Herausgeberbeirat

Adriano Aguzzi, Zürich Heinz Bielka, Berlin Falko Herrmann, Greifswald Florian Holsboer, München Stefan H. E. Kaufmann, Berlin Peter C. Scriba, München Günter Stock, Berlin Harald zur Hausen, Heidelberg

Springer Berlin Heidelberg New York Barcelona Hongkong London Mailand Paris Singapur Tokio

Detlev Ganten Klaus Ruckpaul (Hrsg.) gemeinsam mit Stephan A. Hahn und Wolff Schmiegel

Molekularmedizinische Grundlagen von hereditären Tumorerkrankungen

Mit Beiträgen von

Walter Back, Detlef K. Bartsch, Norbert Bornfeld, Elisabeth Fleischmann, Waltraut Friedl, Claus Garbe, Oliver Gimm, Timm O. Goecke, Heidi Hahn, Matthias Hahn, Pierre Hainaut, Wolfgang Höppner, Bernhard Horsthemke, Dieter E. Jenne, Matthias Jungck, Hildegard Kehrer-Sawatzki, Paul Kleihues, Wilhelm Krek, Winfrid Krone, Ernst Kubista, Christof Lamberti, Gudrun Langbauer, Dietmar R. Lohmann, Gabriela Möslein, Regina Möslinger, James Mueller, Elke Mueller, Hartmut P. H. Neumann, Hiroko Ohgaki, Eberhard Passarge, Peter Propping, Michael M. Ritter, Matthias Rothmund, Brigitte Royer-Pokora, Hans K. Schackert, Birgit Schittek, Martin Schreiber, Valerie Schumacher, Manfred Stolte, Bin Tean Teh, Andreas Unger, Teresa Wagner, Ralf Wienecke, Berton Zbar und Michael Zimmer

Mit 150 Abbildungen und 90 Tabellen

i Springer

Prof Dr. Detlev Ganten Prof Dr. Klaus Ruckpaul Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Robert-Rössle-Str. 10 l3122 Berlin-Buch

Priv.-Doz. Dr. Stephan A. Hahn Prof Dr. Wolf! Schmiegel Medizinische Universitätsklinik Knappschaftskrankenhaus In der Schornau 23-25 44892 Bochum-Langendreer

ISBN 978-3-642-63219-8 ISBN 978-3-642-56889-3 (eBook) DOI 10.1007/978-3-642-56889-3

Die Deutsche Bibliothek - CIP-Einheitsaufnahme Molekularmedizinische Grundlagen von hereditären Tumorerkrankungen I Hrsg.: Detlev Ganten; Klaus Ruckpaul. - Berlin; Heidelberg; New York; Barcelona; Hongkong; Landon; Mailand; Paris; Singapur; Tokio: Springer, 2001

(Molekulare Medizin) ISBN 978-3-642-63219-8

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© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2001 Ursprünglich erschienen bei Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York 2001 Softcover reprint of the hardcover 1st edition 2001

Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Y'lerk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der \Varenzeichen­und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften.

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Herstellung: PRO EDIT GmbH. 69126 Heidelberg Umschlaggestaltung: design & production, 69121 Heidelberg, unter Verwendung einer Abbildung von Volker Brinkmann (Semidünnschnitt eines Dünndarmpräparates mit Karzinommetastasen (rot)). Satz: K+V Fotosatz GmbH, 64743 Beerfelden-Airlenbach

Gedruckt auf säurefreiem Papier SPIN 10712390 27/3130/göh-5 4 3 2 1 0

Vorwort

Die folgenden drei Bände aus dem Themenbereich der Molekularen Medizin sind den Tumorerkran­kungen gewidmet: den hereditären und den nicht hereditären Tumoren sowie den hämatologischen Neoplasien. Die Bedeutung maligner Erkrankun­gen lässt sich unter anderem daran ermessen, dass sie auf dem Weg sind, die bisher in der Mortali­tätsstatistik an erster Stelle stehenden Herz-Kreis­lauf-Erkrankungen zu verdrängen. Schätzungen ge­hen davon aus, dass etwa im Jahr 2010 die Krebs­erkrankungen weltweit die Todesursachenstatistik anführen werden, trotz gegenwärtig rückläufiger Tendenzen in den USA, wie eine aktuelle Krebssta­tistik zeigt. Beispielsweise erkranken allein in Deutschland jährlich 45000 Frauen an Brustkrebs, 19000 Frauen sterben jährlich daran.

Biowissenschaftler verschiedener Disziplinen be­schäftigen sich seit vielen Jahrzehnten mit der Su­che nach den Ursachen der Krebsentstehung. Diese reichen von Viren über chemische kanzerogene Ver­bindungen bis zu energiereichen Strahlen. In Ab­hängigkeit vom theoretischen Ansatz wurden durch zellbiologische, biochemische oder immunologische Experimente pathologische Veränderungen ausge­macht und eine immense Datenfülle gesammelt. Mit der Umsetzung der neuen Daten in neue thera­peutische Strategien stehen wir allerdings erst am Anfang. Daher beschränken sich auch heute noch die therapeutischen Maßnahmen überwiegend auf klassische Verfahren, nämlich den Tumor operativ zu entfernen, durch Bestrahlung oder durch chemo­therapeutische Behandlung die bösartigen Zellen zu zerstören oder die verschiedenen Methoden zu kombinieren. Allen diesen Maßnahmen ist eines ge­meinsam: die fehlende Selektivität, z. T. erhebliche Nebenwirkungen und die bisher unbefriedigende Erfassung von Metastasen. Alle Versuche, aus der Ursachenforschung wirksame Behandlungsstrate­gien abzuleiten, haben bisher nur zu unbefriedigen­den Therapieerfolgen geführt.

Erst die Erschließung der genetischen Ebene durch die Molekularbiologie hat dazu beigetragen, mehr Licht in das komplizierte Ursachengeflecht

von bösartigen Erkrankungen zu bringen. Der ers­te Band dieser "Trilogie" beschäftigt sich mit here­ditären Krebserkrankungen. Wir wissen heute, dass der Krebsentstehung Genveränderungen zu­grunde liegen, die Körperzellen so verändern, dass diese unkontrolliert wachsen bzw. auch Tochter­geschwülste ausbilden. Finden sich solche Krebs­genveränderungen auch in den Keimzellen, kann der betroffene Patient das Risiko, Krebs zu bekom­men, an seine Nachkommen weitergeben.

Aufgrund der bisher unbefriedigenden Möglich­keiten, Krebs zu behandeln, haben nicht zuletzt bei Patienten mit einem bekannten erblichen Krebsrisiko Präventivmaßnahmen bzw. die Früh­diagnostik einen hohen klinischen Stellenwert. Das schließt die klassischen Vorsorgeuntersuchungen ebenso ein wie die neuen gendiagnostischen Ver­fahren zur Erkennung von Personen mit einem erblichen Krebsrisiko (Risikopersonen). Die Ent­schlüsselung des menschlichen Genoms bedeutet deshalb für die Weiterentwicklung damit verbun­dener Techniken einen erheblichen Entwicklungs­schub. Mit der Entschlüsselung der menschlichen Erbsubstanz durch das "Human Genome Project" (eine internationale Forschungsinitiative zur Auf­klärung des menschlichen Genoms, an der alle be­deutenden Industriestaaten wie USA, Japan, Eng­land, Frankreich, Deutschland u. a. beteiligt sind) und Celera Genomics (eine mit der Sequenzermitt­lung des Humangenoms befasste amerikanische Firma) wurde für die Biowissenschaften ein Mei­lenstein gesetzt.

Nach der Entschlüsselung des humanen Genoms stehen jetzt zunehmend die Erforschung der Funk­tion der Gene (functional genomics) sowie die Un­tersuchung der Genaktivität (expression profiling) im Vordergrund. Dadurch wird erwartet, dass sich in naher Zukunft auch entscheidende neue Einbli­cke in das Ursachengeflecht der Tumorentstehung ergeben werden. Darüber hinaus können jetzt eine Vielzahl neu identifizierter Gene hinsichtlich möglicher, für die Tumorentstehung kausaler Gen­veränderungen und Mutationen untersucht wer-

VI Vorwort

den. Bei all diesen Bemühungen scheint nach heuti­ger Einschätzung den Biochips eine Schlüsselrolle zuzukommen, da sie in hohem Maß parallele Ana­lysen ermöglichen, wodurch sich der "experimen­teile Durchsatz" dramatisch steigern lässt. Ange­sichts der 30000-140000 geschätzten Gene bedeutet dies dennoch eine ungeheure Forschungsaufgabe.

Biochips sind briefmarken- oder daumen nagel­große Plättchen aus Glas oder Kunststoff, auf de­nen mehrere 1000 DNA-Stränge aufgetragen und für verschiedene gendiagnostische Untersuchungen verwendet werden können. Um beispielsweise ge­netische Defekte bei einem Patienten zu diagnosti­zieren, werden eine Vielzahl verschiedener ein­strängiger Genabschnitte auf den Chip auf­gebracht. Der zu analysierende Genabschnitt wird dabei zunächst mit Hilfe der Polymerasekettenre­aktion (PCR) aus Patientenzellen in Form der dop­pelsträngigen DNA in ausreichender Menge iso­liert. Diese DNA wiederum stellt die Matrize zur Herstellung einer komplementären, einzels trän gi­gen, mit Fluoreszenzfarbstoffen markierten Probe für die Chiphybridisierung dar. Dies geschieht bei­spielsweise durch eine In-vitro-Transkription mit­tels der T3- oder der T7-Polymerase. Während des Hybridisierungsvorgangs binden die markierten Sonden in Abhängigkeit von ihrer Komplementari­tät mehr oder weniger stabil an die sich auf dem Chip befindlichen Zielsequenzen. Dabei bindet bei perfekter Übereinstimmung mehr Probe an die Zielsequenz als bei imperfekter Übereinstimmung aufgrund einer Abweichung zwischen beiden Se­quenzen. Mögliche Defekte können so erkannt werden. Die Auswertung erfolgt durch Scanner, die aufgrund der hohen Auswertungsgeschwindigkeit innerhalb kurzer Zeit die Analyse einer großen Zahl von Proben erlauben. Die Chips können durch die Möglichkeit, die Matrix sehr spezifisch auszustatten, für eine große Zahl von Fragestellun­gen eingesetzt werden. Bestimmte Firmen bieten bereits Chips (z. B. Affymetrix) an, die bei der Er­kennung von Gendefekten in der Krebsforschung eingesetzt werden können.

