichen Prüfung: 21.03.2012
Widmung
In Gedenken an meinen Vater Reiner. Per aspera ad astra.
4
Inhaltsverzeichnis 1 Zusammenfassung ............................................................................................. 6
1.1 Hintergrund und Ziele ..................................................................................... 6
1.2 Patienten und Methode................................................................................... 6
1.3 Ergebnisse und Beobachtungen..................................................................... 6
1.4 praktische Schlussfolgerungen....................................................................... 6
2 Summary ............................................................................................................ 7
2.1 Background..................................................................................................... 7
2.2 Methods and patients ..................................................................................... 7
2.3 Results............................................................................................................ 7
2.4 Conclusions .................................................................................................... 7
3 Einleitung............................................................................................................ 8
4 Zielsetzung der vorliegenden Arbeit ................................................................. 13
5 Klinische Studie ................................................................................................ 13
5.1 Methodik ....................................................................................................... 13
5.1.1 Patientenkollektiv .................................................................................. 13
5.1.2 Untersuchungsmethoden...................................................................... 13
5.1.3 Pubertätsentwicklung............................................................................ 16
5.1.4 Bildgebung............................................................................................ 16
5.1.5 Knochenalter......................................................................................... 16
5.2 Patientenbeschreibungen ............................................................................. 17
5.2.1 1. Patient: * 20.01.1982, ♀.................................................................... 17
5.2.2 2. Patient: * 17.03.1991, ♂.................................................................... 20
5.2.3 3. Patient: * 14.08.1992, ♀.................................................................... 23
5.2.4 4. Patient: * 15.09.1992, ♀.................................................................... 27
5.2.5 5. Patient: * 14.07.1996, ♀.................................................................... 29
5.2.6 6. Patient: * 15.03.2001, ♂.................................................................... 32
5.2.7 7. Patient: * 17.11.2001, ♀.................................................................... 35
5.2.8 8. Patient: * 23.10.2002, ♂.................................................................... 37
5.2.9 9. Patient: * 05.05.2004, ♂.................................................................... 39
5.2.10 10. Patient: * 27.03.2005, ♀.................................................................. 41
5.3 Synopsis der Befunde................................................................................... 43
6 Diskussion ........................................................................................................ 64
7 Literaturverzeichnis........................................................................................... 75
8 Verzeichnis der Internetzitate ........................................................................... 82
9 Abbildungsverzeichnis ...................................................................................... 84
10 Tabellenverzeichnis .......................................................................................... 85
5
11 Abkürzungsverzeichnis..................................................................................... 86
12 Verzeichnis der Vorveröffentlichungen............................................................. 88
13 Anhang ............................................................................................................. 89
14 Danksagung...................................................................................................... 92
6
1 Zusammenfassung 1.1 Hintergrund und Ziele 1.2 Patienten und Methode 1.3 Ergebnisse und Beobachtungen 1.4 praktische Schlussfolgerungen
1.1 Hintergrund und Ziele: Die septo-optische Dysplasie (SOD) ist eine seltene
Erkrankung bislang ungeklärter Genese mit starker phänotypischer Variabilität. Sie
wird zu den sog. Mittelliniendefekten gezählt. Neben ophthalmologischen und
neuroendokrinologischen Zeichen und Symptomen gehört auch ein fehlendes Septum
pellucidum zum Befundkomplex. Ophthamologisch liegen eine Mikropapille mit
Sehnervhypoplasie und Nystagmen vor. Die neuroendokrinologischen Ausfälle
betreffen die hypothalamo-hypophysäre Hormonachse.
1.2 Patienten und Methode: Unser Patientenkollektiv setzte sich aus insgesamt sechs
Mädchen und vier Jungen zusammen, die zwischen 1992 und 2006 in der Kinder- und
Augenklinik behandelt wurden. Anhand der Daten wurden der Diagnosezeitpunkt, der
Verlauf der Erkrankung und durchgeführte Untersuchungen, die Bildgebung,
ophthalmologische (Re-) Evaluation und neuroendokrinologische Funktionsdiagnostik
umfassten, untersucht.
1.3 Ergebnisse und Beobachtungen: Bei 80 % (8/10) der Patienten fand die
Diagnosestellung der SOD bereits innerhalb des ersten Lebensjahres statt. Dabei
waren in 50 % (5/10) MRT-Befunde von N. opticus und Septum pellucidum und zu
jeweils 30 % (3/10) ophthalmologische bzw. zu 20 % (2/10) endokrinologische Befunde
wegweisend. Bei 80 % (8/10) der Kinder fand sich eine Papillenhypoplasie. Weitere 80
% (8/10) wiesen Nystagmen auf. Verschiedene postnatale Komplikationen wie
Hypoglykämieneigung wurden bei 50 % (5/10), Ikterus prolongatus bei 70 % (7/10) und
Apnoeanfälle bei 56 % (5/9) diagnostiziert. Hormonausfälle konnten bei allen Kindern
in unterschiedlicher Ausprägung nachgewiesen werden.
1.4 Praktische Schlussfolgerungen: Die Verdachtsdiagnose SOD und die Sicherung
dieser Diagnose können bereits frühzeitig über die ophthalmologische Untersuchung
erhoben werden. Daher empfiehlt es sich, bei okulären Auffälligkeiten (z.B.
Mikropapille) im Neugeborenen- und Säuglingsalter eine SOD zu erwägen und
entsprechend weiterführende neuroendokrinologische Aufklärung einzuleiten.
7
2 Summary
2.1 Background 2.2 Methods and patients 2.3 Results 2.4 Conclusions 2.1 Background: Septo-optic dysplasia (SOD) is a rare disease of so far unknown
aetiology and high phenotypical variability. It is part of the so-called midline defects.
Neuroendocrinically and ophthalmologic symptoms as well as the agenesia of septum
pellucidum belong to the diagnostic findings. Ophthalmologic diagnostics include
hypoplasia of the optic nerve with micropapilla and nystagmus.
2.2 Methods and patients: Our patient population consisted of six girls and four boys,
all examined between 1992-2006 in our paediatric and ophthalmic clinic. According to
the records there were evaluated the date of diagnosis, the progress of the disease
and examinations, like radiological staging, ophthalmologic (re-)evaluation and neuro-
endocrinically testing.
2.3 Results: In 80 % (8/10) the diagnosis SOD was confirmed in the first year of life.
50 % (5/10) were diagnosed via MRI-findings of the optic nerve and the septum
pellucidum, 30 % (3/10) by ophthalmologic and 20 % (2/10) by endocrinically
symptoms. A hypoplasia of the optic nerve and nystagmus were each found in 80 %
(8/10). Various postnatal complications like hypoglycaemia appeared in 50 % (4/10),
icterus prolongatus in 70 % (7/10) and apnoea in 56 % (5/9). Hormonal dysfunctions
can be reported in different intensities in all children.
2.4 Conclusions: The suspicion of SOD and its confirmation can be earlier diagnosed
by further evaluation of ophthalmologic abnormalities. Therefore it makes sense to
think of this option in the case of ocular findings (e.g. micropapilla) in the newborn and
infant period in order to add neuro-endocrinically examination.
8
3 Einleitung
Unter der septo-optischen Dysplasie (SOD) versteht man eine, mit einer Inzidenz
von 1:50.000 seltene, meist sporadisch auftretende Krankheit bislang ungeklärter
Genese und starker Variabilität hinsichtlich des Phänotyps [28]. Erstmals wurden
1941 durch Reeves und Kollegen die Symptome der Sehnervhypoplasie und des
fehlenden Septum pellucidums beschrieben [79].
1956, erhielt die zu den sogenannten Mittelliniendefekten zählende Erkrankung
durch de Morsier [65] und Kollegen den Namen de Morsier Syndrom bzw. SOD.
Zur Erscheinungsform der SOD rechnet man die Kombination der folgenden drei
Kriterien:
1 Sehnervhypoplasie bzw. –agenesie mit variierendem Schweregrad an
Sehfähigkeit, Nystagmen, Strabismus und Mikropapille,
2 ein fehlendes Septum pellucidum oder die Agenesie bzw. Ver-
schmälerung des Corpus callosum sowie
3 Störungen im Bereich der hypophysär-hypothalamischen Hormon-
achse, die von singulären Hormonausfällen bis hin zu einem Panhypo-
pituitarismus reichen können [4, 7, 18, 43, 49, 51, 81].
Zur Diagnosestellung genügt die Erfüllung mindestens zweier der obig genannten
Kriterien [86]. So wiesen beispielsweise in einer Studie von Stanhope et al. [86] 40
% der untersuchten Patienten ein vorhandenes Septum pellucidum auf, so dass aus
dieser Tatsache heraus die Erkrankung SOD alleine nicht geschlossen werden
kann. Ähnliches berichtet auch Arslanian [4]. Dagegen zeigte sich allerdings in einer
Studie von Brodsky et al. [15], dass auch bei kongenital fehlendem Septum
pellucidum keine signifikanten Veränderungen oder Einbußen von Intelligenz,
Verhalten und neurologischer Entwicklung befürchtet werden müssen.
Zudem kann sich die SOD ebenso durch einen Mittelliniendefekt ohne jegliche
ophthalmologischen Symptome manifestieren [65].
Geht man nach einer Studie von Morishima et al. [64], so zeigen etwa 30 % der
Erkrankten die vollständige Manifestation der SOD, 62 % der Betroffenen weisen
einen Hypopituitarismus und 60 % eine Agenesie des Septum pellucidum auf. In
einer Studie von Birkebæk et al. [11] über Sehnervhypoplasie besitzen 49 % der
Patienten ein abnormes Septum pellucidum und 64 % der Fälle leiden an
Hormonstörungen. Die Hypoplasie der Hypophyse kann sich, wie bereits erwähnt, in
isolierten Endokrinopathien äußern, wobei es sich in den meisten Fällen um den
Mangel an Wachstums- (GH) bzw. Adrenocorticotropem Hormon (ACTH), sowie die
fehlerhafte Antwort auf das Thyreotropin Releasing Hormon (TRH) handelt [9, 20,
9
24, 82, 92]. Ebenfalls nicht zu vergessen ist die Tatsache, dass sich die hormonellen
Störungen sehr oft progressiv in ihrem Verlauf verhalten [86].
Bei der Sehnervhypoplasie kann es sich um eine ein- oder beidseitige handeln,
wobei die beidseitige mit 88 % deutlich gehäufter auftritt [1, 16, 91] und in der Regel
die Erstmanifestation der SOD darstellt [47].
Zudem beobachtet man am Augenhintergrund der Patienten nicht selten eine
Mikropapille mit verminderter retinaler Vaskularisierung, zentraler Abblassung,
`morning glory´ und `double ring´ Zeichen, sowie eine Tortuositas einzelner retinaler
Venen [46, 47].
Hinsichtlich der neurologischen Defizite können neben dem Fehlen des Septum
pellucidums eine Hypoplasie des Kleinhirns, Schizenzephalie, eine Corpus callosum
Agenesie, eine corticale Dysplasie, eine Fornixaplasie oder aber auch ein
Hydrozephalus zum Formenkreis gehören [16, 59, 84, 92, 93]. Diese Fehlbildungen
ziehen zum Teil motorische Störungen, Entwicklungsverzögerung und cerebrale
Krampfanfälle nach sich [28]. Einige Autoren bezeichnen die vorhandene
Schizenzephalie bei festgestellter SOD mit dem Begriff `SOD plus´ [5, 6, 40, 61].
Hierzu entwickelte Gasparetto einen nach Barkovich modifizierten Algorithmus [5,
40].
Was die Ätiologie des extrem heterogenen Krankheitsbildes betrifft, existieren
verschiedenste Hypothesen bzw. Erklärungsmodelle.
So wurden häufig junges maternales Alter [9, 47, 51, 53, 66] und Erstgeburtlichkeit
mit der SOD assoziiert [35, 51, 53]. Des Weiteren besteht die Diskussion über eine
vaskuläre Störung des Feten, ebenfalls korrelierend mit jungem maternalem Alter
[35, 53, 55, 56]. Dieser Ansicht widerspricht allerdings eine jüngere Studie von
Langmann et al. [52]. Mehrfach wurden bei betroffenen Patienten zudem Anomalien
der Finger beobachtet [38, 44, 56, 69, 70].
Als eine weitere begünstigende Entstehungsursache nimmt man neben dem
Missbrauch verschiedener teratogener Substanzen wie Valproinsäure [60], Alkohol
[25,60], Drogen wie Kokain, Heroin, Amphetaminen und Benzodiazepinen [36, 37,
69], auch virale Infektionen, z.B. mit dem Cytomegalievirus [37], an.
Darüber hinaus ließen sich Assoziationen mit unterschiedlichen Syndromen wie
beispielsweise dem Cornelia de Lange [45], dem Duane [2], dem Sotos [19], dem
Apert [87] oder aber auch dem Waardenburg Syndrom [21] aufzeigen. Weitere
Einzelfälle berichten über Kombinationen mit bilateralem Mikrophthalmus [42],
semilobarer Holoprosenzephalie [76], Tractus und Bulbus olfactorius Hypoplasie
10
[54], mitochondrialer Cytochrom b Mutation [83] und kongenitaler hepatischer
Fibrose [62] – um nur einige zu erwähnen.
Wichtig für die Diagnosestellung, die zum Teil bereits intrauterin via Ultraschall
möglich ist [53, 75], sind folgende, neonatal häufig beobachtbaren Symptome:
Gesichtsanomalien, erniedrigter APGAR-Wert, Hypoglykämie ohne Hyperin-
sulinismus, Hyperbilirubinämie mit sekundärem Ikterus, Apnoe, Krampfanfälle und
Hypotonie, sowie bei Jungen Mikropenis und Kryptorchismus [37, 41, 47, 57, 67,
74]. Zu den postnatalen Erscheinungen zählen die bereits geschilderte visuelle
Problematik, vermindertes Wachstum aufgrund der häufig defekten
Wachstumshormonachse, verfrühte oder verzögerte Pubertät, neurologische und
neuropsychatrische Beschwerden [47], Hypernatriämie und Dehydratation, sekundär
bedingt durch zentralen Diabetes insipidus [37, 57, 58, 74] und Störungen der
Thermoregulatorik [40]. Die beiden zuletzt genannten Symptome scheinen laut einer
Studie von Brodsky [17], ursächlich bedingt durch den Mangel an Corticotropin und
verstärkt durch wahrscheinlich vorhergehende virale Infektionen, in fünf Fällen zu
plötzlichem Tode geführt haben.
Einigermaßen gesichert ist die Annahme, dass das auslösende Moment für die SOD
im Zeitraum der vierten bis sechsten Gestationswoche stattfinden muss [30, 35, 47].
Innerhalb dieser Wochen bilden sich aus dem Prosenzephalon wichtige Strukturen
für die Entwicklung des optischen Apparates sowie das Telenzephalon heraus [47].
Auch hält man die Zeit bis zur 10. Schwangerschaftswoche für die sensible Phase
hinsichtlich einer Fehlentwicklung des Septum pellucidum [47].
Ferner werden genetische Defekte mit dem Entstehen der SOD in Verbindung
gebracht. So beschrieb Benner et al. [8] 1990 den Fall zweier Geschwister nicht
blutsverwandter Eltern, die an der Erkrankung litten und vermutete einen autosomal-
rezessiven Erbgang. Gleiches nahm Blethen et al. bereits 1985 bei erstgradig
verwandten Cousins an [13]. Fälle, die diesem Erbgang folgen, scheinen jedoch
äußerst selten zu sein [28], was auch anhand der Studienlage deutlich wird. Im Jahr
1996 beschrieb Wales et al. [91] in einem Artikel ein Geschwisterpaar
blutsverwandter Eltern, für das er einen Erbgang nach den Mendelschen Regeln in
Betracht zog. Nur zwei Jahre später konnte der Beweis dafür erbracht werden, dass
das von Wales et al. geschilderte Geschwisterpaar, nachdem es auf ein bestimmtes
Gen gescreent wurde, homozygot für eine Arg53Cys missense Mutation war [27, 28,
72]. Heterozygote Träger dieser Mutation fanden sich in der Familie der beiden
Kinder, waren jedoch phänotypisch unauffällig [27]. Untersucht wurde die
11
Homeodomäne des sogenannten Hesx1/HESX1 (murine / human; homeobox gene
expressed in embryonic stem cells [89]) Gens, lokalisiert auf Chromosom 3p21.1-
3p21.2 und aus einer 1.7 kB kodierenden Region bestehend [30,72]. In der
Embryologie von Maus und Mensch scheint es hinsichtlich der Entwicklung von
Hypophyse, Vorderhirn und Sehnerv eine ähnliche Rolle zu spielen [27, 28, 72, 30]).
Hierbei handelt es sich um ein DNA-bindendes Protein, das promotorspezifisch als
Repressor der Transkription in der Organogenese der Hypophyse agiert [14, 23, 26,
48]. So wird Hesx1, auch als Rpx (Rathke´s pouch homeobox [23, 72]) abgekürzt,
das zu den sogenannten paired-like homeobox Genen [48, 88] gehört, unter
anderem im Bereich des späteren Vorderhirns und in einer Schicht des oralen
Ektoderms, das die Ursprungsbasis der Rathke Tasche darstellt [23, 28 – 30], die
wiederum – vereinfacht gesagt – die Bildung der Hypophyse nach sich zieht, zu
Beginn der Gestation exprimiert. Fängt nun die Hypophyse an, ihre Zelllinien zu
differenzieren, wird das Gen langsam wieder abgeschaltet [90].
Die genaue Form von HESX1 und seine Repressorfunktion sind zwar noch nicht
vollständig entschlüsselt [23, 30], man hat jedoch festgestellt, dass verschiedene
heterozygote Mutationen bzw. Polymorphismen des Gens existieren [14, 22, 23, 28,
30, 78, 87, 90], die gegenüber homozygoten Formen eine deutlich mildere
Ausprägung des Phänotyps oder aber überhaupt keine Symptome aufweisen [23,
28, 31, 63, 90]. Insgesamt betrachtet ist die Frequenz solcher Mutationen des
HESX1 Gens allerdings verhältnismäßig selten bei Fällen von SOD zu finden [33].
Liegen sie jedoch vor, so reicht die Bandbreite an Defiziten vom isolierten
Wachstumshormonmangel (IGHD) über kombinierte Hypophysenhormonausfälle
(CPHD) bis hin zum Vollbild der SOD [31 – 33]. Handelt es sich um einen schweren
Wachstumshormonmangel bei CPHD, so fallen die betroffenen Kinder, wie bereits
kurz erläutert, unmittelbar postnatal vor allem durch Ikterus, Hypoglykämie und eine
bestehende Hypothyreose auf; das Wachstum und besonders die
Wachstumsgeschwindigkeit sind stark verlangsamt [32].
Anders bei der SOD, bei der sich häufig erst mit der Zeit das Defizit an
Wachstumshormon – bedingt durch die Dysfunktion der Hypophyse – manifestiert
[32, 33]. Anhand von neuroradiologischer Bildgebung läßt sich, zumindest in einigen
Fällen, bei fehlendem Septum pellucidum und hypothalamisch-hypophysären
Auffälligkeiten der Rückschluss auf eine endokrine Dysfunktion der Hypophyse
ziehen [11, 33] und somit kann frühzeitig mit einer adäquaten Therapie begonnen
werden. Abb. 5 [82] zeigt ein Vorhersagemodell für den Verlauf der Erkrankung
anhand einer modifizierten Studie von Schoof nach Brodsky und Glasier [15, 82].
12
Opticushypoplasie
Normale Entwicklung, keine endokrinen Ausfälle
Krämpfe, Retar-dierung, neurolo-gische Defizite
Keine endokrinen Ausfälle
Endo-krine Ausfälle
Spastische Diplegie, corticale Blindheit
Veränderungen im MRT?
nein
ja
Ektopie der Neurohypo-
physe
nein ja
nein ja
Hemisphären des ZNS normal?
Perinatale ZNS- Schädigung
Corticale Migrations-anomalie
Normale neuro- logische Entwicklung
Abb. 1 Vorhersagemodell (modifiziert nach Schoof [82])
13
4 Zielsetzung der vorliegenden Arbeit
Ziel dieser Arbeit ist die Darstellung des Erscheinungsbildes der septo-optischen
Dysplasie (SOD). Anhand von Patientenfällen, die über einen Zeitraum von 14 (1992
– 2006) Jahren in der Augenklinik und Kinder- und Jugendklinik der Universität
Erlangen-Nürnberg gesammelt wurden, sollen retrospektiv die ophthalmologischen
und neuroendokrinologischen Befunde sowie der aktuelle Status erhoben werden
und mit der vorhandenen Literatur verglichen werden.
