Cytokine - Eigenschaften -

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C y to kin rezep to ren

description

Cytokine - Eigenschaften -. Polypeptide mit geringer molekularer Masse (

Transcript of Cytokine - Eigenschaften -

Page 1: Cytokine - Eigenschaften -

Cytokinrezeptoren

Page 2: Cytokine - Eigenschaften -

Cytokine- Eigenschaften -

- Polypeptide mit geringer molekularer Masse ( <200 As)

- biologische Wirkung im nano- picomolaren Konzentrationen

- werden nicht gespeichert sondern nach Stimulation synthe-tisiert und sezerniert

- entfalten ihre Wirkung an einer grossen Zahl unterschiedlicherZelltypen (pleiotrope Signalmolküle)

- zentrale Regulatoren der Immunantwort

- wirken (auto-, para-, oder endokrin) über die Bindung an spezifische Rezeptoren auf der Zielzelle

- Wirkung oft an direkte Zell-Zell Kontakte gebunden

Page 3: Cytokine - Eigenschaften -

Cytokine - Einteilung -

bekannte Cytokine (Familien) sind:

- Interleukine (IL)- Interferone (INF)- Kolonie-stimulierende Faktoren (CSF)- Erythropoetin (EPO)- Wachstumshormon (GH)- Tumor Nekrosis Faktor (TNF)

Page 4: Cytokine - Eigenschaften -

Cytokine - Einteilung -

bekannte Cytokine (Familien) sind:

- Interleukine (IL)- Interferone (INF)- Kolonie-stimulierende Faktoren- Erythropoetin (EPO)- Wachstumshormon (GH)- Tumor Nekrosis Faktor (TNF)

- keine ausgeprägte Sequenzhomologie

- Einteilung nach ihrer sekundär- und tertiär Struktur:

-Helix Cytokine: IFN, INF, IL-2 – IL-7, G-CSF, M-CSF, PDGF-Faltblatt Cytokine: IL-1, IL-1, TNF Cytokine: IL-8 und INF

Page 5: Cytokine - Eigenschaften -

Cytokine- Bildung -

Zellen des Immunsystems:- B-Zellen

- T-Zellen

- Monocyten/Makrophagen

- Neutrophile Zellen

- Natural Killer Cells (NK)

- Mastzellen

- Eosinophile

- breites Spektrum der Cytokin Produktion !!

Page 6: Cytokine - Eigenschaften -

Cytokin-Netzwerk in Zellen des Immunsystems gegenseitige Beinflussung in der Cytokinfreisetzung

Bitte auswendig lernen!!

Page 7: Cytokine - Eigenschaften -

Cytokine- Bildung -

Zellen des Immunsystems:- B-Zellen

- T-Zellen

- Monocyten/Makrophagen

- Neutrophile Zellen

- Natural Killer Cells (NK)

- Mastzellen

- Eosinophile

Andere Zelltypen- Fibroblasten (IL-6, IL-11)

- Hepatocyten (IL-6)

- Epithelzellen (IL-1)

- Neuronale Zellen (IL-1)

- Keratinocyten (IL-6, IL-1)

Page 8: Cytokine - Eigenschaften -

Cytokinrezeptoren- Strukturprinzipien und Signalwege -

Immunglobulin-ähnliche Domäne

Fibronektin-ähnliche Domänemit konservierten Cystein-Resten

Fibronektin-ähnliche Domänemit konservierten WSXWS-Motiv

Transmembrandomäne

intrazelluläre Domäne

IL-6 Rezeptor Familie

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IL-6 Rezeptor Familie

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IL-6 Rezeptor Familie

Ciliary-Neutrophic-Factor-Receptor

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IL-6 Rezeptor Familie

Leukaemia-Inhibitory- Factor Receptor

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IL-6 Rezezeptor Familie

Oncostatin M Rezeptor

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IL-6 Rezeptor Familie

Gycoprotein 130

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Cytokine der IL-6 Familie- 4 -Helix-Topology -

Page 15: Cytokine - Eigenschaften -

Funktion der Cytokine der IL-6-Familie

IL-6 IL-11 LIF - Differzierung und Proliferation von B- und T-Zellen - Stimulation der APP-Synthese - Hochregulation von TIMP-1 - Osteoklasten-Entwicklung - Fieberinduktion

