Cologne Spring Meeting: Mäusemodelle menschlicher Krankheiten

8/7/2019 Cologne Spring Meeting: Musemodelle menschlicher Krankheiten

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Cologne Spring Meeting: Musemodelle menschlicher Krankheiten

Stand / Letzte Aktualisierung durch Elisabeth Rieping 16.03.2008

Stichworte: Leptin, bergewicht, PARP-Inibitoren, Immunsystem, Immunabwehr, Virusinfektion, Chemotherapie, Platin, Leptin, E-Cadherin,

Cadherin E.

Auf dem Cologne Spring Meeting 2008 wurden einige Musemodelle menschlicher Krankheitenvorgestellt, die fr Brustkrebs und andere wichtige Krankheiten die Forschung erleichtern undweiterbringen knnen.

Gleichzeitig trat aber immer wieder ein groes Problem zu Tage. In den Musemodellen werdenKrankheiten durch gezielte Ausschaltung von Genen erzeugt. Im Menschen ist diese Krankheitsursache,obwohl sie auch vorkommt, aber eine seltene Ursache, wie auch auf dem Kongress deutlich gemacht wurde.So kann man zum Beispiel in der Maus gezielt das Leptin-Gen ausschalten, so dass kein Leptin mehrhergestellt wird. Da das Leptin dem Gehirn signalisiert, wann man genug gegessen hat und das ohne Leptinnicht mehr geschieht, werden die leptinlosen Muse sehr fett und bergewichtig.

Wie sieht es im Menschen aus?

Beim Menschen gibt es diese Mutation auch und die leptinlosen Menschen leiden schon als Kinder untermassivem bergewicht. Wenn sie mit Leptin behandelt werden, schwindet das bergewicht schnell undschon nach einem Jahr sehen sie ganz normal aus. Von diesen Menschen mit Leptinmangel sind inGrobritannnien etwa 20 gefunden und erfolgreich behandelt worden. Der ganz groe Teil der Menschenmit massivem bergewicht hat aber eine ganz normale Leptinproduktion und profitiert nicht vonLeptininjektionen, so dass die Leptin-Maus uns da nicht so viel weiter hilft.

Trotz dieses groen Strukturproblems der durch genetisches Engineering hergestellten und deshalb GEMgenannten Musemodelle, lsst sich an ihnen viel lernen.

Jos Jonkers Musemodelle mit Brustkrebs

Da sind einmal die Musemodelle von Jos Jonkers, die dem Basaltyp von Brustkrebs hnlich sind, einemKrebs also, der weder strogen- noch Progesteronrezeptoren aufweist und auch keine Rezeptoren fr HER-2, gegen die Herceptin eingesetzt wird. Besonders hufig kommen diese Tumoren bei Frauen mitfamilirem Brustkrebs auf Grund von BRCA-Mutationen vor. Aber auch etwa 20% derBrustkrebspatientinnen, bei denen keine der beiden BRCA-Mutationen gefunden werden, haben eine solcheForm von Krebs.

BRCA1 und Brustkrebs

BRCA2 und Brustkrebs

Auch beim Prostatakrebs knnte

Cologne Spring Meeting: Musemodelle menschlicher Krankheiten von Elisabeth Rieping

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http://www.nki.nl/Research/Faculty+and+Research/Divisions/Molecular+Biology/Jonkers.htmhttp://www.erieping.de/brca1_gen_und_krebs.htmhttp://www.erieping.de/brca2_und_krebs.htmhttp://www.nki.nl/Research/Faculty+and+Research/Divisions/Molecular+Biology/Jonkers.htmhttp://www.erieping.de/brca1_gen_und_krebs.htmhttp://www.erieping.de/brca2_und_krebs.htm


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Jos Jonkers stellt Muse, die dem Basyltyp von Brustkrebs hnlich sind her, indem er sie mit anstellbarenMutationen in den BRCA-Genen versah, was aber noch keinen Brustkrebs auslste. Erst weitereMutationen in den P53-Genen fhrten zu Tumoren, die aber immer noch nicht metastasierten.

Erst wenn er zustzlich noch E-Cadherin-Gene in den Tumorzellen mutierte, kam es zur Bildung vonMetastasen. Man sieht also, dass in den Zellen einiges passieren muss, bis es ihnen gelingt, zu tdlichen

Krebszellen zu werden. So wird beschrieben, dass der Tumor in diesem Mausmodell durch das Abstellendes E-Cadherin-Gens vom duktalen invasiven Karzinom zum lobulren invasiven (einwandernden)Carzinom ILC wird (Derksen PW 2006).

