2017/1/25

1

神経難病に対する挑戦

～リハビリテーションの必殺技～

佐藤病院リハビリテーション科

理学療法士 藤本義道

H29/1/25

～死を待つ以外に方法はないのか～

頭部外傷 11/24転落 横浜市大病院→佐藤病院転院 1/13

(筋緊張のコントロールやパターン改善

を目的として，起居動作練習や坐位保持練習を行なった．

また，装具を作成して，積極的に立位・介助歩行練習を継続．

嚥下練習も

自宅での生活に密着した自主トレメニューの継続．

どのような症状？ リハサマリーでは寝たきり？

転院１０日後

(筋緊張のコントロールやパターン改善を目的として，起居動作練習や坐位保持練習を行なった．

また，装具を作成して，積極的に立位・介助歩行練習を継続．

嚥下練習も

自宅での生活に密着した自主トレメニューの継続．

何もできない？

頭部外傷 転倒12/6 みなと赤十字病院→佐藤病院転院 1/20

(筋緊張のコントロールやパターン改善を目的として，起居動作練習や坐位保持練習を行なった．

また，装具を作成して，積極的に立位・介助歩行練習を継続．

嚥下練習も

自宅での生活に密着した自主トレメニューの継続．

どのような症状？ 寝たきり？

転院 １日後

(筋緊張のコントロールやパターン改善を目的として，起居動作練習や坐位保持練習を行なった．

また，装具を作成して，積極的に立位・介助歩行練習を継続．

嚥下練習も

自宅での生活に密着した自主トレメニューの継続．

何もできない？

転院 ３日後

(筋緊張のコントロールやパターン改善を目的として，起居動作練習や坐位保持練習を行なった．

また，装具を作成して，積極的に立位・介助歩行練習を継続．

嚥下練習も

自宅での生活に密着した自主トレメニューの継続．

何もできない？

2017/1/25

2

どこに行っても良くならない患者様を

何とかするのが

佐藤病院リハ科の役割か？

それぞれの，時期と病状に合わせたリハビリ提供を

こんな場合あなたならどうしますか？

小脳梗塞後，何度も誤嚥性肺炎を繰り返している．

その後約半年間食事を摂取していない．

本人は食事への希望が強い．

セラピストの葛藤

このまま食事を開始しない

↓

危険も少ないし，事故を起こして責任を問われることもない

リスクギリギリ，どの程度までできるか挑戦する

↓

事故の危険性があり，責任を問われるかもしれない

さて，あなたならどちらの行動を起こしますか？

症例 Aさん 44歳 男性 診断名 小脳梗塞・クモ膜下出血

四肢・体幹運動失調，嚥下障害，構音障害

要介護５

約２年間のリハビリ病院入院後在宅復帰する．

退院後も食事もできず，できることは皆無，ベッド上寝たきりの状態を余儀なくされていた．

問題

夫婦関係の崩壊，嫁・姑問題の悪化，本人の心の閉じ込めから，子供との関係もなし．

父親としての役割見失う，社会との孤立(社会的役割の喪失・生きている意味の喪失)，絶望感

母親にあたり，高齢な母親の精神的・肉体的負担，心の負担

子育て・介護・嫁・姑問題，金銭問題から妻のストレス増大

理学療法開始時所見と問題点

①食事 介助 5

②椅子・ベッド間の移乗 軽介助 10

③整容 介助 0

④トイレ動作 介助 5

⑤入浴 介助 0

⑥平地歩行(車椅子駆動) 車椅子 5

⑦階段昇降 全介助 0

⑧更衣 介助 5

⑨便禁制 介助 5

⑩尿禁制 介助 5

平成19年11月13日 外来理学療法開始(1/Ｗ)．

発症より3年経過．

小脳症状や以下の問題を合併．

動作や姿勢保持およびADLは，すべて困難もしくは全介助のレベル．

小脳出血 健側斜凝視

水平性眼振

めまい、嘔吐、

体幹失調、同側上下肢失調

12歳 女性

Br stage左上下肢体幹Ⅱ

①食事 全介助 0

②椅子・ベッド間の移乗 全介助 0

③整容 介助 0

④トイレ動作 全介助 0

⑤入浴 介助 0

⑥平地歩行(車椅子駆動) 全介助 0

⑦階段昇降 全介助 0

⑧更衣 全介助 0

⑨便禁制 全介助 0

⑩尿禁制 全介助 0