Ein weiterer Hinweis dafür, dass die molekular­genetischen Fortschritte auch die Tumortherapie erheblich beeinflussen werden, zeigt sich in der Tatsache, dass heute die Mehrzahl der experimen­tellen Gentherapieversuche nach einer statistischen Erhebung des NIH RAC (National Institutes of He­alth Recombinant DNA Advisory Committee) bei Tumorerkrankungen durchgeführt wird. Danach betreffen 67% von insgesamt 3S0 klinischen Gen­therapieprotokollen Tumorerkrankungen. Aller­dings stehen diese Bemühungen erst am Beginn.

Im Folgenden soll an einem Beispiel in exem­plarischer Weise gezeigt werden, dass trotz des Fehlens eines spektakulären Durchbruchs in der kausalen Krebstherapie durch eine gentherapeuti­sche Behandlung ermutigende Ergebnisse erzielt werden können. Es hat sich als möglich erwiesen, einen Mangel an bestimmten Genen oder ihr gänz­liches Fehlen durch Implantation gesunder Gene mit Hilfe von Genfähren auszugleichen.

1990 wurde der erste gentherapeutische Versuch in den USA an einer 4-jährigen Patientin durch­geführt, die an einem Adenosin-Desaminase-Man­gel litt. Dieser führt zu einer Immunschwäche (SCID = severe combined immunodeficiency). Die Implantation eines gesunden menschlichen Gens bei dieser Patientin führte zu einer Besserung des Krankheitszustands. Dieser erste Gentherapiever­such am Menschen zeigte die grundsätzliche Über­tragbarkeit eines Gens, ließ aber viele Fragen bezüglich der Wirksamkeit offen.

Unter Nutzung der Erfahrungen dieser ersten Gentherapie wurde kürzlich ein gentherapeutischer Versuch zur Behandlung eines Tumors durch­geführt, der erstmals die Stufe einer klinischen Prüfung erreicht hat. Mit der Auffindung von re­gulatorisch wirksamen Gewebshormonen mit wachstums- und proliferationsregulierenden Funk­tionen haben sich in den letzten Jahren Möglich­keiten ergeben, autonomes Tumorwachstum mit Hilfe gentechnischer Verfahren therapeutisch zu beeinflussen. Nach 10 Jahren intensiver For­schungsarbeit ohne einen bemerkenswerten thera­peutischen Durchbruch wurde im August 2000 von einem ersten gelungenen - wenn auch nicht un­umstrittenen - gentherapeutischen Experiment der Phase II auf der Grundlage einer , Vektor-gesteuer­ten Zellzerstörung' berichtet. Ansatzpunkt ist die Kenntnis, dass Tumorzellen nicht in der Lage sind, ein für normales Zellwachstum notwendiges Pro­tein, den Tumorsuppressor pS3, zu bilden. Dieses Protein hat die Aufgabe, das Zellwachstum zu kon­trollieren und in normalen Grenzen zu halten. Fehlt dieses Protein, wachsen die Tumorzellen un­kontrolliert. Mit Hilfe von gentechnisch veränder­ten Adenoviren (ONYX-OIS), die gesunde Zellen nicht angreifen, sich aber spezifisch in pS3-defi­zienten Tumorzellen vermehren, gelang es, Tumor­zeIlen spezifisch zu zerstören. Dieser neue Vektor wurde bisher an soliden Hauttumoren im Kopf­und Nackenbereich eingesetzt. Gleichzeitig wurde die chemotherapeutische Behandlung weiter­geführt. Die gentherapeutisch behandelten Patien­ten zeigten einen wenigstens SO%igen Rückgang der Tumorgröße gegenüber der nur mit Chemo-

therapie behandelten Kontrollgruppe. Tumore mit einem Durchmesser von 10 cm bildeten sich voll­ständig zurück. 5 Monate nach einer erfolgreichen Behandlung zeigte keiner der Tumoren eine Re­gression.

Dieses Beispiel verdeutlicht die Anstrengungen in der Krebsforschung mit Hilfe neuer Behand­lungsstrategien zu versuchen, eine der großen Gei­ßeln der Menschheit zu besiegen.

In 19 Beiträgen werden von ausgewiesenen Fachleuten auf dem Gebiet der Krebsforschung die molekularen Grundlagen von hereditären Tumoren dargestellt. Die dargestellten Geschwulsterkrankun­gen reichen vom Retinoblastom über das Melanom und das Brust- und Ovarialkarzinom bis zu Karzi­nomen von Pankreas, Niere und Prostata. Den gas­trointestinalen Tumorsyndromen ist aufgrund der weiten Verbreitung ein besonderer Abschnitt mit 5 Kapiteln gewidmet.

Vorwort VII

Die 5-Jahres-Überlebensrate für Kolon- und Rektumkarzinom beträgt nach einer aktuellen Sta­tistik in den USA, welche den Zeitraum von 1989-1996 umfasst, inzwischen dank Vorsorge und Verbesserung der operativen Techniken 60%. Ma­gen-, Ösophagus- und Pankreaskarzinom dagegen sind bei einer 5-Jahres-Überlebensrate mit 19%, 13% und 4% mit dem höchsten Risiko belastet.

Wie bei den vorausgegangenen Bänden möchten die Herausgeber den Autoren, dem Verlag, dem Hersteller und insbesondere der Redaktion "Bio­medizin " für die stets verständnisvolle und freund­liche Zusammenarbeit herzlich danken. Mit die­sem Dank möchten wir die Hoffnung verbinden, dass auch dieser Band aus dem Themenbereich der Molekularen Medizin eine interessierte Leser­schaft finden und die Entwicklung der Molekula­ren Medizin weiter befördern möge.

Berlin, im Frühjahr 2001 Die Herausgeber

Inhaltsverzeichnis

Allgemeine Aspekte

1.1 Tumorerkrankungen -Einführung aus genetischer Sicht Eberhard Passarge

1.2 Humangenetische Beratung bei erblichen Tumordispositionserkrankungen Matthias Jungck und Peter Propping

2 Retinoblastom .................... . Dietmar R. Lohmann, Bernhard Horsthemke und Norbert Bornfeld

3

8.3 Hereditäres nichtpolypöses kolorektales Karzinom (HNPCC) .......................... 330 Andreas Unger und Gabriela Möslein

8.4 Cowden·Syndrom und juvenile Polypose . . . . .. 350 Matthias Hahn, Walter Back und Hans K. Schackert

13 8.5 Peutz· Jeghers-Syndrom . . . . . . . . . . . . . • . .. 366 Dieter E. Jenne und Michael Zimmer

23 9 Li-Fraumeni-Syndrom ..........•..... 393 Paul Kleihues, Hiroko Ohgaki und Pierre Hainaut

10 Familiäres Pankreaskarzinom • . . . • . . . . .. 401 3 Familiäres Melanom . . . . . . . . . . • . • • • • . 43 Detlef K. Bartsch und Matthias Rothmund

Claus Garbe und Birgit Schittek

11 Multiple endokrine Neoplasien .•....... 423 4 Basalzellnävussyndrom .............. . 57 Michael M. Ritter und Wolfgang Höppner

Heidi Hahn

S Neurofibromatosen................. 87 Winfried Krone und Hildegard Kehrer-Sawatzki

6 Tuberöse Sklerose Ralf Wienecke

235

12 Familiäres Nierenkarzinom .........•.. 439 Hartmut P. H. Neumann, Oliver Gimm, Wilhelm Krek, Bin Tean Teh und Berton Zbar

13 Wilms-Tumor ...................... 471 Brigitte Royer-Pokora und Valerie Schumacher

7 Hereditärer Brust- und Eierstockkrebs .... 257 14 Familiäres Prostatakarzinom .....•..•.. 497 Teresa Wagner, Gudrun Langbauer, Regina Möslinger, Martin Schreiber, Elisabeth Fleischmann und Ernst Kubista

8 Gastrointestinale Tumorsyndrome

Timm O. Goecke und Brigitte Royer-Pokora

Historischer Abriss der molekularen Tumorforschung ....•....• 527

8.1 Histopathologische Differenzierung Sachverzeichnis .................•.•... 533 der Darmpolypen . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 285 James Mueller, Elke Mueller und Manfred Stolle

8.2 Familiäre adenomatöse Polyposis . . . . . . . . .. 303 Waltraut Friedl und Christof Lamberti

Autorenverzeichnis

Dr. WALTER BACK Universität Heidelberg Fakultät für Klinische Medizin Mannheim Pathologisches Institut Theodor-Kutzer-Ufer, 68135 Mannheim e-mail: walter.back@path.ma.uni-heidelberg.de

PD Dr. DETLEF K. BARTSCH Philipps-Universität Marburg Klinik für Allgemeinchirurgie Familiäre Pankreaskarzinome Nationale Fallsammlung Baldingerstraße, 35033 Marburg e-mail: bartsch@mailer.uni-marburg.de

Prof. Dr. NORBERT BORNFELD Universitätsklinikum Essen Augenklinik Hufelandstraße 55, 45121 Essen e-mail: bornfeld@uni-essen

Dr. ELISABETH FLEISCH MANN Universitätsklinik für Frauenheilkunde Allgemeines Krankenhaus der Stadt Wien Abteilung für Spezielle Gynäkologie Währinger Gürtel 18-20, A-I090 Wien, Österreich e-mail: elisabeth.fleischmann@akh-wien.ac.at

Dr. WALTRAUT FRIEDL Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Institut für Humangenetik Wilhelmstraße 31, 53111 Bonn e-mail: friedlw@meb.uni-bonn.de

Prof. Dr. CLAUS GARBE Universitätshautklinik Sektion für Dermatologische Onkologie Liebermeisterstraße 25, 72076 Tübingen e-mail: daus.garbe@med.uni-tuebingen.de

Dr. OLIVER GIMM Klinik für Allgemeinchirurgie Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Ernst-Grube-Str. 40, 06097 Halle

Dr. TIMM O. GOECKE Heinrich -Heine-Universität Medizinische Einrichtungen Institut für Humangenetik und Anthropologie Universitätsstraße 1, 40225 Düsseldorf e-mail: goecke@uni-duesseldorf.de

