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ONLINE BPM : 71 Status : Healthy 인공장기 커스터마이징 프로젝트 디지털트윈을 이용한 : 인체의 디지털트윈화를 통해 현 인공장기의 문제점을 극복하다. C0528 장기와 얼굴들 방유진, 조우영, 최진성, 허희령

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Page 1: BPM : 71 Status : Healthy · 2019-11-21 · 탐방배경 1196일 장기이 )을받기 위한 평균 대기 기간 2016년 기준 국내 장기이 )자의평균 대기 기간은 간장1776일,

ONLINE

BPM : 71

Status : Healthy

인공장기 커스터마이징 프로젝트

디지털트윈을 이용한

: 인체의 디지털트윈화를 통해 현 인공장기의 문제점을 극복하다.

C0528 장기와 얼굴들

방유진, 조우영, 최진성, 허희령

Page 2: BPM : 71 Status : Healthy · 2019-11-21 · 탐방배경 1196일 장기이 )을받기 위한 평균 대기 기간 2016년 기준 국내 장기이 )자의평균 대기 기간은 간장1776일,

Contents 탐방을 기획하다탐방배경 – 장기이식 및 바이오인공장기의 문제점Design

아이디어 스케치 – 디지털트윈을 떠올리다

업데이트 스케치 – 바이오메디컬과 디지털트윈을 융합하다

탐방계획 – 탐방기관 및 목적

탐방을 준비하다M&S와 디지털트윈이란Build-up

시스템생물학이란

발전된 지식 및 탐방목적 구체화

탐방을 정리하다무엇을 어떻게 하는가?Sum-up

무엇이 발전되었고 무엇이 한계에 부딪혔는가?

무엇을 가능하게 하는가?

탐방을 결론짓다Conclude 절차, 가능성, 한계 통합 모델

VPH in Korea 실현을 위한 전체 모델

우리 연구의 의미

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기획Design

탐방을

하다

탐방배경 장기이식 및 바이오인공장기의 문제점

아이디어 스케치 디지털트윈을 떠올리다

업데이트 스케치 바이오메디컬과 디지털트윈을 융합하다

탐방 계획 탐방 기관 및 목적

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탐방배경

일1196장기이식을 받기 위한 평균 대기 기간

2016년 기준 국내 장기이식자의 평균 대기 기간은 간장 1776일,

18.01.16. 주간경향, <장기기증 줄고, 그마저 철회까지>

신장 1554일, 췌장 1457일, 심장 1309일, 폐장 900일에 달한다.

명4.4장기이식 대기 중

하루 평균 사망자 수

연간 이식 대기 중 사망 환자의 숫자는 2017년 1596명에 달해,

하루 평균 4.4명의 환자가 장기이식을 기다리다 목숨을 잃는다.

18.09.18. 메디컬옵저버, <장기이식 대기 중 사망자 하루 4.4명, 방법 없나?>

장기이식질병이나 사고로 기능이 떨어지거나

소실된 장기를 신체 내 장기나타인에게서 받은 장기로 대체하는 시술

명3만한 해 평균 장기이식 대기자 수

2016년 장기이식 대기자 수는 26,372명으로, 약 3만 명이었다.

17.09.09.SBS 뉴스, <9명의 생명을 구하는 장기기증,..>

그에 비해 장기기증자의 수는 2,745명에 불과했다.

%2.6기증희망등록 서약률

질병관리본부의 [2018 장기,조직기증 인식조사] 실시 결과

장기기증 희망 등록 서약률은 전체 국민 중 2.6%에 불과했다.

18.12.26. 청와대 정책브리핑, <국민 10명 중 7명, 장기,인체조직기증 의사있다>

9명

1명의 장기기증으로

의 환자가

새로운 삶을 얻는다.

“ ”

그.러.나

장기이식의 수요에 비해

기증자의 수는 턱없이 부족하다.

국내 장기 이식 현황

하지만 10년이 되고 20년이 되니까 포기 상태죠.

몸이 팅팅 붓거든요. 혈압도 올라가고

- 20년간 기증자를 기다린 만성 신부전 환자 (SBS 인터뷰)

…(중략)… 어떤 때는 정말 그런 꿈도 꿔요.

신장 이식을 해서 건강해지는…

“ ”

기증 희망자가 꾸준히 나오고는 있지만 장기이식 수요에 비해 공급이 너무 적다.

실제 장기 기증 희망등록서에 서명한 경우는 전체 국민의 2.6%에 그쳐 생명 나눔 실천은

여전히 부족했습니다. 장기기증 의사가 없다고 밝힌 응답자들은 그 이유로 ‘인체 훼손에

대한 거부감’… YTN, “국민 3명 중 2명 장기기증 의사 있다…실제 서약률 2.6%’” 기사 일부

또한, 장기 기증에 관심을 가진 사람은 많았지만 실제 서약한 비율은 매우 적었다.

장기 기증에 대한 수요는 매년 꾸준히 많다.

장기 기증 외에도 장기 이식 대기자를 위한 기술이 필요하다.

바이오 인공장기를 사용하자!

한계점 1

한계점 2 장기 이식의 수요와 공급은 심각한 불균형을 이룬다.

<질병관리본부 장기이식관리센터>

대한민국 장기이식의 현주소는?

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탐방배경바이오 인공장기 인간의 장기가 손상되어 더 이상 제 기능을 하지 못할 때, 이를 대체할 수 있도록 인공적으로 만들어진 것.

이종장기 세포 기반 인공장기 전자기기 인공장기

인간의 장기를 대체하기

위해 동물의 조직 및 장기를

개발하여 이를 인간의 체내에

이식하는 기술

세포 및 생체재료를 이용하여

생체조직 및 장기를

개발/대체하는 기술

바이오 및 기계, 전자 기술을

융합하여 조직 및 장기를 대체하기

위해 인공적으로 만든 장치

바이오 인공장기의 한계점

그렇다면, 왜 상용화가 어려운 것일까?

인체에 자신의 조직이 아닌 외부 이물질이 들어올 때

다른 사람이나 동물의 장기를 이식할 경우 나타난다.

면역 시스템이 이를 식별하여 제거하는 반응이다.

어떠한 인공장기가 환자에게 가장 잘 맞을지 아직은 데이터가

많지 않아 예측하기 어렵다. 사람마다 다른 부작용이 있을

수 있으며 인공장기가 잘 맞지 않거나 수명이 다 되면 재수술

을 하는 경우도 있다.

1) 면역거부반응(Foreign Body Response) 2) 개인별로 다른 인공장기에 대한 반응 3) 임상의 어려움

인공장기의 상용화를 위해서는 임상을 통한 검증이 필요하다.

임상 실험을 위해 오랜 시간이 소요되며, 실험 동물로 검증이

되더라도 사람에 대한 임상을 통과하기까지 더 많은 시간이

걸린다.

“2019년. 복제인간은 인간인가, 제품인가?”

영화 <아일랜드는(Island,2005)>는 지금으로부터 10년 뒤인 2019년을배경으로 한다...(중략)... 영화가 제시한 2019년이 된다고 가정하면,. 줄기

세포 등을 이용한 인간의 복제 장기를 생산할 수 있을 가능성이 농후하다.

교육부 공식 블로그 발췌, 2009. 08.31.

“인공장기 면역거부 걱정 마세요”

이번 특허는 조직공학 분야로 인공장기 이식 시 문제가 되는 면역거부 반응을 완전히 해소했으며... 이식 수술 시 우려되는 타인의 조직에 대한 면역거부반응 문제를 해결할 수 있게 됐다.

데일리메디 기사 중 발췌, 2005. 11.03.

인공장기는 아직 제한적이다.

그러나,

10년 전 예측과는 다르게

장기이식 대기자들에게 한 줄기 빛과 같은 인공장기, 세 가지의 바이오 인공장기 모두 눈부신 발전을 이뤄왔다.

하지만, 아직도 바이오 인공장기는 인간의 장기를 완전히 대체하지는 못한다.

바이오 인공장기란 무엇일까? 왜 아직 다방면으로 상용화되지 못했을까?

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탐방배경 바이오 인공장기의 한계점 - 면역거부반응

인공장기가 체내에서 기능하기 위해서는 면역거부반응을 극복해야 한다.

현재 면역거부반응 극복 기술은 어느 정도일까?

면역 거부반응이란 무엇이고, 왜 문제가 되는 것일까?

전문가들의 제언: 면역거부반응에 대한 현 기술수준

환자의 면역거부반응을 예측하여 안전한 인공장기 이식이라는 보장이 있다면?

이식 후에도 이상징후가 나타날 시 면역거부반응을 예측하고 해결할 수 있다면?

Q.인공심장의 현재 기능은 무엇이며 어떤 한계에 부딪히고 있나요?

인공심장은 현재 심장 이식 전 시간을 버는, 가교 역할을 하는 정도입니다. 인공심장 삽입 후

1년 동안은 생존률이 90%로 높지만, 2년 후에는 70%로 급격히 감소합니다. 기계가 고장 나

면 재수술을 해야하고, 전기로 구동되는 것이라 배터리가 떨어지면 환자는 사망에 이르게 됩니

다. 따라서 정말 급한 환자에게만 인공심장을 삽입하고 있습니다. 아직 발전해야 할 것이 많

은 기술입니다. <2019. 4. 2. 대면인터뷰 진행>

인공심장은 아직 심장을 완전히 대체하긴 어렵습니다.

가천대학교 길병원 심부전센터 심장내과 정욱진 교수Q.이종장기 기술 개발에 있어 지금 어떤 한계에 부딪힌 상황인가요?

돼지의 장기나 세포를 환자에게 이식할 때 기술적인 한계점은 아직 이종간의 면역거부 반응을

충분히 극복하지 못하고 있다는 것입니다. 실제 동종이식의 경우 신장, 간, 심장 이식 성적이

5년간 90%이상 생존율을 보이지만, 현재 이종이식에서는 면역거부 반응을 충분히 제어하지

못하고 있습니다. 동종이식에서 사용하는 약들로 이종이식을 할 경우 성공하지 못하고 있습

니다. <서면인터뷰 진행>

이종 간의 면역거부반응을 충분히 극복하지 못하고 있습니다.

서울대학교 2단계 바이오이종장기개발사업단 신준섭 교수

면역거부반응

신체의 방어기능을 하는 면역체계에 의한 반응으로,

세균이나 바이러스등과 같이 신체에 침입하여 병을 일으키는

이물질로 된 단백질 성분을 파괴하는 작용

세균이나 바이러스의 단백질과 이식 조직의 단백질을 구분하지 못함

면역억제제의 개발 및 사용

기술 수준 및 기능의 부족, 다른 질병 노출 위험성 중가

세포 기반 인공장기 기술 개발 노력

장기의 기능적 구현의 어려움

면역거부반응에 대한 데이터 획득

임상실험의 부족, 거부반응 기간의 다양성으로 인한 어려움

바이오 인공장기란 무엇일까? 왜 아직 다방면으로 상용화되지 못했을까?

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탐방배경 바이오 인공장기의 한계점 – 개인별로 다른 인공장기에 대한 반응

인공장기에 대한 효과와 상태는 사람 개개인마다 다르게 나타난다.

현재 개인 맞춤형의 의료기법들은 얼마나 개발되고 있을까?

같은 증상을 나타내는 환자에게 같은 치료나 약물을 적용한다고 해서 똑같이 효능이 나타나지 않

습니다. 어떤 환자에겐 효과가 아예 나타나지 않기도 하죠. 이 때문에 유전정보를 비롯한 임상 정

보에 따라 치료법이 달라야 합니다. 현재는 단일 세포 수준에 대해 분석하고 환자를 분류 하고 있

습니다. 기술이 발전하여 시스템, 개체 수준으로 환자를 분석한다면 정확한 개별 치료가 가능할 것

입니다. <2019. 3. 19. 대면인터뷰 진행>

KAIST 바이오및뇌공학과 김필남 교수

전문가들의 제언: 개인 맞춤형 의료기법과 인공장기

현재의 기술은 개개인마다 약물이나 치료 기법이 차별화되는 것이 아닌

환자의 데이터를 분석해 기존에 존재하는 방법 중

가장 잘 맞는 것을 선별해내는 전략

환자 데이터 수집

병원에서 MRI 및 혈액 검사 등을 통해

생체 데이터를 수집.

유전정보 분석 및 분류

환자 개개인의 유전정보를 분석하여

비슷한 사람끼리 같은 군으로 분류

상관관계 파악 및 모델 예측

군 별로 특정 약 또는 의료 기법에

대한 반응 관찰, 유전 정보와

상관관계 분석 및 모델 예측

분석된 모델에 따른 처방

새로운 환자가 왔을 때

기존 군과 비교하여 유전정보 파악하고,

분석된 모델에 따라 처방

3D 바이오 프린팅에서는 CT, MRI를 통한 개별 형태학적 모델링을 합니다. 현재 세포 구성이 단순

한 뼈나 연골은 성공하였지만 복잡한 기관 또는 혈관 프린팅에는 어려움을 겪고 있습니다. 이는 개

인별 다른 체내 환경을 줄기세포에 구현하기 힘들기 때문입니다. 또한 3D 바이오 프린팅의 뼈대가

되는 생체 재료가 개인마다 궁합이 다르고 개인별 세포 내 상호작용이 밝혀지지 않아 기능 발휘에

어려움을 겪고 있습니다.

Q.

<2019. 3. 22. 대면인터뷰 진행>

한국기계연구원 나노자연모사연구실 이준희 박사3D 바이오 프린팅에서 개인별 맞춤형 프린팅이 필요한가요?

Q.환자 맞춤형 정밀 치료의 필요성은 무엇인가요?

유전정보를 비롯한 환자 개개인의 임상 정보에 따라 치료법이 달라야 합니다.

바이오 프린팅의 뼈대가 되는 생체 재료가 다르고, 개인별 세포 내 상호작용 또한 다릅니다.

더욱 세분화된 분석을 통한 개인별 맞춤형의

의료 기법에 대한 연구가 필요하다

바이오 인공장기란 무엇일까? 왜 아직 다방면으로 상용화되지 못했을까?

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탐방배경 바이오 인공장기의 한계점 – 임상의 어려움

면역거부반응

개인별로 다른 인공장기에 대한 반응

임상의 어려움

현재 바이오 인공장기의 한계점

이식 전, 면역 시스템에 기반해 면역 거부 반응을 예측한다.

해결 아이디어

이상 징후가 나타날 시 인체 내의 문제를 의심하고 해결책을 제시한다.

개인별 생체정보를 효과적으로 분석하고 이를 인공장기 디자인과 이식에 활용한다.

직접적인 임상실험 없이 인공 장기의 유효성 및 안전성을 판단한다.

인공장기를 실제로 활용하기 위해선 임상실험을 거쳐야 한다.

현재 임상실험은 어떻게 이루어지고 있을까?

전문가들의 제언: 임상실험 과정 및 문제점

인공장기의 유효성 및 안정성을 더 효율적으로 판단할 수는 없을까?

Q.이종장기를 임상실험 하기 위해선 어떤 과정을 거쳐야 하나요?

국제이종이식학회(International Xenotransplantation Association)는 고형장기가 적용되기

전에 세포의 형태인 췌도나 복잡하지 않은 각막에 대한 가이드라인을 정했습니다. 이에 따르면 영

장류를 이용한 전임상 연구에서 충분한 안전성 및 유효성을 증명해야 하는 것입니다. 이를 기반하

여 실제 대상 환자들을 모집할 예정입니다. <서면인터뷰 진행>

서울대학교 2단계 바이오이종장기개발사업단 신준섭 교수

Q.인공심장의 현재 기능은 무엇이며 어떤 한계에 부딪히고 있나요?