Problems #1.四肢・体幹筋緊張低下

#2.四肢・体幹協調性低下

#3.呼吸・嚥下障害

#4.構音障害

#5.筋力低下

#6.ADL・活動性低下

主なADL Barthel index 0点

起居動作

坐位・立位保持 困難

移動動作 車椅子 全介助

歩行動作 困難

身の回り動作

食事 全介助 (経鼻栄養)

排泄 全介助 (おむつ)

更衣 全介助

整容 全介助

入浴 全介助

良くすることも使命

良くならない人を何とかするのも使命

明らかな目標を目の前にして，

努力あるのみ

自身にあった努力の仕方を習得しなければならない

左後方へ転倒を繰り返しているのは難病疾患が原因？

この方の歩行練習を坐位で行うには？

問題部位に焦点を当てれば，どの肢位でも治療可能．

どんな生活・介護を過ごせるか？

サービスをどう導入するか？

訪問リハ 多系統萎縮症 寝たきり

リハビリだけやって，帰りますか？

2017/1/25

3

変性疾患

確定診断が非常に難しい

神経難病

ALS

神経難病

ALS

神経難病

どのくらい良くなる？

神経難病

どのくらい良くなる？

若くして命のカウントダウンを

宣告されている人に，

どのように向き合いますか？

～リハビリテーションの必殺技～

ただ同情して，他人事と考えますか？

2017/1/25

4

多系統萎縮症(OPCA/SDS)MSA-C

46歳男性．平成24年に自律神経症状により発症．転倒を繰り返す．

平成25年11月，慈恵医科大学病院により上記診断．

平成27年1月より車いす生活となる．

平成27年8月20日訪問リハビリ開始．

http://www.treatneuro.com/archives/487 http://www.nanbyou.or.jp/entry/3659

http://cmedicalcenter.net/survey/%E5%A4

%9A%E7%B3%BB%E7%B5%B1%E8%

90%8E%E7%B8%AE%E7%97%87/

脳組織内のコエンザイムＱ１０が低下していることがわかりました。

今後どのような生活をして，

どんな経過をたどるのか？

SCDのリハビリテーション

SCDに対するリハビリ改善率

必ず廃用要素と伸びしろがある

神経難病

99％良くなるんです！

本来の疾患

後からついてきたもの

全部含めて今のパフォーマンス

治療開始

ROM制限，筋力低下，

体力低下 etc… 治療開始 治療開始

経過を考えることが非常に大切！

絶対的体力は必須！

どの時点で治療開始するかで，考え方は異なる

神経難病

ALS

2017/1/25

5

病状と介護

本来の疾患

介護

両者ともに考慮が必要(医療・介護の知識)

リハビリ経過 ２年経過

わかっているつもりは怖い？

やはり病状は進行している

進行疾患とあきらめて，

維持的なリハビリをすることしか

できないのか？

(新薬)ロバチレリン

• タルチレリ http://www.kissei.co.jp/abouts/rd_shinyaku/

甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）作用

塩野義製薬株式会社が創製した甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）誘導体．

中枢神経系に分布するTRH受容体に結合し、アセチルコリン及びドパミンなどのモノアミンの神経伝達物質の遊離を促進して、神経系を活性化させる作用が期待される．

様々な薬剤知見

決定的な効果は得られていない

コエンザイムQ10

2017/1/25

6

食事や栄養からの可能性を探る

多くの可能性を秘めている？

難病の最新治療

ストレスがきっかけ？

生活習慣病と関連が？

異常蛋白の発現抑制

異常蛋白の分解促進

異常蛋白の凝集阻害

異常蛋白のミスフォールディング抑制

神経栄養因子等による細胞保護，細胞死抑制

Ips細胞等を用いた再生医療

神経変性疾患 筋萎縮性側索硬化症(ALS)

