Biologie up-to-dateNCL im Unterricht

NCL-Stiftung

Holstenwall 10

20355 Hamburg

www.ncl-stiftung.de

Susanne Helmig

Abb.: www.merian.fr.bw.schule.de

DNA Deoxyribo Nucleic Acid

Desoxyribonukleinsäure

• in jedem Zellkern vorhanden

• in jeder Zelle eines Individuums gleich

• beim Menschen aufgeteilt in

46 Chromosomen

• Träger der Erbinformation

Zelle Zellkern mit DNA

Abb.: www.br-online.de

► sieht aus wie eine Wendeltreppe

► Holme setzen sich zusammen aus

Zucker (Desoxyribose) und Phosphatgruppe

► die Sprossen bilden die 4 Basen (Nukleotide)

A=Adenin und T=Thymin

C=Cytosin und G=Guanin

► Kombination immer A T und C G

► Reihenfolge der Basen legt Reihenfolge der Aminosäuren fest

Die DNA

Abb.: www.webmic.de

Die DNA während der Zellteilung (Mitose)

Die zwei Meter lange DNA in jeder menschlichen Zelle ist auf 46 Stücke, die Chromosomen, verteilt. Bevor sich die Zelle teilt, wickeln sich diese Fäden auf und werden unter dem Mikroskop sichtbar.

Abb.: Air Academy High School

„Sprache der Gene“

• Alphabet mit 4 Buchstaben: A,G,T,C

• Wörter mit jeweils 3 Buchstaben = Codon→ 43 Möglichkeiten = 64

• aber nur 20 verschiedene Aminosäuren→ genetischer Code ist redundant

• Sätze von sehr unterschiedlicher Länge→ Gene

Dieser Code ist bei allen Lebewesen identisch → universell

(mit wenigen Ausnahmen: Bakterien, Grünalgen, Mitochondrien)

Die Codesonne

Abb.: www.u-helmich.de/bio/gen/reihe2/23/karte234.html (07.11.07)

Genetische Störungen = Mutationen (lat. mutare = ändern)

Genommutation: Veränderung der ChromosomenzahlChromosomenmutation: Veränderung der Chromosomen-strukturGenmutation: Molekulare Veränderungen

Aber: Ohne Mutationen gibt es keine Evolution!Mutationen können positive Auswirkungen haben: z.B. Hetero-zygotenvorteil Sichelzellanämie-Malaria

Genommutation Gesamtzahl der Chromosomen ist verändert

• Euploidie: zusätzliche Chromosomen

• Aneuploidie: fehlende ChromosomenUrsache: spontan auftretende Fehlverteilung der Chromosomen bei

der MeioseBsp.: Down-Syndrom (Trisomie 21)

Abb. nach: Dr. Kutsche, Labor für Molekulare Medizin

Chromosomenmutation

Struktur einzelner Chromosomen ist verändert

• Deletion: Chromosomenstück geht verloren

• Translokation: Chromosomenstück wird verschoben

• Duplikation: Chromosomenstück wird verdoppelt

• Inversion: Chromosomenstück wird

richtungsverkehrt wieder eingebaut

Abb.: www.biologie.de/Bilddatenbank/?d=Schemata&pg=2 (07.11.07)

Genmutation • Substitution: eine Base wird durch eine andere ausgetauscht

• Deletion: eine oder mehrere Basen gehen verloren

• Insertion: eine oder mehrere Basen werden eingefügt

Abb. nach: Dr. Kutsche, Labor für Molekulare Medizin

ich stop den walden wal auf seeauf seeacg tag gat tca tgc ccc tag

ich sah den wal auf seeacg tcg gat tca tgc ccc tag

acg tcg gat cca tgc ccc tag ich sah den aal auf see

ich sah den wal auf seeacg tcg gat tca tgc ccc tag ich sad enw ala ufs eefacg tcg gat tca tgc ccc tag

Genmutationsynonyme Mutation: Gensequenz ändert sich nichtnicht-synonyme Mutation: Gensequenz ändert sich

Missense: chem. verwandte AS (konservativ) chem. unterschiedliche AS (nicht-konservativ)

Nonsense: Einbau Stopcodon

Abb. nach: Dr. Kutsche, Labor für Molekulare Medizin

•Definition seltene Erkrankung: Eine Erkrankung ist nach einer europäisch gültigen Bestimmung dann als selten anzusehen, wenn weniger als 1 von 2000 Personen daran erkrankt.

• Insgesamt können also bis zu 40.000 Menschen in Deutschland an einer bestimmten seltenen Erkrankung leiden.

• Anzahl: Es gibt ca. 5000 dieser seltenen Erkrankungen

• Beispielsweise sind in Deutschland ca. 450 Kinder an NCL, Neuronaler Ceroid Lipofuszinose, erkrankt.

• weltweit 50.000 Betroffene

Fehler im Erbgut führen oft, sofern überhaupt mit dem Leben vereinbar, zu den so genannten

Erbkrankheiten Def.: eine Erkrankung geht ursächlich auf eine genetische

Störung zurück, die seit der Empfängnis vorliegt

Was ist NCL?