효과를 검증하기 위해선 임상실험이 필수적이지만 임상실험까지, 혹은 임상실험단계에서 많은 시간

과 돈이 소요됩니다. 또한 많은 동물들이 희생되고 있습니다. <2019. 3. 22. 대면인터뷰 진행>

한국기계연구원 나노자연모사연구실 이준희 연구원

전임상 연구에서 충분한 안정성 및 유효성을 증명해야 합니다.

임상실험 단계에서 많은 시간과 돈이 소요됩니다.

01.

02.

03.

바이오 인공장기의 한계점을 해결하기 위해 필요한 기술

바이오 인공장기란 무엇일까? 왜 아직 다방면으로 상용화되지 못했을까?

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아이디어 스케치 디지털트윈을 제시하다

그렇다면, 제조업과 의료의 차이점은?

생체 변수는 시간에 따른 변화량이

크고, 개체 마다 다르기 때문에 측정 및 수집이 어렵다.

02. 데이터 수집

01. 시스템 복잡도 시스템이 비교적 단순한 제조업과

는 달리, 생체는 시스템은 현재 기술로 완벽히 이해할 수 없

을 정도로 복잡하다.

03. 가이드라인의 부족 이미 디지털트윈의 적용이

보편화된 제조업과는 달리, 선행 연구가 부족해 즉각적인 적

용이 어렵다.

제조업에서는 이미 구축된 기술 디지털트윈 (Digital Twin) 을 이용하여

인공 장기의 문제점을 해결할 수 있을 것

두 기술의 융합을 위한 발전 모델을 제시해 보자.

Biomedical Engineering Digital Simulation

제조업 의료다양한 생체 변수 존재

오류가 생명의 문제로 직결

다양한 동작 변수 존재

오류가 경제적 손실로 직결

기획 개발 시험 생산 검사

기획 단계부터 생산 및 검사까지 제조업의 전체 과정에서발생하는 오류는 경제적 손실로 직결된다.

개발 과정부터 임상을 거쳐 실제 수술이 이루어지는의료 과정에서 발생하는 오류는 생명 문제로 직결된다.

탐색 연구 전임상 임상 적용

분석과 예측을 위해 제조 환경(ex. 전력 소비량, 습도, 온도)과 축적 데이터(ex. 생산량과 판매량, 불량률) 관련다양한 동작 변수가 필요하다.

기술 개발과 임상을 위해 유전 정보, 면역력, 호르몬 수치 등 개체의 다양한 생체 변수가 필요하다.

완전히 다른 분야지만, 해결해야할 문제가 비슷하다면비슷한 방법으로 해결 가능하지 않을까?

전혀 다른 분야에서는 이런 문제를 어떻게 해결할까? 이 방법을 의료에 적용해 본다면?

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업데이트 스케치 디지털트윈이란?

디지털트윈 (Digital Twin)

: 시스템에 대한 디지털 복제. 수명주기 전체에 걸쳐 상태와 기능이 일치하여 작동 결과가 동일하도록 구현된 시스템의 가상 디지털 모델

Gartner 선정 2019 Strategic Technology Trends Top 10 기술

실제와 동일한 형태적 디자인(CAD) + 실제와 같은 동작 특성(모델링)

디지털트윈 구성요소

물리적 대상 가상 모델 데이터 연결

현실세계에서 존재하는

물리적 제품/시스템

사이버 상에 물리적 대상을

쌍둥이처럼 똑같이 구현한

가상 모델

물리적 대상과 가상의 대상 간

데이터를 실시간 연결해주는 기술

모델링 모델링은 목적지향적인 것.원하는 데이터와 변수를 설정하여 구현하려는 목적에 맞춰 사용할 수 있다.

S (set of states)

N (Neighborhood pattern)

T (Transition function)

: 시스템의 구성요소가 가질 수 있는 상태의 집합

: 구성요소의 다음 상태에 영향을 주는 다른 구성요소들의 패턴

: 현 상태에서 다음 상태로 변환되는 규칙을 나타내는 함수

< 𝑆,𝑁, 𝑇 > 의 관계를 수학적으로 기술, 컴퓨팅 기법으로 표현하는 것

기존 모델링 기법

데이터데이터

𝑥 𝑦 = 𝑓(𝑥) 𝑦𝑥

q′ = 𝑓(𝑞, 𝑥)𝑦

𝑄

𝑦 = 𝑔(𝑞, 𝑥)상태에 대한 변수가 모델에 존재하지 않음

상태에 대한 변수가 모델에 존재

시스템의 환경이나 조건이 변하지 않는정적(static)인 분석만 가능

시스템의 환경이나 조건이 변하는동적(static)인 분석도 가능

디지털트윈

𝑥q′ = 𝑓(𝑞, 𝑥)

𝑦𝑄

𝑦 = 𝑔(𝑞, 𝑥)

상태변수: 𝑥, 𝑦, 𝑄

상태천이함수: 𝑓, 𝑔

변수들간의 선형적인 상관관계 학습

변수들간의 물리적인 인과관계 학습

시스템의 상태를 나타내는 변수

시스템의 상태 변환을 나타내는 함수

디지털트윈 적용 과정

시스템의 구성요소들간의 유기적인 인과관계까지 파악 가능

데이터 수집 및 분석, 시스템 모니터링

모델링 (공간정보, 동작 특성)

테스트 및 검증

인체와 같이 시간에 따라 시스템의조건이 변하는 경우 부적합하다.

디지털트윈이란 무엇일까? 디지털트윈을 구현하기 위한 기술에는 무엇이 있을까?

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디지털트윈 적용 사례

그렇다면, 디지털트윈을 인공장기에 적용하려면 어떻게 해야할까?

업데이트 스케치 디지털트윈 적용 사례

가상 시나리오 1

CAUTION : 수술 시 대동맥 주의

-----LOADING-----

SIMULATION…(/)…

“대동맥 특히 조심!”

디지털트윈으로 미리 수술 시뮬레이션을 해보니 대동맥을 주의해야함을 알았다.

덕분에 의사는 대동맥에 특히 주의하며 수술했고, 환자는 훨씬 안전하게 수술 받았다.

가상 시나리오 2

면역거부반응 TEST …… OK

-----LOADING-----

SIMULATION…(/)…

디지털트윈으로 여러 번의 인공장기 임상실험을 해보니 면역거부반응 등의 테스트를 안

전하게 통과했음을 알았다. 덕분에 동물실험으로 희생되는 개체도 획기적으로 줄었고,

임상 기간도 크게 줄였으며, 임상에 대한 신뢰도도 크게 향상했다.

가상 시나리오 3

ORGAN FOR Mr. ALVIN

-----LOADING-----

CUSTOMIZING…(/)…

합병증이 많아 고생이었던 환자에게 디지털트윈으로 최적의 인공장기를 제작했다.

재수술을 할 필요도 없어졌으며, 장기가 환자 몸에 빠르게 적응했다.

이제 상용화할 수 있겠군

“ ”

“맞춤형 장기 완성!”

실시간 측정값 동기화

시뮬레이션, 모니터링측정

데이터

업데이트, 모델 개선 다양한 환경, 조건에서 실험

모델링

측정기술 모델링 기술, 데이터 기술 환경 별 심화된 연구

<GE : The Digital Power Plant>

압력, 온도, 진동, 환경변수 등 다양한 상황을

측정할 수 있는 센서 구축

IOT, 데이터 동기화

데이터 분석을 통해 발전시설 최적화,

문제 발생 전 예측 및 대응

모델링, 시뮬레이션

발전시설 내 독자적인 어플리케이션 개발,

시설 모니터링 및 제어

모니터링, 어플리케이션

1.5%능률 향상

5%과부화 상태 감소

3%CO2 배출량 감소

67000ton석탄 절약/연

GE에서 디지털트윈을 이용해 파워플랜트를 구현함으로써 얻은 이점

디지털트윈을 적용한 사례에는 무엇이 있고, 이것을 인공장기에 적용한다면 어떻게 달라질까?

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디지털트윈을 인공장기에 적용하였을 때 기대효과

직접적인 임상실험 없이 인공장기의 유효성 및 안정성 확보

어떤 인공장기가 개인에게 적합할지 파악 ex) 생체재료 선택, 이종장기 개체 선택

면역거부반응 극복을 위한 면역 시스템 시뮬레이션 ex) 어떠한 약물을 사용해야 할지 시뮬레이션

이식 후 인공장기와 신체 사이 상호작용 분석 ex) 발생 가능한 질병 예측

업데이트 스케치 디지털트윈 구현 과정 및 기대효과

디지털트윈 구현 과정

1) 목적에 적합한 상태변수, 상태천이함수 설정

2) 데이터 측정 및 변수 입력

3) 학습

4) 시간에 따른 결과를 시각적인 시뮬레이션으로 확인

5) 의사결정

디지털트윈에는 현실 세계의 대상을 적절하게 컴퓨터로 구현하는 모델링 기술이 핵심적이다. 모델링의 목적에 따라

상태변수(S), 상태천이함수(T)를 설정하는 것이 가장 먼저이다. 목적을 어떻게 설정하는지에 따라 모델링을 하는 데

에 필요한 변수가 달라진다.

디지털트윈을 위해서는 시스템의 외형(모습)과 내부 작동 기작을 모두 구현해야 한다. 따라서 현실 대상의 형태적

이미지(2D)를 수집하고 3D CAD를 이용해 모델이 동일한 외형을 갖도록 구현한다. 또한, 시스템의 고유한 특성

(구성 물질, 시스템 작동 기작, 상호작용)에 관련된 데이터를 측정해야 하며 이를 변수에 반영해야 한다.

시스템에 대한 이해를 바탕으로 설정한 상태천이함수(T)는 식의 형태(ex. Y=ax+b)만 알 뿐이지 정확한 계수는 알

지 못한다. 따라서 측정된 데이터를 바탕으로 머신러닝과 같은 기법으로 학습을 하면 정확한 상태천이함수를 얻을

수 있다.

학습이 완료되면 시스템에 대한 완벽한 모델을 얻게 된다. 외형과 동작 특성, 내부 모습, 고유한 특성까지 모두

현실 세계의 대상과 일치하는 디지털트윈이 구현된 것이다. 따라서 시간과 외부 조건을 바꿔가며 시뮬레이션을

하면 시각적이면서도 정확한 결과를 얻게 된다.

구현된 디지털트윈은 시뮬레이션 조건만 손쉽게 바꿔가며 시간에 따른 시뮬레이션 결과를 얻을 수 있다. 따라서

현실 세계 대상에 대한 의사결정을 내리는 데에 있어서도 높은 신뢰도로 의사결정을 내릴 수 있다.

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업데이트 스케치 디지털트윈 구현 과정 및 기대효과

목적에 적합한 상태변수, 상태천이함수 설정

면역 억제에 기준이 되는 변수들은 면역에 관여된 림프구 수, 백혈구 농도 등이 있다. 심장의 기능을 판가름하는 기준에는 혈류량, 혈압,

판막의 기능 등이 있다. 이러한 항목들이 상태변수(N)에 해당한다. 혈당이 높으면 혈액 속 인슐린 농도가 높아지듯이, 상태변수들은 상호

작용을 하며 서로에게 영향을 미친다. 이러한 상호작용은 상태천이함수(T)로 나타낼 수 있다. 선행연구들을 바탕으로 상태변수와 상태천

이함수의 식을 설정한다.

데이터 측정 및 변수 입력

인공심장과 신체의 2D 이미지(CT, MRI)를 찍고 3D CAD를 이용하여 신체와 인공심장의 3차원 외형을 구현한다. 설정한 상태변수와

상태천이함수와 관련된 데이터를 모두 수집한다. 약물 A와 B의 구성물질을 분석하고, 설정했던 상태변수와 상태천이함수에 어떤 영

향을 미치는지 연구한다.

학습, 결과 확인 및 의사결정

학습을 통해 완전한 상태천이함수를 얻어 인공심장과 약물 A,, B의 디지털트윈을 구현했다. 삽입 후 오랜 시간이 흐른 후까지 가정하

여 실험한 결과 약물 A가 환자에게 가장 적합함을 알 수 있었다. 기존에는 인체로 실험을 진행할 수 없었기에 항상 의사결정에 어려움

이 있었지만, 디지털트윈 덕분에 매우 높은 신뢰도로 손쉽게 의사 결정을 내릴 수 있게 되었다.

인공장기의 문제점디지털트윈의 장점해결점

1. 면역거부반응의 한계

2. 개인별로 다른 인공장기에 대한 반응

3. 임상실험의 어려움(시간, 공간적 제약)

1. 변수들 간의 인과관계 학습

2. 동적 시스템 분석 가능

3. 실제 시간/공간에 동기화 가능

면역거부반응을 야기하는 메커니즘 분석 가능

개인별 특성을 적용한 모델 생성 가능

시간에 따른 시뮬레이션 결과 분석 가능

마우스 클릭 몇 번으로 빠르고 정확하게 인공장기 연구 개발에 해결책을 제시해 줄 수 있다.

더 나아가 인공장기 커스터마이징의 핵심 기술로 자리잡을 것이다.

디지털트윈은 현실 세계의 인공장기를 가상세계에 그대로 복제해 놓음으로써

예시 디지털트윈의 목적 : 인공심장 삽입과정에서의 면역억제제 약물 선정

인공심장을 삽입하는 과정에서 면역거부반응을 줄이기 위해 환자에게 면역억제제를 투약해야 한다. 자칫하면 면역력을

지나치게 낮출 수도 있고, 또 환자의 면역계에 따라 다른 부작용을 야기할 수 있기 때문에 약 선정에 신중해야 한다.

약물 A, 약물 B가 있을 때 어떤 약물을 투약해야 할지 디지털트윈으로 시뮬레이션 해보자.

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탐방계획 탐방기관 및 목적 해외의 우수 기관들로부터 배워오자!

Max Planck Institute

for Molecular Genetics

소개

탐방목적

DigiTwins initiative의 총 책임자이자 시스템 생물학 및 유전자 서열 분석 회사인Alacris Theranostics 의 창 립 자 인Hans Lehrach 교수를 만나 인체의 디지털트윈화에 대한 아이디어와 바탕이 되어야 하는 생물학적 지식에 대한 정보를 얻는다.

1964년에 설립된 Max Planck Institutefor Molecular Genetics는 독일의 연구소로 인간 게놈 분석 및 유전자 분석에 대한 연구를 진행하고 있다.

Heidelberg UniversityBioQuant

소개

탐방목적

BioQuant 내 3개의 연구그룹을 방문하여생체 내 정보 및 신호 전달이 어떤 식으로이루어지며 이를 수학적인 모델로 표현하는방법은 어떠한지, 또 이를 어떻게 컴퓨팅 기법으로 나타내는지에 대해 알아본다.

2007년에 설립된 BioQuant는 하이델베르크 대학교 내부 연구소로 분자 및 세포내 생체 시스템의 정량적 분석을 연구하며시스템 생물학 분야에서 노력하고 있다.

