Borreliose- Sinn und Unsinn der Labordiagnose

PROF. DR.PAUL CULLEN HAUSÄRZTETAG MÜNSTERLAND

10. 09.2016

Lyme-Borreliose

Fazit

Wird in weiten Kreisen der Bevölkerung, aber auch bei vielen Kollegen, als schwer zu diagnostizierende und kaum zu therapierende Erkrankung wahrgenommen

In Wahrheit ist die ganz überwiegende Mehrheit der Fälle gut zu erkennen und erfolgreich zu behandeln

Lyme-BorrelioseBorrelia burgdorferi erst 1982 als Ursache der Erythema chronicum migrans beschrieben (bis dahin vermutete man virale Genese)

Alle Manifestationen wurden unter dem Oberbegriff Lyme-Borreliose (engl. Lyme disease) zusammengefasst, nach dem Städtchen in Connecticut, USA, in dem das Krankheitsbild 1975 nach gehäuftem Auftreten von Gelenksentzündungen erstmals in Verbindung mit Zeckenstichen beschrieben wurde

Borrelien sind gram negative Spirochaeten. Können wie Treponema pallidum chronische Infektionen verursachen

Zoonose. Wird meistens übertragen vom Zecken Ixodesricinus

Häufigste durch Zecken übertragene Krankheit in Europa

Borrelia burgdorferi sensu lato mit vielen Unterarten, wovon fünf eine Borreliose auslösen können (B. burgdorferi sensu stricto (Arthritis), B. garinii (Neurologie), B. afzelii (Haut), B. spielmanii, B. bavariensis)

Lebenszyklen: Parasit und Wirt

Wie die Zecke den Wirt findet

Thermo-, Mechano-, und Chemorezeptor. Detektiert CO2, Ammoniak und vieles mehr

Wo die Zecke lebt

Wo die Zecke lebt

Borreliose in Deutschland

• Meisten Fälle zwischen Juni und August

• Nur ca. 15% der Fälle zwischen November und April

BehandlungZecke rasch entfernen. Bei Kindern oft am Haaransatz. Übertragung von Bakterien in den ersten 24 Stunden unwahrscheinlich.

Stadien und Symptome der Borreliose

Stadium I (Tage bis Wochen nach Infektion): Erythema migrans um die Infektionsstelle bei ca. 1% der Zeckenstiche (Auftreten von Antikörper bei ca. 3%). Ca. 20% mit E.m. zeigen auch Allgemeinsymptomen

Stadium II (Wochen bis 6 Monate nach Infektion): Meningoradikulitis, M. Bannwarth, Fazialisparese, Enzephalitis, Lymphozytom, Enzephalitis, Myelitis, zerebrale Arteriitis, multiple Erytheme, Arthritis, Myalgien, Myositis, Myo- oder Perikarditis, Iritis

Stadium III (> 6 Monate nach Zechenstich): Chronische Phase mit Organmanifestationen durch Persistenz des Erregers im Kollagen. Enzephalitis, Enzephalomyelitis, zerebrale Arteriitis, Polyneuropathie, Mono- oder Oligoarthritis, Acrodermatitis chronica atrophicans

Es können Stadien übersprungen werden. In Stadien I u. II ist mit Spontanheilung zu rechnen

Borrelie in einer KollagenfaserDieterle Silberfärbung

• 89% als Erythema migrans

• 2% als Lymphozytom

• 3% als Neuroborreliose Stadium II

• 1% als Karditis

• 5% Arthritis

• 1% Acrodermatitis chronica atrophicans

• 0% chronische Neuroborreliose(Huppertz et al. J Clin Microbiol Infect Dis 1999;18:697, N = 313 über 12 Monate in Würzburg)

Zeichen der Borreliose

A) Makuläres Erythema migransB) Annuläres Erythema migrans mit rotem Rand und zentraler Abblassung; C) Borrelien-Lymphozytom am OhrläppchenD) Acrodermatitis chronica atrophicans

A B

C D

Borrelien-Lymphozytom mit präaurikulärem Erythem und Lymphknotenschwellung (Lymphadenosis cutis benigna Bäfverstedt)

Zeichen der Borreliose

Stadium II: Bei Kindern dominiert eine akute periphere Fazialisparese

Diagnose der Borreliose

In erster Linie ist Lyme-Borreliose eine klinische Diagnose : Anamnese, Symptomatik, klinischer Befund. Je typischer die Klinik, desto geringere Wertigkeit kommt dem serologischen Befund zuKultur sehr schwierig und speziellen Laboratorien vorbehalten

PCR aus Haut (V.a. atypische Manifestationen oder Reinfektionen), Liquor (V.a. frühe Neuroborreliose), Gelenkpunktat (V.a. Lyme Arthritis) keine Routineuntersuchung und nicht als Primärdiagn ostik geeignet . Sensitivität aufgrund geringer Bakterienzahl nur ca. 50%

Untersuchung der Zecke hat geringe diagnostische Sensitivität und Spezifität und wird nicht empfohlen

