Patiententag 2016 Carsten Grüllich, Onkologie

Bevacizumab (Avastin) 2006

Cetuximab (Erbitux) 2004

Oxaliplatin 1998

5-Fluorouracil 1957 Irinotecan 1998

Panitumumab (Vectibix) 2009

Mono-

Chemotherapie

5-FU/FA

Capecitabin

(Oxaliplatin)

Irinotecan

„Doublets/Triplets“

Infusionales 5-FU

FOLFOX

FOLFIRI

Orales 5-FU

Capox

(Capiri)

Antikörper

Bevacizumab

Cetuximab

Panitumumab

Capecitabin (Xeloda) 2005

Systemische Therapie des Colorektalkarzinoms

Aflibercept (Zaltrap) 2013

Fusionsprotein

Aflibercept

Regorafenib (Stivarga) 2013

Kinaseinhibitor

Regorafenib

Gesamtüberleben beim nicht-resektablen kolorektalen Karzinom (Stadium IV) in klinischen Studien

21,5

Van Cutsem/Hoff JCO 2000

Doulliard Lancet 2000

14,8

17,4

19,5

20,3

Saltz NEJM 2000

Douillard Lancet 2000

Saltz NEJM 2000

Goldberg JCO 2004

Hurwitz NEJM 2004

Douillard Lancet 2000

Tournigand JCO 2004

Gesamtüberleben (Monate)

12,6

14,1

Supportive Care

5-FU Bolus

5-FU Infusion

Irinotecan/5-FU Bolus

Irinotecan/5-FU Infusion

Oxaliplatin/5-FU Infusion

Irinotecan/5-FU Inf. gefolgt von Oxaliplatin/5-FU

Irinotecan/5-FU Bolus/Bevacizumab

5-6

23,5 Köhne ASCO GI 2010 Irinotecan/Oxaliplatin + 5-FU Inf. +Cetuximab

FOLFIRI + Cetuximab bei „All-RAS-Wildtyp“: 33 Monate*

*Heinemann et al., ESMO 2013

„Zielgerichtete“ Ansätze in der systemischen Therapie des Colorektal

karzinoms

Antikörper gegen

1. Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR):

Cetuximab – Erbitux®

Panitumumab – Vectibix®

2. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF):

Bevacizumab – Avastin®

3. VEGF-»Trap»

Aflibercept - Zaltrap®

Multikinaseinhibitor

1. Regorafenib (Stivarga®)

Wirkmechanismus von Anti-EGFR-Antikörpern

Baselga, Eur J Cancer 2001

Radiation Bestrahlung Chemotherapie

Proliferation

Zellreparatur Angiogenese

Metastasierung

Signalkaskade

PIP3

Ligand

MEK

ERK

Nucleus

PTEN

EGF-Rezeptor

PI3K

Anti-EGFR

Antikörper

PIP2

AKT mTOR

EGFR-Signaltransduktion

Schutz vor Apoptose Zellproliferation

KRAS

Erweiterte RAS-Mutationsanalyse

0%

4.3% 4.9%

EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4

EXON 2 EXON 3 EXON 4

KRAS

NRAS

12 13

12 13

61 146

59 61 117 146

40%

3.8% 2%

EXON 1

EXON 15 EXON 11 BRAF

600

0% 10%

Adpatiert von Heinemann et al., ESMO 2013

Heinemann et al., ESMO 2013

FIRE3: Cetuximab bei “All-RAS-Wildtype”

Der „angiogene Switch“ bei der Tumorentwicklung

Kleiner Tumor (1 - 2 mm)

• avaskulär

• ruhend

Größerer Tumor

• vaskularisiert

• Metastasierungspotential

„Angiogenic Switch” führt zur Überexpression pro-angiogener Faktoren

VEGF

©Sanofi Oncology

Wege zur Hemmung von VEGF-Signalling

AVEX-Studie

Pat. >70J

Cunningham et al., Lancet Oncol 2013

n=280 OS: 20,7 vs. 16,8 Mo

Erstlinientherapie mit Bevacizumab

6,0

00

5,0

00

4,0

00

3,0

00

2,0

00

1,0

00

0

Ad

ap

ted

from

Co

hen

an

d M

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ern

, NE

JM

2005; 3

53: p

2483

Ex

pre

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F in

~6,5

00

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cim

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s

(Ge

ne

Lo

gic

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me

trix®)