Im Menschen knnte die E-Cadherin-Inaktivierung durch das Eppstein-Barr Virus EBV und vielleicht auchandere Brustkrebsviren zustande kommen, die in den Brustdrsenzellen auf Zugang zu einem neuen Wirtwarten und sich nach Chemotherapie noch anreichern, weil die EBV infizierten Brustkrebszellen zumBeispiel durch die oft eingesetzten Taxane nicht abgettet werden.

Aber die Musemutanten sind nicht nur Forscherspielzeuge. Die GEMs ermglichen, verschiedeneBehandlungsmethoden und ihre Aussichten am Tiermodell zu erproben. Ein wertvoller Gewinn, derhoffentlich vielen heute als Versuchspersonen dienenden Studienteilnehmerinnen bse Erfahrungenersparen wird. Die Herstellung eines solchen Musemodells ist ein groer Fortschritt, weil es solche Modellzuvor nicht gegeben hat, so dass man auch Medikamente und andere Eingriffe nicht an einer geeignetenMaus testen konnte, sondern direkt auf den Menschen zurckgreifen musste.

Andere Tiermodelle mit Brustkrebs

Andererseits sagten die Modelle natrlich nichts darber aus, wie es beim Menschen zu der Ausschaltungvon P53 und E-Cadherin kommt und wie man sie da abstellen knnte. In dieser Beziehung kann dasMusemodell uns also nicht weiter helfen. Aber die Muse ermglichen, verschiedeneBehandlungsmethoden und ihre Aussichten am Tiermodell zu erproben.

die Metastasierung mit derInaktivierung des E-Cadherin-Gens zusammenhngen (HowardEW 2008)

Test der PARP Inhibitoren an der Jonkers-Maus

Zum Test der PARP-Inhibitoren, die beim lobulr-invasiven Mammakarzinom bei BRCA-Mutation wirkensollten, ist die Jonkers-Maus gut geeignet. Die PARP-Inhibitoren wirken einmal, beim zweiten Mal jedochnur noch selten. Die Muse werden also schnell resistent. Deshalb knnte es sinnvoll sein, die durch PARP-Inhibitoren gewonnene Zeit zur Reaktivierung des Immunsystems zum Beispiel durch ein Progesteronvermeidende, Tumormarker senkende Ernhrung zu nutzen. PARP-Inhibitoren sind gut vertrglich. Manbraucht gleichzeitig kein Kortison einzunehmen, um belkeit und hnliches zu unterdrcken, weil sie unterder Einnahme nicht auftreten. So knnten die PARP-Inhibitoren sich eignen, um wertvolle Zeit zurFrderung derTumorabwehrzu gewinnen.