パーキンソン症候群

パーキンソン病

アルツハイマー病

進行性核上性麻痺(PSP)

ハンチントン病

多系統萎縮症(MSA)

黒質線状体変性症(SND)

シャイ・ドレーガー症候群（Shy-Drager症候群）

オリーブ橋小脳萎縮症(OPCA)

脊髄小脳変性症(SCD)

プリオン病

多発性硬化症 etc…

⇒評価表

http://www.sigmaaldrich.com/japan/lifescie

nce/cell-biology/rbi/neurodegenerative.html

神経変性疾患

⇒評価表

神経変性疾患とは簡単にいうと、壊れたタンパク質が神経細胞の中にたまってしまう病気である．

蓄積した変性タンパク質は、徐々に細胞の機能を障害して、最終的に細胞死を誘導する．

代表的なものとしては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ポリグルタミン病といったものがある．

また、脊髄小脳変性症は、ふらつきなどの小脳失調症状が現れるが、異常に伸長したポリグルタミン変性蛋白質が小脳・脳幹・脊髄にたまることが原因であると考えられている．

http://www.ls.toyaku.ac.jp/biomed_keyword#kwd19

主な細胞死と特徴

⇒評価表

http://sawagikyou.holy.jp/nature/kiken/yobo

u/Apotosis/apotosis.html

脳内BNDF（脳由来神経栄養因子）

⇒評価表

http://seseragi-mentalclinic.com/bdnf/

http://www.tmig.or.jp/J_TMIG/genome300/

BDNF.html

①感染症

②自己免疫機序 ⑥興奮毒性細胞死とフリーラジカル産生

③神経毒の摂取，産生

④神経栄養因子の欠乏

⑤プログラムされた細胞死の活性化(アポトーシス)

⑥ミトコンドリア機能不全を含む

フリーラジカル産生

①感染症

②自己免疫機序

③神経毒性の摂取，産生

④神経栄養因子の欠乏

⑤プログラムされた細胞死の活性化(アポトーシス)

⑥興奮毒性細胞死とフリーラジカル産生

⑥ミトコンドリア機能不全を含むフリーラジカル産生

神経細胞死

の原因

2017/1/25

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①感染？

⇒評価表

横断性脊椎炎 Transverse Myelitis

http://www.christopherreeve.org/site/c.niKTL3PMLtF/b.4637203/k.5F44/271782602924615330343962028814__Transverse_Myelitis.htm

横断性脊髄炎（TM）は，脊髄の一部分が横方向にわたって炎症を起こすことによって発生する神経障害である．

「脊髄炎」は、脊髄の炎症を意味し、「横断」とは、単に炎症の発生する部位が脊髄の横断面であることを示す．

横断性脊髄炎の正確な原因はまだ判明していないが，脊髄を損傷させる炎症は，ウィルス感染症，特異免疫反応，または脊髄にある血管への血液流不足によって起こることがある．

②自己免疫疾患？

⇒評価表

③神経中毒？

⇒評価表

④神経栄養因子の欠乏？

⇒評価表

脳由来神経栄養因子 (BDNF; Brain-derived neurotrophic factor)

https://ja.wikipedia.org/wiki/%E8%84%B3%E7%94%B1%E6%9D%A5%E7%A5%9E%E7

%B5%8C%E6%A0%84%E9%A4%8A%E5%9B%A0%E5%AD%90

http://www.tmig.or.jp/J_TMIG/genome300/BDNF.html

http://www.shiga-med.ac.jp/~koyama/analgesia/subs-neurotrophin.html#bdnf

https://pdbj.org/mom/68 http://www.cris.hokudai.ac.jp/cris/research/ob/ob_innovative/matuoka.html