Dr. HElD! HAHN GSF Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit Institut für Pathologie Ingolstädter Landstraße 1, 85758 Neuherberg e-mail: heidi.hahn@gsf.de

Dr. MATTHlAS HAHN Universität Heidelberg Fakultät für Klinische Medizin Mannheim Pathologisches Institut Theodor-Kutzer-Ufer, 68135 Mannheim e-mail: Matthias.Hahn@path.ma.uni-heidelberg.de

Dr. PIERRE HAINAUT International Agency for Research on Cancer (rARC) 150 Cours Albert-Thomas, 69372 Lyon, Frankreich e-mail: hainaut@iarc.fr

Prof. Dr. WOLFGANG HÖPPNER Universität Hamburg Institut für Hormon- und Fortpflanzungsforschung Grandweg 64, 22529 Hamburg e-mail: wolfgan~hoeppner@gle.doc

Prof. Dr. BERNHARD HORSTHEMKE Universitätsklinikum Essen Institut für Humangenetik Hufelandstraße 55, 45121 Essen e-mail: b.horsthemke@uni-essen.de

Dr. DIETER E. JENNE Max-Planck-Institut für Neurobiologie Abteilung für Neuroimmunologie Am Klopferspitz 18A, 82152 Martinsried e-mail: djenne@biochem.mpg.de

XII Autorenverzeichnis

MATTHlAS JUNGCK Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Medizinische Klinik und Poliklinik I Sigmund-Freud-Straße 25, 53105 Bonn e-mail: m.jungck@uni-bonn.de

Dr. HILDEGARD KEHRER-SAWATZKI Universitätsklinikum Ulm Abteilung Humangenetik Albert-Einstein-Allee 11, 89081 Ulm e-mail: hildegard.kehrer-sawatzki@medizin.uni­ulm.de

Prof. Dr. PAUL KLEIHUES International Agency for Research on Cancer (IARC) 150 Co urs Albert-Thomas, 69372 Lyon, Frankreich e-mail: kleihues@iarc.fr

Dr. WILHELM KREK Friedrich -Miescher-Institut Maulbeerstraße 66, 4058 Basel, Schweiz e-mail: wilhelm.krek@fmi.ch

Prof. Dr. WINFRID KRONE Universitätsklinikum Ulm Abteilung Humangenetik Albert-Einstein-Allee 11, 89081 Ulm e-mail: winfrid.krone@medizin.uni-ulm.de

Dr. ERNST KUBISTA Universitätsklinik für Frauenheilkunde Allgemeines Krankenhaus der Stadt Wien Abteilung für Spezielle Gynäkologie Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien, Österreich e-mail: ernst.kubista@akh-wien.ac.at

Dr. CHRISTOF LAMBERTI Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Medizinische Klinik I Sigmund-Freud-Straße 25, 53105 Bonn e-mail: c.lamberti@uni-bonn.de

Dr. GUDRUN LANG BAUER Universitätsklinik für Frauenheilkunde Allgemeines Krankenhaus der Stadt Wien Abteilung für Spezielle Gynäkologie Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien, Österreich e-mail: gudrun.langbauer@akh-wien.ac.at

Priv.-Doz. Dr. DIETMAR R. LOHMANN Universitätsklinikum Essen Institut für Humangenetik Hufelandstraße 55, 45121 Essen e-mail: dr.lohmann@uni-essen.de

Priv.-Doz. Dr. GABRIELA MÖSLEIN Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Klinik für Allgemein- und Unfallchirurgie Moorenstraße 5, 40225 Düsseldorf e-mail: moeslein@uni-duesseldorf.de

Dr. REGINA MÖSLINGER Universitätsklinik für Frauenheilkunde Allgemeines Krankenhaus der Stadt Wien Abteilung für Spezielle Gynäkologie Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien, Österreich e-mail: regina.moeslinger-gehmayr@akh-wien.ac.at

Dr. ELKE MUELLER Technische Universität München Klinikum rechts der Isar Institut für Pathologie Ismaninger Straße 22, 81675 München

Dr. JAMES MUELLER Technische Universität München Klinikum rechts der Isar Chirurgische Klinik und Poliklinik Ismaninger Straße 22, 81675 München

Prof. Dr. HARTMUT P. H. NEUMANN Albert -Ludwigs-Universität Medizinische Universitätsklinik Abteilung Innere Medizin Hugstetter Straße 55, 79106 Freiburg im Breisgau e-mail: Neumann@mm41.ukl.uni-freiburg.de

Dr. HIROKO OHGAKI International Agency for Research on Cancer (IARC) 150 Cours Albert-Thomas, 69372 Lyon, Frankreich e-mail: ohgaki@iarc.fr

Prof. Dr. EBERHARD PASSARGE Universitätsklinikum Essen Institut für Humangenetik Hufelandstraße 55, 45122 Essen e-mail: humangenetik@uni-essen.de

Prof. Dr. PETER PROPPING Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Institut für Humangenetik Wilhelmstraße 31, 53111 Bonn e-mail: propping@mailer.meb.uni-bonn.de

Priv.-Doz. Dr. MICHAEL M. RITTER Medizinische Klinik Von-Bodelschwingh-Krankenhaus Schulstraße 11, 49477 Ibbenbüren e-mail: m.ritter@krankenhaus-ibbenbueren.de

Prof. Dr. MATTHlAS ROTHMUND Philipps-Universität Marburg Klinik für Allgemeinchirurgie Baldingerstraße, 35033 Marburg e-mail: rothmund@mai!er.uni-marburg.de

Prof. Dr. BRIGITTE ROYER-POKORA Heinrich -Heine-Universität Medizinische Einrichtungen Institut für Humangenetik und Anthropologie Universitätsstraße 1, 40225 Düsseldorf e-mail: royer@uni-duesseldorf.de

Prof. Dr. HANS K. SCHACKERT Technische Universität Dresden Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Abteilung Chirurgische Forschung Fetscherstraße 74, 01307 Dresden

Dr. BIRGIT SCHITTEK Universitätshautklinik Sektion für Dermatologische Onkologie Liebermeisterstraße 25, 72076 Tübingen e-mail: birgit.schittek@uni-tuebingen.de

Dr. MARTIN SCHREIBER Universitätsklinik für Frauenheilkunde Allgemeines Krankenhaus der Stadt Wien Abteilung für Spezielle Gynäkologie Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien, Österreich e-mail: martin.schreiber@akh-wien.ac.at

Dr. VALERlE SCHUMACHER Heinrich -Heine-Universität Medizinische Einrichtungen Institut für Humangenetik und Anthropologie Universitätsstraße 1, 40225 Düsseldorf

Prof. Dr. MANFRED STOLTE Klinikum Bayreuth Institut für Pathologie Preuschwitzer Straße 101, 95445 Bayreuth

Prof. Dr. BIN TE AN TEH Van Andel Research Institute 333 Bostwick NE Grand Rapids, MI 49503, USA e-mail: bin.teh@vai.org

ANDREAS UNGER

Autorenverzeichnis XIII

Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Klinik für Allgemein- und Unfallchirurgie Moorenstraße 5, 40225 Düsseldorf

Prof. Dr. TERESA WAGNER Universitätsklinik für Frauenheilkunde Allgemeines Krankenhaus der Stadt Wien Abteilung für Spezielle Gynäkologie Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien, Österreich e-mai!: teresa.wagner@akh-wien.ac.at

Dr. RALF WIEN ECKE Ludwig-Maximilians-Universität München Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie Frauenlobstraße 9-11, 80337 München e-mail: Ralf.Wienecke@LRZ.Uni-Muenchen.de

Prof. Dr. BERTON ZBAR Laboratory of Immunobiology Building 560, Room 12-71 NCI-Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland 21702, USA e-mail: zbar@ncifcrf.gov

MICHAEL ZIMMER The Wellcome Trust Centre for Human Genetics Roosevelt Drive Oxford OX3 7BN, UK e-mail: michael.zimmer@well.ox.ac.uk

Abkürzungen und Erläuterungen

AAPC Attenuierte (milde) Verlaufsform der API Activator protein 1, wichtiger Trans-familiären adenomatösen Polyposis kriptionsfaktor

Adenom Vom Epithelgewebe endokriner oder APC Adenomatous polyposis coli, adeno-exokriner Drüsen oder der Schleim- matöse Polyposis coli (synonym: haut des Magen-Darm-Trakts ausge- FAP: familiäre adenomatöse Polypo-hendes, primär benignes Neoplasma, sis). Das APC-Gen, ein Tumorsup-das maligne entarten kann pressorgen, kodiert für ein Protein,

Akzeptor- Rechte SpleißsteIle, am 3'-Ende des welches das Wachstum von Darmepi-spleißsteIle Introns liegend thelzellen steuert. Eine Keimbahnmu-

ALK Activin -receptor like kinase tation im APC-Gen führt zur familiä-

Allel Kopie eines Gens oder DNA-Sequenz ren adenomatösen Polyposis (FAP). Somatische Mutationen im APC-Gen

am gleichen Ort homologer Chromo-gehören zu den ersten genetischen

somen bzw. bestimmte Ausführung Veränderungen in kolorektalen Tu-

eines Gens, das in einer Population in mehreren Varianten vorkommt

moren

Allelverlust Verlust eines Allels, der z. B. in einem APC-Gen Gen für APC, auf Chromosom Sq21

Tumor als 2. Schritt eine ererbte Mu- lokalisiertes Tumorsuppressorgen.

tation (Keimbahnmutation) auf dem Keimbahnmutationen dieses Gens

anderen Allel freistellt und damit zu sind bei der familiären adenomatösen

einer Funktionsbeeinträchtigung ei- Polyposis (FAP) nachweisbar

nes Tumorsuppressorgens führt Sa-Reduk- Die Steroid-Sa-Reduktase katalysiert

Alteration Chromosomenveränderung tase die Konversion von Testosteron zu

Androgene Testosteron stellt den größten Anteil Dihydrotestosteron. Von den 2 Isofor-men der Sa-Reduktase dominiert der

der Androgene dar. Es wird in den Typ II (SRDSA2) in der Prostata. Das

Leydig-Zellen der Testes produziert. SRDSA2-Gen ist auf Chromosom Es zirkuliert überwiegend proteinge-2p23 lokalisiert

bunden (s. SHBG). Testosteron wird intrazellulär zu Dihydrotestosteron Arg Aminosäure Arginin reduziert ATM Menschliches Gen, das in mutierter

