Corona-Pandemie - Fakten Pharmazie · Adenovirusaus Schimpansen (ChAd), das die Information für...

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6. Mai 2020 Corona-Pandemie - Fakten Pharmazie Prof. Dr. Theo Dingermann Chefredakteur der Pharmazeutischen Zeitung [email protected]

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6. Mai 2020

Corona-Pandemie - Fakten Pharmazie

Prof. Dr. Theo DingermannChefredakteur der Pharmazeutischen Zeitung

[email protected]

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Das Virus und die Krankheit

Covid-19

SARS-CoV-2

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Die Cornaviridae

Die Coronavirus-Krankheit wurde erstmals in den 1930er Jahren beschrieben.

Im Jahr 1965 wurde HCoV-229E als erstes humanes Coronavirus isoliert.

HCoV-NL63, HCoV-OC43 und HCoV-HKU1 sind drei weitere derzeit zirkulierende HCoVs.

Diese vier Coronaviren sind beim Menschen endemisch und stellen nach den Rhinoviren eine wichtige Ursache für Erkältungskrankheiten dar, die in gemäßigten Klimazonen gehäuft im Winter und Frühjahr auftreten.

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Die Cornaviridae

Im November 2002 kam es zum Ausbruch einer Epidemie, die durch das schwere akute respiratorische Syndrom (SARS) gekennzeichnet war.

Verursacht wurde diese Krankheit durch ein fünftes, hoch pathogenes Coronavirus, das SARS-Coronavirus (SARS-CoV-1).

Zwischen ihrem ersten und letzten Auftreten wurden der WHO 8.096 Fälle mit 711 Todesfällen gemeldet. Das entspricht einer Fallsterblichkeitsrate (CFR = case fatality rate) von 9,6%.

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Die Cornaviridae

Ein sechstes Coronavirus wurde 2012 im Vereinigten Königreich nach der Krankenhauseinweisung eines Patienten mit einer SARS-ähnlichen Krankheit identifiziert.

Auslöser war das Middle East Respiratory Syndrome-Virus (MERS-CoV), das hauptsächlich in Saudi-Arabien und anderen Ländern des Nahen Ostens zirkulierte.

Die CFR dieser Krankheit übersteigt 30%.

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Die virale Struktur

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Die virale Struktur

Human-pathogene Coronavirenbesitzen eine kugelförmige Struktur.

Sie sind 120-160 nm in Durchmesser und besitzen typischerweise keulen-förmige Oberflächenprojektionen ("Peplomere" oder "Spikes").

Das Genom besteht aus einem 28-32 Kilobasen großen, positiv orientierten RNA-Einzelstrang, der die klassische Struktur einer mRNA besitzt.

Die genomische RNA ist in einem Nukleokapsid (N-Protein + RNA) mit helikaler Symmetrie eingeschlossen.

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Die virale StrukturIn die menschlichen Zellen dringen die Viren über ihr S (Spike)-Protein ein, das an Rezeptoren auf Wirtszellen bindet.

Verschiedene Wirtsrezeptoren wurden für die verschiedenen menschlichen Coronavirenidentifiziert:

• HCoV-229E verwendet die Aminopeptidase N.• HCoV-OC43 verwendet 2,3- oder 2,6-Alpha-

Sialinsäure-Rezeptoren (wie das Influenzavirus). • SARS CoV-1 und SARS-CoV-2 bindet an das

Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2). • MERS CoV benutzt die Dipeptidylpeptidase 4

(DPP4).Quelle: NIAID, CC 2.0, Creative Commons

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Das Virus und die Infektion

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Das Virus und die Infektion

Anheftung undEintritt in die Zelle

AktivierungVirusfreisetzung

Fusion

Freisetzung

Replikation dergenomischen RNA

Golgi-Apparat

Vesikel

Exozytose

Translation derStrukturproteine

Raues endoplasmatisches Reticulum

GenomischeRNA

Nichtstruktur-proteine (NSP)

Translation derRNA-Polymerase

Struktur-proteine (SP)

ACE2-Rezeptor

TMPRSS2

SARS-CoV-2

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Die endosomale Aufnahme der Viren in die Zelle

Nach der Rezeptorbindung wird das S-Protein durch durch membranständige Proteasen (Cathepsin, Type Two Transmembrane Serin Proteases/TTSP und andere) gespalten.