Routine Labordiagnostik basiert deshalb auf Antikör pernachweis

Serologie der Borreliose

Weiterführende Untersuchung nur bei passender Klinik indiziert

Erythema migrans wird als Blickdiagnose ohne weitere Bestätigung therapiert

Für atypische Erythema ist jedoch weitere Diagnostik erforderlich

Serologie der Borreliose

Suchtest mittels ELISA

Bei reaktivem Ergebnis Immunoblot

Antikörperprävalenz in der Allgemeinbevölkerung bei Kleinkindern 1%, bei Personen über 60 Jahren über 25%

Antikörpernachweis deshalb nicht mit einer akuten Infektion gleichzusetzen sondern stellt im Rahmen des klinischen Bilds ein Baustein der Diagnosesicherung dar

Bei fehlender oder unspezifischer Klinik ist der positive Vorhersagewert eines positiven Antikörpernachweises sehr gering und daher ohne Aussagekraft

Klinische Angaben bei der Laboranforderung deshalb sehr wichtig

Serologie der Borreliose: Faustregeln

Erythema migrans: in den ersten Wochen „serologische Lücke“

Danach sind Antikörper - vor allem IgM - bei ca. 60% nachweisbar

Bei früh disseminierten (Neuroborreliose, Lymphozytom, multiple Erythemata migrantia) sind Antikörper bei bis zu 90% nachweisbar

Bei Spätformen (Lyme-Arthritis, Acrodermatitis chronica atrophicans) sind Antikörper – vor allem IgG – bei 100% nachweisbar

IgM-Nachweis wichtig bei frühen Erkrankungsformen. Isoliert positives IgM bei V.a. späte Formen spricht gegen die Verdachtsdi agnose

Antikörper sind leider kein Schutz vor Reinfektion

Antikörper können nach erfolgreicher Therapie lange persistieren

Bei V.a. Neuroborreliose ist eine Liquoruntersuchung unerlässlich (Eiweißkonzentration, AK-Index – bitte Serum- und Liquorprobegleichzeitig abnehmen!

Borrelien Immunoblot

Borrelien Immunoblot

Nomenklatur der Borrelien-Banden IgM

p41*: Flagellin-Protein – Kreuzreaktivität mit anderen Spirochäten und geißeltragenden Bakterien

p39: BmpA (Borrelia membrane protein A) hochspezifisch – Nachweisbar im Frühstadium

OspC*: Outer surface protein C - Oft als erste Borrelien-spezifische Antikörper nachweisbar – erscheinen vor AK gegen p41

Osp17/DbpA: Outer surface protein 17/Decorin binding protein A –p14: Spezifisch. Binden Decorin auf der Wirtszelle. Auftreten bei Arthritis und Neuroborreliose

VlsE: Variable major protein-like sequence expressed, spezifisch. Erschein früh, aber deutlich seltener als IgG gegen VlsE

*OspC oder p41 IgM-AK ohne Klinik: V.a. EBV-Infektion.

Borrelien ImmunoblotNomenklatur der Borrelien-Banden IgG

p83: Hochspezifisch. Protein der Membranvesikel auf der Oberfläche – Treten 6 bis 12 Wochen nach Infektion. Typisch für Stadium III

p58: Spezifisch. Antigen nicht charakterisiert. Häufig in Stadium III

p43: Spezifisch. Antigen nicht charakterisiert. Häufig in Stadium III

p39: BmpA (Borrelia membrane protein A) hochspezifisch. Lassen sich bei vielen Patienten in Frühphase der Erkankung nachweisen

P30: Hochspezifisch

OspC: Outer surface protein C

p21: Spezifisch. Antigen wenig charakterisiert.

Osp17/DbpA: Outer surface protein 17/Decorin binding protein A. Binden an Decorin auf der Wirtszelle. Auftreten bei Arthritis und Neuroborreliose

p14: Spezifisch für B. afzelii

VlsE: Variable major protein-like sequence expressed, spezifisch. Treten früh auf und bleiben bis zur Spätphase

Borrelien-Immunoblot

Borrelien-Immunoblot

Weitere Diagnostik bei V.a. Borreliose

Bei Hautmanifestationen: Histologie auf entzündliche Infiltrate

Bei Arthritis: Punktat auf Pleozytose, ggf. PCR

Bei V.a. Neuroborreliose: Liquoruntersuchung

• Lymphozytäre Pleozytose mit Plasmazellen und aktivierten Lymphozyten

• Schrankenfunktionsstörung

• Intrathekale Immunglobulinproduktion – in 70% bis 100% der Fälle nachweisbar und sichert die Diagnose

Bei frühen Neuroborreliose: Nachweis des B-Zellen anziehenden Chemokins CXCL13 (noch keine Routinetest)

Nicht-empfohlene diagnostische Methoden

Lymphozytenaktivierungs- oder transformationsteste (LTT, MELISA, ELISPOT)

