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Das Kolorektale Karzinom

Marco Weber Krebsregister Kanton Bern

1. Einführung Epidemiologie, Risikofaktoren, Vorsorge, Anatomie, Topographie, Morphologie (Histologische Einteilung), Adenom-Karzinom-Sequenz 2. Klassifikation TNM 3. Diagnostik Symptome, Diagnostik 4. Therapie Operative Therapie, systemische Therapie, Radiochemotherapie

Das kolorektale Karzinom 0. Gliederung

Das kolorektale Karzinom 1. Einführung 1.1 Epidemiologie Welt (Jahr 2012)

• Inzidenz: ca. 1.36 Millionen Fälle (♂: 746 Tsd. ♀: 614 Tsd.) • Entspricht 9.7 % aller Krebserkrankungen • Mortalität: ca. 694 Tsd. (♂: 374 Tsd. ♀: 320 Tsd.) • entspricht 8.5 % aller krebsbedingten Todesfälle

Schweiz (Durchschnittswerte 2008-2012) • Inzidenz: 4157 Fälle (♂: 2335 ♀: 1822) • Entspricht ca. 10,8 % aller Krebserkrankungen • Mortalität: 1650 (♂: 900 ♀: 750) • Mortalität mit 10.3 % aller Krebserkrankungen

Das kolorektale Karzinom 1. Einführung 1.1 Epidemiologie

Männer Welt (2012) Frauen

Das kolorektale Karzinom 1. Einführung 1.1 Epidemiologie

Das kolorektale Karzinom 1. Einführung 1.1 Epidemiologie Inzidenz der 5 häufigsten Krebsarten nach Geschlecht*

Krebsarten mit höchster Mortalität nach Geschlecht*

*Schweiz, Durchschnittswerte 2008-2012, Schätzungen

Das kolorektale Karzinom 1. Einführung 1.1 Epidemiologie Inzidenz der 5 häufigsten Krebsarten gesamt*

Krebsarten mit höchster Mortalität gesamt*

*Schweiz, Durchschnittswerte 2008-2012, Schätzungen

Das kolorektale Karzinom 1. Einführung 1.2 Risikofaktoren

Lebensgewohnheiten

Bewegungsarmut • Führt zu mehr Kolonpolypen • bis zu 30 % höheres Karzinomrisiko

Übergewicht/Adipositas • Ab BMI > 25 kg/m2 messbar erhöhtes Risiko (Männer > Frauen) • Pro 5 BMI-Einheiten Risikoerhöhung mit 24 % bei Männern vs. 9 %

bei Frauen • Krebsrisiko besonders bei stammbetonter Adipositas bis 2x erhöht


Ernährungsgewohnheiten*

Geringer Obst- und Gemüsekonsum • in einigen früheren Studien signifikanter krebsprotektiver Effekt bei

vermehrtem Obstkonsum, in Metaanlaysen allenfalls geringer protektiver Effekt

• vermehrter Konsum (gemäss Ernährungsgesellschaften) trotzdem empfehlenswert, da eine allgemein tumorprotektive Wirkung wahrscheinlich

Geringe Ballaststoffaufnahme • Trotz kontroverser Datenlage Empfehlung einer ballaststoffreichen

Ernährung von 30 g/Tag *Cave: Kontroverse Datenlage!

Das kolorektale Karzinom 1. Einführung 1.2 Risikofaktoren Hoher Konsum (täglich) von rotem Fleisch (Rind, Kalb, Schwein,

Lamm) und verarbeitetem Fleisch (z. B. Wurstwaren) • 15-20 % aller KRK-Fälle

Toxische Ursachen*

Rauchen • 8-20 % je nach Studie

Hoher Alkoholkonsum • Bereits bei 100 g wöchentlich bis zu 15%-igen Risikoanstieg für

ein kolorektales Karzinom • Art des alkoholischen Getränks irrelevant, Menge entscheidend

*Cave: Kontroverse Datenlage!