University of LiegeGIGA Institute

소개

탐방목적

VPH 프로젝트의 총 책임 디렉터이자 조직공학에서의 컴퓨팅 기법을 연구하는Liesbet Geris 교수를 만나 생물학적 프로세스를 모델링하는 방법에 대해 논의한다. 현재 기술 및 과학 수준에 대한 정확한정보를 얻고 앞으로 더 나아가야할 구체적방향에 대한 아이디어를 얻는다.

2003년에 설립된 GIGA Insitute는 9개의 연구그룹과 600명이 넘는 연구자들이모여 바이오메디컬 분야의 다양한 문제들을 해결하려 노력하고 있다.

University College Dublin

Systems Biology Ireland

소개

탐방목적

총 책임자인 Walter Kolch 교수를 만나생체 내 신호전달 체계에 대한 지식을 얻고이를 모델링하기 위해 필요한 생물학적 지식 측면에 대해 알아본다. 또한 이를 확장하여 질병을 이해하기 위한 노력에 대해 논의한다.

2009 년 설 립 된 Systems BiologyIreland는 세포 내 신호 체계의 모델링을통해 질병 치료를 위한 새로운 진단 및 치료기법을 연구하고 있다.

The University of SheffieldInsigneo Institute

소개

탐방목적

실제 질병과 면역계를 분석하는데 있어 어떠한 생체학적 변수들이 중요하고 어떤 방식으로 그 데이터들을 습득하고 처리하는지에 대한 지식을 얻는다. 측정기술 발전방향 및 변수 설정에 대한 아이디어를 얻고모델링을 실제 의료 현장에 어떻게 사용하는지에 대해 알아본다.

셰필드 대학의 Insigneo Institute는 In-silico 기법을 이용한 생체 이미징 및 모델링, 면역계 및 질병 발달과정 이해에 대한연구를 진행하고 있다.

두 분야의 융합에 있어 선두적인 연구를 진행하고 있으며 더욱 의미 있는 인터뷰를 위해서는

M&S와 디지털트윈, 시스템생물학적 지식을 충분히 알아갈 필요성이 있다.

위 연구 기관들은 생체모델링을 하는 기관들로, 생물학적 지식과 컴퓨팅 기법의 융합을 추구한다.

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준비Build-Up

탐방을

하다

M&S와 디지털트윈이란

시스템생물학이란

발전된 지식 및 탐방 목적 구체화

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디지털트윈이란(1) M&S 개념 Modeling & Simulation

모델링

대상 시스템의 동작 특성 명세서로 방정식,

그래프, 테이블, 규칙 등으로 표현된다.모델이란 실제 시스템을 동작화(Governing Rule) 하

여 표현한 동작명세서이다.

M&S에 대하여

문제M&S는,

문제해결 도구이다. 과학적 의사결정, 효율적 업무수행, 가상 모의 실험을 통한 안전한 시스템 운용을 가능케 한다.

M&S는 문제해결 도구이다.

시뮬레이션

명세된 모델을 실행시키는 가상 실험

시뮬레이션엔진 : 모델 해석(실행)기 = 모델 실행

알고리즘

모델링과 시뮬레이션 방법의 관계 -> 별개의 문제

모델링 시뮬레이션방정식 세우기 방정식 풀기

모델링 시뮬레이션 답

(2) M&S 결과의 신뢰성 전제조건 V&V : Verification & Validation

검증은 모델링 목적에 상응하는 데이터에 국한한다.1. 모델 논리 검증2. 모델 데이터 검증3. 모델 구현 검증

모델 논리 검증과 모델 데이터 검증은 실제 시스템이 검증 기준이므로 실제 시스템의 데이터 수집이 요구된다.

Verification(검증): 모델링 -> 시뮬레이션 과정에서 실행 알고리즘을 잘 구현했는가? = 시뮬레이션 엔진을 잘 구현했는가?

Validation(실증): 모델 설계와 M&S 결과가 실제 상황과 같은가?

<M&S>

대상시스템

모델

시뮬레이션엔진

Static Validation(정적인 실증)모델 설계 시 실시

𝑥 𝑦1 = 𝑦2?𝑦1실제시스템

모델설계 𝑦2실행 불가로 인한 실증한계점 존재한다.

Dynamic Validation(동적인 실증)모델 설계 시 실시

𝑥 𝑦1 = 𝑦2?𝑦1실제시스템

모델-시뮬레이션 𝑦2프로세스를 반복한다.

대상시스템

모델 시뮬레이션엔진

Static

Validation

Verification

Dynamic

Validation

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디지털트윈이란(3) 목적지향적 모델링

M&S에 대하여 목적지향적 모델링이 중요하다.

모델링 시 목적에 맞는 요소들만을 다룬다.목적 외의 요소들을 많이 다루게 되면 불확실성이 높아져 신뢰도와 정확도가 떨어진다.

대상이 하나라도 모델링 목적이 다를 수 있기 때문에 여러 개의 모델이 있을 수 있다.

EX) 컴퓨터 시스템을 모델링할 때 목적에 따라 모델이 달라진다.시스템에 대한 관찰

생각하는 관점

목적 지향적 모델링 시 고려사항

(4) 모델링 과정

실제 시스템의 동작

모델

Static Validation

지식-모델링변환과정

매뉴얼, 각종 규정, 지식 등

실제 시스템의 동작에 대한 이해 필요

지식교환을 위한 도메인 전문가와 M&S전문가의 활발한 소통 필요

도메인전문가

M&S전문가

방정식, 알고리즘, 규칙 등

실제 시스템과 모델이 같은 동작을 하는가?

(5) 모델링 방법

<시간을 표현하지 않는 정적 시스템에 대하여>모델 : 연립방정식 -> 시뮬레이션 엔진 : 연립방정식 풀이기(대입법 등)모델 : 규칙베이스 -> 시뮬레이션 엔진 : 규칙베이스 추론기(매칭 규칙 탐색기 등)

<시간을 표현하는 동적 시스템에 대하여>모델(시간진행) : 미분방정식 -> 시뮬레이션 엔진 : 수치해석기 (수치적분법)모델(시간진행 스케쥴링) : DEVS 방정식 -> 시뮬레이션 엔진 : DEVS 기반 이벤트실행기

모델의다측면성

모델 구조 및 상태변수를

나타내는 상세도

모델의해상도

무엇을 반영하고

무엇을 무시했는지

모델의추상화레벨

계산능력을 위한 모델링:프로그램->연산속도측정모델->수행시간

견고성을 위한 모델링:외부진동->견고성측정모델->오작동여부

온도특성을 위한 모델링:온도변화->온도특성모델->오동작여부

고장률을 위한 모델링:부품의 신뢰도->신뢰도모델->평균수명

<DEVS 방정식이란>

X : 입력사건집합Y : 출력사건집합S : 상태집합ta : 상태집합을 정의역으로하는 시간전진함수(어떤 상태에서 얼마나 머물 수 있는가.)

δint : 내부상태천이함수 S->S

(외부입력사건과 무관하게 소요시간에 현 상태에 도달하면 다음 상태로 바뀐다.)

δout : 외부상태천이함수 X ×Q->S

(외부의 입력 사건이 소요시간(Q의 원소)에 따라 원소 모델의 상태를 변화시킨다.)

λ: 출력함수 S->Y

(내부상태천이가 발생하는 시점에서 외부로 출력사건 발생을 기술한다.)

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디지털트윈이란 디지털트윈 구현을 위한 대표적 모델링 기술

(1) 유한상태기계(Finite State Machine, FSM)

FSM = <X, Y, S, 𝛿, 𝜆> : 출력이 입력과 상태에 의존하는 시스템

X/Y : 입력/출력 집합, S : 상태 집합

𝛿 : 상태천이함수, 𝜆 : 출력함수

| 제약조건 | X, Y, S : 유한집합

𝛿 ∶ 𝑆 × 𝑋 → 𝑆

𝜆 ∶ S → 𝑌 , X × 𝑆 → 𝑌

(2) 셀룰러 오토마타(Cellular Automata, CA)

유한상태기계를 세포의 형태로 2D ~ 3D 공간에 배열하여 시스템의 동적 특성을 표현

S (set of states)

N (Neighborhood pattern)

T (Transition function)

: 시스템의 구성요소가 가질 수 있는 상태의 집합

: 구성요소의 다음 상태에 영향을 주는 다른 구성요소들의 패턴

: 현 상태에서 다음 상태로 변환되는 규칙을 나타내는 함수

| 제약조건 | 𝑁 ⊆ 𝐼2, 𝑇: 𝑆 𝑁 → 𝑆

셀룰러 오토마타의 분류

(3) DTCA : 간단한 실습

1) 상태천이규칙의 불확실성 여부 : 결정적(Deterministic) vs 추계적(Stochastic)

3) 상태천이방법 : 이산시간(Discrete time)vs 이산사건(Discrete Event)

2) 상태천이규칙의 동질성 : 균일(Homogeneous) vs 불균일(Heterogeneous)

4) Automaton Cell 배열 모양: 규칙적(Regular) vs 불규칙적(Irregular)

DTCA = 이산시간 셀룰러 오토마타(Discrete Time Cellular Automata)를 이용한 간단한 심장 전기신호 시뮬레이션

if universe[x, y] == State['Active']:return State['Refractory']

elif universe[x, y] == State['Refractory']:return State['Passive']

elif universe[x, y] == State['Passive']:if neighbors_live >= 1:

return State['Active']else:

return State['Passive']

def Transition(x, y, universe):

neighbors_live = int(universe[up_x, up_y]==1)*is_cell(up_x, up_y, universe)+ \int(universe[down_x, down_y]==1)*is_cell(down_x, down_y, universe)+\int(universe[left_x, left_y]==1)*is_cell(left_x, left_y, universe)+\int(universe[right_x, right_y]==1)*is_cell(right_x, right_y, universe)

State = {'Active': 1, 'Refractory': 2, 'Passive': 0}

상태천이함수를 파이썬3로구현한 모습(코드의 일부)

모델링에 사용한 상태천이규칙<출처 : Kye Rok Jun et.al, A Cellular Automata Model of Activation Process in Ventricular Muscle>

단면 모양은 심장이지만, 행동 양상은 심장이라고 할 수 없다.

다른 방법을 사용해서 모델링을 해야 한다.

BUT,

디지털트윈에는 다양한 모델링 기법이 사용된다.

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(4) DECA : 심장 모델링 연구실제 심장을 모델링하기 위해서는

이산사건 셀룰러 오토마타(= Discrete Event

Cellular Automata, DECA) 모델을 사용.

심장은 세포 종류별로 신호 전달 시간이 다르고, 비동기적으로 세포가 반응하기 때문.

Transition_of_N ( (s(i,j), r0), (s(i-1,j), r1), (s(i+1.j), r2),

(s(i, j-1), r3), (s(i, j+1), r4 ) {

switch s(i,j) {

case Active :

(Active, AT) = (Refractory, RP) // cell itself

(s(i±1, j), ri) = (s, (ri - AT)) // right-left N

(s(i, j±1), rj ) = (s, (rj - AT)) // top-down N

case Refractory :

(Refractory, RP) = (Passive, ∞)

(s(i±1, j), rm ) = (s, (rm - RP))

(s(i, j±1), rn ) = (s, (rn - RP))

case Passive :

(Passive, ?) = (Active, AT)

(s(i±1, j), ∞) = (Passive, Propagation_time)

(s(i, j±1), ∞) = (Passive, Propagation_time)

}

} 모델링에 사용한 상태천이규칙

실제 심장 구동 원리(= 도메인 지식)를 정확하게 알 수록 모델링도 정교하게 할 수 있음.

<출처 : Kye Rok Jun et.al, A Cellular Automata Model of Activation Process in Ventricular Muscle>

Select : tie break function – 2개이상의 Cell에서 1개선택

N I I , T : (S R )|N| → (S R )|N| , Select : 2 I I → I I

CA = < S, N, T, Select >

S : Set of states, N: Neighborhoods pattern, T: transition function

| 제약조건 |

목적에 맞는 디지털트윈을 구현하기 위한 적절한 모델링 기법을 선택하는 것이 중요하다.

(5) 미분방정식 변수에 따른 시스템의 상태, 결과를 추적하고 싶을 때 사용하는 방법.

전체 시스템이 시간 등에 따라 어떻게 동작하는지 분석하고 싶을 때 용이.

상미분방정식(Ordinary Differential Equation, ODE): 함수가 하나의 독립변수만 갖고 있을 때.

𝑦(𝑛) =

𝑖=1

𝑛−1

𝑎𝑖 𝑥 𝑦(𝑖) + 𝑟(𝑥)

편미분방정식(Partial Differential Equation, PDE): 여러 독립변수로 구성된 함수와 그 편미분으로 구성.

a𝜕2𝑦

𝜕𝑥2+ 𝑏

𝜕𝑦

𝜕𝑥+ y + g = 0

(6) Markov Process시스템의 다음 상태가 현재 상태에 의해서만 결정.

셀룰러 오토마타 등에서 상태천이함수를 설계할 때 마코프 과정이 중요하게 사용됨.

𝑝 𝑆𝑡+1 𝑆𝑡 = 𝑝(𝑆𝑡+1|𝑆𝑡, 𝑆𝑡−1, 𝑆𝑡−2, … )

모델링 시 셀룰러 오토마타와 상미분방정식을 이용할 수 있다.

상미분방정식(ODE) 모델링

셀룰러 오토마타(CA) 모델링

전체 시스템의 구동 분석 시 용이

시스템의 구성 요소들이 각각 어떻게동작하는지는 더 자세하게 분석해야 함.

복잡한 시스템에 대해서는 근사를사용하여 상미분방정식으로 바꾼다.

각 요소의 동작 분석 시 용이

전체 시스템의 동작은 각 요소의 동작이이뤄지고 난 뒤에 분석 가능.

복잡한 상태천이함수가 적용될 경우구현에 조심해야 한다.

VS

<출처 : 김탁곤 교수님>

심장 세포 종류

디지털트윈이란 디지털트윈 구현을 위한 대표적 모델링 기술 디지털트윈에는 다양한 모델링 기법이 사용된다.

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시스템생물학이란 시스템생물학의 개요 시스템생물학은 생명현상에 대한 시스템 차원의 이해를 도모하는 학제간 신기술 융합분야이다.

“암 잡는 면역 세포 ‘NK 세포’ 뜬다”

우리 몸에 있는 비정상적인 물질이나 세포를 제거하는 면역반응으로 암세포를 제거할 수 있는 차세대 암치료가... 암 발병가능성도 예측할 수 있다…

파이낸셜뉴스 기사 중 발췌, 2013. 01.01.

“부작용 없는 당뇨병 치료제 후보 물질 발견”

간에서 포도당 생성에 관여하는 단백질을 억제에 혈당을 낮출 수 있는물질을 국내 연구진이 찾아냈습니다. 부작용 없는 당뇨병 치료제

개발의 길이 열린 셈인데...

YTN사이언스 기사 중 발췌, 2012 04.24.

그러나,

아직 제한적이고 멀어보인다.