Diskussion PARP- InhibitorenAnwendung


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http://www.erieping.de/e-cadherin.htmhttp://www.erieping.de/e-cadherin.htmhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrezhttp://www.erieping.de/ebv.htmhttp://www.erieping.de/bktier.htmhttp://www.erieping.de/Im%20Menschen%20k%C3%B6nnte%20die%20E-Cadherin%20Inaktivierung%20durch%20das%20EBV%20Virus%20und%20vielleicht%20auch%20andere%20Brustkrebsviren%20zustande%20kommen%20k%C3%B6nnte,%20die%20in%20den%20Brustdr%C3%BCsenzellen%20auf%20Zugang%20zu%20einem%20neuen%20Wirt%20warten%20und%20sich%20nach%20Chemotherapie%20noch%20anreichern,%20weil%20die%20EBV%20infizierten%20zum%20Beipiel%20durch%20die%20eingesetzten%20Taxane%20nicht%20abget%C3%B6tet%20werden.http://www.erieping.de/Im%20Menschen%20k%C3%B6nnte%20die%20E-Cadherin%20Inaktivierung%20durch%20das%20EBV%20Virus%20und%20vielleicht%20auch%20andere%20Brustkrebsviren%20zustande%20kommen%20k%C3%B6nnte,%20die%20in%20den%20Brustdr%C3%BCsenzellen%20auf%20Zugang%20zu%20einem%20neuen%20Wirt%20warten%20und%20sich%20nach%20Chemotherapie%20noch%20anreichern,%20weil%20die%20EBV%20infizierten%20zum%20Beipiel%20durch%20die%20eingesetzten%20Taxane%20nicht%20abget%C3%B6tet%20werden.http://www.erieping.de/progesteron.htmhttp://www.erieping.de/schwangerschaftshormone_immunantwort.htmhttp://www.erieping.de/schwangerschaftshormone_immunantwort.htmhttp://www.erieping.de/forum/showthread.php?t=534&highlight=PARP+Inhibitorhttp://www.erieping.de/forum/showthread.php?t=534&highlight=PARP+Inhibitorhttp://www.erieping.de/e-cadherin.htmhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrezhttp://www.erieping.de/ebv.htmhttp://www.erieping.de/bktier.htmhttp://www.erieping.de/Im%20Menschen%20k%C3%B6nnte%20die%20E-Cadherin%20Inaktivierung%20durch%20das%20EBV%20Virus%20und%20vielleicht%20auch%20andere%20Brustkrebsviren%20zustande%20kommen%20k%C3%B6nnte,%20die%20in%20den%20Brustdr%C3%BCsenzellen%20auf%20Zugang%20zu%20einem%20neuen%20Wirt%20warten%20und%20sich%20nach%20Chemotherapie%20noch%20anreichern,%20weil%20die%20EBV%20infizierten%20zum%20Beipiel%20durch%20die%20eingesetzten%20Taxane%20nicht%20abget%C3%B6tet%20werden.http://www.erieping.de/Im%20Menschen%20k%C3%B6nnte%20die%20E-Cadherin%20Inaktivierung%20durch%20das%20EBV%20Virus%20und%20vielleicht%20auch%20andere%20Brustkrebsviren%20zustande%20kommen%20k%C3%B6nnte,%20die%20in%20den%20Brustdr%C3%BCsenzellen%20auf%20Zugang%20zu%20einem%20neuen%20Wirt%20warten%20und%20sich%20nach%20Chemotherapie%20noch%20anreichern,%20weil%20die%20EBV%20infizierten%20zum%20Beipiel%20durch%20die%20eingesetzten%20Taxane%20nicht%20abget%C3%B6tet%20werden.http://www.erieping.de/progesteron.htmhttp://www.erieping.de/schwangerschaftshormone_immunantwort.htmhttp://www.erieping.de/forum/showthread.php?t=534&highlight=PARP+Inhibitorhttp://www.erieping.de/forum/showthread.php?t=534&highlight=PARP+Inhibitor


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Es zeigte sich auerdem eine weitere Mglichkeit, das Ansprechen der Maus auf PARP-Inhibitoren zuerreichen, indem zustzlich eine zweite Substanz gegeben wurde, nmlich ein P-Glycoprotein-Inhibitor.Dazu liegen mir bis jetzt noch keine weiteren Informationen vor.

Cisplatin in der Jokers-Maus

Den Platinsalzen wie Cisplatin, Carbolatin oder Satraplatin wird eine besondere Fhigkeit, Krebs beiBRCA-Mutationen zu bekmpfen, nachgesagt. In der Jonkers-Maus wurde die Cisplatinwirkung ebenfalls

untersucht. Und in der Jonkers-Maus zeigt sich nun das Gleiche, was sich beim Test von Carboplatin gegenmenschlichen Brustkrebs bei BRCA-Mutationen auch zeigt. Weder der Musekrebs, noch der desMenschen wird resistent gegen die Platinsalze. Der Musekrebs spricht immer wieder neu auf dieBehandlung an und schrumpft zusammen. Aber die Maus geht dabei drauf, weil sie die Giftigkeit desMedikaments nicht vertrgt. Auch wenn die Maus stirbt, kann man den Tumor in eine neue Mausverpflanzen und ihn wieder mit Cisplatin bekmpfen. Es klappt. Eine Resistenz entwickelt sich nicht.

Nur leider sind die Platinsalze so schlecht vertrglich, dass die Muse darber sterben. Aber so lange sievertragen werden, so lange funktioniert diese Krebsbekmpfung bei Maus und Mensch mit BRCA-/-Tumor.

Jrg TschoppDas Inflammasom

Dieses Inflammasom ist fr uns interessant, weil wir uns schon lange mit der Frage, was macht Fieber beiBrustkrebs befassen. Aber jetzt erst mal zu dem, wasJrg Tschopp ber die Entstehung von Krebs imMenschenund nicht in der GEM-Maus sagt. Denn er sieht da schon einen Unterschied: Also er steht aufdem Standpunkt, dass im Menschen Mutationen nmlich in der Regel nicht zu Krebs fhren, wenn dasImmunsystem funktioniert und weil die Zelle dagegen viele Sicherheitssysteme eingesetzt hat. Zwei davonseien bekannt. Die Alterung (Senescence), die durch deregulierte Onkogene aktiviert wird, die ber Signaledes Ras-Weges laufen soll und dann der geregelte Zelltod, die Apoptose, die durch viele Strungenangestellt wird.

