Bodinet, Böttcher, Meichsner, Schweizer · Testing of New Drug Substances and Products 1996 ICH...

GMP-Fachwissen LABOR

Bodinet, Böttcher, Meichsner, Schweizer

Stabilität, Mikrobiologie und Lohnanalytik GMP-konforme Umsetzung im Pharmalabor

GMP-BERATER Auszug

Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek:Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar.

ISBN: 978-3-95807-155-1

1. Auflage 2019

Der Inhalt ist ein Auszug aus dem GMP-BERATER,dem größten GMP-Wissensportal weltweit.

Verlag: Maas & Peither AG – GMP-VerlagKarlstraße 279650 Schopfheim (Germany)Telefon +49 7622 66686-70Telefax +49 7622 [email protected]

Herausgeber: Thomas Peither, Maas & Peither AGLektorat, Korrektorat: Dr. Doris Borchert, Maas & Peither AG Umschlaggestaltung: Diana Sutter, Maas & Peither AGTitelfoto: Bildagentur ZoonarSatz: Computrain Marcus Bollenbach, Bad Krozingen

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dsutter

Durchstreichen

iStabilität, Mikrobiologie und Lohnanalytik © Maas & Peither AG – GMP-Verlag

VorwortDas Kontrolllabor eines pharmazeutischen Unternehmens übernimmtwichtige Funktionen, wenn es darum geht, Arzneimittelqualität undPatientensicherheit zu gewährleisten. Die GMP-Konformität des Laborsist eine überlebenswichtige Grundvoraussetzung für den Betrieb unddie Basis für die sichere Herstellung und Prüfung von Arzneimitteln. DieUmsetzung der GMP-Anforderungen im Pharmalabor erfordert vielErfahrung und die Berücksichtigung zahlreicher Regularien.

Dies gilt insbesondere für die Planung, Durchführung und Auswer-tung von Stabilitätsstudien. Sie ermöglichen es, ein geeignetes Primär-packmittel zu finden und die Laufzeit sowie die Lagerungshinweise fürein Arzneimittel zu bestimmen. Dabei sind zahlreiche nationale und in-ternationale Richtlinien zu beachten.

Auch die Durchführung mikrobiologischer Untersuchungen erfor-dert ein hohes Maß an Fachkompetenz und Erfahrung. Bei der Über-prüfung der mikrobiologischen Qualität muss man den Vorschriften undMethoden des Arzneibuchs folgen. Dabei unterscheiden sich die Anfor-derungen an die mikrobiologische Qualität und Prüfung pflanzlicherArzneimittel zum Einnehmen z. T. deutlich von den international harmo-nisierten Anforderungen und Prüfmethoden für nicht-pflanzliche Arz-neimittel.

In der arbeitsteiligen Gesamtleistung einer Pharmafirma spielt dieLohnanalytik heute eine wesentliche Rolle. Bei der Auswahl einesPrüflabors kommen zu den regulatorischen Vorgaben, die beachtet wer-den müssen, auch betriebswirtschaftliche und firmenpolitische Aspektehinzu. Verantwortlichkeiten und Verpflichtungen müssen vertraglichgeregelt werden. Der analytische Methodentransfer erfordert auf bei-den Seiten Fachkompetenz und muss gut organisiert werden.

Als Leser haben Sie die Sicherheit, dass in diesem Fachbuch alleAspekte der Guten Herstellungspraxis (Good Manufacturing Practice,GMP) für diese Bereiche kompakt zusammengestellt sind. Der Einstieg indie Kapitel erfolgt immer über die GMP-Anforderungen der betreffen-den Regularien. Wenn Sie Antworten zu konkreten Fragen suchen, kön-nen Sie direkt in die Kapitel eintauchen, z. B. Reduktion des Prüfumfangsbei Stabilitätsprüfungen, Untersuchungsfrequenzen bei mikrobiologi-schen Prüfungen oder Aufteilung der Pflichten und Verantwortlichkei-ten im Lohnauftragsverhältnis.

Nutzen Sie dieses Wissen für sich! Als Neueinsteiger erhalten Sieeinen guten Einblick in die Materie. Als Experte nutzen Sie das Wissen alsBenchmark oder als Nachschlagewerk für detaillierte Fragestellungen.

Viele Abbildungen, Beispiele, Tabellen und Checklisten machen esdem Leser einfach, sich in die Thematik einzuarbeiten. Im Kapitel Infor-

Vorwort

ii Stabilität, Mikrobiologie und Lohnanalytik © Maas & Peither AG – GMP-Verlag

mationsquellen finden Sie ein umfangreiches Verzeichnis von weiter-führender Literatur und Regelwerken als Grundlage für eine weitere Ver-tiefung in die Materie.

Dieses Buch beinhaltet Themen aus dem Bereich Qualitätskontrolle, diein der Wissenssammlung GMP-BERATER enthalten sind. Der GMP-BERA-TER behandelt alle Themen, die für die GMP-Konformität in der Arznei-mittelherstellung von Bedeutung sind.