질병들의 완전한 극복은

‘복잡계 질환(선형적논리로 설명되지 않는 질병)’을 극복하기 위해서는 질병메커니즘 자체에 대한 보다 근본적인 이해가 필요

과거 생명과학계의 주된 연구주제

생명현상에 관여하는 주요 물질 발견하고 그

분자적 특징을 규명하는데 초점이 맞추어져 있음

이 물질들이 어떻게 ‘시스템'을 구성하며

시스템 내에서 상호작용이 어떻게 이루어지는 모름

지향되어야 할 생명과학 연구방향

모든 생체현상의 원인과 결과를 초래하는 분자, 세

포, 조직, 장기, 그리고 유기체들 각각에 있어서 시

공간적 상호관계를 연구

-생명시스템을 이루는 성분들 간의 구성과 동역학

적 특성을 집합적으로 이해

-수학 모델링을 통한 정보의 재구성과 구성요소들

간의 네트워크를 시스템 차원에서 분석, 시뮬레이션

시스템생물학(Systems Biology)

기존 생명과학 지식

모델링 기술측정기술의 발전

생물정보학

시스템생물학

: 데이터마이닝을 통해 구성요소 혹은 변수들간의 상관관계만을 밝힘

: 생명시스템이 외부 자극에 대해 어떻게 내부적인 동역학 변화를 유발하고

이로 인해 자극에 대한 반응을 비로서 표출하는지에 대한 인과관계를 밝힘

정작 중요한 상호관계와 상호작용 분석 불가

세포 네트워크의 구조, 기능, 조절작용등을 지배하는 상호관계 규명 가능

조절작용의 본질을 이해함으로써 생명현상 속에

잠재된 지배원리에 대해 보다 깊은 통찰력을 얻고

나아가 생명현상을 인위적으로 조절할 수 있다.

기대효과

시스템 수준에서의 새로운 생명과학법칙 발견

인간의 질병 메커니즘에 대한 새로운 이해와 통찰력 획득

치료기술의 최적화와 맞춤의학의 개발

컴퓨터 모델링을 활용한 신약의 반응에 대한 예측기법 개발

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시스템생물학이란분자생물학 :Molecular biology 분자 수준에서 생명 현상을 이해하고, 그것이 우리가 눈으로 보는 생명 현상과 어떻게 연결되는지 규명하는 학문.

생명과학의 기초 분자생물학

왜 분자생물학에 대한 이해가 필요한가?

1950년대, DNA의 구조를 정확히 밝혀내려는 연구가 활발히 진행되고 있었다. DNA가 나선 구조를 가지고 있음은 x-선 회절 분

석 등을 통해 밝혀졌지만, 여전히 몇 가닥이 어떤 방식으로 결합되어 있는지는 알지 못했다. 왓슨과 크릭에 의해 두 개의 DNA

가닥이 수소결합으로 연결된 염기 쌍을 이루며 나선구조를 하고 있는 모델이 완성된 후, 분자생물학의 중심 개념 (Central

Dogma)가 제시되었다. 이후 1958년에 DNA 중합효소가 DNA 주형 가닥의 염기 서열을 복제하는 과정 등이 밝혀지고, 1966년

에는 모든 유전 암호가 해독되는 등 연구에 가속도가 더해졌다.

즉,생명 현상에 대한

정확한 이해는분자 수준의 분석을

기반으로 한다.

(1) 중심원리 (Central dogma)

(2) 분자생물학에서 사용하는 기법들

(3) 분자생물학과 시스템생물학의 관계

분자생물학의 중심원리에서도 알 수 있듯 분자생물학은 분자

단위 네트워크에 대한 분석을 기반으로 한다. (ex. 유전자 조절,

효소와 같은 단백질의 작용, 신호전달과정 등)

이를 이해하기 거시적 관점에서 전체 네트워크가 어떻게 작용하

고 있는지도 중요하다. 이러한 조절 작용의 복잡한 요소들을 거

시적 관점에서 해석할 수 있는 네트워크를 구성하고, 네트워크

를 이용한 가설을 제시하는 역할을 하는 것이 시스템생물학이

라 할 수 있다.

DNA RNA Protein

전사 번역복제

역전사

미시적 관점에서의 이해 거시적 관점에서의 이해

분자 단위복합적

네트워크

1958년 프랜시스 크릭이 제안한 개념으로, ‘단백

질로 만들어진 정보는 다른 단백질이나 핵산으로

전달될 수 없다'는 의미를 담고 있다. 즉, 생명체

의 유전 정보가 어떻게 전달되는지 나타낸다.

Expression Cloning 중합효소 연쇄 반응 (PCR) 겔 전기 영동법

단백질의 기능을 알아내는

기본적인 방법 (ex. 형질 전환)

미량의 DNA 단편을

선택적으로 증폭시키는 기법

겔 매트릭스에 전류를 흘려 보

내 DNA 등을 분리하는 방법

고분자 획득 및 판별(ex. Southern blotting)

Arrays ASO

샘플 속 특정 서열 존재 판별

얇은 판에 단일 가닥의 DNA

조각을 하나씩 배열하는 방법

전기 영동의 도움 없이 염기서

열 돌연변이를 찾아내는 기법

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시스템생물학이란 시스템생물학과 모델링 수학적 모델링과 시스템 이론의 기초

(1) 행렬의 기초

수나 식을 직사각형 모양으로 배열한 것을 말한다. 행렬의 가로를 열, 세로를 행이라고 부르며 배열된 수나 식을 그 행렬의 성분

이라고 부른다. 결합법칙 및 분배법칙이 성립하며, 덧셈/뺄셈/곱셈 연산이 성립힌다. 그러나 곱의 교환 법칙은 성립하지 않는다.

행렬의 덧셈/뺄셈주어진 두 m*n 행렬 A와 B에 대해, 덧셈과 뺄셈은 각각 성분의 덧셈과 뺄셈으로 정의된다. 때문에 크기가 다른 행렬들에서는

덧셈과 뺄셈이 정의되지 않는다.

행렬의 스칼라 배주어진 두 m*n 행렬 A와 스칼라 수 k에 대해 스칼라 배 연산은 성분 별로 스칼라 배를 취한 것으로 정의된다.

(𝐴 + 𝐵)𝑖𝑗= 𝐴𝑖𝑗 + 𝐵𝑖𝑗1 3 71 0 0

+0 0 57 5 0

=1 + 0 3 + 0 7 + 51 + 7 0 + 5 0 + 0

=1 3 128 5 0

(𝑘𝐴)𝑖𝑗= 𝑘𝐴𝑖𝑗 21 8 −34 −2 5

=2 ∗ 1 2 ∗ 8 2 ∗ −32 ∗ 4 2 ∗ −2 2 ∗ 5

=2 16 −68 −4 10

행렬의 곱셈주어진 m*n 행렬 A와 n*p 행렬 B의 곱은 n*p 행렬이며, 각 (I,j) 성분은 A의 i행 벡터와 B의 j열 벡터의 점곱으로 정의된다.

(𝐴𝐵)𝑖𝑗=

𝑘=1

𝑛

𝐴𝑖𝑘𝐵𝑘𝑗 = 𝐴𝑖1𝐵1𝑗 + 𝐴𝑖2𝐵2𝑗 +⋯+ 𝐴𝑖𝑛𝐵𝑛𝑗

행렬의 곱셈은 교환법칙이 성립하지 않는다. 우선, AB가 정의되더라도 BA가 정의되지 않을 수 있다. 또한 AB와 BA가 모두 정의된다 하더라도 크기

가 다를 수 있다. 크기가 같은 경우에도 두 곱셈의 결과값은 다를 수 있다. 따라서 일반적으로 A𝐵 ≠ 𝐵𝐴이다.

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시스템생물학이란 시스템생물학과 모델링 수학적 모델링과 시스템 이론의 기초

(1) 행렬의 기초

Cramer’s Rule

유일한 해를 가지며 변수와 방정식의 수가 같은 연립 일차 방정식의 해를 구하는 공식을 말한다. 𝐴𝑥 = 𝐵에서, A가정사각 행렬이며 행렬식이 0이 아니라고 할 때, 그 유일한 해는 다음과 같이 나타낼 수 있음으로 정의된다.

미분 기하학에서의 응용

두 개의 방정식 𝐹 𝑥, 𝑦, 𝑢, 𝑣 = 0, 𝐺 𝑥, 𝑦, 𝑢, 𝑣 = 0에 대해 u와 v는 독립 변수이고, 𝑥 = 𝑋(𝑢, 𝑣), 𝑦 = 𝑌(𝑢, 𝑣)라 정

의하자. 여기서𝜕𝑥

𝜕𝑢의 방정식을 Cramer’s rule을 이용하여 찾을 수 있다.

소행렬식 𝑀𝑖𝑗

N차 행렬 A에서 i행과 j열의 원소를 제외한 나머지로 만들어진 행렬식

Ex)

여인자(Cofactor) 𝐷𝑖𝑗소행렬식에 +, -부호를 붙인 것. 𝐷𝑖𝑗 = (−1)𝑖+𝑗𝑀𝑖𝑗

Ex)

𝐴 =3 1 −42 5 61 4 8

⇒ 𝑀11 =5 64 8

𝐷11 = (−1)1+1𝑀11 = 𝑀11

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시스템생물학이란 시스템생물학과 모델링 – 수학적 모델링과 시스템 이론의 기초

역행렬

서로 곱해서 단위 행렬이 되는 두 정사각행렬을 각각에 대해 이르는 말이다. 행렬 A에 대한 역행렬은 아래와 같이 구한다.

𝐴−1 =1

|𝐴|

|𝐷11| |𝐷21||𝐷12| |𝐷22|

⋯ |𝐷𝑛1|⋯ |𝐷𝑛12|

⋮ ⋮|𝐷1𝑛| |𝐷2𝑛|

⋮⋯ |𝐷𝑛𝑚|

(1) 행렬의 기초

케일리-해밀턴 정리

선형대수학에서 정사각행렬이 자기 자신의 특성 방정식을 만족시킨다는 정리이다. 보다 정확한 정리는 아래와 같다.가환환 K 위의 n*n 행렬 𝑀 ∈ 𝑀𝑎𝑡(𝑛; 𝐾)의 특성 다항식을 Q 𝜆 = det 𝜆 − 𝑀 = σ𝑘=0

𝑛 𝑝𝑘𝜆𝑘 ∈ 𝐾[𝜆]라 하면, Q 𝑀 = σ𝑘=0

𝑛 𝑝𝑘𝑀𝑘 = 0이 성립한다.

특성 방정식𝑄 𝜆 = 𝜆𝐼 − 𝐴 = 𝜆𝑛 + 𝑎𝑛−1𝜆

𝑛−1 +⋯+ 𝑎1𝜆1 + 𝑎0 = 0.

이차정사각행렬에서의 케일리-해밀턴 정리

임의의 이차정사각행렬에 대하여 A =𝑎 𝑏𝑐 𝑑

일 때 특성방정식 𝐴2 − 𝑎 + 𝑑 𝐴 + 𝑎𝑑 − 𝑏𝑐 𝐸 = 𝑂이 성립한다.

케일리-해밀턴 정리는 행렬의 차수를 낮추는 데에 이용할 수 있다.

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시스템생물학이란 시스템생물학과 모델링 – 수학적 모델링과 시스템 이론의 기초

(2) 상미분방정식(ODE)상미분방정식 (ordinary differential equation, ODE)은 구하려는 함수가 하나의 독립 변수만을 가지고 있는 미분방정식을 말하며, 상태 변수의 연속적인 변화를 기술하는 데 사용된다. 상미분방정식이 선형인 경우 해석적인 방법으로 풀 수 있는 반면, 비선형인 경우 일반적인 해를 구하는 것이 힘들거나 불가능하다.

자율계와 비자율계자율계(autonomous)는 미분방정식이 독립 변수에 명시적으로 독립인 경우를 의미한다. 비자율계는 자율계가 아닌 경우를 의미한다.

Ex) 𝑑𝑥1𝑑𝑡

= 𝑥1 − 𝑥2𝑑𝑥1𝑑𝑡

= 3𝑥1 + 𝑥2 − 2𝑡

자율계 비자율계

대부분의 생체현상법칙은 시간에 불변하므로 자율계라고 할 수 있다.

상태공간상태공간이란 시스템의 상태 변수들이 가질 수 있는 모든 값의 집합을 말한다.

정상상태와 안정성 분석정상상태(steady state)

정상상태란 물체의 운동 상태가 시간의 흐름에 따라 변하지 않고 일정하게 유지되는 상태를 말하며, 식으로는 ቚ𝜕𝑥

𝜕𝑡 𝑥=𝑥𝑠 = 0라 쓸 수 있다. (단, 𝑥𝑠는 상태변수 값). 유체의 경우 시간의 변화

에 따라 유체 내 각 지점의 속도가 변하지 않는 상태를 의미하며, 열전도의 경우 열의 진행 또는 온도의 변화가 없는 상태를 의미한다. 또한 물리학에서는 시간의 변화가 없는 상태에서 어떠한 계와 계를 제외한 주위로부터의 물질이나 에너지의 유입과 유출이 균형을 이루는 상태를 말한다.

동적 시스템의 안정성동적 시스템에서 시스템의 안정성은 크게 세 가지로 나타낼 수 있다.1. 시스템이 안정한 경우

2. 시스템이 불안정(unstable)한 경우3. 시스템이 점근적으로 안정한 경우

for ∀휀, 𝑡 > 0, 𝑡ℎ𝑒𝑟𝑒 𝑒𝑥𝑖𝑠𝑡 ∃𝛿 = 𝛿 휀 > 0 𝑠𝑢𝑐ℎ 𝑡ℎ𝑎𝑡 𝑥 0 < 𝛿 ⇒ 𝑥 𝑡 < 휀

𝑥 0 < 𝛿 ⇒ lim𝑡→∞

𝑥 𝑡 = 0

리아푸노프 함수(Lyapunov equation)를 이용한 안정성 해석

리아푸노프 함수 𝑉(𝑥 𝑡 )에 대해 𝑉 0 = 0이고 상태변수 x(𝑡) ≠ 0인 곳에서 𝑉(𝑥 𝑡 )>0이고 ሶ𝑉(𝑥 𝑡 ) ≤0이면 평형점은 안정하다. 또한 ሶ𝑉 𝑥 𝑡 <0이면 점근적으로 안정하다.

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시스템생물학이란 시스템생물학과 모델링 – 효소동역학 모델

(1) 효소

생명체 내부의 화학 반응을 매개하는 단백질 촉매이다. 주로 기질과 결합하여 효소-기질 복합체를 형성함으로써 반응의 활성화 에너지를 낮추어 촉매 역할을 한다.

(2) 질량 작용의 법칙

동적평형상태에서 화합물의 거동을 예측하고 설명하기 위한 수학 모델을 말한다.

𝐴 + 𝐵 𝐶일 때, 𝑑[𝐴]

𝑑𝑡=

𝑑[𝐵]

𝑑𝑡= 𝑘− 𝐶 − 𝑘+[𝐴][𝐵]와

𝑑[𝐶]

𝑑𝑡= −𝑘− 𝐶 + 𝑘+[𝐴][𝐵]

𝑘+

𝑘−

(3) 효소동역학 모델효소가 기질과 만나 복합체를 형성하고, 효소-기질 복합체에 의해 생성물이 생성되는 과정을 간단하게 화학식으로 나타내면 다음과 같다.

𝑘1

𝑘−1𝑆 + 𝐸 𝐶 → 𝑃 + 𝐸

𝑘2

효소와 기질이 만나 복합체를 형성하는 가역적 반응과 효소-기질 복합체에 의해 생성물이 생성되는 두 가지 반응으로 구분할 수 있다.

S: 기질, substrateE: 효소, enzymeC: 효소-기질 복합체, enzyme-substrate complex

준평형상태준평형상태(Quasi-equilibium)는 복합체의 생성 속도가 기질과 생성물에 비해 빠른 시일 내에 평형상태에 도달하는 상태를 말한다.