- Hämatopoese ( Thrombo, Ery) - Stimulation der APP-Synthese - Hochregulation von TIMP-1 - Osteoklasten-Entwicklung - Neurogenese

- Differenzierung von Leukämiezellen - Hämatopoese - Myeloblasten- Proliferation - Stimulation der APP-Synthese - Hochregulation von TIMP-1

CNTF OSM - Anti-apoptotische Wirkung bei Nerven-Verletzungen und allgemein - Stimulation der APP-Synthese - Runterregulation von proinflamm. Cytokinen

- Wachstumshemmung von Endothel- und Melanomzellen, Fibroblasten - Induktion von Cytokinen (IL-6, G-CSF, LIF) - Stimulation der APP-Synthese

Page 16: Cytokine - Eigenschaften -

Akut-Phase-Proteine

Definition: Proteine, die während einer lokalen Entzündungsreaktion in der Leber gebildet und verbraucht werden Funktion: Ermöglichen die Reaktion des Organismus auf die Entzündung und verhindern deren Ausbreitung . Protein Wirkung

Gerinnungsfaktoren Blutgerinsel, Reparatur

Kallikrein und Kinine Vasodilatation, Erhöhung der Gefäßpermeabilität

Protease-Inhibitoren

(z.B. 1-Antitrypsin,

2-Makroglobulin, TIMP-1 )

Verringerung der Gewebsschädigung durch

freigesetzte Proteasen

Akut-Phase- Cytokin-vermittelte negative Entzündungsregulation -

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IL-6 IL-11 LIF CT-1 CNTF OSMOSM

IL-6 Rezeptor Familie- Ligand-induzierte Heterooligomerisierung -

- gemeinsames Strukturmerkmal aller Rezeptoren:Rekrutierung von gp130 in den Rezeptorkomplex

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IL6

-R

IL6

KERN

Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-RSignalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -

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gp1

30

IL6

-R

IL6

KERN

Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-RSignalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -

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JA K

gp1

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IL6

-R

IL6

KERN

Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-RSignalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -

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Janus-Kinasen - zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs -

Janus:Doppelköpfiger römischer Gott

Page 22: Cytokine - Eigenschaften -

Janus-Kinasen - zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs -

- 4 verschiedene Jaks: Jak1-3 und Tyk2

- Jak1-2 und Tyk2 sind ubiquität exprimiert, Jak 3 in hämapoetischen Zellen

- Tyrosinkinase MW 120-140 kDa

- Domänen JH3 - JH7 sind für die Assoziierung mit Rezeptor verantwortlich

- Funktion JH2 Domäne ???

- Tyrosine in Tyrosin-Kinase Domäne sind für Aktivierung/Aktivität essentiel

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JA K

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IL6

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IL6

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IL6

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JA K JA K

KERN

Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-RSignalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -

1. Ligandabhängige Rekrutierung vongp130/JAK

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JA K

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IL6

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IL6

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IL6

-R

JA K JA K

KERN

Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-RSignalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -

2. Trans-Phosphorylierungder JaksP P

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JA K

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IL6

-R

IL6

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IL6

-R

JA K JA K

-Y -P

KERN

Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-R

P -Y -

Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -

3. JAK-Phosphorylierungvon gp130

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JA K

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IL6

-R

IL6

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IL6

-R

JA K JA K

-Y -P

KERN

Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-R

STA

T

P -Y -

Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -

4. Rekrutierung von Stats

1. STAT-Signalweg

Page 27: Cytokine - Eigenschaften -

Signal-Tranducer-Aktivator of Trancription (STATs)- zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs -

- Transkriptionsfaktoren

- 7 verschiedene STATs (1-4, 5a und 5b,6) wurden kloniert

- konstitutiv im Cytosol, mit Ausnahme von STAT4 ubiquitär exprimiert

- 750 - 800 As.

Page 28: Cytokine - Eigenschaften -

Signal-Tranducer-Aktivator of Trancription (STATs)- zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs -

- Transkriptionsfaktoren

- 7 verschiedene STATs (1-4, 5a und 5b,6) wurden kloniert

- konstitutiv im Cytosol, mit Ausnahme von STAT4 ubiquitär exprimiert

- 750 - 800 As.