Schopfheim, Dezember 2016

Inhaltsverzeichnis

1Stabilität, Mikrobiologie und Lohnanalytik © Maas & Peither AG – GMP-Verlag

Inhaltsverzeichnis

Vorwort i

1 Stabilitätsprüfungen 31.A Einleitung 31.B Regulatorische Anforderungen 51.C Definitionen 71.D Lagerungsbedingungen für Stabilitätsprüfungen 81.E Studienarten 101.F Durchführung von Stabilitätsstudien – Übersicht 161.G Einflussfaktoren, Rahmenbedingungen und Voraussetzungen

für die Stabilität eines Arzneimittels 201.H Analyse von Stabilitätsstudien 271.I Reduktion des Prüfumfanges 341.J Auswertung und Beurteilung von Stabilitätsdaten 36

2 Mikrobiologische Untersuchungen 452.A Einleitung 452.B Anforderungen des Europäischen Arzneibuchs 472.C Prüfmethoden 522.D Nährmedien und Nährmedienprüfung 532.E Referenzstämme 562.F Zählung der gesamten vermehrungsfähigen, aeroben Mikroorganismen –

Bestimmung von TAMC und TYMC 592.G Nachweis spezifizierter Mikroorganismen 702.H Untersuchungsfrequenzen 802.I Sonstige Untersuchungen 842.J Mikrobiologische Prüfung pflanzlicher Arzneimittel zum Einnehmen 88

3 Prüfung im Lohnauftrag 1073.A Welche Prüfungen dürfen vergeben werden? 1073.B Rechtliche Grundlagen 1093.C Wichtige Aspekte bei der Wahl des

Auftragslabors 1153.D Audit 1183.E Aufteilung der Pflichten und Verantwortlichkeiten 1233.F Vertragsgestaltung 1253.G Übergabe der Prüfungen an das Auftragslabor 129

4 Informationsquellen 141

Index 145

Die Autoren 149

1.A Einleitung


1 Stabilitätsprüfungen

Heike Meichsner, Susanne Schweizer

1.A Einleitung

Stabilitätsuntersuchungen dienen der experimentellen Bestimmung derHaltbarkeit von Arzneiwirkstoffen und Arzneimitteln. Es wird hierbei nach-gewiesen, dass sie hinsichtlich der chemischen, physikalischen und mikro-biologischen Eigenschaften über den Lagerungszeitraum hinweg denfestgelegten Spezifikationen entsprechen. Aus den Ergebnissen der Stabi-litätsuntersuchungen werden die Laufzeit mit Nachprüf-/Verfalldatumund die Lagerhinweise abgeleitet. Diese Studien werden während der ge-samten Entwicklungs- und Marktphase durchgeführt (Product Life Cycle).

Die ICH beschreibt die Zielsetzung in ihrer Leitlinie Q1A (R2) (sieheAbbildung 1-1):

Hier finden Sie Antworten auf folgende Fragen:• Wozu dienen Stabilitätsprüfungen?• An welchen Produkten werden Stabilitätsprüfungen durchgeführt?• Welche Richtlinien gibt es zur Stabilitätsuntersuchung?• Welche Arten von Stabilitätsprüfungen unterscheidet man?• Worauf ist bei der Einlagerung zu achten?• Welche technischen Voraussetzungen benötigt man zur Durchführung von

Stabilitätsprüfungen (Klimaschränke/-räume)?• Was ist bei Prüfungen für Stabilitätsstudien zu beachten?• Wie werden Lagerungs- und Transportbedingungen festgelegt?• Wie werden Nachkontrollfristen (für Wirkstoffe) und Verwendbarkeits-

fristen (für Arzneimittel) festgelegt?• Wie können durch Einsatz von Bracketing und Matrixing Kosten gespart

werden?• Wie sollen die Daten statistisch ausgewertet werden (Extrapolation)?• Welche Anforderungen sind an die Dokumentation zu stellen?

Zielsetzung von Stabilitätsprüfungen nach ICH Q1A (R2)

„Der Zweck von Stabilitätsuntersuchungen liegt darin, durch Studien zu bele-gen, wie sich die Qualität eines Wirkstoffes oder Fertigarzneimittels im zeitli-chen Verlauf unter dem Einfluss von Umwelteinflüssen wie Temperatur, Feuchtigkeit und Licht verändert. Davon ableitend sind die Nachkontrollfrist für den Wirkstoff oder die Verwendbarkeitsfrist für das Fertigarzneimittel und die empfohlenen Lagerungsbedingungen festzulegen.“

Abbildung 1-1 Zielsetzung gemäß ICH Q1A (R2)


4 Stabilität, Mikrobiologie und Lohnanalytik © Maas & Peither AG – GMP-Verlag

Um diese Ziele zu erreichen, müssen die chemischen, physikalischenund mikrobiologischen Eigenschaften der Produkte untersucht werden.