5 Klinische Studie 5.1 Methodik
5.1.1 Patientenkollektiv
Das Patientenkollektiv setzte sich aus insgesamt 10 Kindern (6 Mädchen, 4 Jungen)
zusammen, die zwischen 1982 und 2005 geboren wurden und seit Geburt
vornehmlich in Betreuung der endokrinologischen Abteilung der Kinderklinik der
Universität Erlangen-Nürnberg sind. Meist fand dort auch die Erstdiagnose und die
daran anschließende Therapie der SOD statt.
Anhand der vorhandenen Datenlage wurde der bisherige Verlauf der Erkrankung
beurteilt, sowie durch reevaluierende opthalmologische Untersuchung der aktuelle
Status des jeweiligen Patienten erhoben.
Allgemein wurde zur Diagnosestellung der Erkrankung bei den Patienten neben
einer ausführlichen körperlichen Untersuchung besonderes Augenmerk auf die
ophthalmologische Reevaluation, die radiologische Bildgebung mit MRT und CT und
regelmäßige endokrinologische Funktionsdiagnostik gelegt.
5.1.2 Untersuchungsmethoden
In der Augenklinik der Universität Erlangen-Nürnberg – zum Teil auch in
auswärtigen Häusern – fanden für die jetzige Arbeit eine Fundusbewertung und eine
Fotographie des Augenhintergrundes statt.
Bei der Kamera handelte es sich um das Modell CF-60U der Marke Canon.
Aufgenommen wurde das Bild mit einem Film des Typs 200 Kodak Professional
Elite Chrome von Kodak.
14
Die Augenuntersuchung bzw. Bewertung des Fundus der Patienten fand mittels
direkter und indirekter Ophthalmoskopie statt. Hierfür wurden die Augen mit
Tropicamid (Mydriatikum Stulln ®, Pharma Stulln) und Phenylephrinhydrochlorid
(Neosynephrin-POS ®, Ursapharm) weitgetropft.
Die endokrinologische Diagnostik der Patienten wurde in den meisten Fällen in der
Kinderklinik der Universität Erlangen-Nürnberg mittels standardisierter Tests
durchgeführt.
Mit dem CRH-Test (Corticotropin-Releasing-Hormon) wird die corticotrope
Hypophysenfunktion getestet [73]. Hierbei wird dem Patienten nach Legen eines
venösen Zugangs nach 30 min Blut abgenommen, was dem sogenannten 0-min-
Wert entspricht. Untersucht werden die Werte von ACTH und Cortisol. Anschließend
erfolgt eine langsame intravenöse Injektion von humanem CRH. Die Dosierung für
Kinder beträgt 1 μg/kg Körpergewicht. Nun folgen weitere Blutentnahmen zu den
Zeitpunkten 15, 30, 45, 60, 90 und 120 Minuten. Zum Ausschluss einer
Hypophysenninsuffizienz dient der Cortisolanstieg von > 200 nmol/l (7.2 μg/dl) und
der ACTH-Anstieg von mindestens 50 %.
Zur Testung einer primären oder sekundären Nebennierenrinden-Insuffizienz wird
der ACTH-Test herangezogen [73]. Zu Beginn wird dem Patienten Blut zur
Bestimmung von Cortisol und eventuell weiteren Nebennierenrindenhormonen
abgenommen. Daraufhin wird ein Bolus von 250 μg ACTH1-24 bzw. bei Säuglingen
einer von 50 μg intravenös injiziert. Um den stimulierten Wert zu erhalten wird nach
60 min erneut Blut abgenommen. Zeigt sich nun im Plasma bzw. Serum ein
Cortisolanstieg von > 200 ng/ml (>550 nmol/l) oder mindestens um den Faktor 2
kann eine primäre Nebennierenrinden-Insuffizienz ausgeschlossen werden.
Um die thyreotrope Funktion des Hypophysenvorderlappens zu prüfen oder einen
isolierten TSH-Mangel (Thyreoideastimulierendes Hormon, Thyr(e)otropin)
nachzuweisen dient der TRH-Test (Thyreotropin-Releasing Hormon) [73]. Zunächst
wird nach Blutentnahme der basale Wert für TSH im Serum bestimmt. Als
Stimulationsreiz wird TRH intravenös, bei Kindern 100 μg/m2 Körperoberfläche,
verabreicht. Resultieren sollte mindestens ein Anstieg des TSH-Wertes um 2.5
μU/ml. Unter TRH-Gabe sollte unter normaler Stoffwechselfunktion zudem ein
Anstieg des Prolaktinwertes um das zwei- bis fünffache erfolgen [94]. Bleibt dieser
aus, handelt es sich um eine pathologische Reaktion.
15
Bei Verdacht auf Wachstumshormonmangel werden pharmakologische
Stimulationstest wie der Arginin-, Clonidin-, GHRH- oder Insulinhypoglykämie-Test durchgeführt. Als Ausschlusskriterium für einen klassischen
Wachstumshormonmangel gilt ein max. GH-Wert von > 10 ng/ml.
Beim Insulinhypoglykämietest kann zusätzlich die Hypophysen-Neben-
niereninden-Achse überprüft werden. Bei einem Anstieg des ACTH-Wertes auf > 33
pmol/l (> 150 pg/ml) und des Cortisols auf > 500 nmol/l (> 200 μg/dl) bzw. um mehr
als 225 nmol/l (> 10μg/dl) wird sie als intakt bewertet.
Die Prüfung der Funktion der Hypothalamo-Hypophysen-Gonaden-Achse erfolgt mit
dem GnRH-Test [73]. Die folgenden Tabellen zeigen die basalen und stimulierten
Hormonwerte für Mädchen und Jungen in den verschiedenen Pubertätsstadien
(Tab. 1 und 2 modifiziert nach Quelle [73]):
Tab. 1 Pubertätsstadien nach Tanner für Mädchen
Pubertäts- stadium LH (IU/l) FSH (IU/l)
♀ basal 30 min basal 30 min
1 (2-9 Jahre) < 0.3 – 0.5 1.6 – 5.3 0.5 – 3.2 6.8 – 16.3
1 (> 9 Jahre) < 0.3 – 2.0 1.6 – 11.3 1.3 –6.6 7.4 – 15.5
2 0.3 – 1.2 3.3 – 17.4 1.6 – 7.3 5.6 – 16.3
3 0.7 – 4.7 4.4 – 23.1 3.9 – 7.0 8.1 – 14.8
4 1.1 – 3.7 4.4 – 33.2 3.1 – 8.1 7.3 – 15.8
5 1.1. – 7.4 10.4 – 34.4 3.3 – 10.3 7.0 – 18.0
(modifiziert nach Quelle [73])
16
Tab. 2 Pubertätsstadien nach Tanner für Jungen
(modifiziert nach Quelle [73])
Durch den Durstversuch wird die Diagnose eines Diabetes insipidus überprüft [96,
97].
Die jeweiligen Normwerte der betroffenen Hormone wurden verschiedenen
Labordaten entnommen [98, 99, 101, 102].
5.1.3 Pubertätsentwicklung Die Pubertätsentwicklung wurde anhand der Tanner-Stadien [103, 104, 105]
überprüft, zur Berechnung der Körperhöhe und Wachstumsgeschwindigkeit in SDS
dienten die Referenzwerte von Reinken und van Oost [107, 108] bzw. Daten der
WHO. Zur Berechnung diente der Anthropometric calculator der WHO [109].
5.1.4 Bildgebung Zur Darstellung der neurocraniellen Befunde der erkrankten Kinder bzw. zur
Diagnose der Erkrankung wurde bei Säuglingen die transcranielle Sonographie
gewählt, bei Kleinkindern fand die bildgebende Diagnostik mittels Kernspintomo-
graphie bzw. Computertomographie statt.
5.1.5 Knochenalter Das Knochenalter der Kinder wurde anhand von Röntgenaufnahmen der Hand
beurteilt bzw. anhand von Vergleichen der Ossifikation, wobei nach den Tanner-
Whitehouse Kriterien vorgegangen wurde [110, 111].
Pubertäts- stadium LH (IU/l) FSH (IU/l)
♂ basal 30 min basal 30 min
1 ( 2-9 Jahre) < 0.3 – 2.5 1.3 – 3.8 < 0.5 – 2.2 2.6 – 6.3
1 ( > 9 Jahre) < 0.3 – 1.7 2.2 – 21.2 < 0.5 – 2.5 3.5 – 6.9
2 0.3 – 1.7 3.3 – 18.9 < 0.5 – 4.3 3.1 – 5.9
3 0.4 – 5.7 6.3 – 18.4 2.7 – 4.4 4.3 – 7.8
4 1.2 – 3.4 12.2 –29.4 3.0 – 5.2 4.9 – 9.6
5 0.3 - 4.8 12.2– 19.9 0.3 – 8.5 4.5 – 10.4
17
5.2 Patientenbeschreibungen
5.2.1 1. Patient: * 20.01.1982, ♀ Nach einer komplikationslosen Schwangerschaft wurde das Mädchen in der 41.
Schwangerschaftswoche per Sectio caesarea auf die Welt gebracht. Seine
Geburtsmaße betrugen 3700 g Körpergewicht, 51.5 cm Körperlänge und 35.5 cm
Kopfumfang. Die erreichten APGAR-Werte (nach 5 und 10 min.) waren 9 und 10.
Zum Zeitpunkt der Geburt war die Mutter 18 Jahre alt. In der Neugeborenenphase
traten keinerlei Komplikationen auf.
Die Patientin zeigte mit 6 Monaten die Symptome Nystagmus und Strabismus. Im
Alter von 23 Monaten wurde dann eine Opticushypoplasie mit daraus resultierender
Sehschwäche diagnostiziert.
Mit 16.5 Jahren stellte sich das Mädchen erstmals mit Verdacht auf Ullrich-Turner-
Syndrom (UTS) bei Turner-ähnlicher Fazies, 1.55 m Körperhöhe (3. Perzentile) und
49 kg Körpergewicht (10. Perzentile) in der Endokrinologie der Kinderklinik der
Universität Erlangen vor. Bei der Patientin wurden ein Schildthorax mit breitem
Mamillenabstand, ein breiter Nacken, ein tiefer Haaransatz, ein Sphinxgesicht und
tiefstehende Ohren festgestellt. Zum damaligen Zeitpunkt befand sich die Patientin
im Stadium P1 B4 nach Tanner. Laut Angabe der Patientin erfolgte seit einem Jahr
die Menstruation. In der Gynäkologie wurde ein hypoplastisches Genitale
festgestellt. In der Ultraschalldiagnostik konnten keine Ovarien dargestellt werden.
Das Tanner Stadium P1-2 B5 konnte mit 18.3 Jahren festgestellt werden. Nach
Wechsel der medizinischen Betreuung der Patientin in die Innere Medizin wurde mit
20.5 Jahren, bei weiterhin bestehender Amenorrhoe, das Tannerstadium P1 B5-6
beschrieben.
Das röntgenologische Knochenalter betrug zum Zeitpunkt der Erstvorstellung 16.5
Jahre, war also regelrecht. Bereits vorbeschrieben waren eine Kyphoskoliose und
eine beidseitige Streckhemmung im Ellenbogengelenk, sowie seit der Geburt
bestehende Sehstörungen.
Nachdem die Patientin erstmals mit 16.8 Jahren einen epileptischen Anfall erlitt,
wurden weitere Untersuchungen durchgeführt. Ergebnis dieser waren die Diagnosen
cerberales Anfallsleiden, tertiäre Nebennierenrindeninsuffizienz, sekundäre Hypo-
thyreose, sowie primäre Amenorrhoe und hypogonadotroper Hypogonadismus bei
partieller Hypophysenvorderlappeninsuffizienz.
Anamnestisch bestanden ferner eine ausgeprägte Müdigkeit, Konzentrations-
schwäche, Kälteintoleranz und eine leichte psychomotorische Retardierung.
18
Im MRT zeigten sich eine dysraphische Störung mit fehlendem vorderem Septum
pellucidum und eine leichte, grobe Gyrierung links parietal.
Der EEG-Befund (Elektro-Enzephalogramm) wies links temporo-occipital Dys-
rhythmien auf.
Nach ophthalmologischem Konsil konnten folgende (kongenitalen) Befunde erhoben
werden: beidseitige Myopie mit einem Fernvisus von 0.2-0.3, Astigmatismus, kon-
genitaler blickparetischer Nystagmus und eine beidseitig bestehende
Papillenhypoplasie (rechts 1.23 mm 2, links 1.34 mm 2) (siehe Abb. 2)
Abb. 2 Fundoskopie: Deutlich erkennbar sind auf der 30° Fotographie des Augenhintergrundes die Mikropapille und die leichte Tortuositas retinalis im Bereich um die Papille.
Anhand dieser Befundkonstellation ergab sich die Diagnose der SOD.
Im Verlauf der Behandlung wurden zusätzlich die Diagnosen einer Osteopenie im
Lendenwirbelsäulenbereich und einer Hyperlipoproteinämie gestellt.
Therapeutisch wurde die Patientin oral mit Hydrocortison, L-Thyroxin, Östro-
genen/Gestagenen (Cyclo-Progynova), und lokal (Mons pubis) mit einer Testo-
steronsalbe behandelt. Das Anfallsleiden wurde mit Carbamazepin behandelt.
Eine Therapie mit Wachstumshormon wurde in der Kinderklinik nicht durchgeführt,
sondern fand erst ab dem 20. Lebensjahr in der Inneren Medizin statt. Hinzu kam
dort die Therapie mit Calcium und Vitamin D.
19
Tab. 3 Darstellung der Ergebnisse aus der hormonellen Funktionsdiagnostik A
TRH – Test 0 min 30 min TSH (µU/ml) 6,5 37,6 PRL (ng/ml) 21,5 73 CRH – Test 0 min 60 min DHEAS (μg/dl) <1 1 Cortisol (μg/dl) <0,1 2,40 GnRH – Test 0 min 30 min
LH (IU/I) 1,4 4,4 FSH (IU/I) 4,7 6,3
Insulinhypoglykämie – Test basal max.
Cortisol (μg/dl) 0,1 0,1 GH (ng/ml) 0,3 0,4 B
ACTH – Test 0 min 15 min 30 min 60 min 90 min Cortisol (μg/dl) 0,2 0,71 1,3 0,4 0,2
ACTH (pg/ml) 8 42 16 20 14
20
5.2.2 2. Patient: * 17.03.1991, ♂ Bei Verdacht auf ein Amnioninfektionssyndrom wurde bei dem Jungen eine Sectio
caesarea in der 38. Schwangerschaftswoche eingeleitet. Die Mutter war zum
Geburtstermin 29 Jahre alt. Bei der Schwangerschaft handelte es sich um die erste.
Das Geburtsgewicht betrug 3660 g, die Körperlänge 51 cm, der Kopfumfang 35.5
cm und der Nabelschnur-pH 7.09. Die APGAR-Werte (nach 5 und 10 Min) waren 6
und 7. Als unmittelbar postnatale Komplikationen traten Asphyxie, Muskelhypotonie
und Trinkschwäche auf. Nachdem bei der U4-Vorsorgeuntersuchung (3. – 4.
Lebensmonat) der Verdacht auf eine hochgradige Sehschwäche bei mangelndem
Fixatonsverhalten und zögerlicher Abstützbereitschaft beobachtet wurde, wurde eine
augenärztliche Kontrolle durchgeführt.
Ergebnis dieser Untersuchung mit 7 Monaten waren eine Mikropapille, ein Such-,
sowie horizontaler und rotatorischer Nystagmus, eine fehlende Fixations- und
Pupillenreaktion, eine träge Lichtreaktion und der Verdacht auf Opticusatrophie.
Als weiterführende Diagnostik wurde eine craniale Computertomographie veran-
lasst, in der sich ein rechtsseitig betontes, grenzwertig weites Ventrikelsystem und
normale äußere Liquorräume zeigten. Als auslösendes Moment wurde eine früh-
kindliche Hirnschädigung angenommen.
Mit 6 Monaten wurde zudem die Diagnose einer motorischen Entwicklungsretar-
dierung gestellt.
Nebenbefunde zum damaligen Zeitpunkt waren eine Uvula-Aplasie, ein
Hypertelorismus und eine einseitige Hörminderung rechts um 30 dB in der Messung
der akustisch evozierten Potentiale (AEP), bei Zustand nach häufigen
Paukenhöhleninfekten.
Insgesamt konnte eine gehäufte Infektneigung bei dem Jungen festgestellt werden.
In der ophthalmologischen Verlaufsuntersuchung wurde eine beidseitige Amaurose
des Kindes diagnostiziert.
Mit 7.2 Jahren, bei Wiedervorstellung in der Kinderklinik der Universität Erlangen-
Nürnberg, konnte aufgrund einer weiteren CCT-Untersuchung die Erkrankung SOD
gestellt werden.
In den Aufnahmen zeigten sich bei vorhandenem Septum pellucidum eine Nervus
opticus Hypoplasie, eine Tractus opticus und Chiasma opticum Aplasie, eine Hypo-
physenhypoplasie und eine Asymmetrie der Seitenventrikel.
Die endgültige Diagnosesicherung ergab sich durch den MRT-Befund mit 7.4
Jahren.
Nach hormoneller Diagnostik ergab sich zunächst ein isolierter hypothalamo-
hypophysärer Wachstumshormonmangel. Im Verlauf folgten ab dem 8. Lebensjahr
21
die Diagnose einer Schilddrüsenunterfunktion bzw. mit 11.2 Jahren die eines
Aufmerksamkeitsdefizitsyndroms (ADHS).
Die Therapie des Patienten erfolgte mit Wachstumshormon und Schilddrüsen-
hormon. Zusätzlich erhält er aufgrund des ADHS Methylphenidat.
Das Knochenalter betrug mit 7.5 Jahren in der Röntgenuntersuchung 6 Jahre. Mit
etwas über 7 Jahren erreichte der Junge bereits eine Knochenreife von 8 Jahren,
ein Jahr später bereits eine von 10 Jahren. Es zeigte sich erstmals eine
Beschleunigung des Wachstums. Zehnjährig betrug die Knochenreife ein Alter von
12.5 – 13 Jahren. Als der Junge 12 Jahre wurde, lag die Reife bei 14 Jahren. Mit 14
Jahren zeigte sich eine – gegenüber den Vorjahren – wieder eine verlangsamte
Entwicklung der Knochenreife. Sie entsprach mit 14.5 Jahren in etwa dem
biologischen Alter. Seine berechnete genetische Zielgröße von 173.5 cm hatte der
Junge in diesem Alter mit einer gemessenen Körperhöhe von 178 cm bereits
überschritten. Aus diesem Grund sollte die Wachstumshormongabe beendet
werden.
Mit 10.5 Jahren setzte bei dem Jungen die Entwicklung der Geschlechtsreife ein,
nach Tanner wurde P2 T2 gemessen. Mit 12 Jahren konnte P2-3 T2, mit 13 Jahren
P3 T3, mit 13.5 Jahren P4 T3-4, sowie mit knapp 14 Jahren P4 T4 festgestellt
werden. Ein halbes Jahr später wurde eine mature Geschlechtsreife gemessen.
Bei Wiedervorstellung in der Augenklinik der Universität Erlangen-Nürnberg mit 15.3
Jahren wurde der Fundus des Patienten erneut bewertet. Neben einer, in der Unter-
suchung festgestellten, Lichtschein defekten Projektion konnten folgende Fundus-
aufnahmen gemacht werden (siehe Abb. 3A-C):
Abb. 3A Funduskopie rechtes Auge: Mikropapille mit „double ring sign“ sowie gut sichtbare Aderhautgefäße, wenig pigmentierter Fundus. Normale retinale Gefäße.
Abb. 3B Fundoskopie rechtes Auge: Nasaler Blick mit deutlicherem Fundus tabulatus als in Abb. 3A.
Abb. 3C Fundoskopie linkes Auge: Blick nach oben. Beurteilung wie Abb. 3A und 3B.
22
In diesen Abbildungen des Augenhintergrundes zeigt sich der typische Befund bei
SOD-Patienten. Wie bereits oben beschrieben fallen die vermehrte retinale Vas-
kularisation, die Tortuositas der Gefäße und eine deutliche Mikropapille beider Augen
auf.
Tab. 4 Darstellung der Ergebnisse aus der hormonellen Funktionsdiagnostik
TRH – Test 0 min 30 min
TSH (μU/ml) 1,1 9,5 PRL (ng/ml) 7,6 31,4
Insulinhypoglykämie – Test basal max.
GH (ng/ml) 0,6 2,1
Arginininfusionstest 0 min 90 min
GH (ng/ml) 0,7 1,7
23
5.2.3 3. Patient: * 14.08.1992, ♀ Mit normalen Geburtsmaßen (Gewicht: 3110 g, Länge 51 cm, Kopfumfang 33.5 cm)
wurde das Mädchen als erstes Kind einer 23-jährigen Mutter geboren.