Ausbildung von STAT-Komplexen

Page 29: Cytokine - Eigenschaften -

Signal-Tranducer-Aktivator of Trancription (STATs)- zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs -

- Transkriptionsfaktoren

- 7 verschiedene STATs (1-4, 5a und 5b,6) wurden kloniert

- konstitutiv im Cytosol, mit Ausnahme von STAT4 ubiquitär exprimiert

- 750 - 800 As.

- regulatorische Phosphorylierungsstellen

Page 30: Cytokine - Eigenschaften -

Signal-Tranducer-Aktivator of Trancription (STATs)- zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs -

- Transkriptionsfaktoren

- 7 verschiedene STATs (1-4, 5a und 5b,6) wurden kloniert

- konstitutiv im Cytosol, mit Ausnahme von STAT4 ubiquitär exprimiert

- 750 - 800 As.

- Transkriptionsaktivierung

Page 31: Cytokine - Eigenschaften -

Signal-Tranducer-Aktivator of Trancription (STATs)- zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs -

- Transkriptionsfaktoren

- 7 verschiedene STATs (1-4, 5a und 5b,6) wurden kloniert

- konstitutiv im Cytosol, mit Ausnahme von STAT4 ubiquitär exprimiert

- 750 - 800 As.

- Bindung phosphorylierter Tyrosinreste

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JA K

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IL6

-R

IL6

gp1

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IL6

-R

JA K JA K

-Y -P

KERN

Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-R

STA

T

P -Y -

STA

T

Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -

5. Bindung an gp130-P über SH2-Domäne

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JA K

gp1

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IL6

-R

IL6

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gp1

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IL6

-R

JA K JA K

-Y -PS

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KERN

Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-R

STA

T

P -Y -

STA

T

Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -

6. Phosphorylierung an regulatorischemTyrosin durch JAK

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JA K

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IL6

-R

IL6

gp1

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gp1

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IL6

-R

JA K JA K

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KERN

Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-R

STA

T

P

P

S TAT -d im er

P -Y -

STA

T

Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -

7. Ausbildung von STAT-Dimeren

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JA K

gp1

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IL6

-R

IL6

gp1

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gp1

30

IL6

-R

JA K JA K

-Y -PS

TAT -P

KERN

Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-R

STA

T

P

P

S TAT -d im er

P

P

P -Y -

STA

T

Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -

8. Translokation des STAT-Dimers in den Kern

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JA K

gp1

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IL6

-R

IL6

gp1

30

gp1

30

IL6

-R

JA K JA K

-Y -PS

TAT -P

KERN

G en X

Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-R

STA

T

P

P

S TAT -d im er

P

P

P -Y -

STA

T

Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -

9. Bindung an den Promotor von Zielgenenüber DNA-Bindungsdomäne

10.Transkriptionsaktivierung durchTransaktivierungsdomäne

Page 37: Cytokine - Eigenschaften -

Signal-Tranducer-Aktivator of Trancription (STATs)- zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs -

- Transkriptionsfaktoren

- 7 verschiedene STATs (1-4, 5a und 5b,6) wurden kloniert

- konstitutiv im Cytosol, mit Ausnahme von STAT4 ubiquitär exprimiert

- 750 - 800 As.

- STAT-Erkennungs-DNA-Sequenz: TTN5AA

- STAT-regulierte Zielgene: Akut-Phase-Proteine (APP): z.B. 2-Makroglobulin, TIMP-1Transkriptionsfaktoren: z.B. jun und fos

