ZusammenfassungDie Erkenntnis, dass die Laserbehand�lungen bei altersbedingter Makulade�generation (AMD) nur einen Teil derbetroffenen Patienten erreicht und nurbegrenzte bescheidene funktionelleErfolge zulässt, war Anlass nach chir�urgischen therapeutischen Alternati�ven zu suchen. Vor wenigen Jahrenwurde mit der submakulären Mem�branextraktion begonnen. Das Opera�tionsrisiko ist vergleichbar dem derkonventionellen Vitrektomie. Die ho�mologe Pigmentzelltransplantation istin Tiermodellen erfolgreich. Beim Men�schen werden homologe (fetale) RPEZellen immunologisch abgestoßen.Autologe Iris Pigmentepithelzellen(IPE) könnten sich als brauchbar er�weisen, wenn sie RPE Zellfunktionennachahmen.Ein anderer chirurgischerZugang, den RPE�Zellverlust zu kom�pensieren ist es, die Makula auf be�nachbartes „gesünderes“ RPE zu ver�lagern. Anders als die Laserkoagula�tion oder photodynamische Therapieerlaubt die Makulatranslokation mit360° Retinotomie eine Therapie allerFormen der exsudativen AMD bis hinzu massiven submakulären Blutungen.Aus der aktuellen Sicht heraus stelltsich die Makulatranslokation als eineviel versprechende Methode dar, diedie Visusprognose der AMD Patientenverbessern kann. Die zukünftige Be�deutung der Makulatranslokation mit360° Retinotomie wird gegenwärtig ineiner prospektiven randomisiertenmultizentrischen Studie untersucht.

SchlüsselwörterMakula, altersabhängige Makuladege�neration, Zelltransplantation

SummaryThe limited success rates and thelimited number of patients for whichlaser coagulation and photodynamicTherapy (PDT) are indicated have en�couraged surgeons to explore novelsurgical alternatives. In the past fewyears submacular surgery has beenintroduced. Thus neovascular mem�brane removal transforms the wettype into the dry type of AMD withoutfunctional restitution. For visualrehabilitation membrane extractionmight be accompanied by celltransplantation in the future. Thetransplantation of homologous RPEcells has been successfully es�tablished in animal models. However,the immunological rejection of fetaland homologous RPE cells, which hasbeen to occur in AMD with neovas�cular membranes and possibly in thegeographic from of AMD, suggeststhat transplantation of homologousRPE cells is not a feasible therapeuticmodality for AMD. IPE cells may beuseful and may have the potential tosubstitute for RPE cells for trans�plantation to the subretinal space. Another approach to circumvent theloss of the RPE is to translocate thefovea surgically over adjacent health�ier RPE. Compared to laser pho�tocoagulation, transpupillar thermo�therapy and photodynamic therapy,macular translocation with 360° reti�notomy offers the possibility to treatpatients with classic CNV as well asoccult CNV or massive hemorrhages.

Keywordsmacula, AMD, transplantation

Die steigende Prävalenz der altersab�hängigen Makuladegeneration (AMD)und der Mangel an kurativen undfunktionswiederherstellenden Be�handlungsmöglichkeiten in Form derLaserbehandlung ist Anlass, nach al�ternativen Therapieformen zu suchen.

Der chirurgische Therapiezugang bautauf zwei Voraussetzungen auf:

1. Die Krankheitsursache liegt in einerFehlfunktion des retinalen Pigment�epithels unter der Makula.

2. Der Pathomechanismus der RPE�Fehlfunktion ist unbekannt.

Es liegt deshalb nahe, das submaku�läre retinale Pigmentepithel durchfunktionsfähiges Pigmentepithel zu er�setzen. Solange wir die AMD nichtbesser verstehen, sind Zelltransplan�tationen als eine Behandlungsoptionangesagt, zumal RPE�Defekte, wiebei der geographischen Atrophie odernach submakularer Membranextrak�tion zum Verlust der zentralen Fixa�tion – das heißt der Makulafunktion –führen. Dennoch wird die alleinigesubmakuläre Membranextraktion ver�einzelt noch durchgeführt. Insgesamtstehen uns heutzutage fünf als nochnicht abschließend (experimentell) er�probt einzustufende chirurgische Op�tionen zur Verfügung (Abbildung 1):