Schwangerschaft und Spontangeburt waren vollkommen unauffällig verlaufen. Der
APGAR-Score (nach 5 und 10 min.) betrug 6 und 8 Punkte. Der Nabelschnur-pH
ergab einen Wert von 7.18.
In den ersten Stunden postnatal entwickelte sich eine Anpassungsstörung mit
Apnoeanfall, Zyanose und metabolischer Azidose. Hinzu kamen Hypoglykämien und
ein Ikterus prolongatus.
Als Nebenbefund hatte das Neugeborene ein ausgeprägtes Kephalhämatom.
Im 3. Monat folgte im Anschluß an eine CMV-Pneumonie, eine Salmonellenenteritis
und die erneute stationäre Aufnahme des hierdurch stark dystrophen Säuglings.
Neu aufgetreten waren ein Nystagmus unterschiedlicher Frequenz und Amplitude,
ein fehlendes Fixationsverhalten, ein sog. Sonnenuntergangsphänomen und ein
Strabismus convergens alternans. Fundoskopisch erschienen beide Sehnervpapillen
im Sinne beidseitiger Mikropapillen verkleinert.
Aufgrund dieser Befunde wurden weiterführende diagnostische Schritte eingeleitet.
Zunächst sonographisch, dann via MRT (siehe Abb. 4 A/ B) konnten eine Sehnerv-
hypoplasie, eine Septum pellucidum Aplasie und eine kleine Hypophyse dargestellt
werden. In der Aufnahme fiel zusätzlich eine Pinealiszyste auf.
Die Kombination aus Sehstörung und Septum pellucidum Agenesie führte
schließlich zur Diagnose SOD.
In der neurologischen Untersuchung konnte auch auf akustisch evozierte Potentiale
hin keine Antwort gemessen werden, so dass von einer kombinierten Seh- und
Hörstörung ausgegangen wurde.
Weitere Untersuchungsbefunde waren eine muskuläre Hypotonie sowie eine
Hepatosplenomegalie. Letztere bildete sich im Verlauf des nächsten halben Jahres
wieder zurück.
Auffällig bei dem Kind war die Häufung von Infekten der Atem- und Harnwege.
Im 4. Lebensjahr wurde das Mädchen mit einem leichten motorischen Ent-
wicklungsrückstand bzw. Kleinwuchs symptomatisch.
Mit 4 Jahren wurde eine Substitution mit Schilddrüsenhormon begonnen.
In der Kontrolle der ophthalmologischen Befunde wurde mit 4 Jahren eine beidseiti-
ge Amblyopie diagnostiziert. Als dermatologischer Nebenbefund wurde in der
Kinderklinik eine atopische Dermatitis festgestellt.
Mit 4.5 Jahren wurde wegen des Strabismus convergens eine Schieloperation
durchgeführt.
24
Im Alter von 5 Jahren erfolgte nach fehlender bzw. pathologischer Stimulation der
Wachstumshormon- und Cortisol-Sekretion die Substitution mit Hydrocortison und
Wachstumshormon.
Anamnestisch bestanden weiterhin eine erhöhte Infektneigung, Antriebsarmut und
bei Fieber Apathie. Die Werte für die Schilddrüsenhormone lagen unter Therapie im
euthyreoten Bereich.
In diesem Alter ließen sich auch akustische evozierte Potentiale nachweisen, so
dass der frühere Befund einer Hörstörung revidiert werden konnte.
Die Kernspinaufnahme zeigte weiterhin bei einem insgesamt verplumpten Ventrikel-
system die o. g. Befunde.
Das Knochenalter des Mädchens entwickelte sich zunächst verzögert. So entsprach
es mit etwas über 4 Jahren einem Alter von 3 Jahren und mit fast 7 Jahren einem
röntgenologischen Alter von 5 – 5.5 Jahren. Mit beinahe 8 Jahren lag die
Entwicklung der Handwurzelknochen etwa bei einem Alter von 7 – 7.5 Jahren, es
zeigte sich also weiterhin verlangsamt. Im Alter von 9 Jahren war erstmals ein
beschleunigtes Knochenwachstum festzustellen, das einer Reife von 10.5 – 11
Jahren entsprach. In weiteren Röntgenaufnahmen des Handskeletts stellte sich bei
regelrechter Mineralisierung des Knochens weiterhin ein leicht beschleunigtes
Wachstum dar; so lag das Knochenalter z.B. im Jahr 2006, mit fast 14 Jahren, bei
15 Jahren.
Im 12. Lebensjahr wurde nach der Verdachtsdiagnose auf ADHS für lediglich vier
Monate eine Therapie mit Ritalin durchgeführt.
Wegen erhöhter Trinkmenge des Mädchens von mehr als vier Litern pro Tag wurde
bei Verdacht auf HHL-Insuffizienz mit knapp 14.5 Jahren ein ADH-Durstversuch
veranlasst. Die Ergebnisse des Tests waren jedoch sowohl für die Serum- und
Urinosmolalitätwerte als auch die Elektrolytwerte vollkommen unauffällig, so dass
bei dieser Form der Polydipsie von einer habituellen ausgegangen werden kann.
Im Zuge dieser Untersuchung wurde eine Reevaluation der Wachstumshormon-
achse durchgeführt, wobei sich erneut ein pathologischer Anstieg des Wachstums-
hormons zeigte. Die Gonadotropinhormonachse ließ sich dagegen regelrecht
stimulieren.
Der Hormonspiegel wurde therapeutisch durch die Gabe von L-Thyroxin und
Hydrocortison eingestellt.
Der Ersatz von Wachstumshormon erfolgte bis zum Alter von 14 Jahren. In diesem
Alter hatte das Mädchen eine Körperhöhe von 176.1 cm (+ 2.36 SDS) erreicht. Die
mittlere gentische Zielgröße lag bei 173 cm.
25
Die Entwicklung der Pubertät nach Tanner befand sich mit 11 Jahren noch im
Stadium P1 B1. Mit etwas über 11.5 Jahren zeigte sich das Stadium P1 B2, mit fast
12 Jahren dann P1 B3. Ein dreiviertel Jahr später lag die Reife bei P2 B3-4. Im
Dezember 2005, mit 13.3 Jahren, konnte P3 B4 festgestellt werden. Ein Jahr später
dann P3 B5, wobei noch keine Menarche eingetreten war. Diese hatte sich auch bis
zum Alter von knapp 15 Jahren noch nicht eingestellt.
Abb. 4A MRT – Befund: Hypophysenhypoplasie und Pinealiszyste
Abb. 4B MRT – Befund: Septum pellucidum Aplasie und Hypophysenhypoplasie
26
Tab. 5 Darstellung der Ergebnisse aus der hormonellen Funktionsdiagnostik
A
B
CRH – Test 0 min 15 min 30 min 60 min 90 min
Cortisol ( (µg/dl) 3,3 10 11,1 8,3 5,2
ACTH (pg/ml) 0 46,9 23,4 13,1 -
Insulinhypoglykämie – Test 0 min 45 min
GH (ng/ml) 0,1 0,5 Arginininfusionstest basal max. GH (ng/ml) 0.08 2,2
GnRH – Test basal max.
LH (IU/l) 0,2 4,4 FSH (IU/l) 2,8 19 TRH – Test basal max. PRL (µg/dl) 9,4 49,3
TSH (mU/l) 6,8 37,1
27
5.2.4 4. Patient: *15.09.1992, ♀
Bei der Geburt des Kindes betrug das maternale Alter 29 Jahre. Während der
Schwangerschaft und zum Zeitpunkt der Spontangeburt ergaben sich keine
Komplikationen. Das Mädchen hatte bei seiner Geburt, die 20 Tage vor dem
berechneten Termin lag, folgende Geburtsmaße: 3100 g Körpergewicht, 51 cm
Körperlänge und einen APGAR-Werte von jeweils 10 Punkten nach 5 und 10
Minuten.
Faziale Auffälligkeiten waren ein geringer Hypertelorismus sowie leicht ansteigende
Lidachsen.
Im Alter von einem halben Jahr wurde bei dem Säugling eine leichte Kleinwüchsig-
keit festgestellt.
Aufgrund der ergänzenden ophthalmologischen Untersuchung in der Augenklinik
Erlangen-Nürnberg konnte bei bestehendem geringem Strabismus convergens,
zeitweiligem horizontalen Nystagmus und fehlendem Fixationsverhalten in der
Funduskopie bei beidseitigen Mikropapillen die Diagnose einer SOD erhoben
werden.
Eine weiterführende neurologische Evaluation bestätigte diese Erkrankung mit ihren
Resultaten. Es wurden ein niederfrequenter Pendel- bzw. Suchnystagmus, eine
verzögerte Lichtreaktion, keine Augenfolgebewegungen, keine optische Führung
beim Greifen und keine VEP (visuell evozierte Potentiale) beobachtet.
In der MRT-Aufnahme des Kopfes waren dünne Nervi optici sichtbar. Das Chiasma
opticum und das Septum pellucidum ließen sich nicht darstellen.
Die Schilddrüsenwerte lagen konstant im unteren Normbereich. Die
Wachstumshormonwerte zeigten sich bereits mit fast 2 Jahren ebenfalls im unteren
Normbereich (IGFBP-3 0.7 µg/ml).
Mit fast 2.7 Jahren wurden die Diagnosen einer hochgradigen Amblyopie gestellt
und die einer rechts stärker als links imponierenden Opticushypoplasie.
Im Kleinkindalter und zum Teil auch später konnte eine hohe Infektanfälligkeit
beobachtet werden.
Nachdem das Mädchen mit 5 Jahren einer spezifischen Wachstumshormon-
diagnostik unterzogen wurde, konnte der Befund eines kompletten GH-Mangels
erhoben werden. Die weiteren Hypophysenhormone befanden sich im
Referenzbereich. Eine Wachstumshormon-Therapie wurde zwar begonnen, nach
etwa einem Jahr allerdings wieder abgebrochen, da die Eltern ein verschlechtertes
Sozialverhalten des Kindes unter dieser beobachtet hatten.
28
Anhand von auswärtig erhobenen Befunden konnte die Knochentwicklung des
Mädchens verfolgt werden. So entsprach das Knochenalter mit 11 Monaten einem
Alter von 9 Monaten. Mit 2.5 Jahren zeigte sich die verlangsamte Knochen-
entwicklung mit einer Knochenreife von 1.7 Jahren schon deutlicher. Im Alter von
knapp 5 Jahren zeigte das Handwurzelskelett eine Reife von 2.7 Jahren. Zwölfjährig
entsprach es dem eines zehnjährigen Mädchens.
Eine augenärztliche Kontrolle mit knapp 8 Jahren stellte neben den genannten
Vorbefunden einen Astigmatismus mixtus fest.
Mit 12 Jahren stellte sich die Patientin erstmals in der Kinderendokrinologie der
Universität Erlangen-Nürnberg vor.
Nach weiterführender Labordiagnostik konnte die Diagnose SOD mit latenter
Hypothyreose und Verdacht auf Wachstumshormonmangel gestellt werden.
Eine erneute ZNS-Darstellung mittels MRT bestätigte die bereits bekannten
Vorbefunde mit dem Ergebnis einer verschmächtigten Sehbahn und Aplasie des
Septum pellucidum.
Medikamentös wird das Mädchen lediglich mit L-Thyroxin behandelt, da eine GH-
Therapie von den Eltern nicht gewünscht wurde.
Zur Entwicklung des Kindes in der Pubertät lässt sich aufgrund des letzten
Besuches in der Klinik, der vor Beginn ihrer Geschlechtsentwicklung lag, leider keine
Aussage machen.
Tab. 6 Darstellung der Ergebnisse aus der hormonellen Funktionsdiagnostik
spontane GH-Sekretion (nachts) max.
GH (ng/ml) - 0,8 Arginininfusionstest max. GH (ng/ml) - 2,2 CRH – Test basal max. Cortisol (µg/dl) 8,9 31,9
TRH-Test 0 min 30 min
TSH (µU/ml) 1,9 10,5 LH-RH-Test 0 min 30 min LH (mU/ml) 0,6 1,2
FSH (mU/ml) 2,8 18,4
29
5.2.5 5. Patient: * 14.07.1996, ♀
Als drittes Kind einer 33-jährigen Mutter wurde das Mädchen in der 41.
Schwangerschaftswoche spontan geboren. Mit einem Geburtsgewicht von 3380 g,
einer Länge von 51 cm, einem Kopfumfang von 36 cm und einem Nabelschnur-pH
von 7.31 lagen die Geburtsmaße ebenso wie der APGAR-Test mit jeweils 10
Punkten nach fünf und zehn Minuten im Normbereich. Die Schwangerschaft war
komplikationslos verlaufen.
Bereits in der unmittelbar postnatal erfolgenden U1-Untersuchung fiel neben einer
muskulären Hypotonie der ophthalmologische Befund einer linksseitigen Mikropa-
pille auf.
Die Sonographie der Hüfte ergab links das Stadium II a, rechts das Stadium I a nach
Graf.
Im Ultraschallbild des Schädels stellte sich eine leichte Asymmetrie des
Ventrikelsystems dar.
Am Herzen bestanden ein perimembranöser Ventrikelseptumdefekt in aneurys-
matischer Transformation und ein 3/6 Systolikum.
Einmalig trat etwa 12 Stunden postnatal eine Zyanoseattacken auf.
In den folgenden Tagen litt das Neugeborene unter rezidivierenden Hypoglykämien
und bei Hyperbilirubinämie unter einem Ikterus prolongatus. Zudem bestand der
Verdacht auf eine konnatale CMV-Infektion. Maternal konnte allerdings keine
Infektion nachgewiesen werden.
Wegen konstant bestehender Hypernatriämie bei zu niedriger Urinosmolarität wurde
im Verlauf des stationären Aufenthalts die Diagnose eines zentralen Diabetes
insipidus gestellt und die Therapie mit Desmopressin (2x 0.2 µg alle 12 Stunden)
begonnen.
Die weitere hormonelle Labordiagnostik ergab eine mangelhafte Sekretion von TSH
und ACTH, so dass eine Substitution mit LT4 (25 µg/d) und Hydrocortison (2 mg – 0
– 1 mg) begonnen wurde. Im Rahmen dieser Symptome wurde eine SOD
diagnostiziert.
Eine linksseitige Amaurose und auf der rechten Seite inkonstantes Fixieren und
schlechte Folgebewegungen wurden in der augenärztlichen Untersuchung mit
einem halben Jahr beobachtet. Mit 9 Monaten erfolgte das Einsetzen einer Prothese
in die linke Orbita.
Zu diesem Zeitpunkt wurde ein psychomotorischer Entwicklungsrückstand bemerkt.
Ferner erlitt das Mädchen einen einmaligen epileptischen Anfall.
30
Im Ultraschallbild des Schädels konnten weder ein Fehlen des Septum pellucidums
noch ZNS-Fehlbildungen anderer Art nachgewiesen werden.
Zu Beginn des 5. Lebensjahres ergab die Funduskopie des rechten Auges den
Befund einer randscharfen, vitalen Papille. Es bestand lediglich eine Hyperopie.
Wegen eines Harnwegsinfektes mit 5 Jahren kam es bei dem Kind zu einer
hypoglykämischen Stoffwechsellage, infolge derer es einen erneuten zerebralen
Krampfanfall erlitt. Aufgrund einer Gastroenteritis wiederholte sich diese Situation
bereits wenige Tage darauf. Von einer weiteren Therapie einer eventuell be-
stehenden Krampfanfallneigung wurde aufgrund der nur in dieser Situation
beobachteten epileptischen Anfälle abgesehen. Im weiteren Verlauf traten zudem
keine Krampfanfälle mehr auf.
In der MRT-Aufnahme des Kopfes mit 5 Jahren ließ sich das Sepum pellucidum
regelrecht darstellen. Der linke Sehnerv wies nur geringe Atrophiezeichen auf,
wohingegen der rechte keine Nervenscheide besaß. Die Hypophyse erschien stark
verkleinert.
Nachdem sowohl der GHRH – Test als auch der Arginintest ein pathologisches
Ergebnis zeigten, wurde die Substitution von GH begonnen, worunter sich ein
deutliches Aufholwachstum zeigte.
Die Röntgenuntersuchungen des Handskeletts ergaben mit 5 Jahren ein Alter von 3
Jahren, mit 8 Jahren eines von 5 Jahren, mit 9 Jahren eines von 7.3 Jahren und mit
beinahe 10 Jahren ein Alter von 7.5 Jahren. Im Jahr darauf hatte das Mädchen trotz
weiterhin retardierter knöcherner Entwicklung mit einem Knochenalter von 9 Jahren
deutlich gegenüber den Vorjahren aufgeholt.
Mit 8 Jahren bestanden bei dem Kind eine Adipositas (BMI 25.1 bzw. +2.56 SDS)
und der Verdacht auf iatrogen bedingte arterielle Hypertonie. Letztere wurde mit
einer Dosisreduktion des Desmopressin therapiert.
Fast 9-jährig konnte ein operativer Verschluss des Ventrikelseptumdefektes mit
einem Patch und einer Muskelbündelung im rechten Ventrikel durchgeführt werden.
Im Untersuchungszeitraum zeigte das Mädchen bis zum 11. Lebensjahr noch keine
Zeichen der beginnenden Geschlechsreife.
Zur Hormonsubstitution erhält das Mädchen Wachstumshormon, L-Thyroxin, Hydro-
cortison und Desmopressin.
31
Tab. 7 Darstellung der Ergebnisse aus der hormonellen Funktionsdiagnostik
GH-RH-Test basal max. GH (mU/l) 0,2 1
Arginininfusionstest basal max.
GH (mU/l) 0,2 kein signifikanter Anstieg
32
5.2.6 6. Patient: * 15.03.2001, ♂
Der Junge wurde in der 41+3 Schwangerschaftswoche mit 3440 g Körpergewicht, 53
cm Länge und 36.6 cm Kopfumfang spontan geboren. Zu diesem Zeitpunkt war die
erstgebärende Mutter 26 Jahre alt. Mit APGAR-Werten von jeweils 10 Punkten nach
fünf und zehn Minuten ergaben sich keinerlei Auffälligkeiten. Zehn Stunden nach der
Geburt fiel bei dem Neugeborenen jedoch eine Apnoephase auf. Es zeigten sich bei
dem insgesamt schlapp wirkenden Kind eine periorale Zyanose und leichte Stöhn-
atmung.
Zur weiteren Abklärung einer Neugeboreneninfektion erfolgte die Verlegung auf die
Intensivstation. Eine maternale Infektion konnte zu keinem Zeitpunkt nachgewiesen
werden. Im Verlauf fanden sich eine Rotavireninfektion, eine teilkompensierte
metabolische Azidose, eine beidseitige Konjunktivitis und eine Hyperbilirubinämie mit
Ikterus prolongatus bei Verdacht auf beginnende Cholestase. Sonographisch befand
sich die Hüftreifung im Stadium II a nach Graf.
Ophthalmologisch auffällig waren in der Funduskopie diskrete Aufhellungen im
Bereich des Macularandes rechts nasal und links temporal.
Der bereits pränatal erhobene Befund einer intracerebralen Zyste links postzentral
imponierte im Vergleich zur Voraufnahme zunehmend raumfordernd. Mittels MRT
des ZNS ließ sich mit einem Monat als Kontrolluntersuchung zu den
vorbeschriebenen Ultraschallbefunden die große Raumforderung links temporal als
Arachnoidalzyste darstellen. Diese füllte nahezu den gesamten linken Temporal-
lappen aus und verursachte aufgrund ihrer Größe eine Kompression der Mittel-
linienstrukturen mit Verschiebung der Mittellinie zur rechten Seite.
Wegen weiterer Größenzunahme der Zyste und beginnendem intracerebralen
Druckanstieg erfolgte eine Shuntanlage mit daran anschließender operativer
Fensterung.
In der Echokardiographie zeigte sich neben einer leichtgradigen Aorteninsuffizienz
eine zentrale Vorhoflücke mit Links-Rechts-Shunt.
Bei fortbestehender Hyperbilirubinämie mit Sklerenikterus über den ersten
Lebensmonat hinaus bestand der Verdacht auf eine Atresie des Gallengangs. Eine
darauf folgende Leberbiopsie ergab keine sichere Beurteilbarkeit.
Aufgrund dieses Ergebnisses wurde eine Leberszintigraphie durchgeführt. In dieser
ließen sich ganz im Sinne einer Atresie keine Gallenwege darstellen. Es fand
keinerlei Radionuklidaufnahme oder –ausscheidung statt, was den Verdacht auf
eine inkomplette mechanische Cholestase bedingt durch intrahepatische Gallen-
gangsatresie bestätigte.
33
Die hormonelle Labordiagnostik ergab nun einen leichten Schilddrüsenhormon-
mangel.