Die Spaltung des S-Proteins erfolgt an zwei Stellen.

Nach endosomaler Aufnahme erfolgt die Fusion der viralen und zellulären Membranen im sauren endosomalen Milieu.

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Intrazelluläre Replikation

Nach der Aufnahme folgt zunächst die Translation des Bereichs, der die Information für die virale Replikase enthält.

Die zwei resultierenden Polyproteine enthalten sämtliche Nichtstrukturproteine (nsp) des Virus, die für die intrazelluläre Replikation wesentlich sind.

Die Polyproteine werden durch Proteasen zu einzelnen nsp gespalten.

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Intrazelluläre Replikation

Viele dieser nsp setzen sich dann zum Replikase-/Tran-skriptase-Komplex (RTC) zusammen, der die virale RNA repliziert.

Nach der Replikation werden die viralen Strukturproteine S, E und M translatiert und in das endoplasmatische Retikulum (ER) eingefügt.

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Virus-Assemblierung

Die Strukturproteine wandern dann in das endoplasmatische Retikulum-Golgi-Zwischenkompartiment (ERGIC).

Dort werden virale Genome, die durch N-Protein-Knospen ebenfalls in Membranen des ERGIC eingekapselt sind, mit den Strukturproteinen zu reifen Virionen assembliert.

Anheftung undEintritt in die Zelle

AktivierungVirusfreisetzung

Fusion

Freisetzung

Replikation dergenomischen RNA

Golgi-Apparat

Vesikel

Exozytose

Translation derStrukturproteine

Raues endoplasmatisches Reticulum

GenomischeRNA

Nichtstruktur-proteine (NSP)

Translation derRNA-Polymerase

Struktur-proteine (SP)

ACE2-Rezeptor

TMPRSS2

SARS-CoV-2

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Tests

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TestsPCR-Tests Antikörper-Tests

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Tests

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TestsVom BMG empfohlene Teststrategie

Einrichtung Regelmäßig AkutIn• Krankenhäusern• Pflegeeirichtungen• Altenheimen• Behinderteneinrichtungen• Sonstigen Einrichtungen für

besonders vulnerable Gruppen

Vor (Wieder-)AufnahmeNach AufnahmeWährend der Inkubationszeit an den Tagen 3, 5 und 8

• Mitarbeiter in Krankenhäusern und Pflegeeinrichtungen, die Covid-19-Patienten betreuen

Regelmäßige Selbsttestung durch Rachenabstrich

• Symptomatische Personen, deren asymptomatischen Kontaktpersonen sowie jeder begründete Verdachtsfall.

In Epidemie-Risikoregionen

Weitestmögliche Selbstisolation der gesamten Bevölkerung sowie Testung binnen weniger Tage

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Pathologie

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Übertragbarkeit

Die Übertragbarkeit von Infektionen und Krankheiten ist ein kritischer Bestandteil von Epidemieprognosen und der Planung von Maßnahmen zur Eindämmung einer Epidemie.

Wichtige Parameter

Die Basisreproduktionszahl R0 beschreibt die durchschnittliche Anzahl von Neuinfektionen, die eine infizierte Person in einer völlig immun-naiven Bevölkerung verursacht. Für SARS-CoV-2 wurde ein von R0-Wert von 1,4 bis 3 berechnet.

Die Latenzzeit umfasst den Zeitraum zwischen dem Tag der Exposition/Infektion bis zum Zeitpunkt, an dem der Angesteckte infektiös wird. Das Robert Koch-Institut (RKI) nimmt eine Latenzzeit von 3 Tagen an.

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Übertragbarkeit

Die Inkubationszeit umfasst den Zeitraum vom Tag der Ansteckung bis zum Tag des ersten Auftretens von Symptomen: Im Mittel 5 bis 6 Tage.

Die Zeitspanne der Infektiosität umfasst den Zeitraum, in dem ein Infizierter ansteckend ist. Der Startpunkt der Infektiosität wird bei circa 2,5 Tagen vor Symptombeginn angenommen. Das RKI geht im Schnitt von 10 Tagen infektiöser Phase aus.

Das serielle Intervall beschreibt die Zeitspanne von Symptombeginn eines Infizierten (Primärfall) bis zum Symptombeginn eines von ihm Angesteckten (Sekundärfall): im Mittel knapp unter 4 bis über 7 Tage.