Hierzu werden sie unterschiedlichen Bedingungen ausgesetzt, wieverschiedenen Primärpackmitteln und unterschiedlichen Lagerbedin-gungen in Bezug auf Temperatur, Feuchte und Licht. In festgelegtenZeitabständen erfolgen analytische Untersuchungen. Der Einfluss aufdie Produktqualität wird nach Abschluss der Studie ganzheitlich bewer-tet. Anhand der Ergebnisse können benötigte Packmittel ausgewähltwerden und wichtige Parameter wie Nachprüfintervalle (retest period),Verwendbarkeitsfristen (Laufzeit, shelf life) Lager- und Transportbedin-gungen (storage and transportation conditions) sowie Lagerhinweise (La-belling, storage recommendations) festgelegt werden.

Seit einigen Jahren werden für Wirkstoffe gleiche Stabilitätsuntersu-chungen gefordert wie für Fertigarzneimittel. Die daraus resultierendenDaten zeigen das Stabilitätsprofil des Wirkstoffes auf. Von Interesse sindinsbesondere Abbaureaktionen, deren Kinetik und die entstehendenAbbauprodukte. Außerdem resultieren daraus eventuelle Lagerhin-weise und Haltbarkeitsfristen. Detaillierte Regelungen zur Stabilitäts-prüfung von Wirkstoffen sind im Teil II des EU-GMP-Leitfadens zu finden.

Stabilitätsuntersuchungen begleiten den gesamten Lebenszyklus ei-nes Produktes (siehe Abbildung 1-2):

In der Entwicklungsphase werden die Untersuchungen sowohl für Wirk-stoffe als auch für Fertigarzneimittel sehr breit gefächert angelegt, umdie Produkteigenschaften aufzuzeigen und ihr Verhalten unter Einflussvon Temperatur, Feuchte, Licht und Zeit studieren zu können. Mit die-sem Datenpaket kann dann der Antrag auf Zulassung bei den entspre-chenden Gesundheitsbehörden eingereicht werden.

Mit der Marktzulassung geht das Fertigarzneimittel unter den in derEntwicklung definierten und durch die Behörde genehmigten Bedin-gungen (Primärpackmittel, Laufzeit, Lagerbedingungen) in den Markt.Danach ist der Hersteller weiterhin verpflichtet, die Produktqualität derroutinemäßig produzierten Ware regelmäßig durch weitere Stabilitäts-

Abbildung 1-2 Stabilitätsstudien im Lebenszyklus eines Arzneimittels

Lebenszyklus eines Arzneimittels: Stabilitätsstudien ...

...während der Entwicklungsphase ... während der Zulassung... während der Entwicklungsphase ... während der Vermarktung

... am Wirkstoff

(Stresstest)

... an Scale-up-Ansätzen

... an ... an

... jährlich an repräsentativen

Chargen (Annual Stability)

... bei Änderungen

(Post Approval Change Control

... an den

1.B Regulatorische Anforderungen


studien zu überprüfen und zu belegen. Diese Studien werden als Routi-nestabilitäten, annual stability oder ongoing stability bezeichnet). Hierfürgelten die in der Zulassung festgelegten Bedingungen hinsichtlichPackmitteln und Lagerungsbedingungen sowie die dort festgelegtenSpezifikationen und Analysenmethoden

Während der Vermarktung müssen bei anfallenden Änderungen imHerstellungsverfahren oder der Primärverpackung mögliche Einflüssewieder mit Stabilitätsstudien untersucht werden, um dann von der Be-hörde im Rahmen eines Änderungsverfahrens (Post approval ChangeControl Verfahren) genehmigt zu werden. Ziel ist auch hier, die gleich-bleibende Produktqualität zu belegen.

Details für Zulassungs- und Änderungsverfahren sind in den jeweili-gen Ländergesetzen und -richtlinien beschrieben.

1.B Regulatorische Anforderungen

Die Zulassung eines Arzneimittels obliegt der zuständigen Behörde in ei-nem Land und unterliegt den dortigen gesetzlichen Vorschriften. Dieseteilweise sehr unterschiedlichen Anforderungen sind für internationalagierende Unternehmen eine große Hürde.

Aus diesem Grund hat die ICH (International Council for Harmonisa-tion), zu der Vertreter aus USA, Europa und Japan gehören, Leitlinien zuStabilitätsstudien entwickelt, die zu einer Harmonisierung der Anforde-rungen führten. Die regionalen und/oder nationalen Regelwerke dieserund angeschlossener Länder verweisen entsprechend auf die ICH-Leitli-nien, was weltweite Registrierungen erheblich erleichtert.

Auch die WHO hat eine eigene Leitlinie veröffentlicht, die WHO Guide-line for Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finishedpharmaceutical products (aktuelle Version 2009). Hier finden auch dieBedingungen für Länder der Klimazone III/IV (heiß/feucht) Berücksichti-gung.

Weitere Richtlinien werden unter anderem von der FDA in USA undder EMEA für Europa herausgegeben. Darüber hinaus hat jede Regionder Welt und haben auch einzelne Länder Vorgaben, die bei Lieferung indiese Länder zu berücksichtigen sind.