Direktnachweis mittels Dunkelfeld- oder Floating Feld-Lichtmikroskopie

PCR oder Antigennachweis aus Urin

PCR oder Antigennachweis aus Blut

Antikörpernachweis aus Immunkomplexen

Visual contrast senstivity test

Nachweis eines erniedrigten CD57-positiven Lymphozytensubpopulation

HLA-Typisierung

Therapie der BorrelioseSelbst ohne Antibiotika heilt eine Borrelieninfekti on in den meisten Fällen restlos aus

Ziel der Antibiotikatherapie ist: a) den Verlauf zu verkürzen und b) Entwicklung später Formen zu verhindern

Therapie hängt von klinischer Manifestation, schwere der Erkrankung und Alter des Patienten ab

Ein Therapieerfolg ist insbesondere bei schon länger dauernden Erkrankungen erst nach Wochen bis Monaten zu beurteilen

Frühe Manifestation ohne Neuroborreliose: Doxycyclin, Amoxycillin oder Cefuroximaxetil – bei Unverträglichkeit gegen diese mit Azithromycin

Frühe Neuroborreliose: i.v. Ceftriaxon, Cefotaxim, Penicillin G; oral mit Doxycyclin

Spätmanifestationen (z.B. Haut): oral Doxycyclin oder Amoxicillin – bei gleichzeitiger Neuropathie i.v. Ceftriaxon, Cefotaxim, Penicillin G

Späte Neuroborreliose: wird i.v. behandelt

Nicht-empfohlene Therapien

Antibiotische Langzeit-, Hochdosis-, „Watschn-“, gepulste und Kombinationstherapien

Hydroxychloroquin, Fluconazol, Metronidazol, Trimethoprim-Sulfamethoxazol, Vancomycin, Gyrase-Hemmer, Chosestyramin

Stammzelltransplantation

Bismut i.v.

H2O2 i.v.

Photonentherapie

Elektrotherapie („Zappen“)

Nicht-empfohlene Therapien

Gesendet: Montag, 1. August 2016 12:30An: Cullen, PaulBetreff: WG: Scharlatan

Lieber Herr Cullen,eine liebe Freundin, eine sensible Sängerin, ist leider in die Fänge von Herrn Kollegen Dr. W* in Berlin geraten, der sich jetzt ihrer nicht vorhandenen Borreliose annimmt und nach Labordiagnostik von 18000 (!) € eine Behandlung beginnt.Habe selten eine solche Abzocke erlebt.Den Kollegen zur Rede stellend erhielt ich diese mail.Hier nur zu Ihrer Info.Schade, dass wir dagegen nichts unternehmen können.Beste Grüße

Guten Tag Herr Kollege

nochmal danke für das freundliche Telefonat und Ihr Interesse an unserem Labor.Ich übermittle Ihnen die angekündigten Texte in 3 Teilen, der Versuch, alle Lit. In einer mail zu schicken, ist fehlgeschlagen.

Wir haben im August letzten Jahres in Kleinmachnow den Betrieb des Europarc-Labors aufgenommen. Wir wollen eine ganzheitliche Analytik ermöglichen für Pat., die an chronischen Infektionen leiden..

Dazu haben wir unser Programm mit den folgenden Bereichen entwickelt:

- Indirekter Erreger-Nachweis mit Immunfluoreszenz, Immunoblot und zellulären Tests;- Bestimmung inflammatorische Parameter (Interleukine);- Lymphozytendifferenzierung, NK-Zell-Differenzierung (CD57+NK-Zellen);- Autoimmunologie: Autoantikörper, Th1 / Th2 – Balance;- Hämostaseologie : das ISAC-Panel von D. Berg , da chronische Infektionen über eine unspezifische Aktivierung der Gerinnung zur Bildung eines Biofilms führen können;- Allergologie: Bestimmung der Einzelallergene (Pflanzen, Nahrungsmittel etc.) und auf einem- Biochip die für die Allergie auslösenden Moleküle;- Toxikologie: die Belastung mit toxischen Schwermetallen (Quecksilber, Blei, Zinn etc.).

Beigefügt sind einige Arbeiten zum Thema Chronische Infektion und zur Borreliose sowie unsere Anforderungsformulare.

Für Rückfragen stehe ich Ihnen gerne zur Verfügung.Kostenloses Entnahme- und Versand-Material übersenden wir Ihnen gerne.

Mit kollegialen Grüßen,

Nicht-empfohlene Therapien

Lyme-Borreliose

Fazit

Wird in weiten Kreisen der Bevölkerung, aber auch bei vielen Kollegen, als schwer zu diagnostizierende und kaum zu therapierende Erkrankung wahrgenommen

In Wahrheit ist die ganz überwiegende Mehrheit der Fälle gut zu erkennen und erfolgreich zu behandelnLiteratur:

Fingerle V, Sing A, Hofmann H. Lyme-Borreliose. Fallstricke bei Diagnose und Therapie. Deutsches Ärzteblatt, Perspektiven der Infektiologie 2015.

Nau R, Christen H-J, Eiffert H. Lyme-Borreliose – aktueller Kenntnisstand. Deutsches Ärzteblatt 2009; 106 (5):72-82