中枢神経系や末梢神経系の一部のニューロン（神経単位）に作用し、今あるニューロンが維持されるようにサポートし、ニューロンの成長を促し、新しいニューロンやシナプスに分化することを促す。脳の中では、BDNFは、海馬、

大脳皮質、大脳基底核で活性化されている。それらの部位は、学習、記憶、高度な思考に必須の領域である。BDNFは、網膜、運

動ニューロン、腎臓、唾液腺、前立腺にも作用する。

2017/1/25

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運動による血清BDNF の変化に関する成績の要約

運動により急性・慢性的にBDNFが増加する

ニュートロフィンファミリー

BDNF臨床応用

BDNFで，多くの難病治療の効果検証が行われている．

代謝因子は脳に影響？

⇒評価表

代謝と脳 コルチゾール

便秘とは？

脳内神経伝達物質に腸が大きく関与する

代謝が関与している可能性が大きい

栄養・代謝は脳に影響をおよぼす？

インスリンが難病に効く？

⇒評価表

2017/1/25

9

みんな似てる？

精神疾患

変性疾患

パーキンソン病

認知症

薬剤副作用

加齢

etc…

根本は同じ？

変性疾患と蛋白異常 β－アミロイド

アルツハイマー病 α －シヌクレイン パーキンソン病

レビー小体認知症 多系統萎縮症 純粋自律神経不全症

タウ 進行性核上性麻痺 大脳皮質基底核変性症 (アルツハイマー病)

TDP-43 前頭側頭型認知症 ALS

代謝における脳内の異常蛋白蓄積が原因か？

共通の分子発症機構が示唆されている

異常蛋白

⇒評価表

これまで原因不明とされてきた多くの神経変性疾患で，異常な蛋白の蓄積による『細胞の機能障害』と考えられるようになってきた．

ゲノムの世界に期待か？

ストレスがきっかけ？

生活習慣病と関連が？

細胞の役割

⇒評価表

小胞体ストレス反応

⇒評価表

フォールディング異常や蛋白代謝異常が起こる

2017/1/25

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主な小胞体ストレッサー

⇒評価表

小胞体膜に存在するストレスセンサー

⇒評価表

蛋白質のフォールディングと

ミスフォールディング

小胞体ストレスとフォールディング病

ストレスがきっかけ？

生活習慣病と関連が？

アポトーシス・ネクローシス

オートファジー

⇒評価表

アポトーシスは管理・調節された細胞の自殺すなわちプログラムされた細胞死．

ネクローシスは個体死でなく個体の一部の壊死で、偶発的な細胞壊死を含む．

オートファジーは、細胞内のタンパク質を分解するための仕組みの一つ．

これらの異常によるミトコンドリア機能障害が，難病や癌に関与すると考えられ，多くの研究が進められている．

オートファジーとは…

細胞の中をきれいにする大規模な分解処理

食べ物がなくても大丈夫，飢餓に対する対抗薬

細胞の中を入れ替え，分化・変化を生み出す

(きれいに掃除する)

不良ミトコンドリアの分解，老化との関わり

細菌やウィルスにも対抗，病気との関わり

がんや神経変性疾患の治療に向けた救世主？

オートファジー

⇒評価表

オートファジーを起こせない神経では異常凝集体が蓄積する

2017/1/25

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オートファジー障害

⇒評価表

オートファジー欠損

⇒評価表

オートファジーを起こせない神経では異常凝集体が蓄積する

オートファジーの活性で，改善できるか？

オートファジーと神経変性疾患

⇒評価表

神経変性疾患はその発症メカニズムがいまだ明確にされていない難治性疾患の一群である．罹患率は高く根本的な病態抑止治療法が確立されていない．神経変性疾患における形態学的病変では，病因となる蛋白質が神経細胞内で異常な凝集体を形成して蓄積しており，それらが細胞毒性を発揮して神経細胞死に至ると考えられている．