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Übertragbarkeit

Relativer Anteil verschiedener Übertragungswege an der Epidemie:

• Präsymptomatische Übertragung: 45 %• Symptomatische Übertragung: 40 %• Übertragung in der Umwelt (Schmier-/Kontaktinfekion): 10 %• Asymptomatische Übertragung: 5 %

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Extrapulmonare Manifestationen

Hepatische Dysfunktion (erhöhte Transaminasen) wurde bisher bei 14% bis 53% der Patienten in Fallstudien berichtet, häufiger bei Patienten mit schwerer Erkrankung. Eine klinisch signifikante Leberschädigung tritt selten auf.

Über Herzkomplikationen wird bei 7% bis 13% der Patienten in Fallstudien berichtet.

Myokardschädigungen wurden bei > 25% der kritisch kranken Patienten beobachtet. Diese zeigen sich entweder als akute Myokardschädigung und Dysfunktion bei der Präsentation oder sie entwickeln sich mit zunehmendem Schweregrad der Erkrankung.

Bei 16% der Patienten in Fallstudien wurden Arrhythmien beobachtet.

Eine fulminante Myokarditis ist selten. Dagegen wurde bei 33% der kritisch kranken Patienten eine Kardiomyopathie festgestellt.

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Extrapulmonare Manifestationen

Über eine akutes Nierenversagen (AKI = acute kidney injury) wurde in 3-8% der Fälle berichtet, zumeist im Zusammenhang mit anderen Komplikationen, die eine Intervention auf der Intensivstation erfordern.

Bei 71% der Patienten, die an Covid-19 sterben, lässt sich eine disseminierte intravaskuläre Koagulation diagnostizieren. Sie ist häufig mit anderen komplizierten Erkrankungen auf der Intensivstation assoziiert.

Wie bei jeder Virusinfektion, die die Lunge befällt, können bakterielle Sekundärinfektionen und Sepsis den Krankheitsverlauf weiter komplizieren. Ein erhöhter Procalcitonin-Wert könnte ein früher Marker für diese Komplikation sein.

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Impfen

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Impfen: Dauer der Impfstoffinduzierten Immunität

Mehrere Fragen müssen noch geklärt werden:

• Treffen Hinweise zu, dass die Immunität möglicherweise nur drei Monate oder weniger anhält?

• Oder ist Langzeitstudien über die antikörpervermittelte Immunität zu trauen, die nahelegen, dass die Immunität nach der Infektion für 1-2 Jahre fortbestehen kann?

• Wie sind Hinweise zu bewerten, dass zelluläre Immunität lange anhält und bei Reexposition eine schnelle T-Zell-Aktivierung erfolgt?

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Impfen: Antikörper-abhängige Verstärkung der Immunreaktion

Auch die Möglichkeit für eine Antikörper-abhängige Immunverstärkung (antibody dependent enhancement; ADE) gibt Anlass zur Sorge:

Viren werden durch heterotypische Antikörper aus einer Impfung erkannt. Die Komplexe binden an den Fcγ Rezeptor auf der Oberfläche von Makro-phagen und werden internalisiert. Es resultiert eine erhöhte Viruslast und ein funktioneller Wechsel der Makrophagen von einem regenerativen hin zu einem inflammatorischen Zytokin-Sekretionsprofil.

• ADE ist das Ergebnis von nicht neutralisierenden Antikörpern, die dem Virus das Eindringen in die Zellen erleichtern.

• Das Phänomen wurde bei einigen anderen Virusinfektionen, vor allem bei Dengue, beobachtet.

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Faszinierende Impfstofftechnologie

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Impfstoff-Technologien: Abgeschwächte oder inaktivierte Virusimpfstoffe

Vorteil:Schnelle Entwicklung; induziert eine hohe Immunantwort (humoral und mukosal)

Nachteil:Pheno-/genotypisches Reversionspotential; kann (leichte) Erkran-kung verursachen

Vorteil:Einfach herzustellen; Sicherheit; hoher Titer neutralisierender Antikörper

Nachteil:Begrenzte Immun-Ant-wort bei immunsuppri-mierten oder älteren Personen

Abgeschwächtes Virus Inaktiviertes Virus

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Impfstoff-Technologien: Virale Vektorimpfstoffe