1. Extraktion einer submakulärenneovaskulären Membran

2. Makulatranslokation3. Extraktion einer submakulären

neovaskulären Membran in Kom�bination mit

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157medgen 15 (2003)

Universitäts�Augenklinik Köln

Bernd Kirchhof

Chirurgische Interventionsmöglichkeiten bei der altersabhängigen Makuladegeneration (AMD)

a) autologer Irispigmentepithel�Translokation,

b) homologer/autologer retinalerPigmentepithel�Translokation,und

c) autologer Verlagerung von peri�pherem RPE samt Aderhaut.

1. Extraktion submakulärerneovaskulärer MembranenDie Patienten sind mit dem funktio�nellen Ergebnis meist zufrieden, ob�wohl die Sehschärfe nicht gebessertwird und die Fixation üblicherweiseexzentrisch bleibt oder wird, d.h.außerhalb oder am Rande des RPEDefekts fixiert wird (Hudson et al.1995). Der Umstand, dass submaku�läre Chirurgie die zentrale Sehschär�fe nicht bessern kann, ist allgemeinakzeptiert. Dafür gibt es mögliche Er�klärungen von Seiten der chirurgi�schen Technik und durch vorange�gangene Veränderungen. Die chirur�gische Membranextraktion kann nichtverhindern, dass das RPE, die Bru�ch’sche Membran oder Teile davonmit entfernt werden. Gegenwärtig istdie Sehprognose bei AMD beschränktauf Stabilisierung der präoperativenSehschärfe im Bereich von 0,1 undverbessertem Sehkomfort durch Re�duktion der Metamorphopsie. Eineweitaus günstigere Prognose hat das„presumed ocular histoplasmose“�Syndrom (POHS). Der Grund liegtwahrscheinlich darin, dass das RPEweniger altersverändert ist und derpostoperative RPE�Defekt kleiner ge�halten werden kann.

Große submakuläre Blutungen bewir�ken starken Sehverlust. Seit Ende der

80er Jahre erfolgt die Entfernungdurch Vitrektomie und Retinotomie.Der beste Zeitpunkt dafür scheintinnerhalb der ersten zwei Wochennach der Blutung zu liegen, bevor derfibröse Umbau einsetzt und feste Ver�bindungen zur Netzhaut ausgebildetwerden. Die Langzeitprognose istähnlich wie bei submakulärer Mem�branextraktion alleine. Die heute ammeisten verbreitete Methode, umsubretinales Blut von der Makula zuverdrängen, wurde erstmals von Wil�son Heriot 1966 (Pre�AAO, Chicago,IL, 1996) berichtet. Dazu werden100µg t�PA kombiniert mit C3F8–Gasin den Glaskörperraum injiziert. DerPatient muss nach vorne gebeugt ge�lagert werden, um die Gasblase mitder Makula in Kontakt zu bringen.Innerhalb eines Tages ist die Verdrän�gung des Blutes von der Makula zurperipheren Netzhaut vollzogen undauf diese Weise das Zentralskotomverringert. Anschließend gilt es angio�graphisch zu klären, ob weitere Maß�nahmen möglich sind, um die zugrun�deliegende Neovaskularisation zu be�seitigen.

2. MakulatranslokationMakulatranslokation ist ein chirurgi�sches Verfahren um die Unterstüt�zung der Makula durch RPE, Bruch’�scher Membran und Choriokapillariswiederherzustellen. Verlagerung derMakula auf gesünderes RPE, Bruch’�sche Membran und Choriokapillarismag die Regeneration oder zumin�dest Stabilisierung der Photorezepto�ren gewährleisten. 1993 berichtetenMachemer und Steinhorst (Mache�mer, Steinhorst 1993) erstmals über