Im zweiten Lebensmonat kamen die Diagnose eines Panhypopituitarismus mit
Mangel an GH, ACTH, FSH und LH hinzu. Eine Substitutionstherapie mit
Hydrocortison (3 mg – 2 mg – 1 mg) und L-Thyroxin (50 µg/d) wurde begonnen. Bei
der körperlichen Untersuchung war ein Mikropenis aufgefallen.
Beidseitige Gleithoden wurden durch eine Orchidopexie mit 2.5 Jahren operiert.
Als Nebenbefund stellte sich bei der Ultraschall-Untersuchung des harnableitenden
Systems bei einem durch E.coli bedingten Harnwegsinfekt eine linkseitige
Doppelniere dar.
Nach der erfolgreichen Fensterung der Arachnoidalzyste wurde in der nächsten
Schädel-Sonographie mit 2.5 Monaten bei normaler Grundanatomie eine links
temporale größere Flüssigkeitsansammlung beobachtet. In der gleichen Unter-
suchung erschien das linke Seitenventrikel in Höhe des Foramen Monroi geringfügig
komprimiert.
Die nächste Kernspinuntersuchung im 3. Monat wies supratentoriell einen größeren
Substanzdefekt bzw. eine zystische parahyppocampale Erweiterung mit
durchgehender Beziehung zum linken Temporalhorn auf. Im Bereich der Sella-
Region fehlte die Hypophyse im Sinne eines Empty Sella Syndroms. Bifrontal
stellten sich diskrete Hygrome, rechts parietal eine Schädelasymmetrie mit leichter
Gyrierungsstörung dar. Zudem zeigten sich ein verschmächtigter Balken und
schmale Nervi optici, einer Opticushypoplasie entsprechend.
Der Kernspinbefund lieferte in Kombination mit dem Ausfall der Hypophysenfunktion
die Diagnose SOD.
Nun wurde erneut die Sehfähigkeit des Säuglings evaluiert. Hierbei konnten keine
sichere Pupillenreaktion, kein Fixationsverhalten, eine sehr schwach ausgeprägte
Lichtreaktion, ein Strabismus und ein langsamer horizontaler Pendelnystagmus
nachgewiesen werden.
Mit 11 Monaten wurden ein spastischer Spitzfuß rechts sowie eine zunächst
beinbetonte, dann vollständige rechtsseitige Hemisymptomatik diagnostiziert.
Im Alter von 1.7 Jahren zeigte sich erstmals ein leichter ADH-Mangel, der sich im
Verlauf weiter verstärkte und ab dem Alter von knapp 3 Jahren mit Desmopressin
versorgt wurde.
Die dritte MRT-Untersuchung zeigte einen im Wesentlichen unveränderten Zustand
links temporal. Die vorbeschriebenen Hygrome waren nun nicht mehr sichtbar.
Basal in der Sella turcica konnte marginales Resthypophysengewebe nachgewiesen
werden. Es gelang kein Nachweis des Hypophysenstiels einschließlich regulär
34
angelegter Hypophyse und des Chiasma opticum. In allen Sequenzen dagegen war
das Septum pellucidum sichtbar.
In einer weiteren Bildgebung mittels MRT mit 5.7 Jahren konnte entsprechend dem
bereits therapierten ADH-Mangel keine Neurohypophyse nachgewiesen werden.
Hinzu kam eine bisher nicht beobachtete Dystrophie des Hypothalamus.
Die knöcherne Reife, die röntgenologisch kontrolliert wurde, stellte sich
altersentsprechend dar.
Im Beobachtungszeitraum befand sich der Junge noch im infantilen Genitalstatus
und wies weiterhin einen Micropenis (1.5 cm) auf.
Bei beständiger nächtlicher Unruhe, erstmals mit knapp 5 Jahren beobachtet, wurde
wegen des Verdachts auf eine durch die Blindheit verursachte Tag-Nacht-
Rhythmusstörung eine medikamentöse Therapie mit Melatonin empfohlen.
Entsprechend der hormonellen Dysfunktionen bekommt der Junge als Ersatz-
therapie Wachstumshormon, L-Thyroxin, Desmopressin und Hydrocortison.
Tab. 8 Darstellung der Ergebnisse aus der hormonellen Funktionsdiagnostik
CRH – Test 0 min 15 min 30 min
Cortisol (µg/dl) 0,8 0,2 1,4
35
5.2.7 7. Patient: * 17.11.2001, ♀
Das Mädchen wurde als erstes Kind einer 21-jährigen Mutter in der 42. Schwanger-
schaftswoche spontan komplikationslos geboren. Mit 3450 g, 51 cm Körperlänge,
35.5 cm Kopfumfang und einem Nabelschnur-pH von 7.36 erreichte es normale
Geburtsmaße. Im APGAR-Test ergaben sich nach 5 und nach 10 Minuten jeweils 10
Punkte.
Am ersten Tag postnatal hatte das Neugeborene bei Verdacht auf ein
Amnioninfektionssyndrom einen Atemstillstand, aufgrund dessen es auf die
Intensivstation verlegt wurde. Im weiteren Verlauf trat nach einer erneuten
Apnoephase ein Krampfanfall auf. Hinzu kamen passagere Hypoglykämien und ein
Ikterus prolongatus neonatorum.
In der Ultraschalluntersuchung des Schädels stellten sich keinerlei Auffälligkeiten
dar.
Die Hüftentwicklung befand sich linksseitig im Stadium I a nach Graf, auf der rechten
Seite im Stadium II a.
Als faziale Dysmorphiezeichen fanden sich neben einem Epikanthus ein
Hypertelorismus und sehr kleine, tiefsitzende Ohren.
Im Alter von 3.5 Monaten fiel das Kind durch schwaches Fixationsverhalten,
Pendelnystagmus und muskuläre Hypotonie auf. Sonographisch ließen sich in der
Schädeluntersuchung ein leicht erweiterter Interhemisphärenspalt sowie ein
subduraler Erguss unterhalb der großen Fontanelle nachweisen.
Zwei Monate später fand sich in der Kontrolluntersuchung kein pathologischer
Befund mehr. Allerdings fiel das Mädchen nun durch eine leichte motorische Ent-
wicklungsverzögerung von etwa einem Monat auf.
Hinsichtlich der muskulären Hypotonie ergab sich auch im weiteren Verlauf keine
Besserung.
Zu den ophthalmologischen Vorbefunden konnte mit 7 Monaten zusätzlich die
Diagnose eines Strabismus convergens alternans und einer Ptosis erhoben werden.
Im Alter von 8.5 Monaten fieberte der Säugling infolge einer Impfung auf, so dass
die stationäre Einweisung erfolgte.
Hier wurden eine zentrale Hypothyreose, eine Rumpfatonie bei allgemein
verzögerter psychomotorischer Entwicklung, sowie ein kavernöses, sternal
gelegenenes Hämangiom festgestellt.
Eine erneute Schädel-Sonographie zeigte bei dem etwas makrozephalen Kind eine
grobe Gyrierung und leicht erweiterte äußere Liquorräume.
36
Erstmals wurde im Zuge dieses Aufenthalts der Verdacht auf SOD in Kombination
mit einer partiellen Balkenhypoplasie geäußert.
In der MRT-Aufnahme ließen sich diese Strukturen allerdings nicht eindeutig bzw.
gut beurteilen.
Ferner wurden bei leicht abgeblasst imponierenden Sehnervpapillen eine Retina
pigmentosa und ein schneller, horizontaler bisweilen rotatorischen Pendel-Ruck-
nystagmus diagnostiziert. Fundoskopisch war die Sehnervpapille randscharf, vital,
pigmentarm und zeigte eine regelrechte Gefäßzeichnung.
Bei der Wiederholung der MRT-Aufnahme mit 13 Monaten zeigten sich im Vergleich
zur Voraufnahme eine Balkenverschmächtigung, Marklagerveränderungen parieto-
occipital bei vermuteter hypoxischer oder stoffwechselbedingeter Schädigung und
eine „empty sella“ mit flacher Auswalzung der Hypophyse am Boden der Sella
turcica. Hinsichtlich der Hypophyse konnte also das Bild eines Empty Sella
Syndroms festgestellt werden.
Die Vorstellung des Kindes in der Endokrinologie der Universität Erlangen-Nürnberg
erfolgte mit 26 Monaten mit den Diagnosen psychomotorische Entwicklungsretar-
dierung, beidseitigem Spitzfuß, rotatorischem bzw. Pendelnystagmus und dem Ver-
dacht auf SOD. Neben der mit L-Thyroxin behandelten Hypothyreose, fand sich bei
den basalen Hormonwerten im Labor kein Hinweis auf eine weitere Hormonstörung
der hypothalamo-hypophysären Hormonachse.
Mit knapp 2.5 Jahren kamen in der augenärztlichen Kontrolle die Befunde einer
beidseitigen Mikropapille und der Verdacht auf Amblyopie des linken Auges hinzu.
In der Wiedervorstellung ein Jahr später ergab sich bei unverändert euthyreoter
Stoffwechsellage eine Körperlänge an der 97. Perzentile.
37
5.2.8 8. Patient: * 23.10.2002, ♂
Der Junge wurde als erstes Kind gesunder Eltern in der 41. Schwanger-
schaftswoche mit einem Geburtsgewicht von 3530 g und einer Körperlänge von 51
cm geboren. Seine APGAR-Werte betrugen jeweils 10. Zum Geburtszeitpunkt war
die Mutter 24 Jahre alt.
Nach zunächst unauffälligem Verlauf wurde eine beginnende Hyperbilirubinämie und
Anstieg der Transaminasen beobachtet.
Gastroenterologisch wurden die Befunde eines cholestatischen Ikterus, gesichert
durch eine Leberbiopsie, einer intrahepatischen Gallenganshypoplasie und einer
Rotavirus Gastroenteritis erhoben.
Weitere Untersuchungen des Neugeborenen ergaben einen Vorhof- und einen
Ventrikelseptumdefekt sowie cerebral eine Balkenagenesie.
Ophthalmologische Befunde waren mit einem Monat Lebensalter beidseitige Mikro-
papillen bei sonst vitalen und randscharfen Papillen.
Anschließend erfolgte eine Überweisung in die Endokrinologie bei Verdacht auf
SOD mit Beteiligung der hypothalamo-hypophysären Hormonachse.
In einer Hypoglykämiephase stellte sich dort eine insuffiziente Stimulierbarkeit der
Cortisol / ACTH- und der GH-Achse heraus. Hinzu kam der Verdacht auf eine se-
kundäre / tertiäre Hypothyreose. Hierauf wurde eine Substitution mit L-Thyroxin und
Hydrocortison eingeleitet.
Neben Sandalenfurchen an den Füßen bestanden als faziale Dysmorphiezeichen
eine Mikrostomie, ein vebreiterter Nasenrücken und eine linkseitig verschmächtigte
Gesichtshälfte.
Im Verlauf der nächsten drei Monate zeigten sich die erhöhten Leberwerte und auch
der Sklerenikterus rückläufig.
Im MRT-Befund mit 7 Monaten stellten sich kein Septum pellucidum und kein Balken
dar. Der III. Ventrikel und die Hinterhörner der Seitenventrikel waren deutlich er-
weitert, es zeigten sich subependymale Heterotypien im Bereich der beidseits er-
weiterten Seitenventrikelhörner. Ebenso erschien die Cisterna magna erweitert. Als
Nebenbefund war eine kleine Pinealiszyste erkennbar. Die beiden Sehnerven
erwiesen sich als normal kalibrig und waren beidseits angelegt. Radiologisch
verschmächtigt war die Hypophyse, wobei der Stiel nicht eindeutig abgrenzbar war.
Der Verdacht auf einen Wachstumshormonmangel konnte mit 3.5 Jahren im Arginin-
GHRH-Test nicht bestätigt werden (maximaler GH Anstieg auf 53.9 ng/ml) – trotz
zuvor pathologischen Testergebnisses im Clonidin-Test.
38
Zu diesem Zeitpunkt wurde auch ein CRH-Test durchgeführt, bei dem sich ein
pathologischer Cortisolanstieg (84.79 ng/ml nach 90 min.) und ein pathologischer
ACTH-Anstieg (41.6 pg/ml nach 90 min.) zeigten.
Die Therapie des Jungen erfolgte mit Hydrocortison (9 mg/ m2 KOF) und L-Thyroxin
(25 µ/d).
Tab. 9 Darstellung der Ergebnisse aus der hormonellen Funktionsdiagnostik A Clonidin – Test basal max.
GH (ng/ml) 0,9 2,16
Arginininfusionstest basal max.
GH (ng/ml) 0,8 53,9
B
CRH – Test 0 min 30 min 45 min 60 min 90 min
ACTH (pg/ml) 0 23,2 36,3 40,1 41,6
Cortisol (ng/ml) 12,52 33,4 53,7 72,75 84,79
39
5.2.9 9. Patient: * 05.05.2004, ♂
Bei Steißlage und aufgrund des Verdachts einer kindlichen Infektion wurde der
Junge in der 42+1 Schwangerschaftswoche per Sectio caesarea als erstgeborenes
Kind der 32-jährigen Mutter nach unauffällig verlaufener Schwangerschaft geboren.
Das übertragene Neugeborene war makrosom mit Werten von 4660 g Körper-
gewicht, 55 cm Körperlänge, einem Kopfumfang von 38 cm und wies einen Nabel-
schnur-pH von 7.28 auf. Es erreichte im APGAR-Score (nach 5 und 10 min.) 9 und
10 Punkte. Kurz nach der Geburt kam es zu einer Neugeborenensepsis mit
respiratorischer Anpassungsstörung, Zyanoseanfällen, Dyspnoe und
inspiratorischem Stridor. Weitere Symptome waren Hypoglykämiezustände bis hin
zur Somnolenz, Hyperbilirubinämie mit leichtem Ikterus, rezidivierendes Erbrechen,
Konjunktivitis und Mundsoor.
Fazial auffällig waren ein spitzes Kinn, ein Hypertelorismus und eine breite
Stirnpartie.
Die Ultraschalluntersuchung der Hüfte zeigte eine Reifungsverzögerung ent-
sprechend Grad II a nach Graf.
Im Ultraschallbild des ZNS stellten sich ein Kephalhämatom und sehr enge
Seitenventrikel mit im mittleren Bereich fraglicher Verschmelzung dar.
Anhand des echokardiographischen Befundes lagen eine Trikuspidalinsuffizienz
Grad II, ein persistierendes Foramen ovale mit Links-Rechts-Shunt, sowie ein
kleiner persistierender Ductus arteriosus Botalli, ebenfalls mit Links-Rechts-Shunt
vor.
Mit 2 Monaten erfolgte die erneute stationäre Aufnahme des Säuglings um durch
eine MRT-Untersuchung die Verdachtsdiagnose SOD abzuklären. In dieser konnte
bei vorbeschriebenen schlanken Seitenventrikeln kein Septum pellucidum
nachgewiesen werden. Ferner konnten weder das Chiasma opticum noch die
beiden Tractus nervi optici oder die regelrechte Ausbildung der Hypophyse sicher
erfasst werden. Verschmächtigt zeigten sich im Bild die beiden Sehnerven und der
Balken im Sinne einer Balkendys- bzw. -hypoplasie. In der Fundoskopie wurde eine
Papillenhypolasie beschrieben. Diese Befunde bestätigten die Verdachtsdiagnose
SOD.
Dazugekommen war eine supportive Hydrocortisontherapie bei schwacher hypo-
physär-hypothalamer Nebennierenrindenachse. Während einer Hypoglykämie-
phase lagen die Werte für Cortisol bei 30 ng/ml und für ACTH bei 18 pg/ml, so dass
mit einer Substitution von Hydrocortison (2 mg – 1 mg – 1 mg) begonnen wurde.
40
Seit Geburt bestanden bei dem Säugling weiterhin der Ikterus (prolongatus), die
Hypoglykämien und die Konjunktivitis. Hinzu kam zu Beginn des 3. Lebensmonats
eine seröse Meningitis, die stationär therapiert wurde.
Im Alter von 4 Monaten kamen neue Symptomatiken in Form eines mäßigen gastro-
ösophagealen Refluxes, der mit einem Protonenpumpenhemmer therapiert wurde,
und der Verdacht auf eine sekundäre Hypothyreose bei niedrigem fT4-Wert (8.1 pg/
ml) und normalem TSH-Wert (6.04 µg/ ml) hinzu.
Eine weitere ophthalmologische Abklärung kam zu dem Ergebnis der beidseitigen
Blindheit, sowie pathologischer Pupillookulomotorik. Es fehlten die direkte und
indirekte Lichtreaktion, ebenso wie ein Fixationsverhalten. Die Pupillen waren licht-
starr und geweitet, das Auge zeigte einen Wandernystagmus. Aufgrund dieser
Befunde wurde mit der Blindenfrühförderung des Jungen begonnen.
Der Verdacht auf Beteiligung der Wachstumshormonachse wurde erstmals mit
einem Jahr gestellt. Im Arginin-GHRH-Test mit knapp 3 Jahren zeigte sich ein
niedrig normaler Anstieg (hGH 31.9 ng/ ml nach 60 min.), so dass keine
Substitutionstherapie eingeleitet wurde.
Bei vermutlich blindheitsbedingt unregelmäßigem Schlafrhythmus des Jungen wurde
den Eltern zunächst das Führen eines Schlafprotokolls empfohlen um eventuell im
Verlauf eine Therapie mit Melatonin durchzuführen.
Rezidivierend traten bei dem Jungen Mittelohrentzündungen auf.
Als therapeutische Konsequenz ergab sich bei schwacher hypophysär-hypothala-
mischer Achse eine Substitutionstherapie mit Hydrocortison und L-Thyroxin.
Tab.10 Darstellung der Ergebnisse aus der hormonellen Funktionsdiagnostik
Arginininfusionstest basal max.
GH (ng/ml) 0,7 31,9
41
5.2.10 10. Patient: * 27.03.2005, ♀
Die Geburt des erstgeborenen Mädchens gesunder Eltern wurde bei bis dato
unauffälligem Verlauf der Schwangerschaft und maternalem Alter von 23 Jahren in
der 34+5 Schwangerschaftswoche bei pathologischen CTG- (Cardiotokogramm) und
Doppler-Werten mit Verdacht auf Darmperforation und Peritonitis bei bestehender
Gastroschisis und Darmstenose per Sectio caesarea durchgeführt.
Am zweiten Tag postnatal wurde die Bauchspalte operiert, sowie bei Verdacht auf
Mekoniumaspiration eine Antibiose-Therapie eingeleitet.
Als weitere neonatale Komplikationen traten ein respiratorisches Versagen,
aufgrund dessen das Neugeborene zweifach für einige Tage beatmet wurde, eine
Sepsis des zentralen Venenkatheters (ZVK) und eine eitrige Konjunktivitis auf.
Ferner kam es zu einer direkten Hyperbilirubinämie und biliären Hepatitis bei
gleichzeitig erhöhten Werten von alkalischer Phosphatase und Transaminasen.
Das intubierte Frühgeborene erreichte unmittelbar nach der Geburt einen APGAR-
Wert von 2, der Nabelschnur-pH betrug 7.38, das Körpergewicht 2200 g, die
Körperlänge 43 cm und der Kopfumfang 30.5 cm.
Weitere postnatale Befunde bei dem Neugeborenen waren multiple Hämangiome,
ein in der Echokardiographie festgestellter Vorhofseptumdefekt (ASD) mit 2/6
Systolikum und ein stark erniedrigtes fT4 (freies Thyroxin bzw. T3) im Serum,
vereinbar mit einem low-T4-Syndrom bzw. einer sekundären / tertiären Hypo-
thyreose. Der TSH-Wert betrug damals 7.48 μU/ml.
In der Ultraschall-Untersuchung des Mädchens konnten neben einem noch
verminderten Hüftreifungsgrad, entsprechend Graf Stadium II a, ein fehlendes
Septum pellucidum und symmetrisch verplumpte Ventrikelräume beobachtet wer-
den.
Daraufhin wurde bei Verdacht auf einen Panhypopituitarismus mit bereits diagnosti-
ziertem Schilddrüsenhormonmangel (s.o.) eine hormonelle Labordiagnostik durchge-
führt, bei der sich der IGF1-Wert, mit 18 ng/ml erniedrigt, sowie der IGFBP3-Wert,
mit 1.2 µg/ ml normwertig, zeigten.
Eine MRT-Untersuchung des kindlichen Gehirns mit 3.5 Monaten lieferte die Be-
stätigung der Verdachtsdiagnose SOD anhand folgender Befunde: fehlendes
Septum pellucidum, sehr schmaler Balken, fehlende Abgrenzbarkeit der Hypophyse
und des Chiasma opticum sowie dünne Sehnerven bei regelrecht konfiguriertem
Ventrikelsystem. Als Nebenbefunde ergaben sich in der Bildgebung die Befunde
eines Galeahämatoms und einer Mikrozephalie.
