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Medizinische Klinik und Poliklinik IIIProf. Dr. W. Hiddemann

Studien der AML-CGHämatologie im Wandel1. – 2. März 2013Michael FieglMedizinische Klinik III, KUM

AML-CGAML-CGAML-CGAML-CG

Medizinische Klinik und Poliklinik III

KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®

Deutsche Kooperative AML Studiengruppe e.V. (AML-CG)

23.04.2013

Studien der AML-CG

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• Bestehend seit 1978

• >10 multizentrische, randomisierte Phase III Studien zur Primär- und Rezidivtherapie der AML

• >7000 Patienten mit AML rekrutiert & behandelt

• Derzeit >30 aktive Studienzentren



AML-CG: Bisherige Studien

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Studien der AML-CG

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AML-CG n Induktion Postremission (PRT) Bemerkung

1978 242 TAD(-TAD) Postremissionstherapie vs. keine PRT PRT besser

1982 334 TAD(-TAD)TAD

Konsol.Erhaltung > keine Erhaltung Erhaltung besser

1985 725TAD-HAM vs.TAD-TAD

TAD Konsol. Erhaltung TAD-HAM besser

1992 832 TAD-HAMTAD

Konsol. Erhaltung vs. S-HAM Erhaltung besser

1999 1770TAD-HAM vs. HAM-HAM

TAD Konsol.

Erhaltung vs. autologe Transplantation (BuCy )

TAD-HAM idemErhaltung idem

Büchner et al. 1985 JCOBüchner et al. 1999 BloodBüchner et al. 2003 JCO Büchner et al. 2006 JCO



AML-CG 2004

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Studien der AML-CG

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Braess et al. 2009 Blood

• Maximale antileukämische Effektivität durch AraC-Dosiserhöhung erreicht

• Dosisintensivierung durch Erhöhung der Dosisdichte?



AML-CG 2004

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Studien der AML-CG

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Braess et al. 2009 Blood



Aktuelle Studiengeneration: AML-CG 2008

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Studien der AML-CG

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S-HAM

TAD - HAM

R

Allogeneic Stem CellTransplantation

TAD-9 Consolidationand 3 years of

Maintenance Therapy

CRoff-study

PL

PL

High ot intermediate risk of Relapse and/or CRi only

Low risk of Relapse

No Donor

Intervention Phase Follow-Up Phase

Patients < 60 years

S-HAM

HAM – (HAM)

R

Allogeneic SCT if age <70, biologically fit, suitable donor

and high/interm. risk of relapse

TAD-9 Consolidationand 3 years of

Maintenance TherapyCRoff-study

PL

PL

Intervention Phase Follow-Up Phase

Patients 60+ years




Ergebnisse

Safety

Neutropeniedauer

Response Rate

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Studien der AML-CG

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Ergebnisse

Safety

Neutropeniedauer

Response Rate

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Studien der AML-CG

8




Ergebnisse

Safety

Neutropeniedauer

Response Rate

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Studien der AML-CG

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Ergebnisse

Safety

Neutropeniedauer

Response Rate

S-HAM als neuer Standardarm für die nächste

AML-CG Studie

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Studien der AML-CG

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Prinzipielle Überlegungen für die nächste Studie

Erhöhte antileukämische Effektivität durch:

Dosisintensivierung

Dosissteigerung

Dosisdichte

Chemomodulation

Neue Substanzen

?

Optimierung der Postremissionstherapie

Verbesserung der Transplantationsstrategie

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Konzeption AML-CG 2013

Induktionstherapie

Standardarm: S-HAM

Experimenteller Arm: Chemomoduliertes

sequentielles Hochdosis-AraC + Anthrazyklin

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Chemomodulation von Cytarabin

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Gandhi et al., Cancer Res, 1992

Cytarabin: Phosphorylierung zu AraCTP und

Inkorporation in DNA führt zu Strangbrüchen

Fludarabin interferiert mit dem AraC-

Stoffwechsel

Inkorporation von AraCTP in DNA nach

Fludarabin-Exposition

Autor Jahr n (Alter) Regime CR-Rate Bemerkung

Russo 2005 112 (49) FLAI vs ADE 74% vs

51%

FLAI: Nicht-hämatalog.

Toxizität

Holowiecki 2012 652 (47) DA vs

DAC vs

DAF

51% vs

62% vs

55%

Sign. Erhöhung des OS

bei unfavorable durch

DAF



AML-CG 1996-R

n = 326 Patienten

Toxizität: Neutropenie 4 Tage , keine Erhöhung der ED Rate

Ergebnis:

unfavorable + intermediate ORR 11%

(S-HAI: 43% FS-HAI 54 %, p=0,02)

Signifikante Verlängerung TTF um 6 Wochen

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AML-CG 2013

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Studien der AML-CG

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Induktionstherapie



AML-CG: Postremission

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Büchner et al. 1985 JCOBüchner et al. 2003 JCOBüchner et al. 2006 JCO



Minimal residual disease und AML

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Grimwade et al. 2009 JCOKrönke et al. 2011 JCO

APL NPM1+



AML und MRD: AML-CG Daten

MRD Negativität nicht prädiktiv für dauerhafte Remission (unter Erhaltungstherapie!)

MRD Positivität prädiktiv für hämatologisches Rezidiv

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NPM1 A Mutation

CBFß-MYH11

RUNX1-RUNX1T1

AML-CG 1999 – AML-CG 2008, nicht publiziert

AML-CG 2013



AML-CG 2013

Postremissionstherapie

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Allogene SZT in der Postremissionstherapie/ Rezidiv

Allo SZT in 1. CR hohe antileukämische Effektivität

Allo SZT im (hämatologischen) Rezidiv für Kuration obligat

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AML-CG 1999 matched pair Analyse, nicht publiziert



AML-CG 2013

MRD-basierte Postremissionstherapie

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AML-CG 2013: Risk- and MRD-guided postremission therapy after S-HAM or FS-HAI

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FS-HAIS-HAM off

study

CR

MRD guidedpostremission

therapy2

favorable1 unfavorable1

allogeneic SCT

intermediate1

Consolidation and maintance3

RISK STRATIFICATION

Unable to undergoallogeneic SCT

IND

UC

TION

THER

APY

POSTR

EMISSIO

N TH

ERA

PY

Follow-up

PD, PL

R

PD, PL

Geplanter Start der Rekrutierung: 12/2013



AML-CG: weitere Aktivitäten

AML-CG APL Studie

AML-CG Register (in Kooperation mit SAL)

ETAL-1 (Kooperative Studie mit SAL und OSHO)

Nicht-Interventionelle Studien

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Studien der AML-CG

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VIELEN DANK FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT

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PD Dr. med. Michael Fiegl


Klinikum der Universität München

Telefon: 089 / 7095 -3151

e-mail:[email protected]

Internet: www.klinikum.uni-muenchen.de

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