die Technik der Makulatranslokation:Ablösung der Netzhaut durch trans�sklerale subretinale Injektion vonFlüssigkeit, 360° Retinotomie, Entfer�nung subretinalen Blutes und chorioi�daler Neovaskularisation, Transloka�tion der Fovea auf ein gesünderes Are�al durch Drehen der gesamten Netz�haut um den Sehnervenkopf, Wie�deranlegen der gedrehten Retina mitSilikonöl und abschließender Laser�koagulation der Retintomieränder. Beieinigen Patienten erholte sich die Ma�kulafunktion in der neuen Lokalisa�tion. In einem Fall verzeichneten sieeinen Visusanstieg von „Handbewe�gungen“ auf 0,4. Trotz der Chancenauf erhebliche Erholung der Makula�funktion nahmen die Chirurgen welt�weit die neue Technik nur zögerlichan. Gründe sind: Die Dauer und dieKompliziertheit des Eingriffs, das Ri�siko der traktiven Netzhautablösung(PVR), der experimentelle Charakterdieser Chirurgie ohne dass Vorteileund Risiken von vorne herein ab�schätzbar waren und schließlich dieUngewissheit, ob die postoperativenDoppelbilder befriedigend behandeltwerden können. In den vergangenenzehn Jahren, seit der Einführung derMakulatranslokation, hat die zähe Ar�beit einer handvoll Chirurgen am Ver�ständnis und der Technik dieser Ope�ration nicht unwesentlich auch inDeutschland zu einer Verminderungdes Operationsrisikos und der Ver�besserung funktioneller Ergebnissegeführt. Heute sind die Techniken ver�feinert, die Operateure erfahrener undder Erkenntnisgewinn aus der Ver�laufsbeobachtung hat zugenommen.Folglich sind die Komplikationsraten

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158 medgen 15 (2003)

Abb 1 Chirurgische Therapieoptionen bei AMD

Oben Mitte:Makula mit submakulärer neovaskulärer Mem�bran (grün)

1) Submakuläre Membranextraktion (Thomas)

2) Makulatranslokation (Machemer, Steinhorst)

3) Submakuläre Membranextraktion mit IPE�Translokation (Wiedemann, Lappas, Thu�mann, Kirchhof)

4) Submakuläre Membranextraktion mit Trans�lokation homologer RPE�Zellen in Suspen�sion von nasal parapapillär (Binder)

5) Submakuläre Membranextraktion mit Trans�lokation von RPE/Bruch�Membran/Aderhautaus der temporalen Peripherie (van Meurs)

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gesunken, aber auch Langzeit�Kom�plikationen neu hinzugekommen. Diewichtigste Komplikation, die Rate derpostoperativen Netzhautablösungendurch PVR, ist von initial 50%(!) aufinzwischen unter 25% abgefallen.1998 gelang es DeJuan (de Juan etal. 1998), eine gewisse Verschieblich�keit der Retina alleine durch Verkür�zung der Sklera zu erzielen und aufdie 360° Retinotomie zu verzichten.Allerdings ist die Freiheit der Ver�schiebung der Retina begrenzt. Diebegrenzte Makulatranslokation er�laubt es, die Fovea im Median um1200µm (200�2800µm) zu verlagern.Im Vergleich zur Makulatranslokationund der Größe der erkrankten Region,mit 360° Retinotomie ist das nur eineverhältnismäßig kleine Distanz, wel�che die in Frage kommende Zahl derPatienten stark einschränkt.

Der herausragende Aspekt der Maku�latranslokation ist, dass es erstmalsmöglich wird die Sehkraft zu stabili�sieren und manchmal sogar zu ver�bessern und zwar bei Patienten mitsubfovealer Neovaskularisation oderBlutung. Offenbar kann mit der Trans�lokation die Ursache des Zentralsko�toms behoben werden, so dass Le�sen und Fixation wieder möglich wer�den. Die begrenzte Makulatransloka�tion liefert bei AMD weniger gute Er�gebnisse, möglicherweise weil die Lä�sionen im Allgemeinen groß sind. Beikleinen Läsionen allerdings, wie z.B.bei Myopie und Histoplasmose erholtsich der Visus bemerkenswert.