42
Mit 3.5 Monaten erfolgte zusätzlich ein augenärztliches Konsil in der Augenklinik der
Universität Erlangen-Nürnberg zum Ausschluss einer Retinopathia praematurorum,
wobei lediglich eine etwas verkleinerte und aufgehellte Sehnervpapille festgestellt
werden konnte – passend zum Bild einer SOD.
In einer späteren Untersuchung der Augen im Alter von 4.5 Monaten, waren ein
zeitweilig ruhender Pendelnystagmus und fehlendes Fixationsverhalten erkennbar.
Im Verlauf des stationären Aufenthaltes entwickelte das Kind neben Hautabszessen
und einer hieraus resultierenden Sepsis eine Nekrose am Malleolus lateralis sinister
infolge Paravasates, eine Windeldermatitis und Soor, die unter Therapie jedoch
wieder ausheilten. Als weitere Befunde ergaben sich eine arterielle Hypertonie und
eine Eisenmangelanämie.
In kontrollierenden ophthalmologischen Untersuchungen wurde bei weiterhin
fehlender Fixation die Verdachtsdiagnose Blindheit gestellt und daher mit der Blin-
denfrühförderung begonnen. Zu Beginn des 2. Lebensjahres wurde diese Diagnose
bestätigt.
Auffällig erschien auch die seit der Geburt stets verlangsamte motorische Ent-
wicklung des Kindes.
Die Hormonwerte für Cortisol und die Wachstumsparameter (IGF1, IGFBP3)
befanden sich seit der Geburt konstant im unteren Normbereich, so dass momentan
nur mit L-Thyroxin therapiert wird.
43
5.3 Synopsis der Befunde
Nach dem Vorstellen der einzelnen Patientenverläufe wird im nächsten Abschnitt
eine Zusammenstellung der gewonnenen Ergebnisse gegeben.
Hierbei bietet es sich an, chronologisch zu beginnen und zunächst die Geburtspara-meter (Tab. 11 und 12) der Kinder zu beschreiben.
Das Geburtsgewicht der Neugeborenen betrug zwischen 2200 g (Patientin 10),
wobei es sich in diesem Fall um eine Frühgeburt handelte, und 4660 g (Patient 9).
Im Mittel ergibt sich daraus ein Gewicht von 3156,6 g für die Mädchen und 3822.5
für die Jungen.
Als Referenzwerte dienten die von der WHO ermittelten Angaben [106, 107, 109].
Vergleicht man die Körperlängen bei der Geburt, so schwanken die Werte zwischen
43 cm (Patientin 10) und 55 cm (Patient 9). Die Durchschnittslänge betrug bei den
Mädchen 49.75 cm, bei den Jungen 52.5 cm.
Analog lässt sich ein durchschnittlicher Kopfumfang der Mädchen von 34.6 cm und
der Jungen von 38.5 cm ermitteln.
Im Median betrug der Nabelschnur-pH 7.26, berechnet aus den Werten ausgehend
vom niedrigsten Wert 7.09 (Patient 2) bis zum höchsten 7.38 (Patientin 10). Auch
hierbei gingen leider die Ergebnisse der Patienten 1, 4 und 8 zwecks mangelnder
Erhebung bzw. Dokumentation nicht ein.
Bei der Betrachtung der APGAR-Werte ergaben sich gemittelt für die einzelnen
Zeitpunkte der Bewertung die Punkte ~ 9 und 9.4. Das Spektrum der Werte reicht
insgesamt betrachtet von lediglich 2 Punkten (Patientin 10) bis zu der am häufigsten
auftretetenden vollen Punktzahl 10.
44
Tab. 11 Geburtsparameter
Patient Geburts-gewicht (g)
Geburts-länge (cm)
Kopfum-fang (cm)
Nabel-schnur-pH
APGAR-Werte (5 + 10 min.)
1 3700 51.5 35.5 - 9/10
2 3660 51 35.5 7.09 6/7
3 3110 51 33.5 7.18 6/8
4 3100 51 - - 10/10
5 3380 51 36 7.31 10/10
6 3440 53 36.6 7.22 10/10
7 3450 51 35.5 7.36 10/10
8 3530 51 - - 10/10
9 4660 55 38 7.28 9/10
10 2200 43 30.5 7.38 - / -
cm, SDS ♀ 3156.6, ≈ 0 SDS
49.75, > 0 SDS
34.6, > 0 SDS 7.26 8.8/9.4
cm, SDS ♂ 3822.5, ≈ +1 SDS
52.5, > +1 SDS
38.5, > +3 SDS 7.26 8.8/9.4
(- = nicht erhoben/ dokumentiert)
Tab. 12 Geburtsparameter
Pat. SSW KL KL (SDS) KG KG
(SDS) KU KU (SDS)
1 41 51.5 0.48 3700 0.22 35.5 0.56 2 39+3 51 0.32 3660 0.38 35.5 0.47 3 40 51 -0.95 3110 0.48 33.5 -0.77 4 37 51 1.33 3100 0.26 - - 5 41 51 0.19 3380 -0.52 36 0.92 6 41+3 53 0.77 3440 -0.70 36.6 0.90 7 42 51 -0.07 3450 -0.44 35.5 0.43 8 41 51 -0.32 3530 -0.49 - - 9 42+1 55 1.54 4660 1.73 38 1.81 10 34+5 43 -1.12 2200 -0.22 30.5 -0.81
(Pat. = Patient, SSW = Schwangerschaftswoche, KL = Körperlänge, SDS = Standard Deviation Score, Perz. = Perzentile, KG = Körpergewicht, KU = Kopfumfang)
Hinsichtlich der Dokumentation von maternalem Alter zum Zeitpunkt der Geburt,
dem Verlauf der Schwangerschaft, der bisherigen Anzahl von Schwangerschaften,
der Gestationswochen und schließlich dem Modus der Geburt fanden sich die in
Tab. 13 zusammengefassten Befunde.
45
Bei den meisten der Mütter, die zum Geburtstermin durchschnittlich knapp 26 Jahre
jung waren, handelte es sich um die erste Schwangerschaft. Ausnahmen stellten die
die Patientin 5, die das drittgeborene Kind ihrer Mutter war, und Patientin 4, bei der
keine Angabe zur Anzahl der stattgefundenen Schwangerschaften vorlag.
Die Dauer der Gestation betrug mit knapp 40 Wochen als duchschnittlichem Wert
den reif geborener Kinder der Allgemeinpopulation, wobei sich auch hier, bedingt
durch die Frühgeburt von Patientin 10 in der 34. Woche und durch die Übertragung
der beiden Patienten 7 und 9 in der 42. Woche eine große zeitliche Spannweite er-
gab.
Die Geburt erfolgte in den Fällen 2, 9 und 10 aufgrund des Verdachts einer
kindlichen Infektion (Patienten 2 und 9) bzw. wegen pathologischer CTG-Werte, und
in Fall 1 elektiv als Sectio caesarea, in den übrigen Fällen als Spontanpartus.
Anamnestisch ergaben sich in keinem der zehn Fälle Hinweise auf eine in der Früh-
schwangerschaft stattgefundene Infektion, auf maternalen Medikamenten- oder Dro-
genmißbrauch während der Gestation.
46
Tab. 13 Schwangerschaftsverlauf
Patient mater-nales Alter
(Jahre)
Schwanger-schaftskom-plikationen
Para Gestationswoche
Geburts-modus
1 18 nein 1 41 Sectio caesarea
2 29
V. a. Amnion-infektions-syndrom,
pathologische CTG-Werte
1 39 +3 Sectio caesarea
3 23 nein 1 40 spontan
4 29 nein - 37 spontan
5 33 nein 3 41 spontan
6 26 nein 1 41 +3 spontan
7 21 nein 1 42 spontan
8 24 nein 1 41 spontan
9 32 V. a. kindliche Infektion 1 42 +1 Sectio
caesarea
10 23 pathologische CTG-Werte 1 34 +5 Sectio
caesarea
Durch-schnitts-werte
25.8 30 % 80 % Erst-ge-
borene 39.8
40 % Sectiones caesareae
(nein = nicht auftretend, - = keine Angabe/ nicht dokumentiert) Beschreibt man die Rate an postnatalen Komplikationen (Tab. 14) so waren nur
zwei der Kinder (Patienten 1 und 4) von keinerlei Ereignissen betroffen.
Für die Patienten ergab sich für die Hälfte der Kinder eine Hypoglykämieneigung
(Patienten 3, 5, 7, 8, 9). Apnoephasen (Patienten 2, 3, 6, 7 und 9) und Zyanoseat-
tacken (Patienten 3, 5, 6, 7 und 9) traten bei den Kindern mit 56 % relativ gehäuft
auf. Patientin 10 mußte aufgrund respiratorischen Versagens wegen der bereits
erwähnten Frühgeburtlichkeit intubiert und beatmet werden. Aus dem Bereich
sonstige Befunde ist die bei zwei Patienten (3 und 6) auftretende metabolische
Azidose zu erwähnen.
47
Tab. 14 Postnatale Komplikationen und Ereignisse
Patient Hypoglyk-ämie
Apnoephasen/ Zyanose
Ikterus prolongatus
und Hyperbili-rubinämie
Sonstige Befunde
1 nein nein nein keine 2 nein ja/ nein nein Trinkschwäche
3 ja ja ja metabolische Azidose
4 nein nein nein keine 5 ja nein/ ja ja keine
6 nein ja ja metabolische Azidose
7 ja ja ja
am 1. postnatalen Tag V. a. ein Am-
nioninfektions-syndrom sowie
einmaliger Krampfanfall
8 ja nein ja keine
9 ja ja ja Neugeborenen-sepsis
10 nein respiratorisches Versagen wegen Frühgeburtlichkeit
ja intubiertes Früh-geborenes
% 50 % 56 % (5/9) 70 % -
(nein = nicht auftretend, ja = auftretend, V.a. = Verdacht auf)
Um die Ophthalmologischen Befunde einzuordnen erfolgte eine Beurteilung des
Diagnosezeitpunktes der SOD, der Formen der Seheinbuße sowie spezifischer
ophthalmologischer Befunde (Tab. 15).
Mit einem mittleren Diagnosealter von 4 Monaten – werden die ersten beiden
Patienten aus der Rechnung ausgeschlossen – ergibt sich ein sehr frühzeitig anzu-
siedelnder Zeitpunkt.
Mit einem Ergebnis von 80 % Nystagmen (Patienten 1 – 4, 6, 7, 9 und 10) treten
diese gehäuft auf. Eine Nervus opticus Hypoplasie kann mit 70 % beidseits
(Patienten 1 – 4, 6, 9 und 10) und mit 10 % (Patientin 5) als einseitige beschrieben
werden. In 20 % (Patienten 7und 8) liegt keine Hypoplasie vor.
Eine Mikropapille findet sich – mit Ausnahmen von Patient 6, bei dem beidseitige
Maculaaufhellungen vorliegen – bei allen Kindern.
48
Tab. 15 Ophthalmologische Befunde
Patient SOD–ED Opticushypoplasie/ Mikropapille Nystagmus
1 16.8 Jahre Beides mit 23 Monaten beidseitig
mit 6 Monaten blickparetischer
Nystagmus
2 7.2 Jahre
V. a. mit 4 Monaten, endgültige Diagnose mit
7.2 Jahren/ mit 4 Monaten beidseitig
mit 4 Monaten hori-zontaler, rotatorischer und Suchnystagmus
3 mit 3 Monaten Beides mit 3 Monaten beidseitig
mit 3 Monaten horizontaler und
vertikaler Nystagmus
4 mit 6 Monaten Beides mit 6 Monaten beidseitig
mit 6 Monaten hori-zontaler, Pendel- und
Suchnystagmus
5 mit 4 Monaten
rechter N. opticus ohne Nervenscheide, links nur geringe Atrophiezeichen/
beidseitig
keiner
6 mit 3.5 Monaten
mit 3.5 Monaten/ postnatal Diagnose von
Maculaaufhellungen beidseitig
mit 3.5 Monaten hori-zontaler und Pendel-
nystagmus
7 mit 8.5 Monaten
keine/ mit 8.5 Monaten beidseitig
im 4. Monat rota-torischer, horizontaler
und Pendel-Ruck-Nystagmus
8 V.a. mit 1 Monat
keine/ mit 1 Monat beidseits keiner
9 mit 2 Monaten Beides mit 2 Monaten beidseitig
mit 2 Monaten Wandernystagmus
10 mit 3.5 Monaten
Beides mit 3.5 Monaten beidseitig
im 5. Monat Pendelnystagmus
Durch-schnitts-werte
2.7 Jahre bzw. ohne die ersten beiden
Patienten 4 Monate
80 % bzw. 100% 80 %
(ED = Erstdiagnose)
Nach Zusammenstellen der ophthalmologischen Parameter, die die Befunde für Vi-
sus, Amblyopie und Strabismus, Pupillenreaktion unf Fixationsverhalten sowie
weitere patientenspezifische Befunde umfassen, ergaben sich die folgenden Re-
sultate (Tab. 16):
Dadurch, dass in drei Fällen (Patienten 1, 7 und 10) keine detaillierten Angaben
gemacht werden konnten bzw. die exakte Dokumentation fehlte, gehen die Be-
rechungen hinsichtlich des Auftretens einer fehlenden Pupillenreaktion von nun-
mehr sieben Patienten (2 – 6, 8 und 9) aus. Aus dieser Gruppe leiden 71 %
49
(Patienten 2 – 4, 6 und 9) der Kinder unter einer fehlenden Reaktion, bei den
übrigen 29 % (Patienten 5 und 8) ist diese vorhanden.
Bei Analyse der Häufigkeit eines fehlenden Fixationsverhaltens können gültige Aus-
sagen bis auf Patientin 1, bei der die Fragestellung nicht geklärt werden konnte, in
den restlichen neun Fällen gemacht werden. So existiert ein solches bei den
Patienten 4, 5, 7 und 8, bei den anderen Patienten fehlt es.
Bis auf die letzte Patientin (Patientin 10) gehen bezüglich der Bewertung eines
bestehenden Strabismus neun Patienten in die Erhebung ein. Unter diesen befinden
sich 67 % (Patienten 1 und 3 – 7), die davon betroffen sind.
Was die Dokumentation einer Amblyopie betrifft, so müssen vier der Kinder
(Patienten 1, 5, 6 und 10) aufgrund fehldender Dokumentationslage aus der Be-
schreibung ausgeschlossen werden. Unter den verbleibenden Patienten wurden 50
% (Patienten 3, 4 und 7) mit einer Amblyopie diagnostiziert.
Will man die Visussymptomatik beschreiben, so stellt sich das – wie schon oft –
erläuterte Problem der SOD hinsichtlich ihrer großen Variabilität. Die Erkennung
eines Trends, ob nun häufiger eine Hyperopie oder eine Amaurose vorliegt lässt sich
bei diesem Patientenkollektiv von zehn Kindern nur schwer bestimmen. Eine Myopie
dagegen findet sich nur bei Patientin 1.
Bei einem der Kinder (Patientin 5) liegt ein einseitiger Anophthalmus vor, bei zwei
weiteren (Patienten 2 und 9) eine beidseitige Amaurose. Aufgrund der bisherigen
ophthalmologischen Untersuchung wird auch bei Patientin 10 eine beidseitige
Blindheit vermutet. In drei Fällen (Patienten 5, 7 und 8) besteht eine Hyperopie, in
einem Fall (Patientin 1) eine Myopie.
Leider nicht in die Statistik aufzunehmen sind die beiden Patienten 3 und 6, bei
denen nur eine unkorrigierte Visusangabe bzw. keine dokumentiert sind.
Zusätzlich erhobene, individuell unterschiedliche ophthalmologische Parameter
liegen nur bei vier der untersuchten Kinder vor (Patienten 3, 4, 5 und 7).
50
Tab. 16 Ophthalmologische Befunde
Patient Visus Amblyopie/ Strabismus
Pupillen-reaktion/ Fixations-verhalten
Sonstige Befunde
1 Myopie
beidseits, Fernvisus 0.2 – 0.3
- / Strabismus mit 6 Monaten
- / fragliches Fixations-verhalten
keine
2 beidseitige Amaurose nein Beides fehlend keine
3
Fernvisus bin-okular 0.2 p,
RA 0.2, LA 0.1 – 0.2; Nahvisus RA 0.3. LA 0.2
beidseitige Amblyopie mit
4 Jahren/ Strab.
convergens alternans
Beides fehlend
Sonnen-untergangs-Phänomen, Z.n. Schiel-operation
4 RA + 7.5 – 7.5 A 21° , α + 3.0
– 3.0 A 20°
Amblyopie/ Strab.
convergens mit 6 Monaten
keine/ ja Astigmatismus mixtus
5
links Anophthalmus,
rechts Hy-peropie, Visus korrigiert RA
0.63 – 0.8 p, + 4.0 sph.
- / Strabismus convergens ja/ ja Protheses links
mit 9 Monaten
6 - - / Strabismus.
(nicht näher bezeichnet)
Beides fehlend keine
7 RA und LA sph. +2.0 – 0.5/ 0°
Amblyopie links/ Strab. conver-gens
alternans mit 7 Monaten
- / schwaches Fixieren
Ptosis mit 7 Monaten,
Retinopathia pigmen-
tosa
8 RA und LA +0.5 sph. nein ja/ ja keine
9 beidseitige Amaurose nein Beides fehlend keine
10 beidseitige Amaurose ? - - / fehlend keine
% 90 % mit
Visusbeein-trächtigung
50 % (3/6) bzw. 67 % (6/9)
71 % (5/7) bzw. 56 % (5/9) -
(nein = nicht auftretend, ja = auftretend, - = keine Angabe/ nicht in den Akten dokumentiert, Z. n. = Zustand nach, RA = rechtes Auge, LA = linkes Auge, p = Prozent in Dezimalangabe, sph = sphärisch, ? = noch keine exakte Angabe zum Diagnosezeitpunkt möglich)
Zur Beschreibung der Funktion der hypothalamo-hypophysären Achse lassen
sich folgende Ergebnisse heranziehen (Tab. 17 A und B):
Festzustellen ist zunächst, dass jedes der Kinder unter mindestens einem Hormon-
mangel leidet. Am häufigsten, nämlich zu 100 %, ist die Schilddrüsenhormonachse
gestört.
51
Als zweit häufigster Befund tritt mit 70 % (Patienten 1 – 6 und 10) eine Ausfalls-
symptomatik der Wachstumshormonachse auf. In absteigender Reihenfolge folgen
der Ausfall von ACTH (Patienten 1, 3, 5, 6, 8 und 9), ADH (Patienten 5 und 6) und
schließlich der von LH-/ FSH (Patient 1 und 6).
Auffällig ist die zumeist frühzeitig stattfindende Diagnose eines Hormonmangels.
Tab. 17 Hypothalamo-hypophysäre Hormonachse, Zeitpunkt der Insuffizienz-
diagnose und Beginn einer Hormontherapie:
A
Pat. GH - ED / Therapiebeginn
ACTH - ED + Therapiebeginn
TSH - ED / Therapiebeginn
1 16.8 22.02 16.88 16.88 2 7.12 7.63 nein V.a. 8.19 10.39 3 5.44 5.65 5.44 4.04 4 5.11 5.56 nein 12.02 5 4.88 4.88 0.22 0.22 6 1.28 1.28 0.11 0.11 7 nein nein 0.71 8 nein 0.10 0.10 9 nein 0.18 0.18
10 0.26 bisher keine
Therapie nein 0.01
Hormon-mangel%
70 % 60 % 100 %
(ED = Erstdiagnose in Jahren, GH-ED = GH-Mangel-Erstdiagnose, ACTH-Mangel-Erstdiagnose, TSH-Mangel-Erstdiagnose, nein = keine Insuffizienz auftretend)
B Pat. LH/ FSH - ED + Therapiebeginn ADH - ED + Therapiebeginn
1 16.88 nein 2 nein nein 3 nein nein 4 nein nein 5 nein 0.22 6 0.11 2.80 7 nein nein 8 nein nein 9 nein nein 10 nein nein
Hormon-mangel % 20 % 20 %
(nein = keine Insuffizienz auftretend, LH/FSH-ED = LH/FSH-Mangel-Erstdiagnose, ADH-ED = ADH-Mangel-Erstdiagnose)
52
Wie bereits beschrieben, leiden 60 % der Kinder (Patienten 1 – 6) unter einem
manifesten Wachstumshormonmangel.
Bei Patient 8 liegen die gemessenen Wachstumswerte zwar im unteren Messbereich,
in der pharmakologischen Testung ergab sich allerdings kein GH-Mangel.
Bei der jüngsten Patientin (Patientin 10) dieser Studie zeigten sich unter den
Verlaufskontrollen bisher immer grenzwertig erniedrigte GH-Werte.