Ein Überblick über die wichtigsten Regelwerke findet sich in Abbildung1-3.

Bezeichnung Titel des Regelwerkes Erscheinungsjahr

ICH Q1A (R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products

2003

ICH Q1B Stability Testing: Photo Stability Testing of New Drug Substances and Products

1996

ICH Q1C Stability Testing for New Dosage Forms

1996

ICH Q1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Drug Products

2002

ICH Q1E Evaluation of Stability Data 2003

ICH Q1F Stability Data Package for Registra-tion Applications in Climatic Zones III and IV

2003 (im Juni 2006 von der ICH zurückge-zogen zugunsten der Regelung in der WHO-Leitlinie)

WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2

Stability testing of active pharma-ceutical ingredients and finished pharmaceutical products

2009

WHOTechnical Report Series, No.961, Annex 9

Model guidance of for the storage and transport of time- and tempe-rature-sensitive pharmaceutical products

2011

FDA CFR 21 CFR Part 211.166 Stability testing

jährlich

EU-GMP-Leitfaden Part I

Kapitel 1, Abschnitt Produkt-qualitätsüberprüfung, Absatz vii;

2013

Kapitel 6, Abschnitt Fortlaufendes Stabilitätsprogramm

2005

Abbildung 1-3 Regelwerke zu Stabilitätsuntersuchungen


2 Mikrobiologische Untersuchungen

Dr. Cornelia Bodinet

2.A Einleitung

Die Prüfung auf mikrobiologische Reinheit ist ein wesentlicher Bestand-teil der Qualitätskontrolle von Arzneimitteln. Die höchsten Anforderun-gen gelten für sterile Produkte. Sie müssen frei von Mikroorganismensein, was u.a. durch die Prüfung auf Sterilität nachgewiesen werdenmuss. Aber auch nicht sterile Arzneimittel unterliegen strengen Anfor-derungen. Die Anwesenheit bestimmter Mikroorganismen in einemArzneimittel kann zur Abschwächung oder sogar Inaktivierung der the-rapeutischen Aktivität des Produktes führen und dabei auch die Ge-sundheit des Patienten gefährden. Daher muss bei der Herstellung, La-gerung und dem Inverkehrbringen von pharmazeutischen Zubereitun-gen durch das Anwenden der GMP-Richtlinien eine möglichst niedrigemikrobielle Belastung sichergestellt werden. Dies ist aber nur möglich,wenn entsprechende Qualitätsanforderungen auch schon bei den Aus-gangsstoffen (Wirk- und Hilfsstoffe) berücksichtigt werden.

Im Europäischen Arzneibuch sind die Anforderungen an die mikro-biologische Qualität von nicht sterilen pharmazeutischen Zubereitun-

Hier finden Sie Antworten auf folgende Fragen• Welche Anforderungen bestehen an die mikrobiologische Qualität von

nicht sterilen Arzneimitteln und Ausgangsstoffen?• Wie führt man die Bestimmung der Gesamtkeimzahl durch?• Wie führt man den Nachweis der spezifizierten Keimarten durch?• Was ist bei der Kontrolle der Nährmedien zu beachten?• Was ist bei der Eignungsprüfung der Methoden zu beachten?• Welche Test-begleitenden Untersuchungen müssen durchgeführt

werden?• Welche Anforderungen bestehen an die mikrobiologische Qualität von

pflanzlichen Arzneimitteln zum Einnehmen?• Welche Besonderheiten sind bei der mikrobiologischen Prüfung pflanzli-

cher Arzneimittel zu beachten?• Wie führt man bei pflanzlichen Arzneimitteln die Bestimmung der Gesamt-

keimzahl und den Nachweis der spezifizierten Keimarten durch?• Was ist bei Produkteignungsprüfungen mit pflanzlichen Arzneimitteln zu

beachten?



gen und Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung in den Kapi-teln 5.1.4 und 5.1.8 spezifiziert. Die zur Kontrolle der mikrobiologischenQualität anzuwendenden Methoden sind ebenfalls im Arzneibuch inden Kapiteln 2.6.12, 2.6.13 und 2.6.31 beschrieben.

Sowohl die Anforderungen als auch die Prüfmethoden waren Gegen-stand der internationalen Harmonisierung. Ziel der Harmonisierung istes, gleiche Methoden und Anforderungen in der USP, im JapanischenArzneibuch und im Europäischen Arzneibuch geltend zu machen. Diesstellt eine wesentliche Erleichterung für den Export von Arzneimittelndar, vermeidet man dadurch doch Mehrfachprüfungen, die ggf. erfor-derlich sind, um in den Geltungsbereich einer anderen Pharmakopöe zuexportieren.

Das Ziel der Harmonisierung wurde in diesem Fall allerdings nichtvollständig erreicht. Auf Grund zu unterschiedlicher Auffassungen in Be-zug auf pflanzliche Arzneimittel wurden diese aus den harmonisiertenKapiteln herausgenommen und im Supplement 6.7 des EuropäischenArzneibuchs erstmals in zwei separaten Kapiteln 5.1.8 (Anforderungen)und 2.6.31 (Prüfmethoden) behandelt.