평형점근사화

준평형상태에서𝑑𝑐

𝑑𝑡= 0으로 근사할 수 있다.

따라서𝑑𝑐

𝑑𝑡= 𝑘1𝑠𝑒 − 𝑘−1 + 𝑘2 𝑐 = 0에 의해 𝑐 =

𝑒0𝑠

𝐾𝑚+𝑠라고 나타낼 수 있다.

그러면𝑑𝑝

𝑑𝑡=

𝑘2𝑒0𝑠

𝐾𝑚+𝑠=

𝑉𝑚𝑎𝑥𝑠

𝐾𝑚(𝐾𝑚 =

𝑘−1+𝑘2

𝑘1)이며, 이 식을 미카엘리스-멘텐 방정식이라 부른다.

Dl 식을 이용하여 반응 속도 V를 근사할 수 있다.

𝐾𝑚 ≫ [𝑆]이면 𝑉 =𝑉𝑚[𝑠]

𝐾𝑚= 𝑉′𝑚[𝑠]

𝐾𝑚 = [𝑆]이면 𝑉 =𝑉𝑚

2

𝐾𝑚 ≪ [𝑆]이면 𝑉 = 𝑉𝑚

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시스템생물학이란 시스템생물학과 모델링 – 효소동역학 모델

(4) 효소-기질 반응의 억제

가장 간단한 효소동역학 모델이 앞서 언급되었지만, 실제 효소의 작용은 더 복잡하다. 대부분의 효소 분자는 촉매의 작용을 당하는 기질 보다 부피가 훨씬 큰단백질이며, 기질이 결합할 수 있는 활성 자리 (active site)를 가지고 있는데, 기질과 비슷한 모양의 분자가 억제자로 작용할 수 있기 때문이다.

대표적 예시로 경쟁적 억제(Competitive inhibition), 비경쟁적 억제(Noncompetitive inhibition), 반경쟁적 억제(uncompetitive inhibition)이 있다. 경쟁적억제는 기질과 같은 자리에 억제자가 직접 결합하는 방식이며, 비경쟁적 억제와 반경쟁적 억제는 기질과 다른 자리에 억제자가 결합하는 원격조절자리 억제이다.

효소-기질 반응의 억제가 일어날 때의 효소동역학 모델 (경쟁적 억제)

억제자가 없을 때 억제자가 있을 때

억제자가 없을 때는 기질이 효소와 만나 효소-기질 복합체를 형성하며 반응한다. 그러나 억제자가 있는 경우에는 효소와 기질이 복합체를 형성하지 못하고, 따라서 생성물이 생성되지 않는다. 이것을 식으로 모델링하면 아래와 같다.

𝑘1

𝑘−1𝐸 + 𝑆 𝐸𝑆 → 𝐸 + 𝑃

𝑘2

+𝐼

𝑘−3 𝑘3

𝐸𝐼

𝐾′𝑚 =𝐸 [𝑆]

[𝐸𝑆], 𝑘3 =

𝐸 [𝐼]

[𝐸𝐼], 𝑣 = 𝑘2[𝑐], 𝐸0 = 𝐸 + 𝐸𝑆 + [𝐸𝐼]

𝐸0 = 𝐸 + 𝐸𝑆 + [𝐸𝐼] =𝐾′𝑚 [𝐸𝑆]

[𝑆]+ 𝐸𝑆 +

𝐾′𝑚 [𝐸𝑆]

[𝑆][𝐼]

𝐾𝑖= 𝐸𝑆

𝐾′𝑚

[𝑆]+ 1 +

𝐾′𝑚[𝑆]

[𝐼]

𝐾𝑖[𝐸𝑆] = 𝐸0

1

𝐾′𝑚[𝑆]

+1+

𝐾′𝑚[𝑆]

[𝐼]

𝐾𝑖

𝑣 = 𝑘2 𝐸𝑆 =𝑘2 𝐸0

𝐾′𝑚[𝑆]

+1+

𝐾′𝑚[𝑆]

[𝐼]

𝐾𝑖

=𝑉𝑚[𝑆]

𝐾′𝑚 1+

𝐼

𝐾𝐼+[𝑆]

∴ 𝑣 = 𝑘2 𝐸𝑆 =𝑉𝑚[𝑆]

𝐾′𝑚,𝑎𝑝𝑝+[𝑆]

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시스템생물학이란 시스템생물학과 모델링 - 효소동역학 모델

(5) 효소-기질의 협력적 반응

효소는 기질과 억제자가 결합을 할 수도 있고, 두 가지 이상이 동시에 결합할 수도 있다. 두 가지 이상의 기질이 효소에 결합하는 경우, 하나의 기질이 결합함으로서 다른 기질의 결합에 영향을 주는 것을 효소-기질의 협력적 반응이라 한다.

𝑘1

𝑘−1𝑆 + 𝐸 𝐶1 → 𝑃 + 𝐸

𝑘2 𝑘3

𝑘−3𝐶1 + 𝐸 𝐶2 → 𝑃 + 𝐶1

𝑘4

(6) 효소동역학 모델의 의미MAPK와 JAK-STAT 신호전달경로 모델링MAPK(Mitogen-activated protein kinase) 신호전달경로는 세포의 성장, 분열, 분화, 사멸 등 다양한 세포생리과정을 조절하는 것으로 알려져 있다.

[𝑀𝐴𝑃𝐾𝐾𝐾]𝑡𝑜𝑡= 𝑀𝐴𝑃𝐾𝐾𝐾 + 𝑀𝐴𝑃𝐾𝐾𝐾𝑝 + [𝑀𝐴𝑃𝐾𝐾𝐾𝑝𝑝]𝑑𝑥31

𝑑𝑡= −𝑘𝑎31𝑥31𝑥23 + 𝑘𝑑31𝑥32

𝑑𝑥32

𝑑𝑡= 𝑘𝑎32𝑥31𝑥23 − 𝑘𝑑32𝑥32 − 𝑘𝑎33𝑥32𝑥23 + 𝑘𝑑33𝑥33.

𝑑𝑥33

𝑑𝑡= 𝑘𝑎33𝑥32𝑥23 − 𝑘𝑑33𝑥33

이와 같은 신호 전달 경로 모델링은 효소동역학 모델을 이용하는 예시 중

하나이다. 이 밖에도 체내에서 이루어지는 많은 화학 반응이나 분자의

이동은 효소동역학 모델과 비슷한 양상으로 설명 가능하다. 모델을 설계

하고, 그것을 해석하는 과정을 통해 현상에 대해 이해할 수 있다.

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시스템생물학이란 생체네트워크 다양한 생명현상은 네트워크를 구성하며 이를 이용해 인과관계를 분석할 수 있다.

(1) 로직기반 생체네트워크 모델

구체화된 단계분석

추상화된 단계분석

: 미분방정식, 마르코프(Markov) 모델

: 로직기반 네트워크(logic-based network) 모델, 베이지안(Bayesian) 확률 모델

생체네트워크

불리언 네트워크 모델카우프만 불리언 네트워크 모델

토마스 불리언 네트워크

비동기식(매번 한개의 변수만이 갱신) 모델 가정, 피드백역할 파악에 용이

이산화(on/off)된 불리언 변수들과 그 변수들 사이의조정 관계식을 지니는 모델

x1 x2

x3 x4

𝑥1 = ~𝑥3 ∩ 𝑥4𝑥2 = ~𝑥1 ∩ 𝑥4𝑥3 = ~𝑥2 ∪ 𝑥4𝑥4 = 𝑥2 ∩ 𝑥4

노드(node)의 상태를 0(off), 1(on)으로 단순화. 각 노드사이 관계를 논리적 관계로표현한 모델

𝑥𝑖 𝑡 + 1 = 𝑓𝑖(𝑥𝑖1 𝑡 , 𝑥𝑖2 𝑡 , ..., 𝑥𝑖𝑘 𝑡

동기식: 모든 불리언 변수들이 하나의 내재된 클락에 따라동시에 상태를 갱신

연결도 편중도

확률적 불리언 네트워크 모델

하나의 유전자가 하나 이상의 함수를 통해 규칙 표현

𝑥𝑖: 노드, 함수 𝑓𝑗(𝑖)가 𝑙(𝑖)개라고 하자. 𝐹𝑖 = {𝑓𝑗

(𝑖)} 𝑗=1,…,𝑙(𝑖)

𝑥1

𝑥2

𝑥𝑛

𝑓1(𝑖)

𝑓2(𝑖)

𝑓𝑗(𝑖)(𝑖)

𝑥𝑖

𝑐1(𝑖)

𝑐2(𝑖)

𝑐𝑗(𝑖)(𝑖)

Input Function selection Output𝑓𝑘 각 노드가 선택할 수 있는

불리언 함수 조합:

𝑓𝑘 = (𝑓𝑘11 , 𝑓𝑘2

2 , … , 𝑓𝑘𝑛𝑛 )

𝑘 = 1, 2,… ,𝑁

1 ≤ 𝑘𝑖 ≤ 𝑙(𝑖)𝑖 = 1, 2,… , 𝑛

(노드 𝑖가 불리언 함수𝑓𝑗

𝑖 1 ≤ 𝑗 ≤ 𝑙 𝑖 를 선택할 확률)

𝑐𝑗(𝑖) = Pr 𝑓 𝑖 = 𝑓𝑗

𝑖

=

𝑘∶ 𝑓𝑘𝑖(𝑖)=𝑓𝑗

(𝑖)

Pr{ Ԧ𝑓 = 𝑓𝑘}

노드의 개수가 상대적으로 많은 대규모 생체네트워크에 대해서

그 동역학 특성을 추상화된 레벨에서 살펴볼 수 있다.

연속변수 모델에 비해 실제 생체네트워크의 분자 하나하나의 연속적인 거동을 묘사할 수 있는 정확도는 떨어지지만, 대규모 생체네트워크 자체가 가지는 ‘시스템’ 차원의 거시적 특성을 관찰하는 데에는매우 유용

로직기반 생체네트워크를 통해 동역학 특성을

추상화된 레벨에서 분석할 수 있다.

<출처 : Stuart Kauffman et.al, Random Boolean network models and the yeast transcriptional network>

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시스템생물학이란 생체네트워크 다양한 생명현상은 네트워크를 구성하며 이를 이용해 인과관계를 분석할 수 있다.

(2) 생체네트워크의 구조와 특성

네트워크 : 점과 점들을 연결하는 선의 집합

𝐺(𝑉, 𝐸)

점: 𝑣𝑖 , 𝑣𝑗 선: 𝑒𝑖𝑗(𝑣𝑖와 𝑣𝑗연결)

무방향성 네트워크방향성이 없는 링크들로 구성

방향성 네트워크방향성이 있는 링크들로 구성

단순 무방향성 네트워크두 노드 사이에 하나의 링크만 허용

다중 무방향성 네트워크두 노드 사이에 복수의 링크 허용

피드백 루프하나의 방향으로 이루어진 루프

피드포워드 루프두개의 방향으로 이루어진 루프

<출처 : KEGG 데이터베이스>

<신호전달네트워크>

<대사네트워크>

<단백질 상호작용네트워크>

<유전자조절네트워크>

네트워크의 구조적 특성

생체 내 프로세스는 네트워크로 나타낼 수 있으며

이들은 구조적 특성을 지니고 있다.

생체네트워크의 종류링크수 분포네트워크 G에서 임의의 노드를 선택했을 때링크수가 k가 될 확률

𝑃𝐺 𝑘 = 𝑁𝐺(𝑘)/𝑁𝑁𝐺 𝑘 : G에서 링크수가 k인 노드의 개수

N: 네트워크 G의 전체 노드수

네트워크 분균질성노드의 링크수 분포가 퍼져있는 정도

𝐻 =𝑣𝑎𝑟𝑖𝑎𝑛𝑐𝑒(𝑘)

𝑚𝑒𝑎𝑛(𝑘)

노드 간의 접근도특성경로길이: 두 노드 최단경로길이 평균

ҧ𝑙 =2

𝑁(𝑁 − 1)

𝑖≠𝑗

𝑙(𝑖, 𝑗)

접근중심성: 임의의 노드로부터의 접근도

𝐶𝑐(𝑖) =1

𝑙(𝑖)

매개중심성: 두 노드 최단경로 매개 정도

B(𝑚) =

𝑖≠𝑗

𝐵(𝑖,𝑚, 𝑗)

𝐵(𝑖, 𝑗)

𝐵(𝑖, 𝑗): 노드 I, j 사이 최단경로 개수𝐵(𝑖,𝑚, 𝑗): 𝐵(𝑖, 𝑗)중 m을 지나는 개수

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시스템생물학이란 생체네트워크

(3) 네트워크 모티프와 동역학

모티프 : 네트워크의 위상적 구조에서 자주 발견되는 부분 네트워크

𝑍 =< 𝑆 >𝑁 −< 𝑆 >𝑅

𝜎𝑅

자주의 기준은?

네트워크 N의 부분 네트워크 S가 있을 때N과 노드, 링크 수가 동일한 무작위 네트워크 R을 잡는다.

< ∙ >: 평균, 𝜎: 표준편차

네트워크 N에 존재하는 구조 S의 개수가 무작위 네트워크 R에서보다일정한 기준 이상 많이 존재할 경우, S는 N의 네트워크 모티프이다.즉, Z 수치가 높을수록 모티프이다.

모티프 구조

피드백 회로

피드포워드 회로

: 한 노드의 출력이 다시 그 노드의 입력으로 되돌아오는 구조

: 입력신호가 순차적으로 노드를 거쳐 출력에 도달하는 구조

- 각 네트워크가 수행하는 기능에 따라 내부에 존재하는모티프의 구조, 개수도 달라진다.

- 같은 종류의 네트워크라도 종에 따라 모티프 특성이 다르다.- 모티프 구조는 네트워크의 특성을 파악할 수 있는 중요한 특징이다.

(4) 네트워크 연구방법

네트워크 구성

특정 생체프로세스에 대한

네트워크 구성

네트워크의 동적 반응을 연구함으로써

생체프로세스를 우리가 원하는 방향으로 조절하고 동작하게 할 수 있다

네트워크 재구성

특정 반응에 관여하는 노드로만

네트워크 재구성

Perturbation을 통한

방향성 분석

물질

자극

환경

섭동(물질, 자극, 환경)을 통해

네트워크의 방향성 분석

Attractor landscape 구성

수렴되는 Attractor state와

그 경계를 표현하는

Attractor landscape 구성

Rewiring

링크들의 Rewiring을 통해

네트워크가 어떻게 반응하는 관찰

생체프로세스 조절

앞선 실험들의 관찰과 분석으로

생체프로세스를 원하는 방향으로

조절 및 동작하게 할 수 있다

다양한 생명현상은 네트워크를 구성하며 이를 이용해 인과관계를 분석할 수 있다.

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발전된 지식 및 탐방목적 구체화 탐방목적 구체화 구체적인 탐방목표를 수립한다.