Vorteil:Sicherheit: starkeReaktion (humoral und zellulär)

Nachteil:erfordert die Identifizie-rung von Antigenen mit neutralisierenden Epitopen

Replizierender Virusvektor Nichtreplizierender Virusvektor

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Impfstoff-Technologien: Nukleinsäure-Impfstoffe: DNA- und RNA-Impfstoffe

Vorteil:Einfach zu entwerfen; hohe Sicherheit; Antikörper mit hohem Titer

Nachteil:Kein derzeit zugelassener Impfstoff im menschlichen Gebrauch; Verabreichungs-probleme; Toxizitätsrisiko (DNA-Insertion in das menschliche Genom; Anti-DNA-Antikörper-Stimulation)

Vorteil:Einfach zu entwerfen; anpassungsfähig; induzieren eine starke Immunantwort

Nachteil:Kein derzeit zugelassener Impfstoff für Mensch/Tier im Einsatz; geringe Stabilität; Einschränkungen beim Scale-up; unbeabsichtigte Immunogenität vs. Impfstoff

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Impfstoff-Technologien: Subunit-Impfstoffe

Vorteil:Sicherheit: Antikörper mit hohem Titer; zelluläre und humorale Reaktion; konsistente Produktion

Nachteil:Hohe Kosten; Antikörper mit niedrigerem Titer, die Adju-vantien oder wiederholte Dosen erfordern;

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Impfstoffe in der klinischen Testung

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Impfstoff der Firma Sinovac aus Peking

PiCoVacc ist ein klassischer SARS-CoV-2-Totimpfstoff plus Adjuvanz. Die Viren wurden in Vero-Zellen gezüchtet.

Starke Bildung neutralisierender Antikörper bei Mäusen, Ratten und Primaten.

Keine Hinweise auf eine Th2-Response als Hinweis für einen Zytokinsturm oder auf ein „Antibody dependentEnhancement (ADE)“

Zurzeit wird die Vakzine in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase I-Studie mit 144 Erwachsenen getestet.

Der große Vorteil dieses Impfstoffs: Er kann in Anlagen produziert werden, die auch in Entwicklungsländern stehen.

Abgeschwächtes Virus Inaktiviertes Virus

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Impfstoff der Firma Moderna

Moderna startete im März als erster Impfstoffentwickler die klinische Testphase eines mRNA-SARS-CoV-2-Impfstoffs (mRNA-1273), der in Lipid-Nanopartikeln (LNPs) verkapselt ist.

Der Impfstoff wird zweimal verabreicht (Tag 1 und 28). Drei Konzentrationen (25 µg, 100 µg und 250 µg) werden getestet.

Zu einem späteren Zeitpunkt wird die Phase I auf sechs weitere Kohorten mit älteren und hochbetagten Erwachsenen ausgedehnt.

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Impfstoff der Firma BioNTech

Erste klinische Phase-I/II-Prüfung eines Impfstoffs gegen Covid-19 in Deutschland.

Seit dem 23. April werden die RNA-Impfstoffvarianten BNT162a1, BNT162b1, BNT162b2 und BNT162c2 an Probanden getestet.

Die vier verschiedenen Impfstoffvarianten enthalten uridinhaltige mRNA (uRNA), nukleosidmodifizierte mRNA(modRNA) sowie selbstamplifizierende mRNA (saRNA) .

Insgesamt sollen ca. 200 Probanden im Alter von 18 bis 55 Jahren geimpft werden. Der Dosisbereich umfasst 1 bis 100 µg.

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Impfstoff des Jenner-Instituts der Universität Oxford

Die Vakzine ChAdOx1 nCoV-19 basiert auf einem abgeschwächten, nicht replikationskompetenten Adenovirus aus Schimpansen (ChAd), das die Information für das Spike-Protein des SARS-CoV-2 enthält.

Eine Phase-I/II-Studie wird mit etwa 1.100 gesunden Freiwilligen im Alter von 18 bis 55 Jahren erfolgen. Die Kontrollgruppe wird eine zugelassene Meningitis-Vakzine (MenACWY) enthalten.

Bis September diesen Jahres sollen eine Million Dosen des Impfstoffs hergestellt werden. Dazu soll die Produktion bereits an sieben Produktionsorten weltweit begonnen haben – in der Hoffnung auf eine spätere Zulassung.