• eine der häufigsten neurodegenerativen Krankheit des Kindesalters

•lysosomale Speicherkrankheit

•unlösliche Ablagerungen häufen sich in den Lysosomen an

•noch nicht klar, ob diese für das massenhafte Absterben der Nervenzellen verantwortlich sind

•beruht auf einem Defekt des Gens CLN3 (Chr. 16) > codiert für das lysosomale Membranprotein CLN3 (Funktion noch nicht vollständig geklärt)

•Gen ist häufig deletiert und somit das Protein verkürzt und funktionslos

Diploider Chromosomensatz des Menschen

Quelle: w

ww

.uni-regensburg.de

Zahlen und Fakten zu NCL

• verschiedene Subtypen mit ähnlichen Symptomen, aber unterschiedlichen Auslösern (Mutationen)

• die Inzidenz (Anzahl der Neuerkrankungen):

1/30.000, 15-25 Kinder/Jahr

• die Prävalenz (Krankheitshäufigkeit):

ca. 450 Kinder in Deutschland, weltweit 50.000

Zahlen und Fakten zu jNCL

• 1 von ca. 200 Erwachsenen ist heterozygoter, unauffälliger Träger des defekten Gens

• Wahrscheinlichkeit einer „Paarung“ zweier Träger 1:40000

• momentan 160 Kinder mit jNCL in Deutschland bekannt

• Lebenserwartung 20-30 Jahre

alle Formen unterliegen einem

autosomal-rezessivenErbgang

• Autosom = nicht geschlechtsgebundenes Chromosom, 22 Paare beim Menschen

• rezessiv = beide Chromosomen müssen am Genort die Mutation tragen

• dominant = Mutation an einem Genort reicht aus

wichtige Erbgänge und Beispiele:

• autosomal dominant: Chorea Huntington, Neurofibromatose, „Zungenrollen“

• autosomal rezessiv: Albinismus, Phenylketonurie, Cystische Fibrose (Mucoviszidose), Taubstummheit, NCL

• X-chromosomal: Duchenne Muskeldystrophie, Hämophilie A

Die juvenile NCL, eine auto-somal rezessive Erkrankung

P

F1

F2

männlichweiblich

homozygot heterozygot

50% 25% 25% 50%

…und das ist die Folge!

Krankheitsverlauf bei der juvenilen NCL

0 10 256 Lebensjahre8 15

Verlust der Sehkraft

Sprachlicher Abbau

Wesensveränderung

Pflegebedürftigkeit (Rollstuhl, Bettlägerigkeit)

Geistiger Abbau

Tod

Epilepsie

Aufgabengebiete der NCL-Stiftung

(gegründet 2002 vom Vater eines betroffenen Sohnes)

• Information: den Bekanntheitsgrad von NCL durch Aufklärungsarbeit erhöhen

•Forschung: medizinische Heilungsansätze für NCL entwickeln, bewerten und verfolgen

•Finanzierung: Forschungsarbeiten über Drittmittel finanzieren

•Fundraising: mit gezielter PR-Arbeit die Öffentlichkeit für seltene Krankheiten sensibilisieren und Spenden zu erhalten

Stammzelltherapie(R. Steiner, Portland: erste Stammzelltherapie für infantile und spät-infantile NCL-Kinder; klinische Testphase zur Sicherheitsprüfung, neuronale SZ aus Föten)

Gewinnung von Stammzellen∙aus Embryonen, die bei einer künstlichen Befruchtung gewonnen wurden (embryonale SZ)∙aus abgetriebenen Föten (fetale SZ, die zu embryonalen SZ weiterentwickelt werden)∙therapeutisches Klonen (Zellkerntransfer, adulte SZ)

In Deutschland erlaubt das Embryonenschutzgesetz nur die Arbeit an embryonalen Stammzellen aus abgetriebenen Föten, die vor dem 01. Januar 2002 im Ausland hergestellt wurden („Stichtagsregelung“). Die Gewinnung adulter Stammzellen ist nicht gesetzlich verboten.

Abb.: http://www.thieme-connect.com/bilder/

dmw/ 200212/pp-317-2) 01.10.07

Stammzelltherapie(R. Steiner, Portland: erste Stammzelltherapie für infantile und spät-infantile NCL-Kinder; klinische Testphase zur Sicherheitsprüfung, neuronale SZ aus Föten)

Stammzelltransplantation

Die Zellen werden aus dem fetalen Ge-webe isoliert, aufgereinigt und mit dem Einsatz von Wachstumsfaktoren vermehrt sowie zur gewünschten Differenzierung veranlasst (in-vitro-Differenzierung). Bis zur Transplantation werden sie tief gefroren aufbewahrt. Anschließend erfolgt das Spritzen der Zellen direkt ins Zielgewebe. Hier handelt es sich um eine Therapieform, die nicht mit genetisch verändertem Material arbeitet.

Abb.: http://www.thieme-connect.com/

bilder/dmw/ 200212/pp-317-2) 01.10.07

GentherapieMethode

∙Viren als Vektoren zur Einbringung des Gens in die Zellen, da sie ihr eigenes Erbgut in das Wirtsgenom integrieren können∙Stammzellen werden dem Körper entnommen, vermehrt und mit Vektoren infiziert ∙Zellen, die das gesunde Gen enthalten, werden in den Patienten reimplantiert

Abb.:(http://www.sciencegarden.de/berichte/200608/gentherapie/gentherapie.php) 26.09.07

Finanzierung der Stiftung fast ausschließlich durch Spendengelder

(Charity-Dinner, Spendendosen, Aktionen wie Tombola und

Versteigerung, Teddybärenverkauf, Waffelverkauf usw.)