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Campus Innenstadt | Campus Großhadern Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Dr. med. Rachel Würstlein Leitung Brustzentrum: Prof. Dr. Nadia Harbeck Brustzentrum der Universität München Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Ludwig-Maximilians-Universität München Direktor: Prof. Dr. Klaus Friese COMBATing Molekulare Erklärungen für klinische Beobachtungen: Metastasierungsmuster von Subtypen

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für Frauenheilkunde und Geburtshilfe

Dr. med. Rachel WürstleinLeitung Brustzentrum: Prof. Dr. Nadia Harbeck

Brustzentrum der Universität MünchenKlinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe

Ludwig-Maximilians-Universität MünchenDirektor: Prof. Dr. Klaus Friese

COMBATingMolekulare Erklärungen für klinische

Beobachtungen: Metastasierungsmuster von Subtypen

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Brustkrebs – Metastasierung / Überleben

time (years)

surv

ival

~25% die of breast cancer

~75% survive breast cancer

Kaplan-Meier Survival Curve Stage 1/2

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16.12.20134

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PRIMET: Post-relapse survival after HR+ status loss

HR pos --> HR pos HR neg --> HR neg .000

HR pos --> HR neg .012

significant differences

HR+ Status loss

Primary Met N %

POS POS 313 61.5%

POS NEG 67 13.2%

NEG POS 28 5.5%

NEG NEG 101 19.8%

Wuerstlein, unpublished data

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PRIMET: Post-relapse survival after HER2+ status loss

HER2 pos --> HER2 pos

HER2neg --> HER2neg .044

significant difference

HER2+ Status loss

Primary Met N %

POS POS 61 14.6%

POS NEG 28 6.7%

NEG POS 62 14.9%

NEG NEG 266 63.8%

Wuerstlein, unpublished data

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16.12.20138

Diskordanz zwischen Primärtumor und Lebermetastase - Einfluss auf das Überleben

� Patientinnen mit „Upshift“, bei welchen eine Anpassung der Therapie

möglich ist, zeigen einen signifikanten Überlebensvorteil Botteri et al. The Breast 2012

No. at risk 18 16 12 9 7 Favorable inform.

69 53 39 26 16 Same inform.

13 10 6 2 1 Unfavorableinform.

„Favorable information“:

Zugewinn von Eigenschaften (Zugewinn der ER-Expression und/oder HER2-Überexpression), welche zielgerichtete Therapieoptionen eröffnen.

„Same information“:

Keine Änderung bzgl. ER-Expression und/oder HER2-Überexpression.

„Unfavorable information“:

Verlust von Eigenschaften (Verlust der Expression von ER und/oder Überexpression von HER2), welche prädiktiv für Ansprechen auf entsprechende Therapie sind.

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16.12.2013

Titel | Prof. Harbeck

9

Studiendesign

Keine Studienteilnahme in D III oder D

IV

CT

C-B

esti

mm

un

gB

esti

mm

un

gd

es H

ER

2 s

tatu

s

der C

TC

sScreening-Phase

N ≈ 2000Metastasiertes

Mammakarzinom,HER2-negativer Primärtumor*

CTC-negativ

CTC+ [HER2+]

R

Standard Behandlung

N = 114+ Denosumab**

* einschließlich HER2-negative metastatische Läsionen – sofern eine Biopsie durchgeführt wurde; ** in Patientinnen mit Knochenmetastasen

CTC+ [HER2-]

Primärtumor:Hormonrezeptor

positiv

Primärtumor: Hormonrezeptor

negativ

Keine Studienteilnahme in D III oder D

IV

Everolimus+

Endokrine Therapie

(Exemestan, Tamoxifen, Letrozol,

Anastrozol)

N = 400

DETECT III

DETECT IV

Standard Behandlung+ Lapatinib

N = 114+ Denosumab**

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16.12.201310

PriMet – organspezifisches Überleben

group bone metsChi-

QuadratP

value

primary met 9.159 .002

lung,cns or liver met

11.779 .001

lymph node and other mets

4.892 .027

Wuerstlein, unpublished data

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16.12.201311

Walsum GAM, et al. ESJO 38 (2012) 910-917

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Intrinsic Subtypes of breast cancer (IHC)

Kennecke, JCO 2010

ERpos / LuminalHigher likelihood for Bone Metastases

HER2pos and Triple negativeHigher likelihood for Brain Metastases

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Lung metastasis profile ‘experimental model’ applied to human breast cancer

Memorial Sloan-Kettering Netherlands Cancer InstituteErasmus Medical Center

Massague et al

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THERAPY STRATEGY IN METASTATIC BREAST CANCER

16.12.201315

Symptoms / Metastasis location*

Rapid therapy response requiredSlow disease progression

Chemotherapy HER2 positive: +

trastuzumab+pertuzumab / lapatinib, TDM1HER2 negative: + bevacizumab

Steroid hormone receptor status(ER, PR)

*Bone metastases:+ bisphosphonates / denosumab

HER2 status

HER2-Status

Endocrine therapy

Depending on clinical situation(response, disease progression)

ggf. + trastuzumab / lapatinib (HER2 pos.)

Hormonereceptorstatus

ER / PR positive

ER and PR negative

Exemestane + Everolimus

Nach: Bossung, Harbeck

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16.12.201317

In patients with BRCA-associated triple negative or endocrine resistant MBCpretreated with anthracyline and taxanes(in the adjuvant or metastatic setting) treatment with a platinum regimenmay be considered, outside of clinical trials, as an option.

PARP Inhibitors have shown significant activity in BRCA mutated tumorsin clinical trials.All other treatment recommendations are similar to sporadic MBC

Number of votes:

� Yes 82,2%� No 15,3 %� Abstain 2,5%

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16.12.201318Chia S, et al. Cancer 2007, 110:973

Impact of New CT and Hormonal Agents in MBC Survival (BCCA)

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16.12.2013

Titel | Prof. Harbeck

19

[TITLE]

Presented By Kimberly L. Blackwell, MD at 2013 ASCO Annual Meeting

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16.12.201320

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Therapeutic targeting of the hallmarks of cancer

Cell. 2011;144:646-674

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TUMORBIOLOGIELokale Erkrankung Systemische Erkrankung

Halsted Fisher

Primärtumor

Lymphknoten

lymphatisch

hämatogen

(Mikro)metastasierung (Mikro)metastsierung

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Recurrent Mutations in Primary and Metastasisone basal breast cancer example

Primary Tumor Metastasis

Whole Genome Sequencing – Red highlighted text = mutationmany more in the metastasis

Ding, Ellis, Mardis et al, Nature, 2010 others: new mutations occur, not all maintained

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Management MBC:

Zielgerichtete Therapie – organspezifisch

Verschiedene Metastasen mit spezifischen Mutationen

1) Tumorbiologie Primärtumor

2) Tumorload nach (Neo-)Adjuvanz

2) Re-Biopsie der Metastase(ggf. verschiedener Läsionen) für aktuelleBiomarker -> zielgerichtete Therapien(ER, PR, HER2)

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16.12.201327

„Molecular data in addition to

clinical findings and preferences

provide personalized tailored medicine.“

(Laura J. van `t VeerABCII 2013)

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