Vier der Patienten (1 – 4) haben die Therapie bereits abgeschlossen, bei den beiden
Patienten 5 und 6 läuft diese noch.
Genaue Ergebnisse bezüglich der Geburtswerte, der Wachstumswerte zur Diagnose-
stellung und der Verlauf unter Therapie bzw. zum Ende dieser zeigen die folgenden
Tabellen 18 – 21.
Tab. 18 Wachstumswerte der Kinder, die (noch) keinen GH-Mangel gezeigt haben
zum Zeitpunkt der Geburt bzw. aktualisiert, d.h. zum Zeitpunkt der Auswertung
Pat. KL KL (SDS) KL – Perz. CA
akt. KL akt. KL (SDS) KL – Perz.
7 51 -0.07 47. 2.09 91.5 1.58 94. 8 51 -0.32 37. 4.25 92.6 -3.27 < 0.1 9 55 1.54 94. 2.96 91 -1.52 7. 10 43 -1.12 13. 1.94 82 -1.6 5.
(akt. = aktuell, KL = Körperlänge, CA = Chronical Age)
Tab. 19 Wachstum der Kinder mit GH-Mangel sowie ihre Wachstumsparameter zum
Zeitpunkt der Geburt
Pat. SSW KL Geburt KL (SDS) KL – Perz. genet. Zielgröße 1 41 51.5 0.48 68. - 2 39+3 51 0.32 63. 173.5 3 40 51 -0.95 17. 173 4 37 51 1.33 91. 165.5 5 41 51 0.19 58. - 6 41+3 53 0.77 78. 174.5
(- = keine Angabe möglich wegen fehlender Daten, genet. = genetische)
53
Tab. 20 Wachstumsparameter bei Erstdiagnose des GH-Mangels
Pat. CA bei ED GH-Mangel KL bei ED KL-ED (SDS) KL – ED – Perz.
1 16.88 155 -1.62 5. 2 7.12 111.5 -2.47 0.7. 3 5.44 104 -2.03 2.1 4 5.11 95 -3.79 < 0.1 5 4.88 103 -1.47 7. 6 1.28 75.8 -0.93 18.
Tab. 21 Wachstum unter GH-Therapie
Pat. CA Start
KL Start
KL Start (SDS)
KL Start – Perz.
CA nach ~ 1 Jahr
KL nach ~ 1 Jahr
KL nach 1 Jahr (SDS)
KL nach 1 Jahr– Perz.
1 22.02* 156.7 -1.34 9. 23.55 156.7 -1.34 9. 2 7.63 114.4 -2.38 0.9. 8.46 127.2 -0.86 19. 3 5.65 106.4 -1.74 4. 6.96 124 0.48 69. 4 5.56 95.8 -4.17 < 0.1. 6.13 103.3 -3.10 < 0.1 5 4.88 103 -1.47 7. 5.80 114.6 0.01 50. 6 1.28 75.8 -0.93 18. 2.05 85.6 -0.57 28.
Tab. 22 Wachstumswerte nach Beenden der GH-Therapie
Pat. CA Ende
KL Ende
KL Ende (SDS)
KL Ende t – Perz.
∆ Zuwachsrate (cm)
1 24.17 159 -0.95 17. 4 2 14.8 177.9 1.20 88. 66.4 3 13.78 175.7 2.73 99.7. 69.3 4 6.13 103.3 -3.10 < 0.1 7.5 5 * 10.30 146.5 1.23 89. 43.5 6 * 6.03 122 1.39 92. 46.2
(* = Therapie ist noch nicht beendet, ∆ = gesamt)
An hormoneller Funktionsdiagnostik erfolgten verschiedenste Stimulationstest, die
unter den Tabellen 23 A und B aufgeführt werden.
Um die Schilddrüsenhormonachse zu untersuchen wurde bei der Hälfte der Kinder
(Patienten 1 – 4 und 7) ein TRH-Test eingesetzt, bei dem bei drei Kindern (Patienten
1 – 3) auch die Werte für Prolaktin mitbestimmt wurden. In ebenfalls 50 % der Fälle
wurde ein Insulinhypoglykämietest (Patienten 1 – 5) veranlasst. Als ein weiterer Test
zur Bestimmung eines Wachstumshormonmangels wurde der Arginininfusionstest
(Patienten 2 – 5, 8 und 9) herangezogen.
Zu je 30 % wurden ein CRH- (Patienten 1, 3 und 8) und ein GnRH-Test (Patienten 1,
3 und 4) durchgeführt.
54
In 20 % wurden ein GH-Nachtprofil (Patienten 3 und 4) und bei einem Patienten
wurde ein Clonidin-Test (Patient 8) als diagnostisches Mittel angewendet.
Tab. 23 Hormondiagnostik
A
Patient CRH-Test Arginin-Test GnRH-Test Insulinhypo-glykämietest
1 ja nein ja ja 2 nein ja nein ja 3 ja ja ja ja 4 nein ja ja ja 5 nein ja nein ja 6 nein nein nein nein 7 nein nein nein nein 8 ja ja nein nein 9 nein ja nein nein 10 nein nein nein nein
% 30 % 60 % 30 % 50 %
(nein = nicht durchgeführt, ja = durchgeführt)
B
Patient TRH-Test Prolaktinwerte imTRH-Test
Clonidin-Test GH-Nachtprofil
1 ja ja nein nein 2 ja ja nein nein 3 ja ja nein ja 4 ja nein nein ja 5 nein nein nein nein 6 nein nein nein nein 7 ja nein nein nein 8 nein nein ja nein 9 nein nein nein nein 10 nein nein nein nein
% 50 % 30 % 10 % 20 %
(nein = nicht durchgeführt, ja = durchgeführt)
Die Ergebnisse der hormonellen Stimulationstests, die nur bei einem Teil der Kinder
durchgeführt wurden, schlüsseln sich wie folgt auf (Tab. 24 A – F). Hierbei sei auf
die beiden Tabellen 17 A und B verwiesen, in denen bereits die Zeitpunkte des
Hormonausfalls sowie die davon betroffenen Patienten dargestellt wurden.
55
Tab. 24 A-F Hormontests
A CRH-Test
Pat.1 (CA 16.88)
Pat. 3 (CA 3.96)
Pat. 8 (CA 3.28)
Cortisol basal (μg/dl)
0.2
3.3
1.25
15 min 0.7 10 - 30 min 1.3 11.1 5.37 60 min 0.4 8.3 7.3 90 min 0.2 5.2 8.5 ACTH basal (pg/ml)
8
< Nachweisgrenze
< Nachweisgrenze
15 min 42 46.9 - 30 min 16 23.4 36.3 60 min 20 13.1 40.1 90 min 14 - 41.6
(- = keine Angabe)
B Insulinhypoglykämietest
Pat. 1 (CA 16.88)
Pat. 2 (CA 7.12)
Pat. 3 (CA 5.38)
Pat. 4 (CA 5.13)
Pat. 5 (CA 4.88)
Cortisol basal (μg/dl)
0.1
normwertig
n.d.
8.9
n.d.
max. kein Anstieg normwertig n.d. 31.9 n.d. GH basal (ng/ml)
0.3
0.6
0.1
< Nachweis-grenze
0.2
30 min (max.) 0.4 2.1 0.5 0.5 1.0
(n.d. = nicht durchgeführt, max. = maximal)
C GH-Nachtprofil und Clonidintest
Pat. 3 (CA 5.38)
Pat. 4 (CA 5.13)
Pat. 8 (CA 3.28)
GH – Nachtprofil peaks
keine peaks
-
n.d.
max. 0.6 0.8 n.d. Clonidintest GH basal (ng/ml) n.d. n.d.
0.9 max. n.d. n.d. 2.16
(n.d. = nicht durchgeführt, - = keine Angabe des Wertes)
56
D Arginininfusionstest
Pat. 2 (CA 7.12)
Pat. 3 (CA 13.96 + 14.47)
Pat. 4 (CA 5.13)
Pat. 5 (CA 4.88)
Pat. 8 (CA 3.28)
Pat. 9 (CA 2.82)
GH basal (ng/ml)
0.7
0.08 0.22
-
0.2
0.8
0.7
60min. - - 2.2 kein Anstieg 53.9 31.9
90 min. 1.7 2.2 und 0.42 - - - -
(- = keine Angabe des Wertes)
E TRH-Test
(- = keine Angabe des Wertes)
F GnRH-Test
Bei dem Versuch, die Pubertät der Kinder zu analysieren, zeigt sich lediglich bei
zwei der Patienten (1 und 6) eine defizitäre Entwicklung (Tab. 25). Bei der ersten
Patientin konnte die Diagnose erst mit fast 17 Jahren durch einen primären Verdacht
auf ein Ulrich Turner Syndrom gestellt werden, bei Patient 6 dagegen lag ein
kongenitaler Micropenis vor. Alle übrigen Kinder zeigten keinerlei Auffälligkeiten im
Sinne einer veränderten Pubertätsentwicklung bzw. befanden sich noch im infantilen
Genitalstatus zum Zeitpunkt der Erhebung.
Pat. 1 (CA 16.88)
Pat. 2 (CA 7.12)
Pat. 3 (CA 13.96)
Pat. 4 (CA 5.13)
Pat. 7 (CA 0.70)
TSH basal (μU/ml)
6.5
1.1
6.8
1.9
-
30 min. 37.6 9.5 37.1 10.5 77.13 Prolaktin basal (ng/ml)
21.5
7.6
9.4
-
-
30 min. 73.0 31.4 49.3 - -
Pat. 1 (CA 16.88)
Pat. 3 (CA 13.96 + 14.47)
Pat. 4 (CA 5.13)
LH basal (mU/ml)
1.4
0.2 4.38
0.6
30 min. 4.4 4.4 32.86 1.2
FSH basal (mU/ml)
4.7
2.8
7.02
2.8
30 min. 6.3 19 14.28 18.4
57
Tab. 25 Entwicklung der Kinder in der Pubertät
Pat. CA CA zu Beginn der Pubertät
CA zum Ende der Pubertät
FSH-/ LH-Insuffizienz
1 25.87 k.A. k.A. ja; primäre Amenorrhoe 2 16.71 10.47 14.48 nein
3 15.30 11.04 noch andauernd nein
4 15.21 k.A. k.A. nein 5 10.9 infantil 6 6.72 infantil - ja; Micropenis 7 6.04 infantil - nein 8 5.11 infantil - nein 9 3.58 infantil - nein 10 2.69 infantil - nein
An neuroradiologischer Diagnostik erfolgte in der Regel, so weit es bei den
Kindern möglich war, zunächst eine Einstufung hinsichtlich bestehender zentraler
Befunde mittels transcranieller Sonographie (Patienten 5 – 7, 9 und 10). Bei den
älteren Kindern erfolgte diese entweder über einer craniale Computertomographie
(Patient 2) oder komplementierend durch eine Kernspinuntersuchung (Patienten 1 –
10).
Egebnisse (Tab. 26) dieser bildgebenden Verfahren waren in 60 % (Patienten 1, 3,
4 und 8 – 10) ein hypo – oder aplastisches Septum pellucidum, in 80 % eine
Fehlbildung bzw. ein Fehlen der Hypophyse (Patienten 2, 3 und 5 – 10) sowie bei
der Hälfte der Kinder ein fehl- oder nicht angelegetes Chiasma opticum (Patienten 2,
4, 6, 9 und 10).
Als weitere neurocranielle Diagnosen wurden bei sieben Kindern (Patienten 2, 3, 5
und 7 – 10) Anomalien im Bereich des Ventrikelsystems gefunden. Bei jeweils 30 %
der Untersuchten lagen Gyrierungstörungen (Patienten 1, 6 und 7), cerebrale Zysten
(Patienten 3, 5 und 8) und Anomalien des Corpus callosum (Patienten 7, 9 und 10)
vor.
Als Einzelbefunde lagen beispielsweise eine Makro- (Patient 7) und Mirozephalie
(Patient 10) sowie eine Heterotypie (Patient 8) vor.
58
Tab. 26 Neuroradiologische Befunde
Patient Septum pellu-cidum
Hypophyse Chiasma sonstige cranielle Befunde Bildgebung
1 vorderer
Anteil fehlend
vorhanden vorhanden
dysraphische Störung; leichte grobe Gyrierung
links parietal, links temporo-occipital
Dysrhythmien
MRT
2 vorhanden Hypoplasie
Tractus- und
Chiasma-Aplasie
rechts leicht erweitertes Ventrikelsystem, Asymmetrie der Seitenventrikel
CCT, MRT
3 Aplasie Hypoplasie vorhanden Pinealiszyste, verplumptes Ventrikelsystem MRT
4 Aplasie vorhanden Hypo-plasie keine MRT
5 vorhanden Hypoplasie vorhanden leichte Ventrikel-asymmetrie
Ultraschall, MRT
6 vorhanden
Empty-Sella-Syndrom bzw.
stark hypo-pastisch
Hypo-plasie
fehlende Neurohypophyse, Arachnoidalzyste, bifrontale
Hygrome, Gyrierungs-störung rechts parietal,
Hypothalamus-Dystrophie
Ultraschall, MRT
7 vorhanden
Empty-Sella-Syndrom bzw.
stark hypo-pastisch
vorhanden
Makrozephalie, grobe Gyrierung, Marklager-
veränderungen parieto-occipital, leicht erweiterter Interhemisphärenspalt und
äußere Liquorräume, partielle Balken-
Hypoplasie,
Ultraschall, MRT
8 Aplasie Hypoplasie vorhanden
Balkenagenesie, Pi-nealiszyste, Erweiterung des III. Ventrikels und der Seitenventrikel, erweiterte
Cisterna magna subependymale
Heterotypien im Bereich der Seitenventrikel
MRT
9 Aplasie Aplasie
Tractus- und
Chiasma-Aplasie
Balkendys-/-hypoplasie, leicht verengte Seitenventrikel
Ultraschall, MRT
10 Aplasie Hypoplasie Aplasie
Balkenhypoplasie, symmetrisch verplumptes Ventrikelsystem, Mikro-
zephalie
Ultraschall, MRT
% Hypo-/ Aplasie
60 %
Hypo-/ Aplasie
80 %
Hypo-/ Aplasie
50 % - -
59
Ein nicht geringer Anteil der Erlanger Kinder zeichnet sich durch faziale Dysmor-phien aus (Tab. 27).
Darunter sind besonders ein Hypertelorismus – bei vier der Patienten (2, 4, 7 und 9)
zu beobachten – und bei zwei Kindern (Patienten 1 und 7) Ohranomalien zu er-
wähnen.
Zählt man bei allen Patienten diese Gesichtsauffälligkeiten zusammen, so finden sie
sich bei immerhin 70 % der Fälle (Patienten 1, 2, 4, 5 und 7 – 9).
Tab. 27 Faziale Dysmorphiezeichen
Patient Hypertelorismus Ohren sonstige Befunde
1 nein tiefstehend Sphinxgesicht, tiefer Haar- ansatz, UTS-ähnlich
2 ja nein Uvula-Aplasie
3 nein nein nein
4 ja nein leicht ansteigende Lidachsen
5 nein nein Mikrophthalmus links
6 nein nein nein
7 ja tiefstehend, klein Epikanthus
8 nein nein Mikrostomie, linke
Gesichtshälfte verschmächtigt, breiter Nasenrücken
9 ja nein spitzes Kinn, breite Stirn
10 nein nein nein
% 40 % 20 % 70 %
(UTS = Ullrich-Turner-Syndrom)
Unter der Kategorie allgemeine Besonderheiten sind Symptome wie eine postnatal
zu beobachtende Hypotonie, eine erhöhte Infektneigung, eine psychomotorische
Retardierung und schließlich die Diagnosestellung eines ADHS zusammengefasst.
(Tab. 28). Mit 60 % (Patienten 1 – 3, 5, 7 und 10) sehr häufig vorkommend ist eine
motorisch oder psychomotorisch verzögerte Entwicklung.
Ebenfalls gehäuft können bei vier der zehn Kinder (Patienten 2 – 4 und 9) die
Neigung zu Infekten beobachtet werden, die v.a. Atemwege (Patienten 2 – 4), aber
auch Harnwege (Patientin 3) und Mittelohr (Patienten 2 und 9) betreffen.
Postnatal konnte bei zwei Kindern (Patienten 3 und 7) eine Hypotonie beschrieben
werden.
60
Ferner zeigten zwei weitere Patienten (Patienten 2 und 8) die Symptome eines Auf-
merksamkeitdefizitssyndroms.
Tab. 28 Allgemeine Besonderheiten
Patient postnatale Hypotonie
Infektneigung psycho-
motorische Retardierung
ADHS-Diagnose
1 nein nein psychomotorisch nein
2 nein Atemwege und Mittelohr motorisch ja
3 ja Atem- und Harnwege motorisch nein
4 nein Atemwege nein nein
5 nein nein psychomotorisch nein
6 nein nein nein nein
7 ja nein motorisch nein
8 nein nein nein ja
9 nein Mittelohr nein nein
10 nein nein motorisch nein
% 20 % 40 % 60 % 20 %
(nein = nicht auftretend, ja = auftretend) Was das Erfüllen der drei verschiedenen SOD-Befundkriterien betrifft, so liegen bei
allen Mädchen und Jungen ophthalmologische und hormonelle Befunde vor. In 60 %
der Fälle (Patienten 1, 3, 4 und 8 – 10) zudem neuroradiologische (Tab. 29).
61
Tab. 29 Befunde zur Erfüllung der SOD-Kriterien
Patient neuroradiologisch ophthalmologisch hormonell
1 ja ja ja
2 nein ja ja
3 ja ja ja
4 ja ja ja
5 nein ja ja
6 nein ja ja
7 nein ja ja
8 ja ja ja
9 ja ja ja
10 ja ja ja
% 60 % 100 % 100 %
(nein = nicht auftretend, ja = auftretend)
Anhand der Beschreibung der Erstdiagnose fällt auf, dass mit 30 % (Patienten 3, 4
und 7) nicht gerade viele der Kinder aufgrund ihrer visuellen Befunde erstdia-
gnostiziert wurden (Tab. 30).
Hormonell betrachtet waren es gerade einmal 20 % (Patienten 1 und 5).
Zu 50 % (Patienten 2, 6, 7, 9 und 10), dem Großteil der Kinder, fanden die
wegweisenden Untersuchungen mittels Bildgebung statt.
Tab. 30 Befund, der zur Erstdiagnose führte
Patient ophthalmo- logisch Bildgebung hormonell SOD-ED
1 nein nein ja 16.8 Jahre
2 nein ja nein 7.2 Jahre
3 ja nein nein 3 Monate
4 ja nein nein 6 Monate
5 nein nein ja 4 Monate
6 nein ja nein 3.5 Monate
7 nein ja nein 8.5 Monate
8 ja nein nein 1 Monat
9 nein ja nein 2 Monate
10 nein ja nein 3.5 Monate
% 30 % 50 % 20 % -
62
Als spezielle Nebenbefunde sind die insgesamt für 10 Patienten eine relativ hohe
Rate an kardiologischen Erkrankungen zu erwähnen (Tab. 31).
Am häufigsten tritt mit 30 % (Patienten 6, 8 und 10) Erkrankten ein
Vorhofseptumdefekt auf. Als nächstes gefolgt von einem Ventrikelseptumdefekt mit
20 % (Patienten 5 und 8).
Bei zwei weiteren untersuchten Kindern (Patienten 6 und 9) konnten Klappeninsuffi-
zienzen als weitere spezifische Befunde am Herzen nachgewiesen werden.
Tab. 31 Vorliegen von Herzerkrankungen
Patient Ventrikelseptum-defekt
Vorhofseptum-defekt
sonstige Befunde
1 nein nein nein
2 nein nein nein
3 nein nein nein
4 nein nein nein
5 ja nein nein
6 nein ja leichtgradige
Aortenklappen-insuffizienz
7 nein nein nein
8 ja ja nein
9 nein nein
Trikuspidal-klappen-
insuffizienz, per-sistierender
Ductus arteriosus Botalli und
Foramen ovale 10 nein ja nein
% 20 % 30 % 20 %
(nein = nicht auftretend, ja = auftretend)
Wie bereits oben beschrieben, kann es sich bei der SOD-Genese um eine gene-tische missense Mutation des Hesx1/ HESX1-Gens handeln [27].
Aus diesem Grund kann eine humangenetische Untersuchung der erkrankten Kinder
durchgeführt werden. Dies geschah im vorliegenden Fall bei der Hälfte der Patienten
(1 und 7 – 10), wobei bei all diesen kein positiver Nachweis für eine solche erfolgte
(Tab. 32).