Für die nicht pflanzlichen Arzneimittel gelten seit dem Supplement6.3 des Europäischen Arzneibuches die harmonisierten Anforderungengemäß Kapitel 5.1.4, sowie die harmonisierten Prüfmethoden, die in denfolgenden Kapiteln beschrieben sind: 2.6.12 Mikrobiologische Prüfung nicht steriler Produkte: Zählung der

vermehrungsfähigen Mikroorganismen 2.6.13 Mikrobiologische Prüfung nicht steriler Produkte: Nachweis

spezifizierter Mikroorganismen

Seitens ICH wurden die harmonisierten Kapitel zur mikrobiellen Rein-heit im Rahmen des Q4B-Procederes geprüft und in den Anhängen 4A(Microbial Enumeration Tests General Chapter), 4B (Tests for SpecifiedMicro-organisms General Chapter) und 4C (Acceptance Criteria for Phar-maceutical Preparations and Substances for Pharmaceutical Use GeneralChapter) als austauschbar beurteilt. Im Rahmen von Zulassungen reichtdemnach künftig die Angabe, dass nach einer Pharmakopöe geprüftwird. Die anderen ICH-Regionen müssen dies akzeptieren.

Im Folgenden werden die mikrobiologischen Anforderungen undPrüfmethoden für die nicht sterilen Arzneimittel, wie sie in der Ausgabe8 des Europäischen Arzneibuchs beschrieben sind, behandelt. Die spezi-ellen Anforderungen für pflanzliche Arzneimittel zum Einnehmen wer-den in Kapitel 2.J Mikrobiologische Prüfung pflanzlicher Arzneimittel zumEinnehmen beschrieben.

http://www.edqm-eu/en/Knowledge-Database-707.h

2.B Anforderungen des Europäischen Arzneibuchs


2.B Anforderungen des Europäischen Arzneibuchs

2.B.1 Anforderungen an pharmazeutische Zubereitungen

Die Akzeptanzkriterien für die mikrobiologische Qualität nicht sterilerpharmazeutischer Zubereitungen sind im Europäischen Arzneibuch inKapitel 5.1.4 in der Tabelle 5.1.4-1 aufgelistet. Sie basieren auf der Be-stimmung der Gesamtanzahl aerober Mikroorganismen (TAMC, totalaerobic microbial count), auf der Gesamtanzahl an Hefen und Schim-melpilzen (TYMC, total combined yeasts/moulds count) und dem Nach-weis der Abwesenheit spezifizierter Mikroorganismen.

In der 8. Ausgabe des Europäischen Arzneibuchs sind erstmals Anforde-rungen an die mikrobiologische Qualität von Vormischungen für Tierarz-neifuttermittel, die Rohstoffe natürlichen Ursprungs enthalten, aufgeführt.Eine Zusammenfassung der Arzneibuchanforderungen an die mikrobiolo-gische Qualität nicht steriler Zubereitungen zeigt Abbildung 2-1.

Anwendung der Darreichungsform

TAMC(KBE/goder KBE/ml)

TYMC(KBE/goder KBE/ml)

Spezifizierte Mikroorganismen 1 g oder 1 ml (sofern nicht anders angegeben)

Nicht wässrige Zubereitun-gen zum Einnehmen

103 102 Abwesenheit von Escherichia coli

Wässrige Zubereitungen zum Einnehmen

102 101 Abwesenheit von Escherichia coli

Rektale Anwendung 103 102

Anwendung • in der Mundhöhle• am Zahnfleisch• auf der Haut• in der Nase• am Ohr

102 101 Abwesenheit von Staphylococcus aureusAbwesenheit von Pseu-domonas aeruginosa

Abbildung 2-1 Anforderungen an die mikrobiologische Qualität nicht steriler Arzneimittel



Weitere Informationen zu den Arzneibuchmethoden, insbesondereauch eine sehr hilfreiche Rubrik zu FAQs, findet man in der KnowledgeDatabase der EDQM (http://www.edqm.eu/en/Knowledge-Data-base-707.html, z. B. Suche unter number und 20612 für Kapitel 2.6.12).

2.H Untersuchungsfrequenzen

2.H.1 Nicht sterile pharmazeutische Zubereitungen

Die mikrobiologische Qualität von nicht sterilen pharmazeutischen Zu-bereitungen ist nicht nur abhängig von der Art der verwendeten Roh-und Wirkstoffe, sondern auch von anderen Parametern wie z. B. der Kon-servierung des Produkts, Hygienemaßnahmen im Betrieb usw. In denZulassungsunterlagen ist in der Regel festgelegt, wie oft die Prüfung aufmikrobielle Reinheit im Fertigprodukt erfolgen muss. Zunehmend fin-det sich hier die Forderung, jede Charge zu untersuchen.

