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CAMPUS GROSSHADERN CAMPUS INNENSTADT APOTHEKKE BIOPHARMAZIE PHARMAKOKINETIK IN DER PRAXIS Elena Jaszkowski Klinikum der Universität München Apotheke 24.11.2017

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CAMPUS GROSSHADERN CAMPUS INNENSTADT

APOTHEKKE

BIOPHARMAZIE PHARMAKOKINETIK IN DER PRAXIS

Elena Jaszkowski Klinikum der Universität München Apotheke 24.11.2017

APOTHEKE KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®

AUFGABEN DER ARZNEIMITTELINFORMATION Positivliste/Sonderanforderungen

Arzneimittelauswahl

unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Interaktionen

Dosisanpassungen (Pädiatrie, Nierenfunktion, Leberfunktion)

Off-Lable-Indikation

neue Arzneimittel

Arzneimittel in Schwangerschaft und Stillzeit

Kostenvergleich und ökonomische Auswertungen

pharmakokinetische Berechnungen und Dosisempfehlungen

stationsbezogene Leitlinien

Kompatibilität von Parallelinfusionen

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PHARMAKOKINETIK IN DER PRAXIS

Hintergrund und Definitionen

Grundlagen des Therapeutic Drug Monitoring (TDM)

Abschätzung Nierenfunktion

TDM anhand von Patientenfällen

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THERAPEUTISCHES DRUG MONITORING (TDM)

pharmakokinetische Berechnungen auf Basis patientenindividueller, gemessener Serumkonzentrationen

Anpassung und Optimierung von Dosierung und Dosierungsintervall

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WARUM TDM?

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Varianz zwischen Patienten in einzelnen Stationen des Arzneistoffs (LADME) Populationsdaten kaum verlässlich

patientenindividuelle Berechnung mit gemessenem Peak- und

Talspiegel nötig

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Patient

kritisch kranke Patienten

Patientengruppen mit veränderter Kinetik (Früh-/Neugeborene, Adipositas, geriatrische Patienten, Intensivstation, Verbrennungen…)

Niereninsuffizienz

Compliance?

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Arzneistoffe

geringe therapeutische Breite

Komedikation mit anderen nephrotoxischen Substanzen

Kombination mit potentiell interagierenden Substanzen (CYP)

Therapiekontrolle

TDM - WANN SINNVOLL?

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THERAPEUTISCHES DRUG MONITORING (TDM)

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Rolle des Apothekers:

interdisziplinäre

Zusammenarbeit mit

Pflege und Ärzten

pharmakokinetische

Berechnungen zur

Dosisoptimierung

1.Arzneimittelauswahl

2.Individuelle Einflussfaktoren

3.Dosis aufgrund von Literaturdaten

4.Konzentration im Serum

5.Blutabnahme und Dokumentation

6.Messung

7.Berechnung

8.Dosisanpassung

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TDM DEFINITIONEN

Verteilungsvolumen = Vd Volumen, in das sich der Arzneistoff nach Gabe verteilt

Clearance = Cl Volumen, das pro Stunde von Arzneistoff befreit wird

Halbwertszeit = t ½ Zeit, in der die Hälfte des Arzneistoffs aus dem Körper eliminiert ist

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TDM

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Bakterizidie, Wirksamkeit

Toxizität

t1/2

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NIERENFUNKTION

Glomeruläre Filtrations Rate (GFR)

Das pro Zeiteinheit von den Glomeruli der Nieren filtrierte Volumen [ml/min]

Clearance= GFR + Tubuläre Sekretion

GFR ≠ Clearance

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k= 1 k= 0,85

ABSCHÄTZUNG DER NIERENFUNKTION

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Kreatinin-Clearance nach Cockroft/Gault:

KreaCl = * k (140 – Alter [Jahre]) * Gewicht [kg]

72 * SerumKrea [mg/dl]

Cockroft DW, Gault MH: Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 16 (1) 1975

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KREA-CLEARANCE IN ABHÄNGIGKEIT VOM ALTER

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Patientin, weiße Hautfarbe 170 cm 60 kg

40 Jahre Krea-Clearance

80 Jahre Krea-Clearance

Serumkreatinin 0,9 mg/dl

79 ml/min 47 ml/min

Serumkreatinin 1,5 mg/dl

47 ml/min 28 ml/min

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ABSCHÄTZUNG DER NIERENFUNKTION