Damit die Translokation mit 360° Re�tinotomie noch sinnvoll ist, genügt es,

wenn man in den temporalen Gefä�ßarkaden adäquates RPE erreichenkann. Das bedeutet gegebenenfalls,dass selbst große submakuläre Blu�tungen – selbst wenn sie 9 Papillen�flächen übersteigen – noch behandeltwerden können. Als weitere präope�rativ bestimmbare Parameter mit ver�muteter Bedeutung für die postope�rative Prognose werden der Visus(Ferne und ggf. Nähe), die zentrale Fi�xation, die Dauer des Sehverlustes(z.B. weniger als 3 oder 6 Monate)und andere makuläre Funktionen ab�gefragt. Eine disziforme submakulä�rer Narbe signalisiert, dass keine be�friedigende Funktionsverbesserungmehr erwartet werden darf, wohinge�gen kürzlich für die geographischeAtrophie eine Visuserholung berichtetwurde und zwar mit beiden Translo�kationstechniken.

3 a. Extraktion einer sub�makulären neovaskulärenMembran in Kombination mitautologer Irispigmentepithel�TranslokationMehrere in vitro Untersuchungen ka�men zu dem übereinstimmenden Er�gebnis, dass IPE�Zellen RPE�Zell�funktionen besitzen oder annehmenkönnen. Es ist technisch möglich,beim Patienten autologe IPE�Zellenunter die Makula zu platzieren (Lap�pas et al. 2000), nachdem von dortsubretinale Membranen extrahiert unddabei das RPE zum großen Teil mit�entfernt wurde (Abbildung 2). Dietransplantierten autologen IPE�Zellenwurden toleriert, sie haben die Photo�rezeptoren nicht beeinträchtigt, keinMakulaödem verursacht. Da der post�

operative Visus zumindest teilweisedurch beschädigte Photorezeptorenbegrenzt wird, kann eine verbesserteSehschärfe nicht erwartet werden, essei denn, die Photorezeptorschicht istnoch intakt. Bisher lässt sich der Le�sevisus noch nicht wiedergewinnen,aber es gelingt eine zentrale Fixationbei immerhin 50% der Patienten. Eineungenügende Anheftung der in denSubretinalraum verbrachten IPE�Zel�len an die Extrazellulärmatrix mag er�klären, warum das Sehvermögen imMittel um 0,1 beträgt. Bessere funk�tionelle Ergebnisse lassen sich even�tuell dann erzielen, wenn die IPE Zel�len als zusammenhängende Zell�schicht mit intakten apikalen und ba�salen Domänen verpflanzt werden,oder auch als Suspension aber mitzusätzlich eingebrachtem Basalmem�branmaterial (Abbildung 3). Immerhinsind von autologen IPE�Zell�Transplan�taten über 11 Monate übereinstim�mend keinerlei entzündliche Reaktio�nen (Makulaödeme), auch keine Ab�stoßungsreaktionen, beobachtet wor�den (Thumann 2002).

3 b. Extraktion einer sub�makulären neovaskulärenMembran in Kombination mithomologer/ autologer retinalerPigmentepithel�TranslokationIn Europa haben Algvere und Mitar�beiter (Algvere et al. 1997) fetale RPE�Zellen in Augen mit trockener und ex�sudativer AMD verpflanzt. Algveremusste feststellen, dass die Zellenabgestoßen werden, besonders raschbei der exsudativen Verlaufsform. Of�fenbar können homologe Zellen,selbst bei geographischer Atrophie,

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159medgen 15 (2003)

Abb 2 Autologe Irispigment�Epithel�Translokation

links: präoperativ

rechts: postoperativ

Oberer Einsatz: Zwei großedurchgreifende Iridektomien,Entnahmestellen für das Pig�mentepithel vom selben Augein einer Sitzung mit der Trans�lokation unter die Makula.

auch deshalb nicht überleben, weiljede Transplantation einen Barriere�schaden induziert.

Autologer RPE�Zellersatz könnte the�oretisch normales Sehen ermöglichen.Leider ist die Gewinnung technischaufwendig (Verma et al. 2000).

3 c. Extraktion einer sub�makulären neovaskulärenMembran in Kombination mitTranslokation autologerperipherer RPE samt AderhautAuf dem Treffen des Gonin Clubs2002 hat van Meurs erstmals über dieVerlagerung autologer periphere Prä�parate von RPE, Bruch’scher Mem�bran und Aderhaut berichtet. Die Fi�brosierung unter der Makula erschienihm nicht entmutigend. Für aussage�kräftige funktionelle Ergebnisse istder Beobachtungszeitraum noch zukurz.