Tab. 32 Humangenetische Untersuchung
63
Patient erfolgte Kontrolle Ergebnis für eine Hesx1/ HESX1-Mutation
1 ja negativ 2 nein - 3 nein - 4 nein - 5 nein - 6 nein - 7 ja negativ 8 ja negativ 9 ja negativ 10 ja negativ % 50 % 0 %
( - = keine Durchführung einer human-genetischen Untersuchung)
64
6 Diskussion
Wie einleitend bereits beschrieben, handelt es sich bei der SOD um eine seltene,
phänotypisch stark variierende Erkrankung, deren genaue Auslöser bzw. Ursachen
noch nicht bekannt sind. Aufgrund dieser Besonderheit in Ausprägung und Auftreten
erklären sich die Schwierigkeiten bei der Diagnosefindung. So können alle drei
eingangs beschriebenen Kriterien erfüllt sein oder aber nur zwei davon.
Um die Erlanger Ergebnisse einzuordnen sollen nun Vergleiche zu bisher
veröffentlichten Beschreibungen der SOD erfolgen, die neben einzeln
herangezogenen Studien auch im Rahmen einer Metaanalyse (Tab. 33 A und B)
gewonnen wurden.
In der Literatur finden sich keine genauen Daten über die Geburtsparameter bei den SOD – Patienten. In den Arbeiten von Hellström et al. [47] (n= 25) und Polizzi
et al. [77] (n= 8) zum Thema wird zwar über insgesamt „durchschnittliche Geburts-
parameter“ berichtet, eine genauere Darstellung allerdings entfällt. Murray [66] (n=
30) beschreibt ein mittleres Geburtsgewicht von 3.42 kg und bis auf einen Patienten
fanden sich nur reif geborene Kinder.
Betrachtet man allein die Erlanger Ergebnisse, so erscheinen die Neugeborenen, mit
Ausnahme der jüngsten Patientin (Patientin 10), regelrecht und reif entwickelt. Dies
zeigt sich auch deutlich hinsichtlich der Schwangerschaftswoche, die im Mittel bei
knapp 40 Wochen lag.
Der Grund für die ungenaue bzw. nicht aufgeführte Dokumentation der Geburts-
parameter könnte der sein, dass in vergleichenden Beobachtungen deshalb kein
besonderes Augenmerk auf die Analyse dieser Parameter gerichtet wurde, weil sie
nicht wesentlich oder gar nicht von denen reif geborener, gesunder Säuglinge ab-
wichen bzw. unterscheidbar waren. Hieraus lässt sich ableiten, dass die Unter-
suchung der Geburtsparameter alleine sicherlich keine ersten Hinweise auf eine
SOD liefert.
Das maternale Alter in dieser Arbeit betrug im Mittel knapp 26 Jahre, was deutlich
über den Altersangaben anderer Studien liegt. Bei Rainbow et al. [78] lag das
durchschnittliche Alter bei 22 Jahren (n= 23), bei Murray et al. [66] bei 21 Jahren (n=
30) und bei Riedl et al. [80] sogar unter 20 Jahren (n= 25).
Was die Assoziation mit Erstgeburtlichkeit betrifft, so erfüllten 80 % der untersuchten
Kinder dieses von z.B. Izenberg et al. [51] (n= 6) und Lepinard et al. [53] (n= 2) in
sehr kleinen Studien bereits beobachtete Kriterium. In keinem unserer Fälle konnte
65
bei den Müttern der Verdacht auf eine in der (Früh-) Schwangerschaft
stattgefundene Infektion beispielsweise mit Cytomegalieviren [37] oder der Verdacht
auf Mißbauch teratogener Substanzen wie beispielsweise Valproinsäure [60] oder
Alkohol [25, 60] – um nur ein paar der bereits zu Beginn erwähnten möglichen
Auslöser zu nennen – erhoben werden.
Auch anhand des Verlaufs der Schwangerschaft, der sich bei allen Kindern un-
auffällig gestaltete, konnte nicht auf eine intrauterine Schädigung in der Früh-
schwangerschaft [30, 35, 47], wo die Entwicklung der für das Reifen des Prosen-
zephalons entscheidenden Strukturen und auch die Ausbildung des Septum pelluci-
dums stattfindet [47], geschlossen werden. Aus erst genanntem bilden sich an-
schließend das Telenzephalon und der optische Apparat [47], die geschädigt ja
maßgeblich die Fehlbildungen der Kinder bedingen.
Eine Assoziation mit anderen Syndromen wie z.B. Duane [2], Sotos [19], Waar-
denburg [21], Cornelia de Lange [45] oder Apert Syndrom [87], die alle schon in Ein-
zelfällen beobachtet werden konnten lag bei keinem der Kinder vor.
Und auch die Familienanamnesen der Patienten erwiesen sich hinsichtlich eines
früheren Aufttretens einer SOD als leer. Lediglich bei Patientin 10 ergab sich anam-
nestisch bei dem Onkel und der Tante ihres Vaters eine Kleinwüchsigkeit, die jedoch
im Nachhinein nicht näher beschrieben werden konnte.
Dattani et al. [27] war als Erster in der Lage, anhand eines großen Patienten-
kollektivs eine Missense Mutation des sogenannten Hesx1/ HESX1-Gens auf
Chromosom 3 nachzuweisen, bei der die homozygoten Träger erkrankt, die
heterozygoten jedoch phänotypisch unauffällig waren. Das seltene und v.a.
sporadische Auftreten [27] der genetisch bedingten Form der SOD ist anhand der
publizierten Literatur nicht verwunderlich, da eine familiäre Häufung des
Krankheitsbildes vor der Entschlüsselung Dattanis et al. [27] bislang nicht gelungen
war, obwohl bei zwei Geschwisterpaaren, die von Benner et al. [8] und Wales et al.
[91], und einem Paar erstgradig verwandter Cousins, das in der Arbeit von Blethen
et al. [13] untersucht wurde, eine solche beschrieben werden konnte. Die Hälfte der
Erlanger Kinder (Patienten 1, 7, 8, 9 und 10) war, soweit eine humangenetische
Untersuchung durchgeführt wurde, nicht von dieser Genmutation betroffen. Bei den
übrigen fünf Patienten wurde bislang keine molekulargenetische Diagnostik
durchgeführt.
66
Die Rate an Geburten per Sectio (Patienten 1, 2, 9 und 10) entsprach mit insgesamt
vier (40 %) in etwa dem Ergebnis von 32 % von Riedl et al [80] (n= 25).
Hellström et al. [47] (n= 25) beschreiben ebenfalls eine Tendenz zur etwas erhöhten
Kaiserschnittentbindung bei SOD-Kindern.
In lediglich drei Fällen zeigten sich unmittelbar pränatal, beispielsweise durch patho-
logische CTG-Werte oder den Verdacht auf eine kindliche Infektion (Patienten 2, 9
und 10), mögliche Geburtskomplikationen an, die eine Sectio caesarea erforderlich
machten. Der Zusammenhang zwischen Geburtskomplikationen und einer Sectio
caesarea wird anhand der beschriebenen pränatalen Ergebnisse mit Ausnahme der
ersten Patientin offensichtlich und ist selbsterklärend.
Nach Untersuchen der bei SOD gehäuft beobachteten postnatalen Kompli-kationen [41, 47, 57, 67, 74], die Hypoglykämie-, Apnoe- und Zyanosephasen,
einen Ikterus prolongatus und Hyperbilirubinämie sowie Krampfanfälle umfassen
können, ergaben sich für die Erlanger Patienten die folgenden Befunde:
Im Gegensatz zur im Anhang dargestellten Metaanalyse (Tab. 33 A und B) fällt bei
den Kindern dieser Arbeit zunächst auf, dass lediglich bei einem Mädchen (Patientin
7) – und das auch nur einmalig – ein Krampfereignis im Rahmen einer Apnoeattacke
am ersten postnatalen Tag aufgetreten ist. In der Metaanalyse dagegen litten im
Durchschnitt jedoch 26 % der Kinder unter postnatalen Krampfanfällen.
Schließt man den späteren Verlauf der Erkrankung mit ein, so erfolgte nur bei der
ersten Patientin nach einem Krampfereignis mit fast 17 Jahren eine antiepileptische
Therapie. Bei einer weiteren Patientin (Fall 5) ergaben sich aus zwei mit Infekten
assoziierten Krampfereignissen im Alter von 5 Jahren keine therapeutischen
Konsequenzen.
Hypoglykämien fanden sich bei 40 % der Vergleichsgruppe aus der Metaanalyse
(Tab. 33 A und B) gegenüber 50 % der hier beobachteten Fälle, was einem relativ
eng beieinander liegenden Resultat entspricht. Ein Ikterus prolongatus wurde bei
etwas über der Hälfte der Kinder berichtet, in der vorliegenden Arbeit dagegen bei
70 % der Kinder.
Ferner wurde in keiner der weiteren Vergleichsarbeiten eine Dokumentation von
Apnoe- oder Zyanosephasen durchgeführt, die aber zu 40 % in der Metaanalyse
(Tab. 33 A und B) bzw. 50 % bei den Erlanger Kindern stattfanden. Eine posnatale
Hypotonie, wie sie auch Hellström et al. [47] beobachten konnten, wurde in 20 % der
Fälle festgestellt. Eine Vergleichsmöglichkeit dieses Resultates ist allerdings
aufgrund fehlender detaillierterer Datenlage nicht möglich.
67
Befunde wie postnatale Hypoglykämien, Apnoe- und Zyanoseattacken sowie ein
Ikterus prolongatus, sind durchaus als erste Hinweise auf eine SOD zu erwägen.
Besonderes Augenmerk verdient die Tatsache, dass der Diagnosezeitpunkt der
Erkrankung im Erlanger Patientenkollektiv mit Ausnahme der beiden ältesten Kinder
innerhalb der ersten vier Lebensmonate und damit bereits sehr frühzeitig stattfand.
Der Median in Erlangen lag bei 2,7 Jahren gemittelt unter allen evaluierten Kindern,
ohne die ersten beiden sogar bei vier Lebensmonaten.
In den publizierten Studien wird ein mittleres Diagnosealter von 1.7 Jahren bei
Rainbow et al. [78] (n= 23), eines von 1.9 Jahren bei Willnow et al. [92] (n=18) und
bei Nanduri et al. [68] (n= 7) eines von 4.7 Jahren beschrieben. In einer Studie von
Cameron [20] (n= 25) zur SOD liegt das primäre Diagnosealter der Kinder sogar erst
bei 11.5 Jahren. Der optimale Therapiezeitpunkt wurde hier in diesen Fällen deutlich
versäumt.
Bei 80 % der Kinder lagen in den ersten sechs bis neun Lebensmonaten auffällige
ophthalmologische Befunde wie Nystagmen, Nervus opticus Hypoplasie,
Mikropapille oder aber auch ein fehlendes Fixationsverhalten vor. Die
Diagnosestellung einer SOD wurde aber zum Teil erst über endokrinologische und/
oder neuroradiologische Befunde erhoben. Dies wird anhand der beschriebenen
Fälle offensichtlich. Denn gerade die eben genannten ophthalmologischen
Symptome hätten noch früher als zum eigentlichen Erstdiagnosezeitpunkt auf die
Erkrankung aufmerksam machen müssen.
In den meisten der bisher veröffentlichten Studien zur SOD wurde nicht zwischen
einer ein- oder beidseitigen Nervus opticus Hypoplasie differenziert, so beispiels-
weise bei Rainbow et al. [78] (n= 23), wo insgesamt 96 % von einer
Sehnervhypolasie betroffen sind. Gleiches gilt für eine Arbeit von Nanduri et al. [68]
(n= 7) mit 85 % und auch Polizzi et al. [77] (n= 8) mit 100 %.
Bei Willnow et al. [92] (n=18) hingegen wird zwischen den beiden Formen
unterschieden, wobei knapp 40 % der Fälle eine einseitige und gut 60 % eine
beidseitige vorweisen.
Riedl et al. [80] (n= 25) ordnet die Kinder in seiner Analyse ebenfalls unter beide
Formen ein und kommt mit einem Auftreten einer 77 % -igen beidseitigen
Hypoplasie gegenüber einer 7 % -igen einseitigen bzw. in den übrigen Fällen
fehlenden zu einem dem Erlanger Kollektiv vergleichbaren Resultat.
68
Bei unseren Patienten liegt bei 70 % (Patienten 1 – 4, 6, 9 und 10) eine beidseitige
und in 20 % (Patienten 7 und 8) überhaupt keine Nervhypoplasie vor. Eine Sonder-
stellung nimmt Patientin 5 ein, deren rechter Sehnerv keine Nervenscheide besitzt
wohingegen der linke nur geringe Atrophiezeichen zeigt.
Man kann daraus schließen, dass eine Seitendifferenzierung im Wesentlichen keine
Relevanz besitzt bzw. davon ausgegangen werden kann, dass zumeist beide
Nerven von der Schädigung betroffen sind.
Der Befund einer Mikropapille lag bei 90 % (Patienten 1 – 5 und 7 – 10) der
Erlanger Kinder vor. Vergleichende Werte aus anderen Studien finden sich leider
nicht. In einer Arbeit von Polizzi et al. [77] (n= 8) wird lediglich eine „pale optic disc“,
die bei 100 % vorliegt, beschrieben.
Wenige, auf größere Fallzahlen angelegte, Studien beschäftigten sich mit der ge-
nauen Erhebung der opthalmologischen Parameter, wo jedoch gerade diese oftmals
– wie oben bereits erwähnt – die ersten Hinweise auf eine SOD liefern.
Anhand verschiedener Nystagmusformen, die bei 80 % (Patienten 1 – 4, 6, 7, 9
und 10) der hier untersuchten Patienten binnen der ersten sechs Lebensmonate
manifest wurden, hätte sich noch früher eine eingehendere Evaluierung anschließen
müssen.
Denn auch in zwei weiteren Studien, von Birkebæk et al. [11] (n= 27) und Polizzi et
al. [77] (n= 8), litten 70 bzw. knapp 40 % an Nystagmen, einem also eindeutig mit
einer SOD assoziierbaren Befund.
Ebenso wurde in keiner der zum Vergleich herangezogenen Arbeiten genauer auf
Visus und Refraktion – mit Ausnahme der Dokumentation von Blindheit beispiels-
weise bei Cameron et al. [20] (n= 25) – auf Amblyopie und Strabismus, Pupillen-
reaktion und Fixationsverhalten sowie weitere ophthalmologische Nebenbefunde
eingegangen.
Hinsichtlich der Sehschwäche ergaben sich sehr starke Schwankungen in der Aus-
prägung von nur wenig beeinträchtigt bis hin zur beidseitigen Amaurose. Dies
machte die genaue Quantifizierung nicht leichter bzw. war wohl wegen eben dieser
Variabilität Grund für die fehlende Dokumentation in vergleichenden Arbeiten.
Bei den hier beschriebenen Kindern fielen 20 % mit einer Amaurose (Patienten 2
und 9) und eine weitere Patientin (10) mit bisher nicht bestätigtem Verdacht darauf
auf. Die beiden Patienten 3 und 6 ließen sich aufgrund ungenauer Angaben nicht
69
weiter bewerten. Bei 30 % lag eine Hyperopie (Patienten 5, 7 und 8), bei Patientin 1
eine Myopie vor.
Hinsichtlich der unvollständigen Datenlage in der Vergleichsliteratur gilt Gleiches wie
für die eben geschilderten opthalmologischen Parameter.
In immerhin 50 % der dokumentierten Fälle (3/6) litten die Kinder unter einer Ambly-opie bzw. in 67 % (6/9) unter einem Strabismus.
Bei 71 % (5/7) fehlten Pupillenreaktion und bei 56 % (5/9) ein Fixationsverhalten.
Gerade die beiden letztgenannten Symptome, die die Säuglinge frühzeitig zeigten,
hätten noch viel früher auf eine zentrale nervale Fehlregulation aufmerksam machen
können, die weitere Untersuchungen erfordert hätten.
Die hormonellen Ausfälle haben bei der SOD eine herausragende Bedeutung.
Auch deshalb, weil in vielen Fällen eine primäre Beurteilung der hormonellen
Situation keine Gewähr gibt, dass im weiteren Verlauf keine zusätzlichen
Hormonstörungen auftreten. Bei den meisten der Kinder zeigte sich – wie bereits
von Dattani et al. [32,33] und auch Stanhope et al. [68] beschrieben – eine deutliche
Progredienz der hypothalamo-hypophysären Störungen, die in der Regel mit einem
GH-Ausfall beginnen [68].
Im hier behandelten Kollektiv wurden die Ausfälle beginnend ab dem ersten Lebens-
tag bis ins zwölfte Lebensjahr hinein manifest. Schließt man die erst sehr spät und
v.a. zunächst mit Verdacht auf Ulrich-Turner-Syndrom diagnostizierte erste Patientin
mit ein, so findet sich sogar ein diagnostisches und therapeutisches Fenster bis zum
20. Lebensjahr.
Deutlich erkennbar ist auch die Tatsache, dass bei den jüngeren Patienten unter
den Erlanger Kindern, also denjenigen, die in dieser Studie ab 1996 geboren
wurden, die hormonelle Diagnostik bis zum sechsten Lebensjahr suffizient
durchgeführt, Mängel diagnostiziert und therapiert werden konnten. Grund hierfür
wird sein, dass diese Kinder nach Stellen der Diagnose SOD engmaschiger klinisch
sowie labordiagnostisch beobachtet wurden, da sich hormonelle Ausfälle – wie
bereits erwähnt – meist erst im Verlauf zeigen.
Dieses Ergebnis deckt sich in etwa mit einer von Cameron et al. [20] publizierten
Studie, wonach das Gros der Kinder bis zum fünften Lebensjahr diagnostiziert
wurde. In weiteren Studien fand sich leider keine Aufschlüsselung bzgl. der
unterschiedlichen Diagnosezeitpunkte der endokrinen Ausfälle.
70
Unsere Daten zeigen, dass alle Kinder eine Störung der Schilddrüsenfunktion
hatten. Dabei lag bei einem der Erlanger Kinder eine primäre Hypothyreose vor
(Patient 6) und bei zwei weiteren eine tertiäre (Patienten 3 und 4). Die sieben
übrigen Kinder (Patienten 1, 2, 5, 7, 8, 9 und 10) zeigten eine sekundäre
Hypothyreose.
Betrachtet man die Daten der Metaanalyse (Tab. 33 A und B), in der die zugrunde
liegende Form nicht analysiert wurde, so wird nur eine Häufigkeit von ca. 45 %
gefunden.
Die Beurteilung der Intaktheit der hypothalamo-hypophysären Gonaden-Achse ist
vor der Pubertät schwierig zu beruteilen:
Ein weiterer Unterschied findet sich auch im Ausfall der LH-/FSH-Achse. Die
Insuffizienz dieser Achse wurde bei der ältesten Patientin (Patientin 10) dieser Arbeit
erst sehr spät gestellt. Bei einem weiteren Kind (Patient 6) fiel postnatal der Befund
eines Mikropenis auf. Dieses Symptom beschrieben bereits Hellström et al. [47] in
ihrer Arbeit.
In der Vergleichsgruppe der Metaanalyse (Tab. 33 A und B) bestand im Mittel eine
Ausfallssymptomatik bei 37 % der Kinder. Erklärend ist hierbei die stark ins Gewicht
fallende Mittelung der Werte, da z.B. das von DeBuyst et al. [34] vorgestellte Kind
oder auch bei den von Huseman et al. [50] (n= 5) vorgestellten Kindern 60 % unter
LH-/FSH-Mangel litten, bei Riedl et al. [80] (n= 25) und Rainbow et al. [78] (n= 23)
jedoch nur 4 bzw. 22 %, was für eine starke Variabilität der Störung dieser Achse
spricht. Hinzu kommt die Tatsache, dass in insgesamt 26 analysierten Studien nur in
zehn davon auch Mängel dieser Achse vorlagen. Vergleichend den übrigen
Hormonachsen handelt es sich bei LH-und FSH-Ausfällem also um eher seltene
hormonelle Fehlfunktionen.
Die übrigen Hormonstörungen wie die Ausfälle von Wachstumshormon (73 % der
Metaanalyse – s. Tab. 33 A und B – versus 70 % der Erlanger Kinder), ACTH (Cortisol) (51% versus 60% in der vorliegenden Studie), und des Antidiuretischen Hormons (20 % versus 20 % in der vorliegenden Arbeit) liegen hinsichtlich der
Ergebnisse relativ eng beieinander oder decken sich.
Das dritte Hauptkriterium der SOD betrifft Fehlbildungen des ZNS. In etwa 60 %
zeigten sich pathologische neuroradiologische Befunde.
Fehlbildungen oder Aplasien des Septum pellucidums - welches ja nicht zwangs-
läufig zur Diagnosestellung fehlen muß - liegen bei 60 % (Patienten 1, 3, 4 und 8 –
71
10) der Kinder vor. Bei Nanduri et al. [68] (n= 7) ist das Septum pellucidum in 72 %
der Fälle, bei Polizzi et al. [77] (n= 8) sogar in 100 % hypo- bzw. aplastisch. D.h. in
der Mehrzahl der Fälle liegt dieses zur Namensgebung beitragende Kriterium vor.