Adipose

Adrenal

Blood vessel

Bone

Bone marrow

Breast

Cervic

CNS

Colorectal

Endometrium

Oesophagus

Gallbladder

Head & neck

Heart

Kidney

Liver

Lung

Lymphoid

Muscle

Myometrium

Neuroendocrine

Ovary

Pancreas

Pituitary

Placenta

Prostate

Skin

Small intestine

Soft tissue

Stomach

Testis

Thymus

Thyroid

Urinary

WBC

No

rmal

Dis

eased

Inv

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Beis

pie

l Nie

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zellk

arz

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m: V

EG

F s

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efä

ßw

ach

stu

m

1. Rini. Clin Cancer Res 2007;13:1098–106; 2. Faivre et al. Nat Rev Drug Disc 2007;6:734–45; 3. Homsi and Daud. Cancer Control 2007;14:285–94; 4. Andrae et al. Genes Dev 2008;22:1276–312; 5. Kerbel. N Engl J Med 2008;358:2039–49; 6. Sonpavde et al. Expert Opin Investig Drugs

2008;17:253–61; 7. Ma and Adjei. CA Cancer J Clin 2009;59:111–37.

P P P P

Tumour cell

VEGFR

P13K

AKT

VEGFR

Raf

Mek

Ras

Erk

Endothelial cell

PDGFR

P P P P

c-KIT PDGFR

P P P P P P P P

Pericyte/ Stromal cell

VEGF-A

Nucleus Transcription factors

Cell adhesion Cell survival

Cell proliferation

Apoptosis Cell differentiation

Angiogenesis

P P P P

Angiogenese Wirkorte heutiger RCC Therapien

Pazopanib

Sunitinib

Sorafenib

Axitinib

Temsirolimus

Everolimus

Sunitinib

Sorafenib

Axitinib

Sorafenib mTOR

FLT-3 P P P P

Bevacizumab

Frequency of Driver Abnormalities in NSCLC, %

AKT1 1

ALK 3-7

BRAF 1-3

EGFR 10-35

HER2 2-4

KRAS 15-25

MEK1 1

NRAS 1

PIK3CA 1-3

RET 1-2

ROS1 1

BRAF

HER2

MEK1

AKT1

ALK

PIK3CA

NRAS

ROS1

RET

www.mycancergenome.org.

Beispiel Lungenkrebs*

Unknown KRAS

EGFR

*Double mutations are rare (< 3%)

Tumor Responses to ALK Inhibitor Crizotinib in ALK+ Lung Cancer

• Most pts on study had already had ≥ 2 lines of previous therapy

• Objective response rate: 60.8%

• Median PFS: 9.7 mos (95% CI: 7.7-12.8)

Camidge DR, et al. Lancet Oncol. 2012;13:1011-1019.

Crizotinib in ALK-Positive NSCLC (N = 143)

100

80

60

40

20

0

-20

-40

-60

-80

-100

Cha

nge

Fro

m B

asel

ine

(%) PD

SD PR CR

Neue Immuntherapien in der Onkologie

Carsten Grüllich

T-cell Aktivierung und Regulation

T cell

Tumor

MHC I

b2m

mRNA

Tumorantigen

Peptide

Costimulation Recognition

Pardoll Nature Rev Cancer 12, 2012

Ribas et al., N Engl J Med 366, 2012

B7-CTLA-4 and PD-1-PD-L1 Checkpoint Blockade

Topalian, N Engl J Med 366, 2012

Topalian, N Engl J Med 366, 2012

Renal cell cancer

Vor Behandlung 6 Monate

Malignant melanoma

Woche

Änd

erun

g T

arge

tläsi

on v

on B

asel

ine

(%)

Dosis

PD

-1 R

ezep

tors

ättig

ung

NSCLC

Vor Behandlung 2 Monate 4 Monate

Response phase I Anti-PD-1

Borghaei H et al. N Engl J Med 2015;373:1627-1639.

Beispiel Lungenkarzinom (Adeno)

Biomarker PDL1 Expression?

NSCLC RCC

BiTE® Antikörper

Any T cell

Tumour cell

CD3e

Keine Notwendigkeit Für MHC I und Peptid-Antigen

Kein T-Zell Klon mit specifischen T- Zell Rezeptor notwendig

Jede T Zelle kann das Oberflächenantigen erkennen

TCR BiTE® antibodyX

X PSMA CD19 EpCAM CEA

TCR, T-cell receptor complex Adapted from Baeuerle PA & Reinhardt C. Cancer Res 2009;69:4941–4944

Serial killing

BiTE®-dependent formation of cytolytic synapse and serial killing of target cells

Offner S, et al. Mol Immunol 2006;43:763–71 Hoffmann P, et al. Int J Cancer 2005;115:98–104

Red: Perforin Blue: CD11a / LFA-1

Apoptotic target cells

Cytolytic synapse

National Center for Tumor Diseases NCT Heidelberg