Wenn dies nicht der Fall ist, können die Prüfungen ggf. auch auf Basis ei-ner Risikoanalyse, in Abhängigkeit vom Präparat, stichprobenartigdurchgeführt werden. In der ICH-Q6A Guideline Specifications, Test Pro-cedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Pro-ducts ist ein Entscheidungsbaum zur Festlegung der Untersuchungs-häufigkeit in der Routine (chargenweise oder stichprobenartig)gegeben (Abbildung 2-15).

Man muss nicht nur festlegen, ob man stichprobenweise oder chargen-weise untersuchen will. Falls eine stichprobenweise Prüfung gemäß Ab-bildung 2-15 möglich ist, muss auch die Frequenz festgelegt werden.Auch diese Information muss bei der Zulassung angegeben werden. Inder Praxis wird man zunächst die Präparate in Gruppen je nach Kontami-nationsrisiko zusammenfassen.

Dies könnte beispielsweise in drei Zuordnungsgruppen folgender-maßen erfolgen:

A: Nicht ausreichend untersuchte PräparateIn diese Gruppe werden zunächst alle Neueinführungen aus Eigenpro-duktion und Fremdfertigung sowie Präparate mit wesentlichen Verän-derungen in der Rezeptur und im Herstellverfahren eingeordnet. Nachfünf Chargen erfolgt die Zuordnung in kritisch (B) oder nicht kritisch (C).

B: Kritische PräparateIn diese Gruppe werden alle Präparate eingestuft, bei denen Grenzwert-überschreitende Keimzahlbefunde auftraten.

2.H Untersuchungsfrequenzen


C: Nicht kritische PräparateIn diese Gruppe werden alle Präparate eingestuft, in denen mindestensbei den letzten fünf Chargen keine Keimzahlbefunde auftraten, die zueiner Grenzwertüberschreitung führten.

Abbildung 2-15 Entscheidungsbaum – mikrobiologische Qualität von nicht sterilen Arzneizubereitungen gemäß ICH-Q6A

Fördert die Substanz/Wirkstoff mikrobi-elles Wachstum oder Lebensfähigkeit?

NEIN Liefere unterstützende Daten. Keineroutinemäßige mikrobielle Limit-testung oder Akzeptanzkriterien sind

nötig.

Ist die Substanz/Wirkstoff steril?

JA

Keine mikrobielle Limittestung oderAkzeptanzkriterien sind nötig.

JA

NEIN

Etabliere Akzeptanzkriterienlevels ba-sierend auf MaterialakzeptanzkriterienX KBE/ml (oder g) und Abwesenheitunzulässiger Indikatororganismen.

Ist die Substanz/Wirkstoff so behandelt, dass die Bioburden reduziert wird?

JA

NEINJA

Etabliere Akzeptanzkriterienlevels, basie-rend auf X KBE/ml (oder g) undAbwesenheit von unzulässigen Indikator-organismen.

Sind die Monitoringbioburden-/Indikator-levels konsequent unter den Akzep-tanzkriterienlevels?

Zeigt die Validierung, dass der Behandl.prozess einen Bioburdenlevel < Akzeptanzkriterienlimits und die Ab-wesenheit von unzulässigen Indikatororganismen liefert?

Prüfe jede Charge auf mikrobielleLimits und Abwesenheit unzulässigerIndikatororganismen.

Teste die Chargenstichprobenartig aufmikrobielle Limits und Abwesenheit unzuläs-siger Indikatoorganis-men.

Teste jede Charge auf mikrobielle Limits und Abwesenheit unzuläs-siger Indikatoorganis-men.

JA

NEIN

NEIN

JA



Abbildung 2-16 zeigt die dazugehörigen Untersuchungsfrequenzenund die Freigaberelevanz des Ergebnisses.

Eine solche Zuordnung muss natürlich flexibel gehandhabt werden. Tre-ten bei nicht kritischen Präparaten Grenzwert-überschreitende Keim-zahlbefunde auf, so wird das Umfeld der Charge untersucht (in der Regeldie fünf Vorgänger- und die fünf Folgechargen). Während dieser Unter-suchungsphase sollte das Keimzahlergebnis bei der Chargenfreigabeberücksichtigt werden. Danach erfolgt erneut die Überprüfung der Zu-ordnung wie unter A beschrieben.

2.H.2 Ausgangsstoffe

Bei der großen Zahl von Ausgangsstoffen, die zumeist in den Pharmafir-men eingesetzt werden, erhebt sich die Frage, ob jeder Ausgangsstoffund dabei jede Charge untersucht werden muss. Die Arzneibücher ent-halten nur für eine kleine Anzahl von Ausgangsstoffen entsprechendeAnforderungen.

In der bereits erwähnten ICH Q6A-Guideline Specifications, Test Procedu-res and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Pro-ducts finden wir auch eine Entscheidungshilfe zur Festlegung der Häu-figkeit von mikrobiologischen Untersuchungen an Ausgangsstoffen(Abbildung 2-17). Es ist zu erkennen, dass die Untersuchung und auchdie Untersuchungshäufigkeit vom Kontaminationsrisiko des Ausgangs-stoffes abhängen.