Erbliche Darmerkrankungen 5-10 % aller kolorektalen Krebsfälle HNPCC (hereditäres nicht-polypöses Kolonkarzinom)/Lynch-

Syndrom • 5-7 % aller KRK

• Mutationsträger mit 50-70 % erhöhtem Risiko für kolorektales Karzinom und 20-60 % erhöhtes Risiko für Endometriumkarzinom, erhöhtes Risiko auch für andere Neoplasien

FAP (Familäre adenomatöse Polyposis)

• Weniger als 1 % aller KRK

• Charakterisiert durch > 100 Adenome, Karzinomrisiko fast 100 %


Anamnestisch genetische Belastung Erkrankung bei einem oder mehreren Verwandten 1. Grades vor dem

50. Lebensjahr

Verwandte 1. Grades von KRK-Patienten erkranken bis zu 8 x häufiger an kolorektalem Karzinom

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Morbus Crohn

Colitis ulcerosa

Das kolorektale Karzinom 1. Einführung 1.3 Vorsorge

1. Personen ohne Risikofaktoren

Vorsorge/Früherkennung für Personen ab 50 Jahren empfohlen

Keine obere Altersbegrenzung bei steigender Lebenserwartung empfohlen

Vorsorgeuntersuchungen werden seit Juli 2013 von den Krankenkassen (ohne Franchise-Befreiung) für Personen im Alter von 50-69 Jahren übernommen

Ablauf Alle 2 Jahre Stuhluntersuchung auf okkultes Blut («Blut im Stuhl»)

Alle 10 Jahre Koloskopie («Darmspiegelung»)


2. Vorsorge bei Risikogruppen

2.1 Familäres kolorektales Karzinom

a.) Verwandte 1. Grades von Pat. mit Kolorektalem Karzinom Vorsorgebeginn 10 Jahre vor Auftreten des KRK, spätestens im Alter

von 40-45 Jahren

Untersuchungen des Tumorgewebes (des erkrankten Pat.) auf erbliche Darmerkrankung, bei Nachweis besondere Vorsorge

b.) Verwandte 1. Grades von Pat. mit kolorektalen Adenomen vor 50. LJ Vorsorgebeginn 10 Jahre vor Auftreten des Adenoms


2.2 Hereditäre kolorektale Karzinome

a.) HNPCC/Lynch-Syndrom in der Familie Genetische Beratung von Verwandten 1. und 2. Grades empfohlen

Prädiktive genetische Untersuchung der Verwandeten (sofern Nachweis einer pathogenen Mutation beim betroffenen Patienten)

Jährliche Koloskopie ab 25. Lebensjahr

Bei Frauen ab 25. Lebensjahr jährlicher transvaginaler Ultraschall (erhöhtes Risiko für Endometrium- und Ovarialkarzinome), ab 35. Lebensjahr jährliche Endometriumbiopsie empfohlen


b.) Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) Verwandten von FAP-Patienten sollte ab dem 10. Lebensjahr eine

prädiktive genetische Diagnostik empfohlen werden

Empfehlung einer prophylaktischen Proktokolektomie, wenn vertretbar erst nach Abschluss der Pubertät

Das kolorektale Karzinom 1. Einführung 1.4 Aufbau des Darms


Rechte Flexur = Flexura hepatica

Linke Flexur = Flexura lienalis

Das kolorektale Karzinom 1. Einführung 1.5 Topographie (ICD-10/ICD-O)


ICD10 Bezeichnung Lage ab ano C18.0 C18.1

Zäkum (Coecum) Appendix vermiformis (Blinddarm)

150-147 cm

C18.2 C ascendens (aufsteigender Dickdarm) 147-132 cm C18.3 Flexura coli dextra/hepatica) (rechte Krümmung) C18.4 C. Transversum 132-82 cm C18.5 Flexura coli sinistra [lienalis] (linke Krümmung) C18.6 C. descendens (absteigender Dickdarm) 82-57 cm C18.7 C. sigmoideum (Mastdarm) 57-17 cm C18.8 Kolon, mehrere Teilbereiche überlappend C18.9 Kolon, nicht näher bezeichnet C19 Rektosigmoidaler Übergang 17-15 cm C20 Rektum 16-0 cm D01.0 Carcinoma in situ des Kolons D01.1 Carcinoma in situ des Rektosigmoids, Übergang D01.2 Carcinoma in situ des Rektums