Androgen- Dihydrotestosteron und mit geringe- Form die Ataxia teleangiectatica ver-rezeptor rer Affinität Testosteron binden an ursacht

den Androgenrezeptor. Dieser lagert Autosomal- Gesetzmäßigkeit der Mendel-Verer-sich an die Androgenrezeptorelemen- dominanter bung: Die für die Erkrankung verant-te (ARE) der Zielgene an und be- Erbgang wortliche Erbanlage liegt auf den wirkt deren Transkriptionsaktivie- nicht geschlechtsgebunden vererbten rung. Das Androgenrezeptorgen ist Chromosomen (Autosomen), d. h. auf dem X-Chromosom im Bereich Männer und Frauen sind gleich häu-der Banden q ll-q 12 lokalisiert fig betroffen. Die Erkrankung kommt

Anlageträger Person, die eine bestimmte Krank- bereits dann zum Ausbruch, wenn heitsanlage von einem Familienmit- eine der paarig vorkommenden Erb-glied geerbt hat anlagen verändert ist (dominant)

XVI Abkürzungen und Erläuterungen

BC Brustkrebs auch als MTSI-Gen, pl6INk4a-Gen bHLH Basic helix-loop-helix: DANN-Bin- bezeichnet

dings domäne von Transkriptionsfak- ce Caenorhabditis elegans toren CEA Karzinoembryonales Antigen, Serum-

BMP Bone morphogenie protein tumormarker bp Abkürzung für Basenpaare, Einheit Centromer s. Zentromer

für DNA-Längenangaben CFS Cancer family syndrom: gehäuftes BRCAI Gen, das mit erhöhtem Risiko für Auftreten von Kolon-, Endometrium-,

Brust - und! oder Ovarialkrebs assozi- Ovarial-, Brust-, Magen- und Talg-iert ist. Es ist auf Chromosom 17q21 drüsenkarzinomen sowie Lympho-lokalisiert men in einzelnen Familien. Erstmals

BRCA2 Brustkrebsgen 2: Gen, das in mutier- wurde das CFS durch H. T. Lynch ter Form zum Brust- und Eierstock- 1971 beschrieben. Es wird organspe-krebs prädisponiert. Es ist auf Chro- zifisch in Manifestation auf das Ko-mosom 13qI2.3 lokalisiert Ion und in extrakolonische Manifes-

BRRS Bannayan -Ruvalcaba -Riley-Syndrom; tation unterteilt

autosomal-dominant vererbtes Syn- CGH Comparative genomic hybridization, drom, das in seiner Symptomatik im komparative (vergleichende) Genom-Wesentlichen durch Makrozephalie, hybridisierung, spezielle Untersu-rnentale Retardierung, multiple Li- chungstechnik zur Identifizierung pome und Hämangiome sowie durch von amplifizierten oder deletierten hyperplastische Darmschleimhautpo- Chromosomenabschnitten in Zellli-lypen gekennzeichnet ist. Das Cow- nien oder Geweben den-Syndrom und das BRRS können CHRPE Kongenitale Hypertrophie des retina-sieh in ihrer Symptomatik z. T. über- len Pigmentepithels; angeborene Ver-lappen und auch innerhalb einer Fa- änderung der Netzhaut, die bei etwa milie auftreten 85% der FAP-Patienten vorliegt

CA19-9 Serum tumormarker, beim Pankreas- c-Kit Protoonkogen, welches für eine trans-karzinom häufig erhöht membran öse Tyrosinkinase kodiert

CAG-Repeat Triplettwiederholungssequenz der Ba- Cosmide Spezielle, selbst replizierende Plasmi-sen CAG, Trinukleotidrepeat de, in die die cos-Sequenzen des

CAK cdk aktivierende Kinase Lambda-Phagen eingebaut wurden CALF Cafe-au-lait -Fleck und die daher in vitro in eine Pha-

CAPB Putativer Suszeptibilitätslocus für he- genproteinhülle verpackt werden

reditäres Prostatakarzinom und Ge- können. Cosmide sind Vektoren, in

hirntumoren auf Chromosom 1 p36 die etwa 30-40 kb große Abschnitte eines anderen Genoms kloniert wer-

ß-Catenin Wesentliche Komponente des Zellad- den können häsionskomplexes; spielt auch eine

Cowden- Autosomal-dominant erbliches Schlüsselrolle bei der Übermittlung von Wachstumssignalen im wingless- Syndrom Krankheitsbild, das u. a. mit multi-

W nt -Signaltransduktionsweg plen Hamartomen, besonders der

Cdc Cell division cyde Haut, der Schleimhäute, der Brust so-wie der Schilddrüse und einem Risi-

CDK4 Protoonkogen, cydin-dependent ki- ko für maligne Tumoren u. a. der nase 4; Kinase, die in der S-Phase Brust und der Schilddrüse einher-des Zellzyklus eine entscheidende geht. Wird durch Mutationen im Rolle spielt PTEN-Gen verursacht

cdk4, cdk6 Cyclin-dependent kinase 4 oder 6 Cross-over Reziproker (wechselseitiger) Aus-CDK- Inhibitoren der cydinabhängigen Ki- tausch von Genmaterial zwischen ho-Inhibitoren nasen, wie pIS und p16 mologen Chromosomen während der CDKN2 Cydin-dependent kinase negative Meiose; Ursache der genetischen Re-

regulator 2, Tumorsuppressorgen, kombination

Cullin/Cul

Cyc1in­dependent­kinase 4

Cys

D12S1615

DBL

DCC-Gen

DCIS

dei

De-novo­Mutation

Desmoid

DGGE

DGVS

DHPLC

DHT

Untereinheit der SCF-Familie von E3-Ligase-Komplexen

s. cdk4, CDK4

Aminosäure Cystein

Beispiel für die Bezeichnung eines DNA-Segments. D steht für DNA, die nachfolgende Zahl verweist auf das Chromosom, S bedeutet, dass das Segment I-malig im Genom vor­kommt, und die nachfolgende Zahl stellt eine fortlaufende Ordnungszahl dar, die dem Segment eine eindeutige Bezeichnung gibt

Diffuse B-cell lymphoma; ein GEF für CDC42

Deleted in colorectal cancer; auf Chromosom 18q21 lokalisiertes Gen, das in seiner mutierten Form bei ko­lorektalen Karzinomen eine Rolle zu spielen scheint

Duktales Carcinoma in situ

Deletion; Verlust eines Gens oder ei­ner Gensequenz

Mutation, die bei einem Träger erst­mals auftritt und eine Generation früher, d. h. bei den leiblichen Eltern, noch nicht vorhanden war

Gutartige Geschwulst des Bindegewe­bes, meist in der Bauchwand

Denaturating gradient gel electropho­resis; ein Präscreeningverfahren, bei dem das denaturierte DNA-Produkt über ein Agarosegel als Einzelstrang­DNA dargestellt wird. Es ermöglicht den Nachweis von Einzelbasenmuta­tionen

Deutsche Gesellschaft für Verdau­ungs- und Stoffwechselkrankheiten

Denaturating high performance liquid chromatography; ein Präscreeningver­fahren, das als Auftrennungsverfah­ren eines DNA-Produkts die Chroma­tographie benutzt

Dihydrotestosteron, wird aus Testo­steron unter Mitwirkung der 5a-Re­duktase gebildet. DHT bindet an den Androgenrezeptor

1,25-Di­hydroxy­vitamin D3

Abkürzungen und Erläuterungen XVII

Vitamin D wird in der Haut unter UV-Einstrahlung gebildet und über die Nahrung aufgenommen. In Leber und Niere wird es zu seiner aktiven Form - 1,25-Dihydroxyvitamin D3 -metabolisiert

Dinukleotid- Polymorphismus, der durch die un­repeatpoly- terschiedliche Zahl eines Dinukleo­morphismus tids, Z.B. (TA)n, gekennzeichnet ist

dm Drosophila melanogaster

DMBTl-Gen Deleted in malignant brain tumors 1; auf Chromosom lOq23 lokalisiertes Gen, das in seiner mutierten Form mit der Genese von Hirntumoren as­soziiert wird

DNA

Dominant­negativer Effekt

Donor­spleißsteIle

DPC4

Desoxyribonukleinsäure; bildet das genetische Material. Ihre Reihenfolge an Basen, der so genannte genetische Kode, kodiert die Information für das spätere Genprodukt

Tumorsuppressorgene sind zunächst in einem Allel mutiert. Da das ande­re Allel die normale (Wildtyp-)Se­quenz aufweist, sollte eine ausrei-chende Menge des Genprodukts ge­bildet werden. Gelegentlich (z. B. beim TP53-Suppressorgen) überwiegt jedoch der negative Effekt und die Funktion des Gens ist beeinträchtigt oder aufgehoben

Linke SpleißsteIle, am 5' -Anfang eines Introns liegend

Deleted in pancreatic carcinoma, Lo­cus-4-Gen, Smad-4-Gen

DPC4/ Deleted in pancreatic carcinoma, 10-SMAD4-Gen cus 4/Sma and Mad; somatische Alte­

rationen dieses Gens, das auf Chro­mosom 18q 21 lokalisiert ist, finden sich v. a. bei Pankreaskarzinomen. Keimbahnmutationen im DPC4/ SMAD4-Gen werden zumindest bei einigen Familien mit juveniler Poly­pose gefunden

Drk

DRU

E. coli

EDTA

Downstream of receptor-kinases Digitale rektale Untersuchung

Escherichia coli, plumpes, kokkoides Stäbchen, bakterieller Erreger

Ethylendiamintetraessigsäure: Sub­stanz zur Ungerinnbarmachung des Blutes, wird entnommenen Blutpro-

XVIII Abkürzungen und Erläuterungen

E3-Ligase

ben zur Verhinderung der Verklum­pung der Probe zugesetzt

Substraterkennungskomponente der ubiquitinabhängigen Proteindegrada­tionsmaschinerie

Elongation Verlängerung der Polypeptidkette während der Proteinsynthese

Eiongin B/C Essenzielle Untereinheiten des S(III)­Transkriptions-Elongations-Komple-xes

Epidermoid- Gutartige Zyste (Schwellung) unter zyste der Haut, meist an Kopf, Gliedmaßen

oder Rücken, entsteht aus embryonal abgeschnürten Epidermisteilen oder Drüsenanlagen