Präparate Untersuchungshäufigkeit Freigaberelevanz

A nicht ausrei-chend unter-suchte Präparate

Es werden die ersten fünf Chargen untersucht

Das Keimzahlergeb-nis muss für die Chargenfreigabe vorliegen

B kritische Präparate

Jede Charge und jede Sek-tion (z. B. Teilchargen oder Anfang/Mitte/Ende der Charge) wird untersucht

Das Keimzahlergeb-nis muss für die Chargenfreigabe vorliegen

C nicht kritische Präparate

Es wird entweder eine Charge pro Quartal oder jede fünfte Charge untersucht, stets die kleinere Anzahl

Das Keimzahlergeb-nis muss für die Chargenfreigabe nicht vorliegen

Abbildung 2-16 Untersuchungsfrequenzen für die Untersuchung von nicht sterilen Zubereitungen

3 Prüfung im Lohnauftrag


3.G.5 Übermittlung der Ergebnisse

Ist die Prüfung beim übernehmenden Labor etabliert, erhält der Auf-traggeber im Routinebetrieb ein Analysenzertifikat über die durchge-führten Prüfungen, das die Ergebnisse und die verwendeten Methodenenthalten sollte und eine eindeutige Identifizierung der Proben ermög-lichen muss. Die Rohdaten werden i.d.R. beim Auftragslabor archiviert.

Da der Auftraggeber aber beispielsweise bei Inspektionen nachweisenmuss, dass die Prüfungen in der Auftragseinrichtung nach validierten,der Zulassung entsprechenden Methoden durchgeführt werden, kannes hilfreich sein, dass auch dort die Dokumentation für zumindest einekomplette Chargenprüfung vorliegt.

Die Analysenergebnisse können in Form schriftlicher Berichte oderauch in elektronischer Form dem Kunden zur Verfügung gestellt wer-den. Das Zertifikat ist von einer dazu befugten, für die Prüfung verant-wortlichen Person eigenhändig oder elektronisch zu unterschreiben.Wer beim Auftragslabor berechtigt ist, die Zertifikate zu unterzeichnen,kann gegebenenfalls mit Unterschriftenprobe in einer Anlage zum Ver-trag aufgeführt werden und einem Änderungsdienst unterliegen.

Abweichungen vom vorgegebenen Prüfverfahren oder OOS-Ergeb-nisse werden dem Auftraggeber i.d.R. über die beim Auftragslabor etab-lierten QS-Verfahren zusammen mit dem Analysenzertifikat mitgeteilt.Der Auftraggeber muss dafür sorgen, dass diese Informationen in sein

Was sollte das Analysenzertifikat beinhalten?

• Probenbezeichnung• Name des Auftraggebers, gegebenenfalls Kundennummer des Auftrag-

gebers• Chargenbezeichnung des Auftraggebers• Identifikationsnummer der Probe beim Auftragslabor • Ergebnis und Spezifikation • vereinbarte und verwendete Methode• Unterschrift der für die Prüfung verantwortlichen Person• gegebenenfalls Angabe, ob ein OOS-Ergebnis vorliegt und Verweis auf die

OOS-Bearbeitung• gegebenenfalls Verweis auf Abweichungen während der Prüfungsdurch-

führung, wenn diese nicht separat mitgeteilt wird• gegebenenfalls eine Bestätigung der Sachkundigen Person über die ord-

nungsgemäße Prüfung (nur im Rahmen einer Zertifizierung nach Annex 16 EU-GMP-Leitfaden)

Abbildung 3-10 Inhalt des Analysenzertifikates

Die Autoren


Die Autoren

Dr. Cornelia [email protected]

Diplom-BiologinSchaper & Brümmer, Salzgitter

Frau Dr. Cornelia Bodinet beschäftigt sichinsbesondere mit Arzneipflanzen und denAnforderungen an ihre mikrobiologischeund pharmazeutische Qualität. Zu ihren weiteren Arbeitsschwerpunktengehören pharmazeutische Analytik, Phar-makologie und Toxikologie, Qualitätskont-rolle und Qualitätssicherung sowie Betriebshygiene.

Frau Dr. Bodinet studierte Biologie mit Schwerpunkt Mikrobiologie undpromovierte in Pharmazeutischer Biologie. Sie begann ihre beruflicheLaufbahn in der F&E-Abteilung der Fa. Schaper & Brümmer. 2004 über-nahm sie die Leitung der Laborbereiche Mikrobiologie und Zellkultur.Heute leitet sie den gesamten Bereich Pharmazeutische Labore und fun-giert außerdem als Leiterin der Qualitätskontrolle und als Hygiene-beauftragte.