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Optimierte MDRD-Formel eGFR = „estimated“ glomeruläre Filtrationsrate

eGFR = 186 * Krea-1,154 * Alter-0,203 * k Vorteil: unabhängig vom KG und damit weniger störanfällig bei z.B. Übergewicht, Flüssigkeitseinlagerung

eGFR [ml/min/1,73 m²] Kreatinin [mg/dl] Alter [J]

k = 0,742 k = 1,2 bei Afroamerikanern

Levey AS. Annals of Internal Medicine 1999;130:461-470

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GFR [ml/min/1,73 m²] Niereninsuffizienz 120-90 keine 89-60 geringgradig 59-30 mittelgradig 29-15 hochgradig 14-0 Dialyse

NIERENFUNKTION - NORMWERTE UND INSUFFIZIENZ

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NIERENFUNKTION IM ALTER

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Alter (J.) ml/min ml/min

16-29 72-110 94-140 30-39 71-121 85-137 40-49 50-102 76-120 50-59 50-98 67-109 60-69 45-75 54-98 70-79 37-61 49-79 80-89 27-55 30-60 90-99 26-42 26-44

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AMINOGLYKOSID-ANTIBIOTIKA

Gentamicin

Tobramycin

Amikacin

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AMINOGLYKOSIDE

Wirkmechanismus

Hemmung der bakteriellen Proteinbiosynthese durch Bindung an 30s-Untereinheit der Ribosomen

PK/PD-Zusammenhang

konzentrationsabhängige Wirksamkeit Ziel: Konzentration sollte möglichst weit oberhalb der MHK sein

Postantibiotischer Effekt: bei ausreichend hoher cmax bleibt Wirksamkeit erhalten, auch wenn c teilweise unter MHK abfällt

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AMINOGLYKOSIDE

Spektrum

Gramnegative Erreger wie Klebsiellen, Pseudomonas, Serratia, Proteus, Acinetobacter, Citrobacter

Indikationen

In Kombination mit ß-Lactamantibiotika bei schweren, nosokomialen Infektionen durch empfindliche Erreger

In Kombination mit Vancomycin oder Aminopenicillin bei bakterieller Endokarditis

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AMINOGLYKOSIDE - UAWS

Nephrotoxizität

Hemmung der lysosomalen Phospholipase-Aktivität

Anhäufung von Phospholipiden

Tubulusschädigung, Tubulusnekrose

Ototoxizität

Vestibuläre und cochleäre Schädigung:

Schwindel, gestörte Bewegungskoordination

Hörverlust der hohen Frequenzen, Tinnitus

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EFFEKT VON Vd AUF SERUMKONZENTRATION

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Dosierung: 120 mg über 30 min t½ = 1,8 h

Vd = 0,1 l/kg

Vd = 0,2 l/kg

Vd = 0,4 l/kg

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VARIANZ DER NOTWENDIGEN DOSIERUNGEN

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Vetter-Kerkhoff, Optimierung der Pharmakotherapie auf einer operativen Intensivstation durch kontinuierliche pharmazeutische Beratung, 1992

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WARUM EIN MONITORING VON AMINOGLYKOSIDEN/VANCOMYCIN? Korrelation: Spitzenspiegel Wirkung

Toxizität bei zu hoher Dosierung

Inter- und intraindividuelle Variabilität

Kurzfristige Änderungen der kinetischen Parameter bei kritisch

Kranken

Vitale Indikation

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GENTAMICIN/TOBRAMYCIN - ZIELKONZENTRATIONEN

Talspiegel < 2 mg/l

Peak-Spiegel 5 - 10 mg/l

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I.V.-APPLIKATION VON ARZNEIMITTELN

Bolus

Kurzinfusion über 15-30 min

Extendierte Infusion über 2-3h

Dauerinfusion über 24h

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PATIENTENFÄLLE

Fall 1: Patientin A.G., 64 J., akute Peritonitis, Operation am 14.09.06, dann Intensivstation, offene Bauchbehandlung, 20.09.06 Sepsis, Lungenfunktion verschlechtert, Fieber, Leukozytenanstieg, Start Gentamicin 3 x tgl. 80 mg, darunter Peak: 4,0 mg/L, Tal 1,7 mg/L A) Wie beurteilen Sie die gemessenen Blutspiegel? Welche Folgen sind zu

erwarten?

B) Berechnen Sie die Kreatinin-Clearance der Patientin

C) Was für eine Kreatininclearance hätten Sie ohne die akute Erkrankung erwartet?

D) Wie wird sich die Nierenfunktion voraussichtlich entwickeln? Was schließen Sie daraus?

E) Berechnen Sie Halbwertszeit und Vd der Patientin.

