Beurteilung verschiedener Kinase-Inhibitoren in Kombination mit … · 2018. 10. 10. ·...
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Beurteilung verschiedener Kinase-Inhibitoren in Kombination mit Wasserstoffperoxid in kolorektalen Karzinomzellen Freund E 1,2 , Bekeschus S 2 , Liedtke KR 1 , Heidecke CD 1 , Partecke LI 1 , 1 Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Universitätsmedizin Greifswald 2 Leibniz-Institut für Plasmaforschung und Technologie (INP), ZIK-PRE , Greifswald Kontakt: [email protected] HINTERGRUND Diffuse Metastasierung von fortgeschrittenen Gastrointestinalen Tumoren, wie dem kolorektalen Karzinom, stellt immer noch eine große medizinische Herausforderung dar. Aktuelle Therapieoptionen sind Bestrahlung und/oder intraperitonale Hitze-induzierte Chemotherapie (HIPEC), die jedoch oft nur einen geringen Therapeutischen Effekt zeigen [1]. Häufig werden pathogene Merkmale der Tumoren, wie dysreguliertes Wachstum, durch Signalwege, bei denen Kinasen eine große Rolle spielen, vermittelt [2]. In dieser Studie wurde eine Substanzbibliothek mit 82 verschiedenen Kinase-Inhibitoren untersucht. Ziel dieses Screenings war es, diejenigen Inhibitoren zu finden, die in Kombination mit einer Induktion von oxidativen Stress (durch Wasserstoffperoxid), einen starken toxischen Effekt auf Krebszellen besitzen. 1. Auswahl Dosisfindung aller Substanzen Legende: B9: Lavendustin A, D7: GF109203X, G4: ZM449829, H8: Rapamycin, H 2 O 2 : Wasserstoffperoxid, R10F: Zellkulturmedium; Statistik: *, **, oder *** zeigen p-Werte von <0.05, <0.01, oder <0.001 an [1] Sartore-Bianchi (2016) Annals of Oncology; [2] Salomon (1995), Critical Reviews in in Oncology/Hematology AUSWAHL • ist eine Kombination mit kalten Atmosphärendruckplasma sinnvoll? • zeigt die Kombinationstherapie einen additiven Effekt auch in vivo? • Ist die Aufnahme von Wasserstoffperoxid in das Behandlungsregimen einer HIPEC in Zukunft denkbar? CHARAKTERISIERUNG ÜBERSICHT AUSBLICK B9: Lavendustin A D7: GF109203X G4: ZM449829 H8: Rapamycin Toxizität + ++ + +++ Sphäroidtoxizität ++ - + +++ Zellzyklusarrest + ++ - + HSP70 Expression + +++ + + SG MFI x10 3 SG Sum MFI x10 3 SG MFI x10 3 SG Sum MFI x10 3 Substanz Substanz + H 2 O 2 HSP70 Substanz-Kode Metabolische Aktivität (normalisiert gegenüber DMSO) 2. Auswahl Starke Toxizität der Substanzen + H 2 O 2 3. Auswahl Validierung der Effektivität der Kombination gegenüber Monotherapie Behandlung vermindert Zellwachstum Kombinatinostherapie führt zu Zellzyklusarrest Induktion von HSP70 insbesondere durch D7 Toxizität in Sphäroiden durch B9, D7 und H8 Substanz + H 2 O 2 H 2 O 2 Substanz R10F B9 D7 G4 H8 GEFÖRDERT VOM Fördernummer: 03Z22DN11
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Beurteilung verschiedener Kinase-Inhibitoren in
Kombination mit Wasserstoffperoxid in kolorektalen
KarzinomzellenFreund E1,2, Bekeschus S2, Liedtke KR1, Heidecke CD1, Partecke LI1,
1 Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Universitätsmedizin Greifswald
2 Leibniz-Institut für Plasmaforschung und Technologie (INP), ZIK-PRE , Greifswald Kontakt: [email protected]
HINTERGRUNDDiffuse Metastasierung von fortgeschrittenen Gastrointestinalen Tumoren, wie dem kolorektalen Karzinom, stellt immer
noch eine große medizinische Herausforderung dar. Aktuelle Therapieoptionen sind Bestrahlung und/oder intraperitonale
Hitze-induzierte Chemotherapie (HIPEC), die jedoch oft nur einen geringen Therapeutischen Effekt zeigen [1]. Häufig
werden pathogene Merkmale der Tumoren, wie dysreguliertes Wachstum, durch Signalwege, bei denen Kinasen eine große
Rolle spielen, vermittelt [2]. In dieser Studie wurde eine Substanzbibliothek mit 82 verschiedenen Kinase-Inhibitoren
untersucht. Ziel dieses Screenings war es, diejenigen Inhibitoren zu finden, die in Kombination mit einer Induktion von
oxidativen Stress (durch Wasserstoffperoxid), einen starken toxischen Effekt auf Krebszellen besitzen.
1. Auswahl
Dosisfindung aller
Substanzen
Legende: B9: Lavendustin A, D7: GF109203X, G4: ZM449829, H8: Rapamycin, H2O2: Wasserstoffperoxid, R10F: Zellkulturmedium;
Statistik: *, **, oder *** zeigen p-Werte von <0.05, <0.01, oder <0.001 an
[1] Sartore-Bianchi (2016) Annals of Oncology; [2] Salomon (1995), Critical Reviews in in Oncology/Hematology
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• ist eine Kombination mit kalten
Atmosphärendruckplasma sinnvoll?
• zeigt die Kombinationstherapie einen additiven
Effekt auch in vivo?
• Ist die Aufnahme von Wasserstoffperoxid in das
Behandlungsregimen einer HIPEC in Zukunft
denkbar?
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KB9: Lavendustin A D7: GF109203X G4: ZM449829 H8: Rapamycin
Toxizität + ++ + +++
Sphäroidtoxizität ++ - + +++
Zellzyklusarrest + ++ - +
HSP70 Expression + +++ + +
SG MFI x103
SG
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FI x
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SG MFI x103
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Substanz Substanz + H2O2
HSP70
Substanz-Kode
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O)
2. Auswahl
Starke Toxizität der
Substanzen + H2O2
3. Auswahl
Validierung der Effektivität der
Kombination gegenüber Monotherapie
Behandlung vermindert
ZellwachstumKombinatinostherapie
führt zu Zellzyklusarrest
Induktion von HSP70
insbesondere durch D7
Toxizität in Sphäroiden
durch B9, D7 und H8
Substanz + H2O2H2O2Substanz R10F
B9 D7
G4 H8
GEFÖRDERT VOM
Fördernummer:
03Z22DN11