M&S의 개념 및 문제해결도구로서의 이해

신뢰성 검증 과정

모델링 - 목적지향성 모델링

모델링 – 모델링 과정

모델링 – 모델링 방법

M&S 바이오메디컬디지털트윈

유한상태계

셀룰러오토마타 – DTCA, DECA

미분방정식

Marcov Process

분자생물학

시스템생물학- 시스템생물학이란- 시스템생물학에서 모델링을 위한 수학: 행렬, 미분방정식, 효소동역학, 통계- 시스템생물학에서의 네트워크 표현: 로직기반 생체네트워크: 생체네트워크 구성과 특성

모델링) 디지털트윈은 기존 M&S에서 발전한 단계이므로 디지털트윈으로 한정 짓기 보다, M&S로 확장하여 생각할 수 있다.바이오메디컬) 시스템생물학은 모델링을 통해 바이오메디컬을 발전시킬 수 있는 도구로서 생각할 수 있다.

바이오메디컬M&S

시스템생물학을 통한 발전

융합을 통한 인체모델링 치료

탐방목적 구체화

1. 현재 바이오메디컬의 기술수준은 어떠하며, 시스템생물학이 어떻게 이를 발전시켰는가?

2. 모델링에서 목적지향성을 어떻게 실현하며, 실제과정에서의 어려운 점은 없는가?

3. M&S가 디지털트윈까지 발전하기 위해 어떤 요소가 필요한가?

4. M&S와 바이오메디컬을 융합하기 위해 필요한 요소, 현 한계점, 단계는 무엇인가?

5. 인체모델링을 치료에 실제로 적용할 때 장점과 단점은 무엇인가? (인공장기 부분에서)

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정리Sum-Up

탐방을

하다

무엇을 어떻게 하는가?

무엇이 발전되었고, 한계에 부딪혔는가?

무엇을 가능하게 하는가?

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무엇을 어떻게 하는가? 생체프로세스의 모델링 과정 생체프로세스는 모델링을 통해 분석, 연구, 예측 가능하다.

<출처 : Hans Lehrach et.al, Models of Models: A Translational Route for Cancer Treatment and Drug Development>

생체프로세스 모델링

1) 생물학적 실험을 통한 데이터 습득목적에 맞는 모델을 구축하기 위해서 필요한 생물학적 데이터를 습득해야 한다. 최근에는 이미징기술, 딥시퀀싱 기술등의 측정기술의 발달로 원하는 형태의 데

이터를 빠르고 경제적으로 얻어낼 수 있다.

2) 컴퓨팅 기법을 통해 모델 구현습득한 생물학적 데이터와 컴퓨팅 파워를 이용하여 목적에 맞는 모델을 구현한다. 모델 구현 방법이나 방식은 목적에 따라 상이하게 나타난다.

3) 시뮬레이션구현된 모델을 통해 실제 프로세스와 동일한 시뮬레이션을 돌리면서 변수들의 수치를 알맞게 조정한다.

4) 예측완성된 모델을 통해서 가설이나 반응 변화량, 약물 반응 등을 예측한다.

5) 모델 검증 및 수정예측값과 실제 실험을 통해 나타난 값을 비교함으로써 모델을 검증하고 수정한다. 이 과정을 반복적으로 진행하며 더 발전된 모델을 구현한다.

Q.어느 정도 수준이 되어야 모델이 실용적이라고 할 수 있나요? 오류가 발생하면 어떡하나요?

Max Planck Institute for Molecular Genetics Hans Lehrach 교수

많은 사람들이 컴퓨터 모델은 완벽해야 한다고 잘못 이해하고 있습니다. 실제로는 현재 컴퓨터 모델을 사용하지 않는 전통적인 연구방법이나

치료방법보다만 효율이 좋으면 되는데 말이죠. 컴퓨터를 이용해 전산적인 방법을 이용하기에 오류가 있으면 뭔가 엄청나게 잘못된 것이라 오

해를 하고 있지만 실제로 100% 완벽한 예측을 한다는 것은 생체프로세스처럼 변수나 불확실성이 많은 시스템의 경우 불가능에 가깝습니다.

모델을 구현하고 사용하는 가장 큰 목적은 현재 존재하고 있는 연구방법이나 치료방법보다 조금이라도 더 좋은 효율과 신뢰도를 가지고 예

측을 하고 결정을 내리는데 있습니다. 1%라도 더 좋은 예측을 할 수 있다면 상당한 의미를 가지는 것이지요.

모델은 100% 완벽할 필요가 없습니다.

생체프로세스를 모델링을 통해 표현할 수 있다.

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무엇을 어떻게 하는가? 생체프로세스의 모델링 과정 생체프로세스는 모델링을 통해 분석, 연구, 예측 가능하다.

Ex) 인공장기 개발

- 구조, 기능의 복잡성에 따라 모델링의 난이도가 달라진다.

개체의 구조가 복잡할수록, 기능이 고차원적일수록 모델링하기가 어려워진다.

장기 같은 경우 심장과 간 쪽이 가장 현실성 있다. 허파, 신장 정도가 빠른

시일 내에 가능해질 것이다.

- 장기를 모델링하기 위한 생물학적 지식이 필요하다.

세포 내 분자 수준 -> 각기 다른 세포 종류(세포 간 상호작용) -> 전체 장기

순으로의 생물학적 지식이 필요하다. 물질대사 같은 경우에는 분석 기법이

잘 구축되어 있지만 다른 생체프로세스의 경우에는 아직 부족하다.

현재 세포 수준에서의 연구가 많이 이루어지고 있음에도 세포 간 상호작용레벨에서 더 발전하기 어려운 이유는 세포의 경우 실험으로 분석하기 비교적쉬우나, 더 높은 레벨에서는 상호작용에 대한 이해, 각기 다른 세포 종류의차이점에 대한 이해를 바탕으로 실질적인 조절까지 가능해야 하기 때문에그것을 실험적으로 이해하는 것이 어렵다.

동적인 세포 이미징이나 신호전달체계를 파악할 수 있는 데이터가 부족하다.

모델링을 인공장기에 적용하였을 때 기대효과

직접적인 임상실험 없이 인공장기의 유효성 및 안정성 확보

어떤 인공장기가 개인에게 적합할지 파악

ex) 생체재료 선택, 이종장기 개체 선택

면역거부반응 극복을 위한 면역 시스템 시뮬레이션

ex) 어떠한 약물을 사용해야 할지 시뮬레이션

이식 후 인공장기와 신체 사이 상호작용 분석

ex) 발생 가능한 질병 예측

- 지식을 바탕으로 모델링이 이루어진다.

문제에 따라 적용되는 모델링 기법이 다르지만, 더 높은 스케일로 갈

수록 서로 다른 기법의 모델을 합치는 하이브리드 모델이 요구된다.

- 모델링의 개별화를 통한 커스터마이징이 가능하다.

모델링을 개개인의 유전정보 각각에 대해 개별적으로 진행하면 인공

장기 역시 커스터마이징이 가능하다.

문제점1) 개별 유전자 적용의 어려움

인간의 경우 유전자의 개수가 적고, 그 조합으로 시스템을 작동하기

때문에 더 어렵다.

(하나의 유전자 발현 조절이 다른 여러 유전자 발현에 영향을 미친

다)

문제점2) 면역 시스템

인간의 면역 시스템 극복이 어렵다

IPS cell: 어떤 부작용이 있을지 모르고, 얼마나 안정적일지 모른다.

면역계를 직접 조절하는 방법: 어떤 부작용이 있을지 모른다.

모델링 목적에 맞는 다양한 연구방향을 설정하며

인공장기 뿐 아니라 바이오메디컬 분야 전반에 걸친 큰 효과를 가져올 수 있다

생체모델링은 생물학적 지식과 모델링 기법 융합을 통해 이루어진다

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모델링을 이용한 바이오실험, 표현방법을 알아본다.

지식(Text Book) 데이터 해석(Systemic Integration)

데이터를 네트워크로 나타내고자 할 때

Perturbation(섭동), Rewiring

실험

모델링 실험(Virtual Experimental Design) 결과표현/모델완성

데이터를 네트워크로 나타내고자 할 때

: 네트워크의 관계를 알아내기 위한 실험 (Perturbation, Rewiring을 통한 Screening 실험-> original network -> layered network -> minimal control set)

데이터를 수식으로 나타내고자 할 때

: 수식을 사용하는 모델에는 셀룰러오토마타, 상미분방정식, Cellular Potts Model, Markov Process model이 있다.

: 수식 내 선별한 Parameter의 값 알아내기 위한 최적화 (Model reduction, multi-objective optimization)

: 중요한 Parameter을 선별하기 위해서 Sensitive Analysis를 통해 input이 output에 영향주는 정도를 알아본다.

모델링 과정에서 생체의 Space 특성을 반영하기도 한다.

Network Model

모델에 들어갈 목적지향적인 요소들은 정하기 위해선,

실험자와 모델엔지니어 사이의 소통이 필수적입니다.

실험실라인

모델링라인

BioQuant는 실험자와 모델링엔지니어의 원활한 교류를 위해

같은 건물에 실험실과 모델링연구실이 함께 있다.

라인 중앙에는 그들이 토의할 수 있는 물리적 공간이 있다.

Perturbation은 특정 시스템의 기본 다이내믹스에 부수적인 영향이 가해지는 것을 말한다.

Rewiring은 생체 내부의 조절 관계를 알고자 할 때 사용하는 방법이다.

예로 A->B->C, A->D->C인 조절관계를 알기 위해 B를 블락하여 A->D->C의 관계를 알 수 있다.

모든 노드(Full control)를 표현하는 것이 아니라, 네트워크 상태를 바라던 바로 이끌어내는

Control 노드만을 이용해서 네트워크를 만든다. (Control Method)

네트워크를 변형시키는 과정) original network -> layered network -> minimal control set

In Silico – 컴퓨터 시뮬레이션을 이용한 가상환경에서의 실험방법을 말한다.<출처 : The phenotype control kernel of a biomolecular regulatory network>

무엇이 발전되었고 한계에 부딪혔는가? (1) 바이오메디컬분야의 현재

BioQuant Guido Grossman 교수

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모델링을 이용한 바이오실험, 표현방법을 알아본다.

데이터를 수식으로 나타내고자 할 때

최적화

최적화(Optimization)와 모델링 프로그램 (COPASI)

Model Reduction

Multi-objective Optimization :

파라미터의 값을 최적화를 통해 찾는 데에 있어,

COPASI와 같은 소프트웨어가 필수적입니다.

타켓노드를 자극하여 네트워크의 Rewiring을 유도해

Unified conceptual network를 제시할 수 있습니다.

KAIST 바이오및뇌공학과 조광현 교수 논문 中

현재의 세포연구에서 Cell-to-Cell 레벨로 발전하기 위해서는 Interaction과 세포특성을바탕으로 한 컴퓨팅기술, Perturbation, Rewiring이 필요합니다.

Systems Biology Ireland Walter Kolch 교수

특정의 집합 위에서 정의된 실수값, 함수, 정수에 대해 그 값이 최대나 최소가 되는 상태를

해석하는 문제를 말한다. 실험데이터에 대응하는 파라미터 값을 구할 때 이용한다.

고차 시스템을 낮은 차수로 근사한 모델을 만드는 과정이다.

이 모델을 Reduction-Order-Model이라 하며 중요한 실제 시스템의 정보는 잃지 않는다.

하나 이상의 목적 함수가 동시에 최적화되어야 하는 수학적 최적화 문제와 관련된

여러 기준 의사 결정 영역을 말한다.

<출처 : The phenotype control kernel of a biomolecular regulatory network>

<출처 : COPASI 공식홈페이지>

무엇이 발전되었고 한계에 부딪혔는가? (1) 바이오메디컬분야의 현재

BioQuant COPASI 공동개발자 Juergen Pale 박사

최적화(Optimization)와 모델링 프로그램 (COPASI)

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모델링을 이용한 바이오실험, 표현방법을 알아본다.

In Silico 실험의 이점1. 기존 바이오 실험과 달리 시간적, 공간적 제약이 없다.

2. 동물실험의 원칙 3R (Reduce, Replace, Refine)을 실현시킬 수 있다.

3. 공간특성을 In Silico 실험에 반영할 수 있다.

제 실험 주제인 3D Collagen 공간에서의 세포의 특성을 알아보기 위해

실제로 제작하여 실험하는 것은 어렵고 시간이 오래 소요되더라고요,

In Silico 실험방법을 이용하면공간특성을 반영하여 컴퓨터 가상환경 내에서 실험을 할 수 있습니다.

BioQuant Frederik Graw 교수

이를 뒷받침하는 현재 발전된 기술

1. 측정기술의 발전

2. 유전자분석 기술의 발전

3. ARCH 프로젝트

전기 영동, PCR, BLOT 기술 등

게놈 딥 시퀀싱(DNA의 염기서열 정보의 해독 후 어떠한 microenvironment가유전자를 발현시키는지 분석하는 기술), NGS

시간에 따라 현미경 내 실험 결과를 분석하여 컴퓨터에 저장하는 자동기계

개별화된 인체 시스템을 분석하기 위해선 Mechanical 데이터가 필요하다.ARCH 프로젝트는 일반적인 물성값을 바탕으로 개인별로 tuning하는 과정이다.

<출처 : Experimental and computational analyses reveal that environmental restrictions shape HIV-1 spread in 3D cultures>

무엇이 발전되었고 한계에 부딪혔는가? (1) 바이오메디컬분야의 현재

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모델링을 이용한 바이오실험, 표현방법을 알아본다.

현재의 한계점

1. 시스템을 구성하는 대상 요소의 환경(environment)을 모델링하는 데에 어려움을 겪고 있다.

2. Perturbation에서 multi-factor perturbation에 대해 rewiring 실험을 하는 것이 아직 어렵다.

3. 개별화 데이터를 해석하는 것이 아직 어렵다.

4. 디지털트윈을 실현하는 데에 있어 real time, dynamically recalibrating 요소를 구현하지 못했다.

바이오메디컬지식

(Text Book)

실험

데이터 해석 모델링 실험 결과표현/모델완성

모델링

바이오메디컬 지식에 대한“모델링“은 바이오메디컬 지식을

발전시킬 수 있다.

Multi-factor-

perturbation 에 대한

실험방법, 모델링이 부족하

다.

개별화 데이터 해석 기술이

부족하다.

시스템을 구성하는 대

상 요소의

environment를 구현

하는 것에 어려움을 겪

고있다. (공간특성 반영)

완성된 모델을 디지털트윈으로

실현하는 데에 있어 real-

time, dynamically re-

calibrating 기술이 부족하

다.

<출처 : Liesbet Geris 교수발표자료 ppt>

무엇이 발전되었고 한계에 부딪혔는가? (1) 바이오메디컬분야의 현재

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(2) 모델링기술 분야의 현재

구현 순서에 따른 분류Top-Down Bottom-Up

Spatial(공간적) Network(네트워크)

실제와 행동이 비슷한 대략적인 모델(Crude Model)을 구현하고, 이 모델을 이용하여 데이터를 생성한다. 이 모델의 목적이 무엇인지 고민 후 각 요소에 대한 세부사항을 추가해 나간다.

출력입력 대략적인 모델

시스템의 전반적인 구동부터 이해한다.모델이 어떠한 세부 사항이 있는지, 안에 각 요소들이 어떤 성질이 있는지를 알지는 못한다.

각 요소들에 대한 세부적 모델링을 함으로써시스템에 대한 더 깊은 이해가 가능하다.

모델링 전문가 인터뷰 내용BioQuant Juergen Pahle 박사

시스템의 각 구성요소에 대한 이해를 바탕으로 전체 시스템의 구동을 설명한다.각 요소들에 대한 자세한 정보를 알아가는 것부터 시작하여 각 요소들 간의 상호작용 등 스케일을 넓혀간다.