ERCP Endoskopische retrograde Cholangio­pankreatikographie; endoskopisches Verfahren zur Darstellung der Gallen­wege

ERK

ETA 2

Exon

MAP-Kinase (MAPK); durch extrazel­luläre Signale regulierte Kinase

Endothelin(ET) -Subtyp-A -Rezeptor

Bestandteil von Primärtranskripten, DNA-Abschnitt (Teilsequenz) eines Gens, der auch in der reifen RNA vorkommt und für die Proteinsyn­these in der Zelle benötigt wird

Expressivität Schwere, mit der eine genetische Ver­änderung deren Träger betrifft

Fall-Kon- Verglichen werden Probanden, bei troll-Studie denen ein bestimmtes Ereignis ein­

getreten ist (z. B. Prostatakarzinom), mit Kontrollen, bei denen dieses Ereignis nicht eingetreten ist. Ergeb­nisse werden als Quotenquotient (Odds-Ratio) OR dargestellt

FAMMM

FAP

Familial atypical multiple mole mela-noma

Familiäre adenomatöse Polyposis; autosomal-dominante Disposition zu Hunderten oder Tausenden von adenomatösen Polypen (gutartigen Tumoren) des Dickdarms mit einem

Filterhybri­disierung

FISH

FJP

FMTC

GAP

Gardner Syndrom

hohen Risiko für kolorektale Karzi- GDNF

F-Box

FHIT

norne

Hochkonservierte Domäne von unge­fähr 45 Aminosäuren, die die Inter-aktion zwischen einem F-Box-Protein GEF und Skpl vermittelt Genlocus Fragile-histidin-triad gene

Inkubation einer denaturierten, auf einer Membran (einem Filter) immo­bilisierten DNA- oder RNA-Präparati­on mit einer Lösung von (z. B. radio­aktiv) markierter DNA oder RNA; diese Technik basiert auf der sponta­nen Basenpaarung zwischen komple­mentären DNA- oder RNA-Strängen in wässrigen Lösungen

Fluoreszenz-in-situ -Hybridisierung; eine Form der In-situ-Hybridisierung von Chromosomen, bei der eine Nu­kleinsäuresonde mit einem eingebau­ten Fluorophor markiert wird - einer chemischen Gruppe, die fluoresziert, wenn sie mit UV-Licht bestrahlt wird

Familiäre juvenile Polypose; autoso­mal-dominant vererbtes Auftreten von multiplen juvenilen Polypen v. a. im unteren Gastrointestinaltrakt

Familial medullary thyroid carcino­ma (only); hereditäres medulläres Schilddrüsenkarzinom, bei dem aber die übrigen endokrinen Manifestatio­nen der MEN 2 fehlen

GTPase activating protein; Protein, das die GTPase-Aktivität von kleinen, GTP bindenden Proteinen (z. B. Ras, Rapl, Rab5) beschleunigt. Dadurch wechselt das kleine, GTP bindende Protein vom (meist aktiven) GTP-ge­bundenen in den (meist inaktiven) GDP-gebundenen Zustand. Diese Ak­tivität ist in der Regel spezifisch zwi­schen dem GAP und dem kleinen, GTP bindenden Protein

Form der FAP, bei der zusätzlich zu den kolorektalen Adenomen auch an­dere Symptome außerhalb des Kolons auftreten, z. B. Epidermoidzysten, Osteome u. a. (es gibt einen fließen­den Übergang zwischen "klassischer" FAP und "Gardner-Syndrom"; des­halb sollte der Begriff "Gardner-Syn­drom" durch "FAP" ersetzt werden)

Glia-cell derived nerve growth factor; Ligand der Rezeptortyrosinkinase, die vom RET-Protoonkogen kodiert wird Guaninnukleotidaustauschfaktor

Genort, Position eines Gens auf ei­nem Chromosom

Abkürzungen und Erläuterungen XIX

Genom Gesamtheit der genetischen Informa- hCHK2 Neu entdecktes Gen auf Chromosom tion einer Zelle oder einer Spezies 22, das für ein Protein kodiert, das

GenomischesNormalerweise werden die Gene des an der Kontrolle des Zellzyklus am

Imprinting väterlichen und mütterlichen Chro- Ende der Gz-Phase beteiligt ist. Hete-

mosomensatzes exprimiert. In Abwei- rozygote Keimbahnmutationen des

chung von den Mendel-Gesetzen wer- hCHK2-Gens können mit einem Li-

den bei geprägten Genen (imprinted Fraumeni-ähnlichen Syndrom assozi-

genes) nur die vom Vater oder nur iert sein

die von der Mutter ererbten Allele ex- Heritabilität Anteil der genetisch begründeten Va-primiert. Genetisches Imprinting ist riabilität an der gesamten phänotypi-für einige autosomal vererbte Erkran- schen Variabilität eines Merkmals. Sie kungen verantwortlich, bei denen wird häufig als Prozentwert angege-Entwicklung, Wachstum oder Verhal- ben. Bei kleiner Heritabilität ist die ten gestört sind nicht genetisch bedingte Komponente

Genotyp Bestimmte Konstellation auf der Ebe- größer. Die Aussagekraft der Herita-

ne der Erbanlagen (Gene) bilität ist umstritten

Gleason- Bewertungssystem zur Beurteilung Heterogenie Liegt vor, wenn unterschiedliche ge-

Score des Grads der Malignität des Prosta- netische Ursachen zu einem klinisch

takarzinoms nicht unterscheidbaren Phänotyp

Glioblastom Hochmaligner astrozytärer Tumor führen

des Erwachsenenalters, der entweder HGPIN High grade prostatic intraepithelial

durch Progression aus einem niedrig- neoplasia; hochgradige PIN, die häu-

gradigen Astrozytom (sekundäres fig auf ein bereits bestehendes Pros-

Glioblastom) oder nach kurzer tatakarzinom hinweist

Anamnese de novo entsteht (primä- HIF Hypoxia inducible factor res Glioblastom). Die Prognose ist HLA Human leucocyte antigene; eine noch immer sehr schlecht, weniger Gruppe von Antigenen, die bei der als 5% der Patienten überleben län- Immunabwehr zur Erkennung benö-ger als 3 Jahre tigt werden

Gly Glycin HLOD-Score LOD-Score, der unter der Annahme Grb2 Growth factor receptor bin ding pro- von Heterogenie ermittelt wird. Hier-

tein 2 bei wird eine Verbesserung des

Hamartin Produkt des TSCI-Gens Scores erreicht. Der Anteil gekoppel-ter Familien wird mit dem Faktor a

Hamartom Benigne Tumoren, bestehend aus Zel- angegeben len, die auch physiologischerweise im

HMPS Hereditary-mixed-polyposis-Syn-betroffenen Gewebe vorkommen, aber in ihrer Anzahl, Lokalisation, drom; gemeinsames Auftreten teils

Organisation oder Morphologie ab- juvenil-hyperplastischer, teils aber

normal sind auch adenomatöser Polypen

Haplotyp Kombination von Allelen an eng ge- HNPCC Hereditary non-polyposis colorectal

koppelten Genloci auf demselben cancer, hereditäres nichtpolypäses Ko-

Chromosom lonkarzinom; autosomal-dominant erbliches kolorektales Karzinom ohne

Hardy- Mathematisches Verhältnis von Gen- Polyposis, Tumordispositionserkran-Weinberg- und Genotypfrequenzen. Unter kung mit hohem Risiko für kolorek-Beziehung Gleichgewichtsbedingungen sind die tale Karzinome, Urothelkarzinome,

Gen- und Genotypfrequenzen in ei- Endometriumkarzinome, Dünndarm-ner Population über Generationen karzinome und seltene andere malig-gleich ne Tumoren. Ursache ist ein geneti-

HBC Hereditärer Brustkrebs scher Defekt eines Mismatch-Repara-HBOC Hereditärer Brust- und Eierstock- turgens

krebs HOC Hereditärer Eierstockkrebs

XX Abkürzungen und Erläuterungen

HPCl Putativer Prostatakarzinomsuszeptibi- Kandidaten- Gen, das aufgrund seiner biologi-litätslocus auf Chromosom lq24-q25 gen schen Funktion und chromosomalen

HPCX Putativer Prostatakarzinomsuszeptibi- Position bei Patienten mit erblichen

litätslocus auf dem X-Chromosom Erkrankungen mutiert sein könnte

(Bande q27-28) Keimbahn- Mutation, die von einem Elternteil HPRC Hereditary papillary renal carcinoma mutation über dessen Keimbahn (Eizelle der

ICG-HNPCC International Collaborative Group on Mutter oder Samenzelle des Vaters)

HNPCC geerbt wurde und nach der Fusion

IGF-l Insulin like growth factor l; insulin-(Konzeption) in einem Allel beider DNA-Kopien der befruchteten Eizelle

ähnlicher Wachstumsfaktor 1 (insu- und damit in jeder daraus entstehen-lin-like grawth factar I) ist ein auto- den somatischen Zelle des Organis-kriner Regulator des Wachstums von mus enthalten ist verschiedenen Geweben. Durch Bin-dung von IGF an den IGF-I-Rezeptor Kock-Pouch Ein Dünndarmbeutel, der unter der

wird dieser aktiviert, wodurch ein in- Bauchdecke liegt

trazellulärer Signalkaskadenweg ange- Kohorten- Bei diesen Studien wird von einer de-schaltet wird, der letztendlich den studie finierten Kohorte ausgegangen und Wachstumseffekt von IGFI bewirkt dann zu einem späteren Zeitpunkt

IGFBP-3 IGF-bindendes Protein 3, s. IGF-l geprüft, ob durch eine bestimmte Ex-

Ileoanale Chirurgischer Eingriff, bei dem der position (z.B. Risikofaktor) in der ex-

Pouch- Dickdarm und die Schleimhaut des ponierten gegenüber einer nicht ex-

Operation Enddarms entfernt werden; das zu ei- ponierten Gruppe ein bestimmtes Er-

nem Beutel ausgebildete Dünndarm- eignis eintritt. Dies kann prospektiv

ende wird an den Schließmuskel des und retrospektiv erfolgen. Das Ergeb-

Afters angenäht nis wird als relatives Risiko ausge-drückt

Ileorektale Chirurgischer Eingriff, bei dem der Beschreibt den Anteil gleich betroffe-Anastomose Dickdarm entfernt wird; der Dünn- Konkor-

darm wird an den verbliebenen End- danzrate ner Zwillinge. Eine höhere Konkor-

darm angenäht danzrate bei eineiigen im Vergleich

Ileostoma Künstlicher Dünndarmausgang an zu zweieiigen Zwillingen weist auf eine Beteiligung genetischer Faktoren

der Bauchdecke hin ins Insertion; Einbau von zusätzlichen

Kopplung Englisch: linkage; Lokalisation von Nukleotiden oder DNA-Sequenzen Genen auf demselben Chromosom,