F) Wie würden Sie Dosierung und Dosierungsintervall verändern?

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PATIENTENFÄLLE

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Fall 2: Patientin B.S., 13 Jahre, gramnegative Sepsis. Serumkreatinin: 1,6 mg/dl, aktuelle Therapie mit Tobramycin 100 mg alle 8 h, darunter Peak: 9,2 mg/L, Tal: 3,0 mg/L

A) Wie beurteilen Sie die gemessenen Blutspiegel? Welchen Peak- und Talspiegel streben Sie an?

B) Berechnen Sie Halbwertszeit und Vd der Patientin.

C) Welche Dosierungsänderung würden Sie vorschlagen?

D) Was muss bei der Veränderung beachtet werden?

E) Würden Sie die Dosierung überprüfen? Wenn ja, wann?

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HERAUSFORDERUNGEN UND MÖGLICHE FEHLER

patientenbedingt

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Ödeme

Aszites

Schwangerschaft

Dehydratation / Volumensubstitution

Drainagen forcierte Diurese

Verbrennungen

externes Nierenersatz-

verfahren

eingeschränkte Nierenfunktion

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HERAUSFORDERUNGEN UND MÖGLICHE FEHLER

nicht patientenbedingt

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Labor/ Messfehler?

korrekter Abnahmezeitpunkt?

Applikationsdauer nach Leitlinie?

Abnahme aus anderem Zugang?

Applikation patientennah?

Dosierungsintervall bekannt?

Dosis bekannt?

richtiger Patient?

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KLINISCHE UND ÖKONOMISCHE OUTCOMES DURCH TDM Krankenhäuser ohne klinisch-pharmazeutisches Management bei der

Aminoglykosid- bzw. Vancomycintherapie

Liegedauer + 12,3 % Kosten „KV“ + 6,3 % Arzneimittelkosten + 8,2 % Laborkosten + 7,8 % Hörverlust + 46,4 % Nierenversagen + 34,0 % Mortalität + 6,7 %

Bond CA: Clinical and Economic Outcomes of Pharmacist Managed Aminoglycoside or Vancomycin Therapy.

Am J Health-Syst. Pharm. 2005;62:1596-1605

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Bücher

- Dhillon S: Clinical Pharmacokinetics, Pharmaceutical Press, 2006

- Murphy JE: Clinical pharmacokinetics pocket reference. 5th Edition, American Society of Health-System Pharmacists Inc, Bethesda, 2017

- DiPiro JT et al.: Concepts in Clinical Pharmacokinetikcs. 3rd Edition. American Society of Health-System Pharmacists Inc, Bethesda USA 2002

- Winter ME: Basic Clinical Pharmacokinetics. 3rd Edition. Spokane, Applied Therapeutics, Inc. 1994

- Hardmann JG, Limbird LE, Goodman&Gilman’s: The pharmacological basis of therapeutics. 10th Edition 2006, The McGraw-Hill Companies Inc., New York (sehr gutes Nachschlagewerk für pharmakokinetische Daten zu verschiedenen Arzneistoffen!)

- Schneemann H, Yang L, Koda-Kimble MA: Angewandte Arzneimitteltherapie - Klinisch-Pharmazeutische Betreuung in Fallbeispielen. 1. deutsche Auflage, Springer Verlag, Berlin 2001

Reviews

- Roberts JA: Pharmacokinetic issues for antibiotics in the critically ill patient. Crit Care Med, 2009;37:840-51

- Roberts JA: Individualised antibiotic dosing for patients wh are critically ill: challenges and potential solutions. www.thelancet.com/infection_online 24-4-2014

- Frey RO: Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM). Krankenhauspharmazie 2009;30:222-224

- MacGowan AP: Pharmacodynamics, Pharmacokinetics, and Therapeutic Drug Monitoring of Glycopeptides. Therapeutic Drug Monitoring 1998;20:473-477

- Loebstein R, Koren G: Clinical Relevance of Therapeutic Drug Monitoring During Pregnancy. Therapeutic Drug Monitoring 2002;24:15-22

- Wiesenfeld HC, Heine RP: The Use of Once-Daily Dosing of Gentamicin in Obstetrics and Gynecology. Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecolgy 1998;6:155-159

- Soldin OP, Soldin SJ: Review: Therapeutic Drug Monitoring in Pediatrics. Therapeutic Drug Monitoring 2002;24:1-8 Links www.rxkinetics.com; www.renal.org; www.nephron.com; www.dosing.de; www.nierenrechner.de; www.tdmx.eu

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