Fr zustzlich wichtig hlt Jrg Tschopp die tumorbegleitende T-Zellschwche, auf die er beim CologneSpring Meeting 2008 aber nicht weiter einging. Denn hier ging es ja um Musekrebsmodelle, bei denen dieTumorbegeleitende T-Zellschwche keine Rolle spielt, sondern um die vielen Mutationen, die gesetztwerden, um auch ohne dieselbe zu Krebs zu kommen.

Aber fr uns ist das interessant, weil wir dieser T-Zellschwche, wie Tschopp sie nennt, die beimnatrlichen Krebs des Menschen so eine groe Rolle spielt, ja erkannt haben, ihre Ursache, dasimmunmodulierende Hormon Progesteron in der Nahrung gefunden haben und gegen diese Ursache mit derProgesteron vermeidenden Dit auch mglicherweise etwas machen knnten.

GEM = Genetically EnginneeredMouse.

Die zellulre Immunantwort beiBrustkrebs

Das Inflammasom ist ein Proteinkomplex, also eine aus mehreren Proteinen zusammengesetzte Struktur, diedurch Gefahren aktiviert wird, die die Zelle bedrohen, also Viren, Bakterien oder Gifte, wie Harnsure-


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http://www.erieping.de/platinverbindungen_gegen_krebs.htmhttp://www.unil.ch/ib/page9499.htmlhttp://www.sfb021.at/http://www.sfb021.at/http://www.sfb021.at/http://www.sfb021.at/http://www.erieping.de/progesteron.htmhttp://www.erieping.de/ca_125_und_brustkrebs.htmhttp://www.erieping.de/zellulaere_immunitaet_brustkrebs.htmhttp://www.erieping.de/zellulaere_immunitaet_brustkrebs.htmhttp://www.erieping.de/platinverbindungen_gegen_krebs.htmhttp://www.unil.ch/ib/page9499.htmlhttp://www.sfb021.at/http://www.sfb021.at/http://www.erieping.de/progesteron.htmhttp://www.erieping.de/ca_125_und_brustkrebs.htmhttp://www.erieping.de/zellulaere_immunitaet_brustkrebs.htmhttp://www.erieping.de/zellulaere_immunitaet_brustkrebs.htm


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Kristalle. Werden solche Eindringlinge erkannt, wird das Inflammasom aktiviert und die dazu gehrendeCaspase-I aktiviert Interleukin-1beta und Interleukin-18.

Interleukin 18 bewirkt die Produktion von Interferon-gamma in Milzzellen und die Aktivierung vonnatrlichen Killerzellen, die bei der Tumorabwehr eine wichtige Rolle spielen und anderes mehr.Interleukin-1beta und der Tumornekosefaktor TNF-alpha und Interleukin-6 lsen Fieber aus, das sowohlViren als auch Bakterien nicht gut vertragen. Und dieses Interleukin-1beta soll ganz wichtig bei der

Aktivierung der angeborenen Immunitt sein, die sozusagen die erste Abwehr gegen neu eindringendeInfektionen bildet, aber auch fr die Tumorabwehr wichtig ist. Auch hier ging es dann um die zahllosen,aber eben meistens seltenen Krankheiten, die durch Mutationen in Genen des Inflammasoms entstehenknnen.

Die fr uns interessante Frage, was ist mit dem Inflammasom und den so aktivierten Interleukinen bei Krebswurde aber nicht so intensiv nachgegangen und ich schreibe deshalb dazu eine eigene Seite: DasInflammasom und Krebs

Text bei archive.org:http://www.erieping.de/cologne_spring_meeting_2008.htmist nicht im Archiv.


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http://www.erieping.de/inflammasom__krebs.htmhttp://www.erieping.de/inflammasom__krebs.htmhttp://www.erieping.de/inflammasom__krebs.htmhttp://www.erieping.de/cologne_spring_meeting_2008.htmhttp://www.erieping.de/cologne_spring_meeting_2008.htmhttp://www.erieping.de/inflammasom__krebs.htmhttp://www.erieping.de/inflammasom__krebs.htmhttp://www.erieping.de/cologne_spring_meeting_2008.htm

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