Hypophysenmalformationen sind mit 80 % Häufigkeit (Patienten 2, 3 und 5 – 10)
unter den in Erlangen untersuchten Kindern jedoch stärker vertreten als Septum
pellucidum Anomalien mit 60 %. Diese Häufigkeit rechtfertigt auch die große Anzahl
an hypothalamo-hypophysären Hormonstörungen.
Rainbow et al [78] (n= 23) kommen mit einem Anteil von 81 % nahezu zu einem
identischen Ergebnis. In der Studie von Polizzi et al. [77] (n= 8) liegen dagegen nur
bei 37 % der Patienten hypoplastische Hypophysen vor, wobei hier analog auch
weniger endokrinologische Ausfälle auftraten.
Ein hypoplastisches Chiasma opticum wird in der zuletzt zitierten Untersuchung
[77] bei allen Kindern beschrieben. Die hier analysierte Gruppe weist allerdings nur
zur Hälfte ein hypo- oder aplastisches Chiasma (Patienten 2, 4, 6, 9 und 10) auf.
Dies kann ein weiterer Hinweis auf die große Bandbreite visueller Beeinträchtigung
sein.
Weitere Vergleiche können mit eben dieser Arbeit von Polizzi et al. [77] (n= 8)
hinsichtlich des Vorhandenseins von Anomalien des Ventrikelsystems (62 %
versus 70 % unter den Erlanger Kindern) und des Corpus callosum (40 % versus
30 % der Erlanger Kinder), des Bestehens von Heterotypien (25 % versus 10 % der
Erlanger Kinder) sowie von Makro- und Mikrozephalien (jeweils 12 % versus
jeweils 10 % der Erlanger Kinder) angestellt werden.
In 30 % der Fälle (Patienten 1, 6 und 7) lagen Gyrierungsstörungen bei den in
Erlangen untersuchten Kindern vor, wobei keine zu vergleichenden Ergebnisse be-
schrieben sind. Bei ebenfalls 30 % (Patienten 3, 5 und 8) der Erkrankten fanden sich
cerebrale Zysten. Eine Schizenzephalie im Sinne einer SOD plus [5, 6, 40, 61]
wies keines der Kinder dieser Arbeit auf.
Bei der Evaluation unserer Fälle fand sich bei 6 von 10 Patienten (60 %) (Patienten
1, 2, 3, 5, 7 und 10) eine psychomotorische Retardierung, die auch schon
Cameron et al. [20] (n= 25) beobachtet wurde. Die Autoren spekulierten, dass zum
Großteil kongenitale Ursachen für die Entwicklungsverzögerung verantwortlich sind.
Eine genauere Klärung der Ätiologie konnte also bislang nicht gefunden werden.
In weiteren Arbeiten [20, 46, 47] sowie Studien aus der Metaanalyse (Tab. 33 A und B – [15, 58, 92]), fiel eine psychomotorische Retardierung auf, die bei letzterer
72
durchschnittlich 52 % betrug, wobei eine solche jedoch insgesamt nicht in allen
publizierten Studien beobachtet wurde. Zudem erfolgte keine weitere Differenzierung
zwischen einer rein motorischen oder psychomotorischen Retardierung.
Bei den Patienten 2, 3, 7 und 10 unserer Arbeit stand eine motorische, bei den
Patientinnen 5 und 1 eine psychomotorische Entwicklungsverzögerung im
Vordergrund. Die neurocraniellen Befunde der Patienten 1, 7 und 10 könnten
aufgrund ihrer Komplexität (siehe Ergebnisteil) einen derartigen Befund recht-
fertigen.
Bei den Patienten 3, 5 und 10 bestand zudem ein Wachstumshormonmangel, der
eine Reifungsverzögerung bedingen konnte, was auch von Hellström et al. [47] (n=
25) postuliert wurde.
Das Auftreten eines Aufmerksamkeitdefizitsyndroms bei zwei Kindern (Patienten
2 und 8) dieser Untersuchung, das zu Beginn des 12. bzw. im 12. Lebensjahres
festgestellt wurde, konnte bisher in keiner Arbeit mit einer SOD assoziiert werden.
Desweiteren wiesen die Erlanger Patienten (Patienten 2, 3, 4 und 9) eine in 40 %
der Fälle erhöhte Infektneigung auf. Dieses Phänomen wurde auch in der Arbeit
von Brodsky et al [17] (n=5) aufgegriffen, wobei ein Zusammenhang zwischen dem
ACTH-Mangel gesehen wird. Die Autoren beschrieben in fünf Fällen sogar den
plötzlichen Tod von Kindern im Rahmen von Infekten.
Schaut man sich unter diesem Aspekt die Hormonbefunde der untersuchten
Patienten, so liegt derzeit nur bei zwei Kindern (Patienten 3 und 9) ein gesicherter
ACTH-Mangel vor. Hinsichtlich der Art der Infekte ergibt sich eine deutliche Neigung
zu Mittelohr- und Atemwegsinfekten (Patienten 2, 3, 4 und 9), bei Patientin 4 zudem
eine zu Harnwegsinfekten.
Faziale Dysmorphien wie ein Hypertelorismus bestanden bei 40 % (Patienten 2, 4,
7 und 9) der Kinder, bei Polizzi et al. [77] (n= 8) ergab sich mit 50 % der Kinder ein
leicht höheres Ergebnis. Hellström et al. [47] (n= 25) beschreibt in ihrer Arbeit
allgemein eine erhöhte Neigung zum Vorliegen eines Hypertelorismus und weiteren
craniofazialen Befunden. Ohranomalien wurden in letzt genannter Studie zu 37 %
beobachtet, hier dagegen lagen sie nur bei 20 % (Patienten 1 und 7) der Kinder vor.
Cameron et al. [20] (n= 25) beschrieben entgegen der zuvor genannten
Beobachtungen eine mit insgesamt 12 % eher niedrigere Rate.
73
Im Erlanger Patientenkollektiv fanden sich bei fünf Kindern (Patienten 5, 6, 8, 9 und
10) Herzfehler, die bisher in keiner anderen Arbeit erörtert wurden. Mit einer
Häufung von immerhin 30 % tritt ein Vorhofseptumdefekt (Patienten 6, 8 und 10) auf.
Die übrigen Befunde umfassen in 20 % einen Ventrikelseptumdefekt (Patient 5 und
8) und zu je 10% einen persistierenden Ductus arteriosus Botalli mit persistierendem
Foramen ovale und Trikuspidalklappeninsuffizienz (Patient 9) sowie eine
leichtgradige Aortenklappeninsuffizienz (Patient 6).
Wegweisend für die Diagnosestellung einer SOD waren in 30 % der Fälle
(Patienten 3, 4 und 7) ophthalmologische Befunde, in 20% der Fälle (Patienten 1
und 5) endokrine Auffälligkeiten sowie in 50% (Patienten 2, 6, 7, 9 und 10)
neuroradiologische Untersuchungen.
Abschließende Beurteilung
Für das Erlanger Patientenkollektiv konnten in allen Fällen pathologische ophthal-
mologische und hormonelle Befunde sowie in 60 % neuroradiologische Auf-
fälligkeiten gefunden werden. Der mit Abstand schwierigste Teil der Analyse war,
aufgrund ihres retrospektiven Charakters und auch zum Teil trotz einer genauen
Patientenbefragung zum Erhebungszeitpunkt, das Feststellen der eigentlich weg-
weisenden Diagnose, die auf eine SOD aufmerksam gemacht hatte.
Oft lässt sich nicht genau sagen, ob nun der Augenuntersuchungsbefund alleine, der
wegen seines kongenitalen Bestehens zweifelsohne als Leitbefund fungieren könnte
und auch sollte, schon die Diagnose der Erkrankung und damit weiterführende dia-
gnostische, v.a. auch endokrinologische Kontrollen nach sich gezogen hat oder ob
erst in der Zusammenschau der Befunde aller drei SOD-Entitäten, rückblickend also,
eine Diagnosestellung erfolgte. Gleiches gilt sowohl für die primär auffällige
hormonelle und bildgebende Diagnostik. Denn erstaunlicherweise kam man in der
Mehrzahl der Fälle auf die entscheidende Diagnose über bildgebende Verfahren wie
die transcranielle Sonographie und/oder die Magnetresonanztomographie.
Eines lässt sich dennoch festhalten: Fast alle Kinder, sei es z.B. durch Nystagmen
oder fehlendes Fixationsverhalten, waren ophthalmologisch auffällig – und das
innerhalb der ersten sechs Lebensmonate. Je früher also derartige Befunde
entdeckt und richig gedeutet werden, desto früher kann etwa eine adäquate
Blindenfrühförderung der Kinder erfolgen. Endokrinologische Ausfälle manifestierten
74
sich zwar ebenfalls oft frühzeitig, entscheidend allerdings ist in diesen Fällen die
zum Teil bis zum Beginn der Pubertät hineinreichende Latenz der Ausfalls-
symptomatik und auch hier wieder deren variabler Schweregrad. Einige der Kinder
wiesen zunächst beispielsweise nur latente Hormonstörungen auf. Daher sind
Funktions- bzw. Stimulationstest ebenso wie Laborkontrollen, in regelmäßigen
Abständen, unerlässlich.
Die starke Variabilität des Phänotyps der SOD, der sich gerade auch in den
neuroradiologischen Befunden widerspiegelt, erschwerte zudem in einigen Fällen
erheblich die Diagnose. Sei es, dass keine eindeutigen Aussagen getroffen werden
konnten oder dass keine klassischen Befunde, die für eine SOD sprachen, wie
beispielsweise ein fehlendes Septum pellucidum, vorhanden waren.
So wird sicherlich auch heute noch häufig die Diagnose verkannt bzw. bei milderen
Ausprägungen der Erkrankung, bei denen nur eine geringe visuelle Problematik
besteht, die z.B. mit einem singulären Hormonausfall einhergeht, nicht an eine SOD
gedacht.
Die fehlende Popularität bzw. ihre „Kolibri-Stellung“ hinsichtlich ihres Auftretens
macht die Septo-optische Dysplasie immer noch zu einer mit Sicherheit gerne fehl-
diagnostizierten ophthalmologischen, endokrinologischen und neuroradiologischen
Erkrankung. In diesem Sinne kommt der Aufklärung über die Vielfältigkeit des
Erscheinungsbildes eine wichtige Rolle zu.
Daher muss festgehalten werden, dass eine interdisziplinäre Betreuung dieser
Patienten von großer Bedeutung ist.
75
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84
9 Abbildungsverzeichnis Abb. 1 Vorhersagemodell (modifiziert nach Schoof [82]) 12 Abb. 2 Fundoskopie: Deutlich erkennbar sind auf der 30° Fotographie des Augenhintergrundes
die Mikropapille und die leichte Tortuositas retinalis im Bereich um die Papille. 18 Abb. 3A Funduskopie rechtes Auge: Mikropapille mit „double ring sign“ sowie gut sichtbare
Aderhautgefäße, wenig pigmentierter Fundus. Normale retinale Gefäße. 21 Abb. 3B Fundoskopie rechtes Auge: Nasaler Blick mit deutlicherem Fundus tabulatus als in
Abb. 3A. 21 Abb. 3C Fundoskopie linkes Auge: Blick nach oben. Beurteilung wie Abb. 3A und 3B. 21 Abb. 4A MRT – Befund: Hypophysenhypoplasie und Pinealiszyste 25 Abb. 4B MRT – Befund: Septum pellucidum Aplasie und Hypophysenhypoplasie 25
85
10 Tabellenverzeichnis Tab. 1 Pubertätsstadien nach Tanner für Mädchen 15
Tab. 2 Pubertätsstadien nach Tanner für Jungen 16
Tab. 3 Darstellung der Ergebnisse aus der hormonellen Funktionsdiagnostik 19
Tab. 4 Darstellung der Ergebnisse aus der hormonellen Funktionsdiagnostik 22
Tab. 5 Darstellung der Ergebnisse aus der hormonellen Funktionsdiagnostik 26
Tab. 6 Darstellung der Ergebnisse aus der hormonellen Funktionsdiagnostik 28
Tab. 7 Darstellung der Ergebnisse aus der hormonellen Funktionsdiagnostik 31
Tab. 8 Darstellung der Ergebnisse aus der hormonellen Funktionsdiagnostik 34
Tab. 9 Darstellung der Ergebnisse aus der hormonellen Funktionsdiagnostik 38
Tab.10 Darstellung der Ergebnisse aus der hormonellen Funktionsdiagnostik 40
Tab. 11 Geburtsparameter 44
Tab. 12 Geburtsparameter 44
Tab. 13 Schwangerschaftsverlauf 46
Tab. 14 Postnatale Komplikationen und Ereignisse 47
Tab. 15 Ophthalmologische Befunde 48
Tab. 16 Ophthalmologische Befunde 50
Tab. 17 Hypothalamo-hypophysäre Hormonachse, Zeitpunkt der Insuffizienz-diagnose und
Beginn einer Hormontherapie 51
Tab. 18 Wachstumswerte der Kinder ohne GH-Mangel 52
Tab. 19 Wachstum der Kinder mit GH-Mangel 52
Tab. 20 Wachstumsparameter bei Erstdiagnose des GH-Mangels 53
Tab. 21 Wachstum unter GH-Therapie 53
Tab. 22 Wachstumswerte nach Beenden der GH-Therapie 53
Tab. 23 Hormondiagnostik 54
Tab. 24 Hormontests 55
Tab. 25 Entwicklung der Kinder in der Pubertät 57
Tab. 26 Neuroradiologische Befunde 58
Tab. 27 Faziale Dysmorphiezeichen 59
Tab. 28 Allgemeine Besonderheiten 60
Tab. 29 Befunde zur Erfüllung der SOD-Kriterien 61
Tab. 30 Befund, der zur Erstdiagnose führte 61
Tab. 31 Vorliegen von Herzerkrankungen 62
Tab. 32 Humangenetische Untersuchung 62
Tab. 33 Ergebnisse der Metaanalyse 89
86
11 Abkürzungsverzeichnis 1 ACTH: Adrenocorticotropes Hormon
2 ADH: antidiureitisches Hormon, Vasopressin
3 AEP: akustisch evozierte Potentiale
4 ASD: atrialer Septumdefekt
5 bzgl.: bezüglich
6 CA: chronical age
7 CCT: craniale Computertomographie
8 CMV: Cytomegalievirus
9 CRH: Corticoropin-Releasing Hormon
10 CPHD: combined pituitary hormone disease
11 CTG: Cardiotokogramm
12 DHEAS: Dehydroepiandrosteron-Sulfat
13 ED: Erstdiagnose
14 EEG: Elektroenzephalogramm
15 fT3: freies Trijodthyronin
16 fT4: freies Tetrajodthyronin, Thyronin
17 FSH: Follikelstimulierendes Hormon
18 genet.: genetisch/e
19 GH/ STH: Growth Hormone, somatotropes bzw. Wachstumshormon
20 GHRH: Growth Hormone Releasing Hormone
21 GnRH: Gonadotropin-Releasing Hormon
22 HESX1: homeobox gene expressed in embryonic stem cells
23 HHL: Hypophysenhinterlappen
24 HVL: Hypophysenvorderlappen
25 IGF-1: Insulin-like Growth Factor 1
26 IGFBP-3: Insulin-like Growth Factor Binding Protein 3
27 IGHD: isolated growth hormone disease
28 KL: Körperlänge
29 LA: linkes Auge
30 Lj.: Lebensjahr
31 LH: Luteinisierendes Hormon
32 LHRH: Luteinisierendes Hormon Releasing Hormon
33 max.: maximal
34 min: Minute(n)
35 MRT: Magnet Resonanz Tomographie
36 NaCl: Natriumchlorid
37 N.d.: nicht durchgeführt
38 Pat.: Patient
39 Perz.: Perzentile
40 PRL: Prolaktin
87
41 RA: rechtes Auge
42 Rpx: Rathke´s pouch homeobox
43 SDS: Standard Deviation Score
44 SOD: septo-optische Dysplasie
45 sph.: sphärisch
46 TRH: Thyreotropin-Releasing Hormon
47 TSH: Thyreoidea-stimulierendes Hormon, Thyr(e)otropin
48 T3: Trijodthyronin
49 T4: Thyroxin, Tetrajodthyronin, Thyronin
50 UTS: Ullrich-Turner-Syndrom
51 V.a.: Verdacht auf
52 VEP: visuell evozierte Potentiale
53 WHO: World Health Oraganisation
54 ZNS: zentales Nervensystem
55 ZVK: zentraler Venenkatheter
56 17OHP: 17-Hydroxyprogesteron
88
12 Verzeichnis der Vorveröffentlichungen Vorveröffentlichung im Rahmen des 105. Deutschen Ophthalmolgischen
Kongresses im September 2007 in Berlin (Posterpräsentation).
89
13 Anhang Tab. 33 Ergebnisse der Metaanalyse A Postnatale Komplikationen
n Hypo-glyk-ämie %
Ikterus pro-longa-tus %
Krampf-anfälle %
Retar-dierung %
keine (n)
Stanhope 1984 [85] 15 27 - 40 - 0
Arslanian 1984 [4] 16 23 45 23 - 0
Kewitz 1984 [82] 28 57 61 - - 5
Margalith 1985 [82] 16 81 38 38 69 0
Costin 1985 [82] 23 50 57 45 - 0
Hanna 1989 [82] 13 - - - - 1
Brodsky 1993 [15] 30 - - - 47 0
Masera 1994 [58] 24 - - - 54 2
Willnow 1996 [92] 18 22 39 17 78 0
Siatkowski 1997 [82] 26 8 - 11 23 0
Brodsky 1997 [17] 5 100 - - - 5
Waldron 1998 [82] 23 36 35 - 91 0
Erlanger Patienten 2007
10 50 70 10 60 0
gesamt/ + die Erlanger Ergeb-nisse
230/ 240 40/ 45.4 52/ 49.3 26/ 26.3 52/ 60.3 13
(- = nicht erkrankt; Modifikation nach Schoof [82])
90
B Endokrinologische Ausfälle
n GH % ACTH % TSH %
LH/ FSH %
ADH %
Kaplan 1970 [82] 6 100 - - - 33
O´Dwyer 1980 [82] 22 32 9 9 - 23
Stanhope 1984 [85] 15 80 47 40 - 7
Arslanian 1984 [4] 16 93 60 19 - 25
Kewitz 1984 [82] 28 69 64 39 - 21
Margalith 1985 [82] 16 75 63 56 55 13
Costin 1985 [82] 15 100 87 60 - 20
Hanna 1989 [82] 13 100 62 69 - 15
Brodsky 1993 [15] 30 20 10 10 - 3
Huseman 1978 [50] 5 100 100 - 60 40
Freude 1992 [39] 4 100 - 75 - 25
Cameron 1999 [20] 25 76 76 60 8 24
Nanduri 1999 [68] 7 100 57 57 - 14
Parker 2002 [71] 65 100 (-) (-) (-) (-)
Riedl 2002 [80] 25 36 16 20 4 16
Birkebæk 2003 [11] 27 59 37 41 4 26
Bin-Abbas 2004 [10] 19 100 80 80 20 10
Birkebæk 2004 [12] 38 55 - - - 18
Rainbow 2005 [78] 23 87 70 74 22 39
DeBuyst 2006 [34] 1 - - - 100 -
Ahmad 2006 [3] 39 54 - 33 - 15
Polizzi 2005 [77] 8 62 12 37 25 12
91
Erlanger Patienten 2007
10 70 60 100 20 20
gesamt/ + die Erlanger Ergeb-nisse
247/257 77/ 75.8 56/ 53.5 53/ 48.8 30/ 31.8 24/ 19.9
(- = nicht erkrankt, (-) = keine Angabe, Modifikation nach Schoof [82])
92
14 Danksagung
Für die Unterstützung und Geduld bei der Erstellung dieser Arbeit möchte ich mich bei
meiner Familie, besonders bei meiner Mutter und meiner Schwester Claire – an dieser
Stelle seien ihre „Motivations-Comics“ erwähnt – bedanken.
Meinem Freund Christoph danke ich für sein beständiges Nachhaken, gerade in der
Endphase – ohne seinen Antrieb hätte ich oft nicht durchgehalten.
Ferner danke ich meinen beiden Betreuern, Herrn Prof. Dr. med. Helmuth-Günther
Dörr und Prof. Dr. med. Antonio Bergua, die diese Arbeit erst ermöglicht und mich
hierbei begleitet haben.
Ebenfalls gebührt Frau PD Dr. med. Ellen Struwe (geb. Schoof) für ihre Vorarbeit zu
diesem Thema Dank.