Intron Bereich in der transkribierten DNA die dadurch nicht mehr unabhängig (im primären Transkript) zwischen 2 voneinander vererbt werden. Je näher Exons, der im Allgemeinen nicht in 2 oder mehr Gene beieinander liegen, der reifen RNA erscheint, sondern desto größer ist die Wahrscheinlich-zuvor durch Spleißen (splidng) ent- keit, dass sie gemeinsam vererbt wer-fernt wird den. Weiter voneinander entfernt

Inzidenz Neuerkrankungsrate; Verhältnis der oder auf unterschiedlichen Chromo-Anzahl der Personen, die in dem Be- somen liegende Gene segregieren un-zugs zeitraum an einer Krankheit er- abhängig kranken, und der mittleren Anzahl Kopplungs- Markerstudien zur Identifizierung je-der lebenden Personen in diesem Be- analyse ner Chromosomenabschnitte in ei-zugszeitraum nem Genom, die zusammen mit ei-

[RAl,IRA2 "Inhibitor of ras"; die beiden mit nem spezifischen Merkmal oder ei-Neurofibromin verwandten Ras-GAP nem einheitlichen Krankheitsbild in-von Saccharomyces cerevisiae nerhalb einer Familie weitergereicht

]unD Bestandteil des APl, das einen Trans- werden. D. h. mit Kopplungsanalysen kriptionsfaktor darstellt. Interagiert kann untersucht werden, ob 2 oder möglicherweise mit Menin mehr Lod bzw. 1 Locus oder mehre-

Abkürzungen und Erläuterungen XXI

re Loci und ein bestimmter Phänotyp LOD-Score Der LOD-Score (LOD: logarithm of unabhängig segregieren. Je nach the odds) drückt das Logw-Verhältnis Testverfahren werden der LOD- oder der Wahrscheinlichkeit der Genoty-der NPLZ-Score ermittelt. Wenn die penkonstellation einer Familie unter Position des einen Genorts bekannt der Annahme von Kopplung (lkO,5) ist, kann die Position des anderen zur Wahrscheinlichkeit unter der An-Genorts relativ zum ersten abge- nahme gegen Kopplung (8= 0,5) aus. schätzt werden Ein Verhältnis von 1000: 1 entspricht

Kopplungs- Bei der parameterfreien Kopplungs- einem LOD-Score von 3. Durch Ver-

analyse, analyse wird Kopplung auf der änderung des {} im Zähler kann er-

parameter- Grundlage beobachteter und erwarte- mittelt werden, bei welchem {}-Wert

freie ter Allelübereinstimmungen ermittelt. der maximale LOD-Score erreicht Dieses Verfahren setzt kein bestimm- wird tes Vererbungsmodell des zu untersu- LOH Loss of heterozygosity (Verlust der chenden Phänotyps voraus Heterozygosität); bezeichnet den Ver-

Kopplungs- Bei der klassischen Kopplungsanalyse lust eines Allels, der in Individuen, analyse, müssen bestimmte Voraussetzungen die heterozygot an dem untersuchten parame- (Parameter) - z.B. die Frequenz des Genlocus sind, in somatischen Zellen trisehe Risikoallels, die Penetranz und die nachgewiesen werden kann und zur

Phänokopierate - berücksichtigt wer- scheinbaren Homozygotie des Genlo-den. Das Analyseergebnis ist insofern cus in einer klonal expandierenden von den abgeschätzten Parametern Zellpopulation führt. Nach der 2-abhängig Schritt-Hypothese von Knudson ist

Kopplungs- Überzufällige Assoziation von Allelen bei Tumorsuppressorgenen der Ver-ungleich- oder Genen. Das kann entweder auf lust beider Allele für die Tumorent-gewicht einen funktionellen Zusammenhang stehung notwendig. Wenn z. B. das

hinweisen oder bedeuten, dass sich eine Allel durch eine Keimbahnmuta-noch kein Hardy-Weinberg-Gleichge- tion seine Funktion eingebüßt hat, wicht einstellen konnte sind durch den somatischen Verlust

K-ras Onkogen auf Chromosom 12 des anderen Allels diese Vorausset -

LCIS Lobuläres Carcinoma in situ zungen erfüllt

Lck Mitglied der Src-Tyrosinkinase-Fami- MAP Mitogenaktiviertes Protein lie MAPK Mitogenaktivierte Proteinkinase

LDS Lhermitte-Duclos-Syndrom; so ge- Marker In der Molekularbiologie meist Be-nanntes dysplastisches Gangliozytom zeichnung für ein Sequenzmotiv, das des Zerebellums. Eine das Cowden- polymorpher Variabilität unterworfen Syndrom begleitende Kleinhirnsymp- ist, sei es als Restriktionsschnittstelle, tomatik mit gesteigertem intrakrania- sei es aufgrund variabler Anzahlen len Druck aufgrund einer Migrations- repetitiver Einheiten. Allgemein: für störung der Ganglienzellen im Klein- die genetische Analyse geeignetes, hirn umschriebenes Merkmal

Lead-time Mögliche Verfälschung von Üb erle-Megabase, Abkürzung für 106 bp bias benszeitanalysen durch Früherfas- Mb

sung von Tumoren, die sich klinisch DNA

noch nicht manifestiert haben, im Medullo- Maligner embryonaler Tumor des Vergleich zu Tumoren, die aufgrund blastom Kleinhirns mit bevorzugter Manifes-der klinischen Manifestation erfasst tation im Kindesalter. Durch Fort-wurden schritte in der Radio- und Chemo-

LFS Li -Fraumeni -Syndrom therapie überleben heute >60% der

LKBlfSTKl Menschliches Gen, das in mutierter Patienten die 5-Jahres-Grenze

Form das Peutz-Jeghers-Syndrom MEK MAP-Kinase (auch MAPKK); MAP/ verursacht ERK-Kinase

XXII Abkürzungen und Erläuterungen

MEN Multiple endokrine Neoplasie (Typen tät (MSI, RER) kann in Tumoren auf-1, 2a und 2b); Gruppe autosomal-do- treten. Durch Mismatch-Reparatur-minant erblicher Tumordispositions- Defekte kommt es zur mangelhaften krankheiten Reparatur von Fehlern (mismatches),

MEN1 Multiple endocrine neoplasia type 1, die bei der DNA-Replikation entste-

auch als Wermer-Syndrom bezeich- hen können, und somit zur Verlänge-

net, ist eine autosomal-dominant rung oder Verkürzung, also zur Mu-

vererbte Erkrankung, die mit der Bil- tation, der repetitiven DNA-Ab-

dung von (z. T. endokrin aktiven) schnitte, die als Mikrosatelliten be-

Tumoren der Nebenniere, der Hypo- zeichnet werden. Der Nachweis er-

physe, des Pankreas, der Neben- folgt über die Vergrößerung von Mo-

schilddrüse und der Schilddrüse ein- no- oder Dinukleotidrepeatmarkern

hergeht. Außerdem Wachstum von in der genomischen DNA

Lipomen und fazialen Angiofibromen MLH1 Reparaturgen auf Chromosom 3p,

MEN2 Multiple endocrine neoplasia type 2; das in mutierter Form zum HNPCC

autosomal-dominante Erkrankung führt

mit der Ausbildung von medullärem MMAC1- Mutated in multiple advanced can-Schilddrüsenkarzinom, Phäochromo- Gen cers 1; Synonym für PTEN; somati-zytom, Hyperparathyreoidismus u. a. sche Alterationen dieses Tumorsup-

Menin Proteinprodukt eines Gens, in dem pressorgens, das auf Chromosom

Mutationen zur MEN -1-Erkrankung 10q23.3 lokalisiert ist, werden bei ei-

führen ner Vielzahl von Tumoren (Glioblas-

MET Protoonkogen, welches für den Re-tome, Endometriumkarzinome und

zeptor des Hepatozytenwachstums-Prostatakarzinome) gefunden, wohin-

faktors (HGF) kodiert. Das Protein gegen Keimbahnmutationen dieses

ist eine transmembranöse Tyrosinki-Gens mit dem Cowden-Syndrom as-soziiert sind

nase

5-Methyl- Die hauptsächlich methylierte Base in MMR- Mismatch-repair-System; Fehlerkor-System rektursystem der DNA nach Replika-

cytosin der DNA. Die Methylierung erfolgt tion, aus etwa 10 Untereinheiten be-durch eine Methyltransferase, bevor- stehend zugt an Stellen mit einer CpG-Se-

Morgan Maß für den Abstand zweier Genorte. quenz. Die Häufung von 5-Methylcy-tosin in Promotorabschnitten (CpG- 1 Morgan (M) korrespondiert mit der

Inseln) kann zu einem Verlust der DNA-Länge, in der durchschnittlich

Genexpression führen. Durch spon- 1 Cross-over-Ereignis pro Meiose zu

tane Desaminierung von 5-Methylcy- erwarten ist. Eine Rekombinationsra-

tosin entsteht Thymin, das sich bei te von 1 % entspricht 1 cM (Zenti-

der DNA-Synthese mit Adenin paart. morgan)

Dadurch kann eine Mutation Mortalität Sterblichkeit; Verhältnis von der An-(G:C>A:T) entstehen, die auf die zahl der Personen, die in einem Be-

Tochterzellen übertragen wird zugs zeitraum an einer Krankheit

MH1, MH2 Mad homology domain; sie beinhal-sterben, und der mittleren Anzahl

tet die DNA-Bindungsdomäne der der in diesem Bezugszeitraum leben-

Smad-Transkriptionsfaktoren und ist den Personen

hoch homolog zur MH2-Domäne, die MPNST Maligner Tumor der peripheren Ner-

Homo- und Heterodimerenbildung venscheide (malignant peripheral

der Smads vermittelt nerve sheath tumor)