Replizierender Virusvektor Nichtreplizierender Virusvektor

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Impfstoff der Firma CanSino Biological

Das Impfstoffunternehmen CanSino Biological testet in Zusammenarbeit mit dem Pekinger Institut für Biotechnologie seinen Corona-Impfstoff (Ad5-nCoV) bereits in einer Phase II.

Der Impfstoff basiert auf einem replikationsdefizientenAdenovirus-Typ 5-Vektor, der das Spike-Protein kodiert.375 gesunden Erwachsenen sollen getestet werden.

Innerhalb von 14 Tagen sollen die Nebenwirkungen untersucht und am 28. Tag soll der Gehalt an neutralisierenden Antikörpern bestimmt werden. Die Teilnehmer werden bis zu sechs Monate lang nachbeobachtet.

Obwohl die Phase II schon läuft sind die Ergebnisse der Phase I-Studie noch nicht veröffentlicht.

Replizierender Virusvektor Nichtreplizierender Virusvektor

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Impfstoff der Firma Inovio

Seit April testet das in Pennsylvania (USA) ansässige Unternehmen Inovio Pharmaceuticals seinen DNA-Plattform-Impfstoff INO-4800.

Der Impfstoff wird durch Elektroporation verabreicht.

Man hofft diesen Impfstoff in 12 bis 18 Monaten zu entwickeln, da sich die Technologie-Plattform bereits als sicher erwiesen hat.

Bis Ende des Jahres sollen eine Million Dosen des Impfstoffs produziert werden.

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Antivirale Therapien

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Favipiravir (Avigan®)

Favipiravir, ein Guanin-Analogon, wurde in der Liste möglicher Therapien in China aufgenommen.

Es handelt sich um ein Breitbandvirustatikum gegen eine Reihe von Viren, einschließlich Influenza, West-Nil-Virus und Gelbfiebervirus.

In einer kleinen offenen Studie wurde Favipiravir mit einer Lopinavir/Retonavir-Therapie verglichen. Es wurde eine signifikant erhöhten Rate der Virus-Clearance und eine Verbesserung der Lungenkonsolidierung in CT-Scans beobachtet. Allerdings ist Favipiravir teratogen, weshalb besonders sorgfältig zwischen Nutzen und Risiko abzuwägen ist.

Favipiravir gehört zu den Arzneimitteln, für die das Bundesministerium für Gesundheit im April 2020 die zentrale Beschaffung zur Behandlung infizierter und schwer erkrankter COVID-19-Patienten in Deutschland eingeleitet hat.

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Ribavirin

Ribavirin ist ein Guanosin-Analogon, das sowohl die RNA-Synthese als auch das mRNA-Capping inhibiert.

Es zeigt virustatische Wirkung gegen eine Reihe von DNA- und RNA-Viren wie beispielsweise das Hepatitis-C-Virus (HCV), das Respiratory-Syncytial-Virus (RSV), Influenza-Viren, Herpes-Viren, Arenaviren, Hantaviren und Adenoviren.

SARS-CoV, MERS-CoV und HCoV-OC43 reagieren zwar in vitro auf Ribavirin empfindlich. Jedoch überstiegen die Dosen, die die CoV-Replikation signifikant hemmen, die Ribavirinkonzentrationen, die bei typischen Humantherapien erreicht werden können.

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Remdesivir

Remdesivir ist ein Adenosin-Nukleosid-Analogon, das ursprünglich zur Behandlung von Ebola entwickelt wurde.

Remdesivir wird im Rahmen der im März 2020 begonnenen „Solidarity“-Studie der WHO und der „Discovery“-Großstudie untersucht, in der auch Chloroquin/Hydroxychloroquin und Lopinavir/Ritonavir (teils in Kombination mit Beta-Interferon) getestet werden.

Am 29. April 2020 wurden (Zwischen-)Ergebnisse von gleich drei Studien veröffentlicht. Eine zeigt keine signifikante Wirksamkeit, die anderen beiden aber schon. Vor allem Patienten im Frühstadium der durch SARS-CoV-2 verursachten Erkrankung scheinen zu profitieren.

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6. Mai 2020

Galidesivir

Galidesivir ist ein Adenosin-Nukleosid-Analogon der Firma BioCrystPharmaceuticals, das ursprünglich zur Behandlung der Hepatitis C entwickelt wurde.