시스템을 구성하는 요소들에 각각에 대한 이해가 선행되어야 한다.

요소들간의 상호작용을 밝혀내고, 구조화를통해 전체 시스템에 대해 이해한다.

형태적인 분석과 거시적 수준에서의 상호작용을 다룬다.모델링 시 각 요소가 공간상에 어떻게 분포 되어있는지 파악하는것이 중요하다.

각 생화학 과정들을 분석한다.반응물들이 서로 어떻게 상호작용하는지,

조절 작용은 어떻게 되는지를 알아내는 것이 주요 목표이다.

관점에 따른 분류

두 분류에서 모두 양 기법을 섞어서 모델링하는 경우가 많다.

서로 다른 시스템 / 모델을 섞을 때 필요한 것이 인터페이스(Interface)이다.

생체 시스템을 모델링하기 위해서는 여러가지 방법들과 용어들이 사용된다. 독일 BioQuant의 Juergen Pahle 박사를 만나 모델링 기술 분야의 절차 및 어려운 점을 알아보았다.

모델링 기법은 다양하게 분류할 수 있습니다. 구현 순서와 관점에 따른 분류가 대표적이죠.

무엇이 발전되었고 한계에 부딪혔는가?

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모델링 전문가 인터뷰 내용BioQuant Juergen Pahle 박사

Hybrid Model모델링을 할 때에는 한 기법만 사용하는 것이 아니라, 여러가지를 복합적으로 사용한다.

상미분방정식(ODE), 셀룰러 오토마타(CA), 마코프 과정(Marko Process)등의 기법이 사용된다.

셀룰러 오토마타(CA)의 특징 각 요소(cell)의 위치가 고정되어 있기 때문에 공간 정보를 저장하기에 좋고, 움직이는 공간에 대한 분석이 어렵다.각 요소 안에 무엇이 들어있는지 알 필요가 없으며 요소들 사이의 밝혀진 상호작용을 바탕으로 시스템의 큰 스케일에서 작동을 알고 싶을 때 사용한다.

상미분방정식(ODE)의 특징 움직이는 공간, 시간에 따른 분석을 할 때 용이하다. 각 요소에 무엇이 들어있는지 알아야 상미분방정식을 통한 모델링이 가능하다.

CA는 Top-Down 모델링 방식의 대표적인 예시이고, ODE는 Bottom-Up 방식에서 자주 사용된다. 이 두가지 기법을 모두 사용하면 각자의 장점을 살리면서 모델링이 가능하다.이 경우 ODE로 생성된 정보를 바탕으로 CA 각 요소 안에서 일어나는 일을 반영한다.

동기화(Synchronize)서로 다른 두 시스템/모델을 합치거나 다른 수준(level)의 시스템을 합칠 때 각 시스템끼리 동기화를 해줘야 한다.각 요소 간의 상호작용 등을 조절하는 것이 예시이다. 이것이 가장 난이도가 높다고 한다.

모델링에 사용되는 용어 정리

Q.인공장기 개발을 위한 모델링을 할 때 어떻게 접근해야 할까요?

여러가지 방법이 있겠지만, CA를 이용한 Top-Down 모델링 방식을 기준으로 말씀드리겠습

니다. 각 요소가 공간 상에 어떻게 배열되어 있는지 등의 구조를 파악하고 이를 토대로 실제

시스템과 동일한 입력/출력 특성을 갖는 대략적인 모델을 만듭니다. 그 후 모델을 구성하고

있는 각 요소들을 세밀하게 조정(refine) 합니다. 가령, 다른 세포 종류에 대해서는 물질과의

상호작용이 다른 확률로 작용한다던지요. 이러한 과정을 실제 시스템과 동일한 작동을 할 때

까지 반복합니다.

Q.인공장기를 실제로 모델링 하는 방법이 구체적으로 어떻게 되나요?

어떠한 장기를 모델링하기 위해서는, 그 장기가 어떤 세포로 이뤄졌는지를 알아야 하겠죠. 어

떤 종류의 세포인지, 어떤 군에 속하는지 등이요. 또한 그것들이 어떻게 행동하는지를 분석해

야 합니다. 이때 ODE, CA, Cellular Potts 방법 등이 사용됩니다. 이를 토대로 실제 시스템

과 동일하게 작용하는 모델을 제시합니다. 이때, 실제 시스템과 동일한 결과를 갖도록 하는

변수 값을 찾기 위해 최적화나 추계적 시뮬레이션 방법이 사용됩니다. 이 또한 마찬가지로 실

제 시스템과 동일한 작동을 할 때까지 적절한 변수 값을 찾아야 합니다.

Top-Down 방식과 Bottom-Up 방식이 대표적 모델링 접근 방법입니다. 모델링을 하기 위해서는 다양한 기법들을 함께 사용해야 합니다.

표준화(Standardization)모델링을 하기 위해서는 여러가지 코딩 언어나 알고리즘들이 사용된다. 연구자들은 각자 다른 언어와 모델을 사용하기 때문에, 다른 연구자의모델을 해석하기 어려운 경우가 많다. 따라서, 정형화된 틀이나 규칙을 따라 모델을 만들도록 하여 공유하기 용이하게 하는 과정이 표준화이다.

(2) 모델링기술 분야의 현재무엇이 발전되었고 한계에 부딪혔는가?

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모델링 절차 개요

1. 모델링 할 대상 및 목적 선정

3. 목적에 맞는 모델 선별

2. 실험 전문가(experimentalist)들이 대상에 대한 선행 지식 제공

모델링을 하기 위해서는 시스템에 대한 이해가 선행되어야 한다. 시스템의 동작을 관장하는 방정식이나특성들이 대표적인 예시이다. 실험 데이터들 또한 중요하다. 필요한 지식은 서적 혹은 선행 연구로 찾는다. 그렇지만, 모델링을 하다 보면 데이터가 충분하지 않은 경우가 많다.

이 경우 실험 전문가들이 새로운 실험을 하여 데이터를 제공한다. 유전자 염기서열 분석 등 기술이 굉장히 발달해 활발하게 실험이 진행되고 있다.

어떤 대상을 모델링할 지 정해야 한다. 또한, 무슨 목적을 위해 만드는 모델인지를 구체적으로 정해야 한다. 후에 모델링에 필요한 데이터, 기법이 목적에 따라 확연히 달라지기 때문이다.

실험 전문가들이 대상에 대한 생물학적 지식 및 아이디어를 제공한다. 실험 전문가들은 모델링을 통해 대상이 어떤 반응을 일으키는지 세부적인 사항을 밝혀낸다.모델링 전문가들과 실험 전문가들이 긴밀하게 협력해 윈윈(win-win) 관계를 만드는 것이 중요하다.

목적에 따라 어떠한 특성을 얼마나 자세하게 구현할지가 달라진다. 예를 들면, 혈액이 응고되는 과정을 모델링하기 위해서는 어떠한 물질이 조절 과정을 거치는 지만 파악하면충분하다. 이 경우 공간적 특성을 고려할 필요는 없다. 물질들 간의 조절 과정만 결과로 얻으면 되기 때문이다. 또한, 어느 수준(Level)까지 모델을 구현해야 하는지 정해야 한다. 가령, 심장 세포를 모델링할 것인지, 심장의 일부분을 할 것인지, 심장 전체를 모델링을 할 것인지에 따라 모델링 변수가 달라지기 때문이다. 따라서 모델링을 통해 무엇을얻고 싶은지를 확실히 하여 맞는 모델링 기법을 정해야 한다(목적 지향 모델링).

생물학적 지식, 실험 데이터 제공

대상에 대한 모델, 반응에 대한 원리 밝힘

모델링 전문가실험 전문가

또한, 모델링에는 항상 환경(environment)의 불확실성(uncertainty)이 존재한다. 생체 과정은 대부분 추계적(확률적)으로 행동하기 때문이다. 따라서 모델링 시 이 점을 항상고려하여 진행해야 한다. 모델을 결정적(deterministic)으로 진행할 것인지, 추계적(probabilistic)으로 진행할 것인지는 대상 시스템과 목적에 따라 달라진다.

모델링을 위해서는 실험전문가들과 함께 일해야 하며, 실험 결과를 잘 설명할 수 있는 모델을 찾아야 합니다.

모델링 전문가 인터뷰 내용BioQuant Juergen Pahle 박사

(2) 모델링기술 분야의 현재무엇이 발전되었고 한계에 부딪혔는가?

Page 43: BPM : 71 Status : Healthy · 2019-11-21 · 탐방배경 1196일 장기이 )을받기 위한 평균 대기 기간 2016년 기준 국내 장기이 )자의평균 대기 기간은 간장1776일,

4. 다양한 모델링 기법으로 모델 구현

5. 실제 실험 데이터와 같을 때까지 모델링 변수 조절(반복)

완성된 모델은 실험 결과를 잘 설명할 수 있어야 한다. 모델링에는 다양한 변수들이 존재한다. 변수 값들을 조정함으로써 실험 결과와 맞는 모델을 만들 수 있다. 변수를 실험 결과와 맞추기위해서는(fitting) 최적화가 필수적이다.

앞서 살펴보았던 모델링 기법들을 사용해 모델을 구현한다. 이때, 과정 3.에서 정했던 목적과 모델 방향에 맞게 모델링 기법을 사용한다.

가장 많이 사용되는 모델링 기법의 추세는 Top-Down과 Bottom-Up 접근을 모두 사용하여 Hybrid model을 적용하는 것이다. 생체 시스템은 시간과 공간에 따라 특성이 변하고, 세포가 움직이는 경우가 많이 때문에 ODE와 CA를 함께 사용하는 경우가 많다. 대표적으로, BioQuant에서는 상처가 아무는 과정을 모델링 하는 연구할 때 CA로 세포의 위치를 구현한 뒤 ODE를 사용해 물질들의 이동을 모델링했다고 한다.

또한, 이러한 모델링 기법을 사용할 때 표준화를 고려하여 진행해야 한다. 많은 연구자들이 함께 모델을 개선하기 위해서 필요한 과정이다. 최근에는 표준화 모델링 툴인 SBML(Systems Biology Markup Language)가 개발, 발전되며 사용되고 있다고 한다.

SBML 문법의 간단한 예시. <출처 : SBML 공식 홈페이지 http://sbml.org >Cellular Automata

𝑎1𝑑𝑥(𝑡)

𝑑𝑡+ 𝑎2𝑥 𝑡 = 0

𝐹𝑑𝑦

𝑑𝑡, 𝑦, 𝑡 = 0

Ordinary DE

Hybrid Model

최적화 방법에는 다양한 방법들이 존재한다(경사하강법 등등). 어떠한 방법을 사용하느냐에 따라 변수 값들이 달라지므로, 다양한 방법을 사용하여 실험 결과를 가장 잘 설명할 수 있는 변수 값을 찾아야한다. 이 과정을 반복하여 변수 값을 찾아낸다.

복잡한 함수에서는 최적화가 더욱 복잡해진다.최적화 방법에 따라 결과가 달라진다.

<출처 : 위키피디아 ‘Mathematical optimization’>

모델링 전문가 인터뷰 내용BioQuant Juergen Pahle 박사

(2) 모델링기술 분야의 현재무엇이 발전되었고 한계에 부딪혔는가?

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다른 시스템 혹은 다른 수준의 모델과 결합한 모델을 만들기 위해서는 동기화(synchronization)이 필요하다. 각각의 모델에 또 다른 외부 요인이 작용하는 것이므로, 모델 조건을 조정하고 변수 최적화를 다시 하거나 경우에 따라서는 각 모델을 처음부터 손봐야 할 수도 있다.

6. 다양한 수준, 다른 시스템과 결합된 모델을 만들기 위해서는 동기화 진행

COPASI의 사용 모습

COPASI는 다양한 최적화 방법을 제공한다.어떠한 최적화 방법을 써야하는지는 대상과 모델에 따라 달라지기 때문에 복잡해질 수가 있다. 따라서 COPASI와 같은 시뮬레이션 툴은 굉장히 중요하다.

7. 모델 적용

완성된 모델은 실험 결과를 더욱 잘 설명할 수 있다. 예를 들어, 실험 전문가들이 암을 억제하는 A라는 물질을 찾았다고 하자. 모델링 전문가들은 실험전문가가 제공한 지식을통해 A라는 물질이 어떻게 암을 억제하는지, 그 조절 과정을 모델링한다. 그 결과, 암 억제 과정에 대한 더 깊은 이해를 통해 실험 전문가들 또한 새로운 물질을 찾을 수 있다.

모델링은 실험 전문가들이 겪는 시간/공간적 제약 또한 해결해준다. 세포 배양 시 수명이 길지 않아 결과 관찰이 어려운 경우가 많다. 세포의 이동을 관찰하고자 할 때 특정 환경을 조성하기 어려울 수도 있다. 이를 모델링을 통해 해결할 수 있다. 원하는 시간 대에 원하는 위치의 결과는 어떻게 될지 예측 가능하다.

생체 모델링을 통해 생물 분야가 겪고 있는 다양한 문제점을 해결할 수 있으며, 모델링 과정에서 사용할 수 있는 적절한 시뮬레이션 툴(Tool) 또한 중요하다.

<출처 : COPASI 공식 홈페이지 http://copasi.org>

모델링 전문가 인터뷰 내용BioQuant Juergen Pahle 박사

(2) 모델링기술 분야의 현재무엇이 발전되었고 한계에 부딪혔는가?

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모델링 시 겪는 어려움 모델링 시 겪는 여러가지 어려운 점들이 있다.

데이터의 부족

Hybrid Method 구현

동기화(Synchronize)

표준화(Standardization)

모델링 전문가 Frederik Graw 교수식물 실험학자 Guido Grossman 박사모델링 전문가 Juergen Pahle 박사

대상 시스템을 모델링하기 위해서는 적절한 모델을 선정해야 한다. 모델링 기법을 적용하는 데에 있어 필수적인 지식들은 선행 연구, 혹은 추가 연구로부터 얻어야 한다. 복잡한 시스템을 모델링하기 위해서는 데이터가 많이 필요한데, 일반적으로 데이터가 충분하지 않은 경우가 많다. 이 경우 대상 시스템을 더 잘게 쪼개 모델링 전문가와 실험 전문가들이 함께 대략적인 모델을 만들고, 모델로부터 데이터를 얻고, 실험 방향을 잡은 뒤 모델을 다시 고쳐 나가기도 한다.

CA 모델, ODE 모델 각각을 구현하는 방법은 정형화 되어 있다. 하지만, 각각의 방법의 장단점이 존재하기 때문에 두 방법을 결합하여 모델링하는Hybrid Method가 사용된다. 이는 곧 모델의 복잡도가 높아짐을 의미하기 때문에 구현 및 분석에 있어 어려워진다.

다른 두 시스템을 한 모델로 만들어야 하는 경우도 있다. 예를 들면, 심혈관계를 모델링하기 위해서는 심장과 폐의 모델을 합쳐야 할 수도 있다. 두 모델이서로 상호작용하므로, 독립적인 두 모델을 상호작용까지 고려하여 한 모델로 만들어야 한다. 이 과정에서 복잡도가 굉장히 증가한다. 각각의 모델을 합칠때 동기화 문제를 해결하면 더 복잡한 시스템을 모델링하는 것도 가능하다.