Mikrosatel- Mikrosatelliten sind repetitive, phylo- MRCP Magnetresonanzcholangiopankreato-

litenin- genetisch konservierte Mono-, Di-, graphie; kernspintomographische Un-

stabilität Tri- und Tetranukleotidsequenzen, tersuchung der Gallenwege

die über das gesamte Genom verteilt MRT Magnetresonanztomographie oder vorkommen. Mikrosatelliteninstabili- Kernspintomographie

Abkürzungen und Erläuterungen XXIII

MSH2 Reparaturgen auf Chromosom 2p, p Kurzer Arm eines Chromosoms das in mutierter Form zum HNPCC p16INK4a Tumorsuppressorgen p16, auch MTSI prädisponiert (multiple tumor suppressor 1) oder

MSI s. Mikrosatelliteninstabilität CDKN2 genannt

MTS Muir-Torre-Syndrom; autosomal-do- 19p,19q Kurzer bzw. langer Arm von Chro-

minante Erkrankung mit kombinier- mosom 19; die beiden Arme sind

tem Auftreten von Tumoren der Haut durch das Zentromer miteinander

und Karzinomen, häufig kolorektales verbunden Karzinom. Es wird mit HNPCC asso- 19p13,19qI3 Chromosomale Abschnitte (Färbe-ziiert, da in den Tumoren eine MSI banden) an den Enden des kurzen sowie eine Mutation des MMR-Sys- bzw. langen Arms von Chromosom tems entdeckt wurden 19, die durch zytogenetische Färbe-

MTSI Multiple tumor suppressor gene 1, techniken darstellbar werden und

auch als CDKN2- oder pl6INK4a_Gen differenziert werden können

bezeichnet pS3 Tumorsuppressorgen auf Chromosom

Mutation Veränderung der Erbsubstanz mit 17p13

krankheitsverursachender Auswir- PCAP Putativer Suszeptibilitätslocus in der kung auf den Phänotyp chromosomalen Region lq24.2-43

MXIl-Gen Das MAX -interacting-Protein -I-Gen PCR Polymerase chain reaction, Polymera-

kodiert ein Protein, das als Antago- sekettenreaktion; Verfahren zur expo-

nist des MYC-Onkoproteins funktio- nentiellen Vervielfältigung von aus ge-

niert. Es ist auf Chromosom 10q25 wählten DNA-Sequenzen

lokalisiert Penetranz Anteil der Personen, die ein Gen tra-

MYC Myelocytomatosis protein; ein Gen, gen und erkrankt sind bzw. Manifes-

welches eine wichtige Funktion bei tationswahrscheinlichkeit auf der Ba-

der Kontrolle von Zellteilung und sis eines Genotyps. Bei vollständiger

Zellzyklus hat und häufig in Tumo- Penetranz ist bei einem bestimmten

ren dereguliert ist Genotyp immer mit einer Merkmals-

Nck Non catalytic region of tyrosine ki-ausprägung zu rechnen

nase; Adaptorprotein zwischen RTK PH Pleckstrin -Homologie

und Sos Phänokopie Merkmalsausprägung (Phänotyp), die

NGFß ß-Untereinheit des Nervenwachs-einem genetisch begründeten Phäno-typ entspricht, aber nicht genetisch

turnsfaktors (nerve growth factor) begründet ist Nichtanlage- Person, die eine bestimmte Krank- Phänotyp Bestimmte Konstellation von Merk-träger heitsanlage von einem Familienmit- malen einer Person (z. B. Augenfarbe,

glied nicht geerbt hat Tumorspektrum, Enzymaktivitäten NIH National Institute of Health usw.)

NPLZ-Score Score bei parameterfreier Kopplungs- Physikali- Anordnung von Protein kodierenden analyse (nonparametric linkage) sche Gen- DNA-Sequenzen auf physikalischen

NSAID Nichtsteroidale Antirheumatika karte Abschnitten von Chromosomen mit

NSCLC Non small celilung cancer, nicht Abstandsangaben

kleinzelliges Bronchialkarzinom PIL Pankreatische intraduktale Läsion;

Vorläuferläsion oder Präkanzerose für NTN Neurturin; Ligand der Rezeptortyro- das duktale Pankreaskarzinom

sinkinase, die vom RET-Protoonko- PIN Prostatische intraepitheliale N eopla-gen kodiert wird sie; Vorläuferstadium des Prostata-

OC Eierstockkrebs karzinoms. Im Gegensatz zum Karzi-

Osteom Gutartige Knochengeschwulst (bei nom erhaltene Basalmembran

FAP-Patienten v. a. an Kiefer, Schädel PJS Peutz-Jeghers-Syndrom; nach den und Gliedmaßen) Erstbeschreibern Peutz (Niederlande,

XXIV Abkürzungen und Erläuterungen

PKDI

PMA

PMSI

PMS2

1921) und Jeghers (USA, 1949) be­nanntes intestinales Polyposesyn­drom mit charakteristischen muko­kutanen Pigmentierungen und ha-martomatösen Polypen Polycystic kidney disease 1; autoso­mal-dominant erbliche Form der Zys-tennieren. Durch multiple Nierenzys­ten besteht die Möglichkeit einer In­suffizienz, außerdem erhöhtes Risiko von Nierenzellkarzinomen Phorbol-12-Myristat-13-Azetat; ein bekannter Tumorpromotor

Reparaturgen auf Chromosom 2q, das in mutierter Form zum HNPCC führt Reparaturgen auf Chromosom 7p, das in mutierter Form zum HNPCC prädisponiert

Polymorphe Auf Sequenzunterschieden beruhende DNA-Marker DNA-Polymorphismen, die zu Kopp­

lungsanalysen herangezogen werden

Polymor­phismus

Polyp

Prädiktive Diagnostik

Gleichzeitiges Vorkommen von 2 oder mehr Genotypen (Sequenzva­rianten) am gleichen Genlocus oder von chromosomalen Strukturvarian­ten an homologen Chromosomenab­schnitten innerhalb einer Population. Bei neutralen Polymorphismen erge­ben sich keine unterschiedlichen phä­notypischen Auswirkungen. Andere Polymorphismen können z. B. die funktionelle Aktivität eines Proteins beeinflussen und damit von phänoty­pischer Bedeutung sein Gestielte gutartige Geschwulst der Schleimhäute Molekulargenetische Diagnostik bei Nichtbetroffenen mit dem Ziel zu untersuchen, ob sie eine bestimmte Krankheitsanlage geerbt haben oder nicht

PRCC Papillary renal cell carcinoma; papil­lares Nierenzellkarzinom

Prenylierung Funktionell bedeutsame posttransla­tionale Modifikation von Proteinen durch enzymkatalysierte Einführung von Polyisoprenoidgruppierungen (Farnesylierung, Geranylgeranylie­rung)

Promotor RNA-Polymerase-Erkennungsort, der

Protein­domäne

PSA

PTEN-Gen

PTT

pVHL

q

Rab

Rab3a

Rab5

durch eine bestimmte Sequenz auf RAB6

der DNA gekennzeichnet ist, an der die Transkription startet

Abgegrenzter, kompakter Struktur­bereich innerhalb eines größeren Proteins, der sich unabhängig von anderen Teilsequenzen faltet und oft eine spezifische Teilfunktion für das Gesamtprotein übernimmt

Das prostataspezifische Antigen ist ein Glykoprotein der Kallikreinfamilie, das fast ausschließlich in der Prostata gebildet wird. Als Tumormarker findet es in der Diagnose und Verlaufsbe­obachtung des Prostatakarzinoms Anwendung. Erhöhte PSA-Werte wer­den auch bei der Prostatitis und be­nignen Prostatahyperplasie gefunden. Mit verschiedenen Bestimmungsme­thoden (PSA, freies PSA, gebundenes PSA; PSA-Dichte; PSA-Halbwertszeit, PSA-Velozität; PSA-Verdopplungszeit) soll die Aussagekraft des PSA-Werts verbessert werden

Psi, vor einer Genbezeichnung; Pseu­dogen

Phosphatase and tensin homolog de­leted on chromosome 10, Synonym für MMACI (mutated in multiple ad­vanced cancers-I); das PTENI MMACI-Protein besitzt eine Phos­phataseaktivität und weist Ähnlich­keiten zu Tensin auf, ein Protein das mit AktinfIlamenten im Bereich der inneren Zelloberfläche interagiert. Es ist beim Cowden-Syndrom mutiert. Auch in Tumoren ist es häufig mu­tiert oder inaktiviert. Chromosomen­lokalisation lOq23.3

Proteintrunkationstest (In-vitro­Transkriptions-Translations-Test); molekulargenetische Methode zur Darstellung von Mutationen, die zu einem frühzeitigen Stoppkodon führen

VHL-Protein

Langer Arm eines Chromosoms

Ras-like protein in rat brain

GTPase

Kleines, GTP bindendes Protein mit Funktionen bei der Endosomfusion und der Endozytose

GTPase

Ral

Rap

Rap1

Ras

RasGDF

RasGRF

RasGRP

Ras like; ein monomeres G-Protein der Ras-Subfamilie

Ras-related protein

Kleines, GTP bindendes Protein mit Ras-agonistischen und Ras-antago-nistischen Eigenschaften. Außerdem vermutete Funktion bei sekretori­schen Prozessen

Von Rattensarkom abgeleitet

Ras-Guaninnukleotiddissoziationsfak­tor

Ras-Guaninnukleotid-releasing-Faktor

Ras-Guaninnukleotid-releasing-Pro­tein

RB Retinoblastomprotein

Rbx Kleines, hochkonserviertes Protein, das zur Familie der Ringfingerpro­teine gehört und eine Untereinheit der SCF-Familie von E3-Ligase-Kom­plexen darstellt

Rekombina- Austausch von Allelkomplexen zwi­tionsereignis schen homologen Chromosomen; 2

im Allgemeinen gekoppelt vererbte Allele zweier benachbarter Gene, die auf demselben elterlichen Chromo­som liegen, können durch Cross-over während der Geschlechtszellenent­wicklung voneinander getrennt und auf die beiden elterlichen Chromoso­menpaare verteilt werden, sodass diese nun unabhängig voneinander weitergegeben werden können

Rekombina- Eine Rekombination entsteht durch tionsrate Cross-over bei der Meiose. Es führt

zum Austausch genetischen Materials von homologen Chromosomenab­schnitten. Die Rekombinationsrate (8) beschreibt die Häufigkeit, mit der solche Ereignisse auftreten. Ein 8=0,01 entspricht einer Rekombina­tionsrate von 1 %