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JA K

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IL6

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IL6

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gp1

30

IL6

-R

JA K JA K

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KERN

G en X

Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-R

STA

T

P

P

S TAT -d im er

P

P

P -Y -

STA

T

Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -

2. MAPK-Signalweg

Bindung von Adaptorenmit SH-2 Domäne

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JA K

gp1

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IL6

-R

IL6

gp1

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gp1

30

IL6

-R

JA K JA K

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S

STA

T -P

KERN

G en X

Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-R

STA

T

P

P

S TAT -d im er

P

P

P -Y -

STA

T

Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -

Adaptorkomplex

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JA K

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IL6

-R

IL6

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gp1

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IL6

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JA K JA K

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G D P

ras

G T P

G T PG D P

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KERN

G en X

Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-R

STA

T

P

P

S TAT -d im er

P

P

P -Y -

STA

T

Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -

Aktivierung von Ras

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JA K

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IL6

-R

IL6

gp1

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gp1

30

IL6

-R

JA K JA K

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SO

S

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G D P

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G T P

G T PG D P

Pi

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STA

T -P

KERN

G en X

Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-R

STA

T

P

P

S TAT -d im er

P

P

P -Y -

STA

T

Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -

Aktivierung von Raf

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JA K

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IL6

-R

IL6

gp1

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gp1

30

IL6

-R

JA K JA K

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G D P

ras

G T P

G T PG D P

Pi

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M A P K -W eg

STA

T -P

KERN

G en X

Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-R

STA

T

P

P

S TAT -d im er

P

P

P -Y -

STA

T

Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -

Aktivierung von MAPK-Weg

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JA K

gp1

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IL6

-R

IL6

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gp1

30

IL6

-R

JA K JA K

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G D P

ras

G T P

G T PG D P

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M A P K -W eg

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G en X

T F --O H

Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-R

STA

T

P

P

S TAT -d im er

P

P

P -Y -

STA

T

Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -

Aktivierung von TF durch Phosphorylierung

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JA K

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IL6

-R

IL6

gp1

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gp1

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IL6

-R

JA K JA K

-Y -P shc

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G D P

ras

G T P

G T PG D P

Pi

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M A P K -W eg

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T -P

KERN

G en X

T F --O H

T F

P

Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-R

STA

T

P

P

S TAT -d im er

P

P

P -Y -

STA

T

Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -

STAT-Signalweg

MAPK-Signalweg

Page 45: Cytokine - Eigenschaften -

Negative Kontrolle des IL-6 Rezeptor Signalweges

1. Herabregulation des IL-6 Rezeptors durch Endocytose

Page 46: Cytokine - Eigenschaften -

Negative Kontrolle des IL-6 Rezeptor Signalweges

2. Inhibition der IL-6 Rezeptor Signalkette durch neg. Feedbackloop

Inhibition der JAKs

SOCS = Supressor of Cytokine Signalling

Page 47: Cytokine - Eigenschaften -

Cytokinrezeptoren- Strukturprinzipien und Signalwege -

Immunglobulin-ähnliche Domäne

Transmembrandomäne

intrazelluläre Signaltransduktion

IL-1/Toll-like Rezeptor Familie

Page 48: Cytokine - Eigenschaften -

Toll Homolog zum IL-1R in Drosophila melanogaster

IL-1/IL-1 Rezeptor:

- Schlüssel-Aktivator der zellulären Antwort gegenüber Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien (LPS, bakterielle Lipoproteine) und der Entzündung - proinflamatorisches Cytokin

-Effektor der Genexpression von ca. 150 Genen:

→ Interleukine wie IL-6, IL-8

→ Cylooxygenase 2 (Prostaglandinsynthese)

→ induzierbare NO-Synthase (iNOS)

Page 49: Cytokine - Eigenschaften -

Toll Homolog zum IL-1R in Drosophila melanogaster

Spaetzle/Toll: Aktivator des Drosophila Transkriptionsfaktors Dorsal

Funktionen in Drosophila:

- Festlegung der Dorsal/Ventral Polarität in der Embryoentwicklung

- antimikrobielle/antifungizide Funktion in Drosophila

IL-1/IL-1 Rezeptor:

- Schlüssel-Altivator der zellulären Antwort gegenüber Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien (LPS, bakterielle Lipoproteine) und der Entzündung - proinflamatorisches Cytokin

- Effektor der Genexpression von ca. 150 Genen

Page 50: Cytokine - Eigenschaften -

IL-1R / Toll-like Rezeptor Familie

Toll-like/IL-1 Rezeptor Domäne

Immunglobulin-ähnliche Domäne

Leucin-reiche Domäne

Page 51: Cytokine - Eigenschaften -

IL-1R / Toll-like Rezeptor Familie

Toll-like/IL-1 Rezeptor DomäneTIR-Domäne

Säugetier-Toll-likeRezeptoren

Page 52: Cytokine - Eigenschaften -

innate immune systemangeborenes, „unspezifisches" Immunsystem

Toll-Like receptors (TLR) Liganden

TLR LigandTLR 1 Zymosan (Glycan aus der Zellwand von Hefen)TLR 2 Lipoproteine und Glycolipide aus Pilzen, Protozoen und Bakterien TLR 3 lange doppelsträngige RNA (aus Viren)TLR 4 Lipopolysaccarid (LPS) aus der Zellwand gram-negativer BakterienTLR 5 Flagellin (Protein aus der Geißel von Bakterien)TLR 6 bakterielle PeptidoglycaneTLR 7-8 kurze RNA aus Viren (ss oder ds)TLR 9 unmethylierte CpG DNA aus BakterienTLR 10-12 unbekannt