Es zeigt ein breites Spektrum an antiviraler Wirksamkeit gegen eine Reihe anderer RNA-Virusfamilien.

Eine Phase-I-Studie zur klinischen Sicherheit und Pharmakokinetik an gesunden Probanden wurde abgeschlossen. Wie bei Remdesivir wird dieses Produkt intravenös verabreicht.

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Lopinavir/Ritonavir (Kaletra®)

Lopinavir/Ritonavir, eine Protease-Inhibitor-Kombination zur Behandlung von HIV/AIDS, blockiert in vitro die COVID-19-Infektion bei niedriger mikro-molarer Konzentration mit einer halbmaximalen wirksamen Konzentration (EC50) von 8,5 μM.

Im Gegensatz dazu liegen in vitro hemmende Konzentrationen für HIV im niedrigen nM-Bereich (~6 nM).

In einer ersten randomisierten Studie wurde in der intention-to-treat-Population kein signifikanter Effekt beobachtet. Weitere Studien mit dieser Wirkstoffkombination sind geplant, wobei höhere Dosen und ein früherer Beginn der Behandlung getestet werden.

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6. Mai 2020

Chloroquin/Hydroxychloroquin

In vitro hat Chloroquin antivirale Eigenschaften gegen verschiedene RNA-Viren.

Es blockiert die Virusinfektion, indem es u.a. den endosomalen pH-Wert erhöht. Niedriger pH-Werte sind dagegen für die Virus-Zell-Fusion erforderlich.

Zusätzlich zu seiner antiviralen Aktivität hat Chloroquin eine immunmodulierende Wirkung, die seine antivirale Wirkung in vivo synergistisch verstärken könnte.

Die Wirksamkeit dieser extrem kontrovers diskutierten Substanzen wird derzeit in der „Solidaritry“-Studie der WHO getestet.

Ein großes Problem liegt darin, dass die beiden Wirkstoffe das QT-Intervall signifikant verlängern.

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6. Mai 2020

Rekombinante Antikörper

Antagonisten-Antikörper, die IL-1 (Anakinra, Rilonacept und Canakinumab), IL-6 (Tocilizumab, Sarilumab) und IFN-γ (Emapalumab) hemmen, sind für die Behandlung von Entzündungsstörungen, die durch proinflammatorische Zytokinevermittelt werden, zugelassen.

Sie könnten zur Kontrolle eines Zytokinsturms eingesetzt werden, der bei schweren Verläufen von COVID-19 immer wieder beobachtet wird.

Mehrere klinische Studien sind im Gange oder sind geplant, um die Wirksamkeit dieser Antikörper zu untersuchen.

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6. Mai 2020

JAK-STAT Inhibitoren

Baricitinib (Oluminat®) ist ein oraler JAK1 und JAK2-Inhibitor.

Der Wirkstoff verhindert, dass Zytokine wie IL-6, INF-α/β und GM-CSF eine komplexe Signalkaskade in Gang setzen, die im Zellkern die Produktion jener Proteine ankurbelt, die für eine verstärkte Immun- und Entzündungsantwort verantwortlich sind.

Ein anderer JAK-Inhibitor ist Ruxolitinib (Jakavi®). Der Hersteller Novartis plant eine Studie mit Covid-19-Patienten mit Zytokinfreisetzungssyndrom.

RuxolitinibBaricitinib

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6. Mai 2020

Inhibitoren des Komplementsystems

Die Komplementaktivierung ist ein wichtiger Teil des angeborenen Immunsystems und kann sowohl durch bakterielle als auch durch virale Infektionen ausgelöst werden.

Studien mit dem Anti-C5-Antikörper Eculizumab wurden bei Patienten mit Zytokin-Sturm-Symptomen im Zusammenhang mit COVID-19-Pneumonie initiiert.

Ein rekombinanter Proteininhibitor von C5a und LTB4, Nomacopan, wird ebenfalls untersucht. Der Wirkstoff könnte nicht nur die Inflammation positiv beeinflussen, sondern auch dazu beitragen, intravaskuläre Gerinnungen zu stoppen, die bei COVID-19-Patienten immer häufiger beobachtet werden.

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6. Mai 2020

Corona-Pandemie - Fakten Pharmazie

Prof. Dr. Theo DingermannChefredakteur der Pharmazeutischen Zeitung

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