Aktuelle therapeutische OptionenEs scheint möglich, mittels verschie�dener Laserverfahren, die exsudativeForm der altersbedingten Makulade�generation aufzuhalten bzw. die Ver�schlechterung der Sehkraft zu verzö�gern. Jedoch ist die einzige derzeiti�ge Behandlungsoption, die auf einefunktionelle Wiederherstellung desPhotorezeptor�RPE�Komplexes hin�zielt, die Rotation der Makula. DieseRotation als „Minimale Rotation“ oderverbunden mit einer 360° Retinotomieerscheint, nach erheblicher Verbesse�rung der Operationsresultate, die der�zeit klinisch einzige Option. Experi�mentelle Verfahren wie die Irispig�mentepithel�Translokation, Verpflan�

zungen von homologen oder autolo�gen RPE�Zellen haben bisher zwarden Nachweis einer Interaktion zuden Photorezeptoren erbracht, aller�dings sind die funktionellen Ergeb�nisse heterogen und klinisch nochnicht zielsicher. Daher steht aus the�rapeutischer Sicht an erster Stelle desklinischen und wissenschaftlichenInteresses die prospektive Evaluationdes chirurgischen Verfahrens der Ma�kularotation wie sie derzeit in der Ma�ran�Studie erfolgt.

LiteraturAlgvere PV, Berglin L, Gouras P, Sheng Y, KoppED (1997) Transplantation of RPE in age�relatedmacular degeneration: observations in disciformlesions and dry RPE atrophy. Graefes Arch ClinExp Ophthalmol 235:149�158.

de Juan E Jr, Loewenstein A, Bressler NM, Ale�xander J (1998) Translocation of the retina formanagement of subfoveal choroidal neovascu�larization II: a preliminary report in humans. AmJ Ophthalmol 125:635�646.

Hudson HL, Frambach DA, Lopez PF (1995) Re�lation of the functional and structural funduschanges after submacular surgery for neovascu�lar age�related macular degeneration. Br J Oph�thalmol 79:417�423.

Lappas A, Weinberger AW, Foerster AM, Kube T,Rezai KA, Kirchhof B (2000) Iris pigment epithe�lial cell translocation in exudative age�relatedmacular degeneration. A pilot study in patients.Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 238:631�641.

Machemer R, Steinhorst UH (1993) Retinal sepa�ration, retinotomy, and macular relocation: II. Asurgical approach for age�related macular dege�neration? Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol231:635�641.

Thumann G (2002) Potential of pigment epithe�lium transplantation in the treatment of AMD.Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 240:695�697.

Verma L, Das T, Binder S, Heriot WJ, Kirchhof B,Venkatesh P, Krebs I, Stolba U, Jahn C, Feich�tinger H, Kellner L, Krugluger H, Pawelka I, Froh�ner U, Kruger A, Li W, and Tewari HK (2000) Newapproaches in the management of choroidal ne�ovascular membrane in age�related macular de�generation. Indian J Ophthalmol 48:263�278.

KorrespondenzadresseProf. Dr. Bernd KirchhofUniversitäts�Augenklinik KölnJosepf�Stelzmann�Str. 950931 KölnTel. 0221/4784105Fax 0221/4785922bekirchhof@aol.com

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160 medgen 15 (2003)

Abb 3 Verbesserungsmöglichkeiten für zukünftige Zelltransplantationen mit Zellsuspensionen

Bisher werden die Einzelzellen unter der Makula inein Wundbett injiziert ohne Möglichkeit der Anhef�tung an Basalmembranen.

Injektion der Einzelzellen unter die Makula ohnevorherige Membranextraktion. Die Zellen werdengentherapeutisch in die Lage versetzt, dieNeovaskularisation zur Rückbildung zu bringen, so dass sich die Membranextraktion erübrigt unddie Anheftung auf die vorhandenen RPE�Zellen erfolgt.

Membranextraktion, gefolgt von dem Einbringenvon artifiziellem Basalmembranmaterial, gefolgtvon der Zelltranslokation.