Page 53: Cytokine - Eigenschaften -

IL-1R / Toll-like Rezeptor Familie

Toll-like/IL-1 Rezeptor Domäne

Säugetier-Toll-likeRezeptoren

Page 54: Cytokine - Eigenschaften -

IL-1 Rezeptor und Toll-like Rezeptor Signalwege- Proteininteraktionskaskade -

TIR-Domäne

IL-1 R IL-1 R assoziiertes Protein(IL-1R AcP)

Toll-like receptor (TLR)

Page 55: Cytokine - Eigenschaften -

IL-1 Rezeptor und Toll-like Rezeptor Signalwege- Proteininteraktionskaskade -

IL-1 TLR-L

homophileInteraktion der

Rezeptoren mit MyD88

IL-1 R IL-1R AcP TLR

Bindung des Liganden Rezeptorkomplex Bindung von MyD88 über TIR-D.

MyD88

Page 56: Cytokine - Eigenschaften -

MyD88- Adaptor Protein des IL-1/Toll-like Rezeptor Signalwegs -

C-terminale TIR Domäne

N-terminale Todes Domäne (DD)

- cytosolisches Protein

- Elimination von MyD88 inhibiert z.B. die LPS-induzierteAktivierung des IL-1R Signalwegs

Page 57: Cytokine - Eigenschaften -

IL-1 Rezeptor und Toll-kike Rezeptor Signalwege- Proteininteraktionskaskade -

IL-1 TLR-L

homophileInteraktion von

MyD88 mit IRAK

IL-1 R IL-1R AcP TLR

Bindung von IRAK an MyD88 über Death Domain (DD)

IRAK

MyD88

Page 58: Cytokine - Eigenschaften -

IL1-R Assoziierte Kinase (IRAK) - Adaptor Protein des IL-1/Toll-like Rezeptor Signalwegs -

N-terminale Todes Domäne (DD)

- Serin/Threonin Kinase

- 2 Formen IRAK-1 und IRAK-2

- cytosolisches Protein

- Elimination von IRAK inhibiert z.B. die LPS-induzierteAktivierung des IL-1R Signalwegs