オートファジーは，細胞内でこれらの異常蛋白質を分解するシステムとして重要な役割を果たしており，神経変性疾患の発病に強く関わっていることが知られている．従って，オートファジーは神経変性疾患の新しい治療ターゲットになっており，植物由来の天然化合物によるオートファジー活性化機溝およびその機序に基づいた神経変性疾患の治療法開発研究が盛んに行われている．

アルツハイマー病，パーキンソン病ハンチントン病，球脊髄性筋萎縮症，脊髄小脳変性症3型，筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患について，オートファジー経路を活性化する作用のある天然化合物を用いた治療法の開発が行われている．

キーワード：オートファジー，神経変性疾患天然化合物．

大隅良典

⇒評価表

オートファジー

－ノーベル賞を受賞した大隅栄誉教授の研究とは

http://www.titech.ac.jp/nobel/

若い科学者に向け一言

「素朴な疑問を持ち続けることが大事だ」

リン脂質

⇒評価表

生体内では、毎日多くの細胞がアポトーシスにより死んでいくが、その死骸を見つけることは困難である。その理由は、細胞が死ぬとマクロファージ等の食細胞がその死骸をすぐに食べてしまうからである。

当然のことだが、マクロファージは生きている細胞は食べず、死んだ細胞のみを食べる。このことはマクロファージが生きた細胞と死んだ細胞を素早く区別できることを意味している。

研究の結果、マクロファージはアポトーシスを起こした細胞表面にのみ存在するフォスファチジルセリンという脂質を認識していることが分かった。

マクロファージがフォスファチジルセリンを認識するために使っている分子も同定されている。この分子がないマウスでは、マクロファージがアポトーシス細胞を食べることができなくなると同時に、自己免疫疾患を発症することが分かった。危ない細胞にアポトーシスを誘導してその死骸を処理するという一連の流れが、自己免疫疾患の発症を未然に防いでいることが明らかとなった。

ホスファチジルコリン・セリン・イノシトール

⇒評価表 レシチンの別名で、リン脂質と呼ばれる脂質の一種である。元来、自然界に存在し、私達の脳や神経組織などに多く含まれ、細胞膜を構成する主要成分である。神経伝達物質のアセチルコリンをつくる際にも必要とされ、学習や記憶、睡眠などにも関わってくるとされてる。

2017/1/25

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アポトーシスと“eat-me”シグナル

⇒評価表

P136オートファジーを起こせない神経では異常凝集体が蓄積する

現在の挑戦

リハビリとの併用で，効果が得られるか…

⇒評価表

良くなることを信じて…

ミトコンドリアの機能障害を改善し，異常蛋白蓄積を防止することが必要．

PS研究

⇒評価表

しかし…

⇒評価表

経口摂取したPSが，どの程度脳内関門まで達し，通過できるのか？

サプリメントとしての含有量等は大丈夫か？

どの程度の服用量・期間が必要なのか？

PSだけで，異常蛋白のマーキングが可能か？

一度変性死滅した神経細胞が，再生するのは難しい？

再生医療に期待か？

課題は山積み…

さらなる猛勉強が必要である．

以上難病の可能性について考えた．

今までに，多くの悲しみに直面してきた．

他人事とただただ当たり障りのないリハビリをして，傍観しているわけにはいかない．

例え可能性は低くとも，必ず治療法が見つかることを信じて前へ進むのみである．

我々があきらめたら終わりである．

勉強を怠っては，絶対に良くできない．

おわりに

学べば学ぶほど，自分がどれだけ無知であるかを思い知らされる．

自分の無知に気づけば気づくほど，よりいっそう学びたくなる．

アルバート・アインシュタイン(1879-1955)

門前の小僧習わぬ経を読む

「人生は、できることに集中することであり、できないことを悔やむことではない」

「人は、人生が公平ではないことを悟れるくらいに成長しなくてはならない。そしてただ、自分の置かれた状況のなかで最善をつくすべきだ。」 「車椅子の科学者」スティーヴン・ホーキング

http://by-s.me/article/126936380637937815

ただただ，この方達を笑顔に変えたい…

ご清聴有難うございました．