RER Replication error phenomenon, gleichzusetzen mit Mikrosatellitenin­stabilität

Restriktions- Eine polymorphe Basensequenzva­schnittstel- riante, die die Erkennungssequenz lenpolymor- eines Restriktionsenzyms betrifft und phis mus zum Verlust oder Gewinn einer

Schnittstelle führt. Hierdurch kommt es zu unterschiedlichen Fragmentlän­gen (Restriktionslängenpolymorphis-

Abkürzungen und Erläuterungen XXV

mus) der mit diesem Enzym behan­delten DNA, z. B. das Restriktionsen­zym BsmI erkennt die Basensequenz 5' -GAATGCNN und schneidet zwi­schen den beiden "N". N steht für eine beliebige Base

RET Rearranged during transfection; Pro­toonkogen, welches identifiziert wur­de, als NIH-3T3-Zellen mit menschli­cher Lymphom-DNA transfiziert wur­den. Das Protein ist eine transmem­branöse Tyrosinkinase

RET-Proto- Für eine Rezeptortyrosinkinase ko-onkogen dierendes Gen. Mutationen in diesem

Gen verursachen die verschiedenen Formen der hereditären medullären Schilddrüsenkarzinome

RGL Ral-GDS-like Risiko- Person, die eine Erkrankungsanlage person geerbt haben kann. Bei autosomal­

dominant erblichen Erkrankungen sind dies in der Regel Geschwister und Kinder von Betroffenen

rn Rattus norvegicus RNA Ribonukleinsäure

RTK Rezeptortyrosinkinase

RXR Retinsäure-X-Rezeptor; bindet 9-cis­Retinsäure, bildet Heterodimere mit Steroidrezeptoren und ist Koregulator dieser Rezeptoren

Sc Saccharomyces cerevisiae SCTAT Sex-cord-Tumor mit annulären Tubu­

li

2-Schritt- Die 2-Schritt-Hypothese geht auf Hypothese Knudson (1971) zurück. Sie besagt,

dass zur Tumorentwicklung beide Al­lele eines Tumorsuppressorgens aus­fallen müssen. Bei einem sporadi­schen Tumor erfolgt dies somatisch. Bei erblichen Tumoren fällt das eine Allel durch eine Keimbahnmutation, das andere Allel durch eine somati­sche Mutation funktionell aus, was zum Funktionsverlust des Tumorsup­pressors führt und so die Tumorent­stehung lokal initiiert

Segrega- Mit einfacher Segregationsanalyse tionsanalyse wird getestet, ob der Anteil Betroffe­

ner bzw. Nichtbetroffener in Ge­schwisterschaften den Erwartungen eines Mendel-Erbgangs entspricht

XXVI Abkürzungen und Erläuterungen

Segrega- Eine komplexe Segregationsanalyse entstandene Veränderung der Basen-tionsanalyse, kann auf jede Stammbaumstruktur sequenz auf nur einem DNA-Strang komplexe und sowohl für quantitative als auch SSCV Single strand conformational variant

qualitative Merkmale angewendet analysis oder Einzelstrangkonforma-werden. Dabei wird davon ausgegan- tionsvariantenanalyse; dient der Fest-gen, dass der Phänotyp eines Indivi- stellung von unterschiedlichen Basen-duums von diskreten Faktoren, z. B. sequenzen, die durch Mutation ent-einem Mendel-Genotyp oder Um- standen sind. 2 DNA-Stränge, die weltfaktoren, beeinflusst wird. Nach sich nur durch eine Base voneinander Festlegung der Parameter, die die unterscheiden, zeigen häufig unter-Transmission dieser Faktoren in einer schiedliche Laufgeschwindigkeiten Familie beschreiben, kann getestet bei der Gelelektrophorese werden, ob bestimmte genetische STEEL Gen, welches bei der Farbe des bzw. nicht genetische Hypothesen die Mausfells eine Rolle spielt. Kodiert beobachtete Phänotypenverteilung in für den Liganden der Rezeptortyro-Familien erklärt sinproteinkinase Kit

SH2, SH3 Src-homologe Domänen 2 und 3 TC4 Teratocarcinom 4; kleines nukleäres SHBG Das Sexualhormon bindende Globu- G-Protein, wurde in einer Teratokar-

lin (sex hormone binding globulin) zinomzelllinie entdeckt oder Testosteron und Östradiol bin- TGF-ß Transforming growth factor ß dende Globulin (TeBG) TP53 Tumorsuppressorgen, dessen Inakti-

Shc Sh2 domain and collagen-like protein vierung (in der Regel durch somati-

Skp Hochkonserviertes Protein, das spezi- sehe Mutationen) an der Entstehung

fisch an die F-Box in F-Box-Protei- zahlreicher menschlicher Tumoren

nen bindet beteiligt ist. Das Genprodukt ist ein

Smad Der Name Smad ergibt sich aus der multifunktioneller Transkriptionsfak-tor, der u. a. für die Kontrolle von

Fusion zweier Genbezeichnungen: Zellteilung und programmiertem Drosophila mothers against dpp (Mad) Zelltod (Apoptose) verantwortlich ist. und Caenorhabditis elegans Sma Keimbahnmutationen des TP53-Gens

Somatische Änderung der DNA-Sequenz einer sind die genetische Grundlage des Li-Mutation somatischen Körperzelle, z. B. bei der Fraumeni -Syndroms

Tumorentstehung. Die Mutation wird 2-Treffer- Diese besagt, dass bei erblichen auf die Tochterzellen übertragen, je- Hypothese Krebsformen die später im Leben er-doch nicht in die Keimbahn. Deshalb worbene somatische Zweitrnutation findet keine Vererbung auf die nächs- in Kombination mit der vererbten te Generation statt Keimbahnmutation zum Funktions-

Sos Son of sevenless, Guaninnukleotid- verlust des Tumorsuppressors führt austauschfaktor (GEF) und so die Tumorentstehung lokal

Spleißen Splicing; Herausschneiden nichtko- initiiert

dierender Sequenzen (Introns), die Trinukleo- Triplettwiederholungssequenz, die

das Leseraster zwischen benachbar- tidrepeat polymorph in unterschiedlicher An-ten Exons unterbrechen, aus dem zahl auftreten kann, z.B. (GGC)n primären RNA-Transkript, was zur Trp Aminosäure Tryptophan reifen RNA führt TRUS Transrektale Ultraschalluntersuchung

Src (c-Src) pp60-Src, Nichtrezeptortyrosinkinase; TRYP Kationisches Trypsinogengen auf zelluläres Protoonkogen des v-Src, Chromosom 7q35, welches in mutier-des Onkogens des Rous-Sarkom-Vi- ter Form zur hereditären Pankreatitis rus prädisponiert

SSCP Single strand conformation polymor- TSC Tuberous sclerosis complex; anglizis-phism (Einzelstrangkonformations- tische Bezeichnung der tuberösen polymorphismus); durch Mutation Sklerose. Die tuberöse Sklerose ist

Abkürzungen und Erläuterungen XXVII

eine autosomal-dominante Tumordis- UICC United International Cancer Consor-positionskrankheit (Typ 1 und Typ tium; Internationales Konsortium zur 2), die nach für die Krankheit typi- einheitlichen Klassifikation von Tu-schen Veränderungen des Hirns, morstadien nämlich einer tuberösen Sklerose im Vater-zu- Formalgenetisch schließt Vater-zu-Bereich der Hirnrinde, benannt ist. Sohn-Über- Sohn-übertragung einen X-chromo-Über die Hirnveränderungen hinaus tragung somalen Erbgang aus. Bei einem sehr besteht häufig ein Komplex an Symp- häufigen Phänotyp, wie dem Prosta-tomen, insbesondere die Bildung von takarzinom, mit unterschiedlicher multiplen Hamartomen der Haut, des (genetischer und nicht genetischer) Hirns, der Nieren und des Herzens. Ursache, schließt das Auftreten des Die tuberöse Sklerose ist mit Aberra- gleichen Phänotyps bei Vater und tionen des TSC1- oder des TSC2- Sohn einen X-chromosomalen Erb-Gens verbunden gang nicht sicher aus

Tuberin Produkt des TSC2-Gens VDR Der Vitamin-D-Rezeptor bindet 1,25-Tumorsup- Ein Tumorsuppressorgen (z. B. RB- Dihydroxyvitamin D3 und vermittelt pressorgen Gen bei Retinoblastom) kontrolliert die Vitamin-D-Aktivität in der Ex-

Zellwachstum und Zelltod. Bei einem pressionskontrolle hormonsensitiver Ausfall beider Allele des Gens kommt Zielgene. Der VDR ist zellkernstän-es zu unkontrolliertem Zellwachstum dig. Das VDR-Gen ist auf Chromo-und somit zur Tumorentstehung. Um som 12q 12-q 14 lokalisiert ein erhöhtes Tumorrisiko auszu- VHL Von Hippel, Lindau; die beiden Ent-schließen, ist das Funktionieren bei- decker der nach ihnen benannten au-der Genloci in allen somatischen tosomal-dominanten Tumordispositi-Körperzellen notwendig onskrankheit

Turcot- Erkrankung mit gleichzeitigem Auf- VHL-Gen Gen, das im Fall von Keimbahnmuta-Syndrom treten eines primären Hirntumors tionen für die Von-Hippel-Lindau-

und multiplen kolorektalen Adeno- Krankheit prädisponiert men. Genetisch heterogen, allelische Zentromer Spindelansatzstelle eines Chromo-Variante zu FAP bzw. HNPCC soms

Ubc Ubiquitin-conjugating enzyme, auch Zollinger- Erkrankung, die durch einen Gastrin E2 genannt Ellison- produzierenden (meist malignen) Tu-

Ubiquitin Kleines, hochkonserviertes Protein, Syndrom mor verursacht wird, der im Pankre-welches in allen Eukaryoten gefunden as oder Duodenum lokalisiert ist. wird und bei der Proteindegradation Tritt häufig im Rahmen einer MEN 1 eine Rolle spielt auf

UBO Unidentified bright object; bei T2-ge- Zweischritt- s. 2-Schritt-Hypothese

wichteter kernmagnetischer Reso- hypothese

nanztomographie auffällige Kontrast- Zweitreffer- s. 2-Treffer-Hypothese gebende Stelle im Gehirn hypothese