Seit 2007 ist sie Mitglied der Geschäftsleitung. Frau Dr. Bodinet ist anzahlreichen Audits und Inspektionen durch in- und ausländische Firmenund Behörden beteiligt und führt auch selbst GMP-Audits durch. Sie istals Referentin u.a. für Concept Heidelberg tätig und arbeitet in verschie-denen Facharbeitsgruppen mit (BAH, FAH, VAAM, CPM). Durch ihre Refe-rententätigkeit und jahrelange Mitarbeit in Facharbeitsgruppen ist siemit anderen Experten aus dem pharmazeutischen Umfeld eng vernetzt.

mailto:[email protected]

Die Autoren


Dr. Frank Bö[email protected]

ApothekerLabor L+S AG, Bad Bocklet/Großenbrach

Dr. Frank Böttcher ist Fachapotheker fürPharmazeutische Analytik und blickt aufeine langjährige Berufslaufbahn in verschie-denen Unternehmen der PharmazeutischenIndustrie zurück. Seit 2015 ist er als CEO derLabor L+S AG verantwortlich für das opera-tive Geschäft, Qualitätswesen, Personal undFinanzen.

Als Sachverständiger nach § 65.4 AMG ist Herr Dr. Böttcher in verschie-denen Arbeitsgruppen tätig, die sich mit der Prüfung von Arzneimittelnund Medizinprodukten befassen. Weitere Schwerpunkte seiner Tätigkei-ten sind vertragliche Regelungen zur Auftragsherstellung und -prüfungsowie die Herstellung und Prüfung steriler Produkte.

Herr Dr. Böttcher begann seine Berufslaufbahn 1994 in der Analytik undZulassung von Phytopharmaka. Danach folgten Stationen in einem in-ternationalen Konzern und bei einem Lohnhersteller. Dort war er für dasLieferantenmanagement und die Prüfung und Freigabe von Packmit-teln, Ausgangsstoffen und Fertigarzneimitteln verantwortlich. 2003wechselte er zur Labor L+S AG und betreute dort zunächst die BereicheQualitätssicherung, Prüfung steriler Produkte und chemisch-physikali-sche Analytik.

Herr Dr. Böttcher verfügt über weitreichende Erfahrungen mit Auditsund Behördeninspektionen. Zudem ist er als Referent und Autor mit denSchwerpunkten Qualitätssicherung, Risikomanagement, Validierung,Verifizierung und Transfer analytischer Verfahren aktiv.


Die Autoren


Heike Meichsner

Apothekerin/Qualified PersonPfizer Manufacturing Deutschland GmbH,Freiburg

Frau Meichsner ist Leiterin der Quality As-surance – Final Release und fungiert alsSachkundige Person (beides im Job-Sha-ring). Sie blickt auf eine langjährige Be-rufserfahrung mit den Schwerpunkten Pro-dukt- und Prozessentwicklung, Stabilitäts-management undReklamationsbearbeitung zurück. Darüber hinaus engagiert sie sich alsMentorin.

Nach dem Studium der Pharmazie arbeitete Frau Meichsner zunächst alsOffizinapothekerin und wechselte danach in die Industrie. Sie betreutedie Logistik klinischer Studien und war mehrere Jahre als Projektleiterinim Bereich Produkt- und Prozessentwicklung tätig. Sie wirkte aktiv ander Entwicklung des Managementhandbuchs für den Standort Freiburgmit. Als Leiterin der Reklamationsbearbeitung entwickelte sie eine neueDatenbankstruktur. Von 2008 bis 2014 war Heike Meichsner als Leiterindes Stabilitätsmanagements zuständig für die Durchführung und Kon-zeptionierung von Stabilitätsstudien. Während dieser Zeit unterstütztesie den Aufbau verschiedener Lean-Projekte. Seither leitet sie verschie-dene Gruppen in der Qualitätssicherung und arbeitet als Qualified Per-son.

Die Autoren


Susanne [email protected]

Apothekerin/Qualified PersonPfizer Manufacturing Deutschland GmbH,Freiburg

Frau Susanne Schweizer ist Leiterin der Qua-lity Assurance – Final Release und fungiertals Sachkundige Person (beides im Job-Sha-ring). Schwerpunkte ihrer Berufslaufbahnwaren Qualitätsmanagement, Training, Re-klamationsbearbeitung und Stabilitätsma-nagement. Sie engagiert sich an der Universität Freiburg bei der Ver-gabe und Betreuung pharmazeutischer Diplomarbeiten.

Nach der Approbation zur Apothekerin befasste sich Frau Schweizer mitder Herstellung und Qualitätskontrolle von Arzneimitteln zur klinischenPrüfung bei der Farmitalia Carlo Erba GmbH Deutschland. Sie unter-stützte die medizinische Abteilung bei der Planung und Durchführungklinischer Studien und übernahm später die Leitung des Kontrolllabors.

1994 wechselte sie zu Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH und wardort für verschiedene Qualitätssysteme verantwortlich. Zu ihren Aufga-ben zählten die Optimierung der Qualitätssysteme und die Konzeptio-nierung und Durchführung von GMP-Trainings. Von 2008 bis 2014 warFrau Schweizer als Leiterin Stabilitätsmanagement für die Durchführungund Konzeptionierung von Stabilitätsstudien verantwortlich.


Bodinet, Böttcher, Meichsner, Schweizer · Testing of New Drug Substances and Products 1996 ICH...

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