복잡한 모델링을 할 때는 다양한 사람들이 협업해야 한다. 경우에 따라서는 다른 사람이 만든 모델을 발전시켜 사용할 수도 있다. 이때 표준화가 필요하다. 향후 효율적인 연구를 위해 현재 이미 구현된 모델들을 표준화하려는 노력이 필요하다.

생체 모델링을 위해서는 실험 전문가와 모델링 전문가가 긴밀

히 소통하는 것이 중요하다. BioQuant에서 Juergen

Pahle 박사의 도움으로 실험 전문가와 모델링 전문가가 어

떻게 소통하고 연구를 진행하는지 배울 수 있었다.

전문가들의 협업을 배우다

모델링 전문가 인터뷰 내용BioQuant Juergen Pahle 박사

(2) 모델링기술 분야의 현재무엇이 발전되었고 한계에 부딪혔는가?

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모델링의 개별화 모델을 어떻게 개별화 할 수 있을까?

(2) 모델링기술 분야의 현재무엇이 발전되었고 한계에 부딪혔는가?

개별화된 데이터 이용 모델의 해상도 높이기

(예시) 사람의 심장을 모델링할 때 심장의 물성 값을 사람들의 평균값을이용한다. 개별화를 하려면 특정 사람의 물성 값을 사용해야 한다.

일반적인 모델일반적인 데이터 일반적인 결과값

일반적인 모델개별화된 데이터 개별화된 결과값

연구에 사용

의료에 적용

일반적인 모델에 개인의 데이터를 넣어야 하므로 모델이 임의의 데이터를 넣어도 잘 작동하도록 만들어야 한다.

또한, 개개인의 데이터 베이스를 잘 구축해 놓아야 효율적으로 모델링할수 있다. (ARCH 프로젝트)

모델이 어떠한 데이터에도 적합하게 작동하도록 구현

개개인의 정보를 데이터 베이스화 하여 구축하기

모델링 전문가 인터뷰 중

Systems Biology IrelandWalter Kolch 교수

목적 지향 모델링을 성공하면, 개별화는 그리 어렵지 않을 것입니다.

2가지 관점에서 개별화를 진행할 수 있다.

낮은 해상도모델

데이터

개별화된 모델

개인의 데이터

+

개인의 목적

구현한 모델

+

=

(예시) 심장의 구조적 특징을 파악하기 위해 구현한 모델에 유전자로 인한특성을 추가하고 싶다면, 모델의 해상도를 유전 정보까지 높여야 한다.

모델의 해상도를 높일 때 다른 시스템과 결합해야 할 수도 있으므로, 동기화와 표준화를 고려해야 한다.

해상도가 높은 모델에는 그에 맞는 데이터가 들어가야 하므로, 모델링목적에 맞는 데이터를 가공하는 기술도 중요하다.

동기화와 표준화에 특히 유의하여 모델링하기

해상도에 맞게 데이터 가공하기

높은 해상도모델

데이터

개인의 목적

개인의 목적

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컴퓨터 모델 설계 및 시뮬레이션 기술이 발전하면서, 이에 대한 연구 결과를 직접적으로 이용한 장치

의 설계 및 개발이 이루어지고 있다. 그러나, 생체 모델링의 경우 생명과 직결되기 때문에 신뢰도에 대

한 평가가 더욱 엄격하다. 보편적으로는 모델링을 통한(in silico) 결과를 바탕으로 동물 실험, 임상 평

가 등의 실험 과정을 거쳐 실제로 사용되는 경우가 많다. 생체 모델링에서도 절차 감소를 위하여 모델

의 신뢰도를 높이는 것은 매우 중요하다.

신뢰도 (Credibility)

FDA의 모델링 연구 보고 지침서

FDA(Food and Drug Administration, 미국 식품의약국)는 2016년 9월, 컴퓨터 모델링 연구 보고에 대한 자세한 기준이 포함된 지침서를 발행하였다. 이미 많

은 연구가 이루어져 있는 유체역학을 기반으로 하는 장치(ex. 심실 보조 장치), 전자기 및 광학을 기반으로 하는 장치(ex. 자기공명 고주파) 등은 비교적 쉽게 컴

퓨터 모델 설계 및 시뮬레이션 연구 만으로 의료 장치 및 설계를 지원 받을 수 있다.

VVUQ(Verification, Validation, Uncertainty Quantification)

실제 시스템

컴퓨터 모델 수학적 모델

Verification

Representation

Validation

&

Prediction

확인 (Verification)

컴퓨터 모델이 수학적 모델을 정확하게 해석할 수 있는가?

검증 (Verification)컴퓨터 모델이 얼마나 실제 시스템에 잘 적용되는가?

불확정성에 대한 정량적 분석 (Uncertainty Quantification)파라미터나 가정의 불확정성이 시뮬레이션 결과에 얼마나 영향을 미치는가?

(3) 모델링 기술의 적용무엇이 발전되었고 한계에 부딪혔는가?

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무엇이 발전되었고, 무엇이 한계에 부딪혔는가?

의료 기술로의 적용3D 이미징

현재는 의사들이 주로 2D 이미지를 통해 질병을 진단하고 분석한다. 모델링

기술을 통한 3D 이미징이 의료 기술에 접목 된다면, 보다 정확한 위치와 값을

파악할 수 있고 정밀한 진단이 가능해질 것이다.

Ex. 모델링을 이용한 심혈관 3D 이미징

VR 기기가상 현실 (VR)이란, 컴퓨터 모델링 등을 이용하여 실제와 유사하지만 실제가

아닌 특정한 환경이나 상황을 말한다.

<Rebecca Gosling 박사 인터뷰 중>

<John Fenner 박사 인터뷰 중>

GAIT Analysis (보행 분석)

동요시(Oscillopsia) 체험 VR 기기 VR 심혈관 진단 장치

이처럼 모델링을 이용한 VR 기술은 의사가 환자의 상황에서 질병을 체험할

수 있게 하거나, 보다 정확한 진단을 내리는 데에 도움을 줄 수 있다.

눈동자가 의지와 상관 없이 흔들리는 질병인동요시 환자가 바라보는 시야를 체험할 수 있다.

손짓으로 혈관 3D 이미지를 회전시키고 선택하는 등의 동작을 할 수 있다.

출처 : “Simulation of Oscillopsia in Virtual Reality”, David Randall et al.

출처 : “Virtual Coronary Intervention: A Treatment Planning Tool Based Upon the Angiogram”, Rebecca C. Gosling et al.

<Claudia Mazza 교수 인터뷰 중>GAIT Analysis는 신체 역학 및 근육의

활동과 같은 신체 운동을 측정하는 인간

운동에 대한 체계적인 분석을 말한다. 설치

된 여러 대의 카메라를 통해 수집한 데이터

로 3D 공간에서의 센서의 움직임을 분석하

는 모델링 프로그램이 응용될 수 있다.

환자의 신체 지정된 위치에 센서를 부착함으로서 보행 자세를실시간으로 모델링할 수 있다.각 관절 및 뼈에 가해지는 힘의 크기를 측정할 수 있는 등 직접보행 자세를 진단하는 것보다 객관적인 진단이 가능하다.Real-time 디지털 트윈이 될 수 있도록 연구를 거듭하고 있다.

(3) 모델링 기술의 적용무엇이 발전되었고 한계에 부딪혔는가?

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보완해야 할 과학기술 이외의 요소에는 어떤 것이 있을까?

개인 정보 보호 연구자 사이의 협력과 활발한 학술 교류

병원과의 협업

기술 융합적 환경 조성

지속적인 연구 지원

(4) 과학기술 이외의 요소들무엇이 발전되었고 한계에 부딪혔는가?

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무엇을 가능하게 하는가? 바이오메디컬 분야의 발전 컴퓨팅 기법을 이용한 모델링은 바이오메디컬 분야 전반에 걸쳐 발전을 가져올 것이다.

바이오메디컬

기초생물연구: 세포 내부 분자간의 인과관계, 세포-세포 간 상호작용 등 다양한 생체프로세스에 있어 네트워크를 이해하고 어떤 작용과 조절로 프로세스가 이루어지는 이해할 수 있다.

치료보조도구 개발

: 의학적 치료를 함에 있어 치료기법의 개발이나 보조에 있어 도움이 되는 도구들을 개발할 수 있다.

약물 개발

: 특정 질병에 대한 반응성이 좋고 안정성이 높은 약물을 개발할 수 있다.

체내 삽입형 의료기구 개발

: 인공장기와 같이 실제 면역시스템과 인체 전체와 상호작용하는 체내 삽입형 의료기구를 개발할 수 있다.

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무엇을 가능하게 하는가? 바이오메디컬 분야의 발전 컴퓨팅 기법을 이용한 모델링은 바이오메디컬 분야 전반에 걸쳐 발전을 가져올 것이다.

TODAY FUTUREComputer

Laboratory

Animal

HumanComputer

Virtual Patient

Laboratory

Animal

Human

<출처 : Medical Device Innovation Consortium, Modeling and Simulation project>

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결론Conclude

탐방을

짓다

절차, 가능성, 한계 통합 모델

VPH in Korea 실현을 위한 모델

우리 연구의 의미

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절차, 가능성, 한계 통합 모델 디지털 트윈이 바이오메디컬 분야에 적용되기까지 구체적인 단계를 설계해보자

모델링에 필요한 배경지식 습득기존 지식/문헌 + 실험 데이터

측정 기술의 발전(전기 영동, PCR, Blotting 등)유전자 분석 기술의 발전(딥 시퀀싱, NGS 등)ARCH 프로젝트%동역학 특성을 분석할 수 있는 시계열 데이터의 부족개별화 데이터 해석의 어려움Multi-factor perturbation

모델링 방향 설정

잘 구축되어 있는 방법론(ex. Top-down, bottom-up)Middle point로의 수렴의 어려움

모델 구현

Multiple-objective 최적화Environment 구현의 어려움디지털 트윈에서 real-time 실현의 어려움dynamical recalibration 기술의 부족표준화(standardization)의 부족

구현 단계에서부터 계속 필요

모델링 기법 선정

현재 잘 구축되어 있는 model reduction 방법론Sensitive Analysis공간 특성 부여 가능

하이브리드(Hybrid) 기법의 어려움

반복을 통한 변수 최적화

COPASI와 같은 최적화 소프트웨어의 개발

복잡한 모델의 최적화최적화 툴을 제공하는 소프트웨어의 개발과 활용

서로 다른 모델의 동기화

인터페이스 기술의 발전Synchronizing 기술의 부족

검증

모델링 관련 검증지침서 개발의 시작 (ex. FDA 지침서)

모델링 관련 검증 지침서의 구체화 및 표준화

모델 적용바이오메디컬 분야로의 모델 적용

3D 이미징, VR기기, GAIT 분석, 측정기기 검증 장치

개인정보 보호, 병원과의 협업, 지속적인 연구 지원, 기술 융합적 환경 조성 활발한 학술 교류

목적 정하기

가능성

한계

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바이오메디컬과 M&S, 그리고 인공장기

시스템생물학을통한 발전

VPH Korea의 실현을 위한 모델

바이오메디컬

디지털트윈

Virtual Physiological Human in Korea의 실현

융합

사회적 요소

기술적 요소

병원과의 협업, 개인 정보 보호, 연구자 사이의 협력과 활발한 학술 교류,지속적인 연구 지원, 기술 융합적 환경 조성

바이오메디컬과 융합하기 위한가능성 극대화, 한계점 극복

절차,가능성,한계통합모델

인공장기 디자인, 적용, 적용 후 단계에서의 VPH

인공장기 디자인 과정 : 면역 시스템 시뮬레이션을 바탕으로 인공장기 설계및 약물선택, 개별적인 인공장기 디자인, 직접적인 임상실험 없이 디자인 실현

인공장기 적용 과정 : 모델링의 신뢰도를 바탕으로, 디자인된 인공장기 적용가능

인공장기 적용 후 과정 : 이식 후 인공장기와 신체 사이의 상호작용 분석(real-time)으로 위급 상황 대비 가능

->인공장기 및 장기이식 불균형 문제 해결

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우리 연구의 의미 바이오메디컬 분야의 혁신 생체모델링은 바이오메디컬 분야의 새로운 흐름으로 혁신적인 변화들을 가져올 것이다.

생체모델링 연구의 중요성 분석 및 피력

바이오메디컬 분야에서 생체모델링과 In-silico 기법의 중요성을 분석하여 이러한 기술들이 무엇을할 수 있는지 설명할 수 있으며 이 분야의 연구가시작될 수 있도록 정책결정자, 과학기술계, 미래연구자들에게 피력할 수 있다.

기술적 가능성과 한계 확인, 연구 가속화 사회적, 제도적으로 필요한 시스템 구축

현재 기술 수준과 방법, 한계를 확인함으로써 발전 가능성을 예측하고 파생 기술들에 대해 논의해볼 수 있으며 이러한

논의 과정을 통해 연구 방향성 설정이잘 이루어져 바이오메디컬 분야 자체의

연구 가속화를 가져올 수 있다.

정책결정자들과 연구자들간의 소통, 융합 연구를 위한 다른 분야 연구자들의교류, 실제 의료 현장으로의 적용을 위한 지침 등 생체모델링 연구가 잘 이루어지고 의미를 가지고 위해 필요한 사회적, 제도적 시스템을 구축할 수 있다.

Virtual Physiological Humanin Korea

전세계적으로 생체모델링은 아직 걸음마 단계에 있다.

아직 국내에서는 기술적 한계, 융합 연구가 어려운 환경적인 한계에 직면해 있지만,

빠르게 필요성을 인식하고 그 방법들을 배워 선두주자로 나아가야 한다.

생체모델링은 바이오메디컬 분야의 새로운 흐름이다.

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도움주신분들

가천대학교 길병원 심장내과 정욱진 교수님

KAIST 바이오및뇌공학과 조광현 교수님

서울대학교 2단계 바이오이종장기개발사업단 신준섭 교수님

한국기계연구원 나노자연모사연구실 이준희 박사님

KAIST 전기및전자공학부 김탁곤 교수님

KAIST 바이오및뇌공학과 김필남 교수님

National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering, Dr. Seila Selimovic

Max Planck Institute for Molecular Genetics, Prof. Hans Lehrach

BioQuant, University of Heidelberg, Dr. Frederik Graw

COS, University of Heidelberg, Dr. Guido Grossman

BioQuant, University of Heidelberg, Dr. Juergen Pahle

Biomech, GIGA Institute, University of Liege, Prof. Liesbet Geris

Systems Biology Ireland & Conway Institute, University College Dublin, Prof. Walter Kolch

Department of Infection, Immunity & Cardiovascular Disease, University of Sheffield, Dr. Andrew Narracott

Department of Infection, Immunity & Cardiovascular Disease, University of Sheffield, Dr. Rebecca Gosling

Department of Infection, Immunity & Cardiovascular Disease, University of Sheffield, Dr. John Fenner

Department of Mechanical Engineering, University of Sheffield, Prof. Claudia Mazza

BRET Research Fellow, University of Sheffield, Dr. David Randall

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“장기기증 줄고 그나마 철회까지”,주간경향, 2018.01.16

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“국방 모델링 시뮬레이션”, 김탁곤, 한티미디어, 2018

“인공 장기 바이오”, 미래유망기술 프로그램, 한국연구재단, 2017

Kye Rok Jun, Yeong Rak Seong, Tag Gon Kim, “A Cellular Automata Model of Activation Process in Ventricular Muscle”, 1994

“시스템 생물학”, 조광현, 홍릉과학출판사, 2013

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