Page 59: Cytokine - Eigenschaften -

IL-1 Rezeptor und Toll-kike Rezeptor Signalwege- Proteininteraktionskaskade -

IL-1 TLR-L

Autophosphorylierung

IL-1 R IL-1R AcP TLR

P P

IRAK

MyD88

Page 60: Cytokine - Eigenschaften -

IL-1 Rezeptor und Toll-like Rezeptor Signalwege- Proteininteraktionskaskade -

IL-1 TLR-LIL-1 R IL-1R AcP TLR

P P

TRAF-6

Dissoziation von IRAK und Interaktion mit TRAF-6 Aktivierung

IRAK

MyD88

TNF-R Assoziierter Faktor 6

Page 61: Cytokine - Eigenschaften -

IL-1 Rezeptor und Toll-like Rezeptor Signalwege- Proteininteraktionskaskade -

1. Aktivierung des IKK-Komplexes

Verbindung zur Aktivierung von NFB

Page 62: Cytokine - Eigenschaften -

Aktivierung durch Phosphorylierung- Inaktivierung des Inhibitors-

Page 63: Cytokine - Eigenschaften -

Aktivierung durch Phosphorylierung- Inaktivierung des Inhibitors-

Page 64: Cytokine - Eigenschaften -

IL-1 Rezeptor und Toll-kike Rezeptor Signalwege- Proteininteraktionskaskade -

1. Aktivierung des IKK-Komplexes

2. Inaktivierung von IB durch

proteolytischen Abbau

Page 65: Cytokine - Eigenschaften -

IL-1 Rezeptor und Toll-kike Rezeptor Signalwege- Proteininteraktionskaskade -

1. Aktivierung des IKK-Komplexes

2. Inaktivierung von IB durch

proteolytischen Abbau

3. Freisetzung von NFkBund Translokation in den Kern

Page 66: Cytokine - Eigenschaften -

IL-1 Rezeptor und Toll-kike Rezeptor Signalwege- Proteininteraktionskaskade -

1. Aktivierung des IKK-Komplexes

2. Inaktivierung von IB durch

proteolytischen Abbau

3. Freisetzung von NFBund Translokation in den Kern

4. Transkriptionelle RegulationNFB kontrollierter Gene

Page 67: Cytokine - Eigenschaften -

Cytokinrezeptoren- Strukturprinzipien und Signalwege -

Cystein-reicheDomäne

Transmembrandomäne

intrazelluläre Signaltransduktion

TNFRezeptor Familie

Page 68: Cytokine - Eigenschaften -

TNF (Tumor Necrosis Factor ) pleiotropes Cytokin mit Licht und Schatten

Struktur:- 157 As. grosses Peptid- als 233 As. Propeptid synthetisiert- aktive Form ist ein 52 kDa Homotrimer aus 3 Untereinheiten- von aktivierten Makrophagen gebildet

Funktionen:- hemorrargische Nekrose transplantierter Tumore- potenter Mediator der Entzündungsreaktion- systemische Toxizität

Signaltransduktion:- 2 Transmembranrezeptoren TNFR-1 (p55/p60) und TNFR-2 (p75/p80)- 28% Identität in der Ligandbindungsdomäne- TNFR-1 ist die dominante Form

Page 69: Cytokine - Eigenschaften -

TNFR-1 und TNFR-2- Signaltransduktion durch Proteininteraktion

TNF

1.Trimerisierung

Apoptotischer Signalweg

Page 70: Cytokine - Eigenschaften -

TNFR-1 und TNFR-2- Signaltransduktion durch Proteininteraktion

TNF

1.Trimerisierung

2.Stabilisierung durch Death Domain

Page 71: Cytokine - Eigenschaften -

Death-Domain- zentrale Proteininteraktionsdomäne bei der Apoptose -

Death Domain

- cytoplasmatische Interaktionsdomäne- ca. 80 Aminosäuren- geringe Sequenzhomologie- 6 antiparallele Helices- in allen apoptotischen Proteinen enthalten

Page 72: Cytokine - Eigenschaften -

TNFR-1 und TNFR-2- Signaltransduktion durch Proteininteraktion

TNF

1.Trimerisierung

2.Stabilisierung durch Death Domain

3.Assoziation von DD-Proteinen1.TNFR-associated DD

2. FAS-associated DD

Page 73: Cytokine - Eigenschaften -

TNFR-1 und TNFR-2- Signaltransduktion durch Proteininteraktion

TNF

1.Trimerisierung

2.Stabilisierung durch Death Domain

3.Assoziation von DD-Proteinen

4.ProteolytischeAktivierung von Caspase-Kaskade

Death-Inducing Complex (DISC)

Page 74: Cytokine - Eigenschaften -

TNFR-1 und TNFR-2- Signaltransduktion durch Proteininteraktion

TNF

1.Trimerisierung

2.Stabilisierung durch Death Domain

3.Assoziation von DD-Proteinen

4.ProteolytischeAktivierung von Caspase-Kaskade

5. ProteolytischeAktivierung von

Effektor-Caspasen

Spaltung apoptotischerSubstrate

Page 75: Cytokine - Eigenschaften -

TNFR-1 und TNFR-2- Signaltransduktion durch Proteininteraktion

TNF

TNFR-associated Factor 2

Receptor interacting Protein

NFB-Signalweg

1. Bindung von Adaptorproteinen

Page 76: Cytokine - Eigenschaften -

TNFR-1 und TNFR-2- Signaltransduktion durch Proteininteraktion

TNF

NFB-Signalweg

1. Bindung von Adaptorproteinen

2. Aktivierung von NFB

Page 77: Cytokine - Eigenschaften -

TNFR-1 und TNFR-2- Signaltransduktion durch Proteininteraktion

TNF

NFB-Signalweg

1. Bindung von Adaptorproteinen

2. Aktivierung von NFB

3. Anti-apoptotische Wirkung

Page 78: Cytokine - Eigenschaften -

TNFR-1 und TNFR-2- Signaltransduktion durch Proteininteraktion

TNF

NFB-Signalweg

Apoptose-Signalweg