Das kolorektale Karzinom 1. Einführung 1.5 Topographie

Definition Kolon- und Rektumkarzinom

Klassifikation UICC ESMO NIH (USA) Kolonkarzinom > 16 cm > 15 cm > 12 cm oberes Rektumdrittel > 12 – 16 cm > 10 – 15 cm mittleres Rektumdrittel > 6 – 12 cm > 5 – 10 cm unteres Rektumdrittel < 6 cm < 5 cm

Messung erfolgt ab ano (Anokutanlinie) mit dem starren Rektoskop

ESMO-Empfehlung aufgrund unterschiedlicher Messergebnisse in den bildgebenden Verfahren

In den USA gelten Tumoren als Rektumkarzinome, die ≤ 12 cm von der Anokutanlinie entfernt sind (Begründung: deutlich höhere Lokalrezidivrate bei diesen Tumoren)

Das kolorektale Karzinom 1. Einführung 1.6 Morphologie (Histologische Einteilung)

Es handelt sich fast ausschliesslich um Adenokarzinome (ca. 95%)

Die häufigsten Typen/Subtypen sind: • 8140/3 Adenokarzinom o.n.A. • 8210/3 Adenokarzinom in adenomatösem Polypen • 8211/3 Tubuläres Adenokarzinom • 8263/3 Adenokarzinom in tubulovillösem Adenom • 8480/3 muzinöses Adenokarzinom (5-10%) • 8481/3 Schleimbildendes Adenokarzinom • 8490/3 Siegelringzellkarzinom (1%)

Das kolorektale Karzinom 1. Einführung 1.7 Adenom-Karzinom-Sequenz

Über 90 % der KRK entwickeln sich aus Darmpolypen

Darmpolypen sind makroskopisch sichtbare, meist gestielte Ausstülpungen der Darmschleimhaut (Mukosa)

Ab dem 50. Lebensjahr entwickeln sich bei mehr als jeder 4. Person Darmpolypen in der westlichen Gesellschaft

Polypen sollten in der Koloskopie endoskopisch (EMR – Endoskopische Mukosaresektion) per Schlingenektomie (Polypen > 5mm) oder per Zangenektomie (≤ 5 mm) komplett entfernt werden und histologisch untersucht werden

Das kolorektale Karzinom 1. Einführung 1.7 Adenom-Karzinom-Sequenz Handelt es sich histologisch um gutartige Neoplasien (Adenome) ist

keine weitere Therapie erforderlich, je nach Grösse und Anzahl kann jedoch eine intensivierte Nachsorge erforderlich werden

Wird histologisch ein Karzinom nachgewiesen, ist wie folgt vorzugehen: • Low-Risk (pT1, R0, L0, G1-2): keine Nachresektion erforderlich • High-Risk (R1, L1, G3-4): chirurgische Therapie erforderlich


17q21 Nm 23


Korrelation zwischen Adenomgrösse und Malignitätsrisiko Grösse Risiko für Adenokarzinom ≤ 5 mm Praktisch 0% 6-15 mm 2% 16-25 mm 19% 26-35 mm 43% > 35 mm 76%

Zeitrahmen für maligne Entartung nicht entfernter Adenome Zeit Risiko für Adenokarzinom Nach 5 Jahren 2.5% Nach 10 Jahren 8% Nach 20 Jahren 24%

Das kolorektale Karzinom 2. Klassifikation 2.1 TNM - Primärtumor Beschreibt die Infiltation des Primärtumors innerhalb des Darms und

der umliegenden Strukturen/Organe

Die Tumorgrösse ist irrelevant für die T-Bestimmung

Tis intraepithelial oder Lamina propria (intramukös) T1 Infiltration der Submukosa T2 Infiltration der Muscularis propria

T3 Infiltration der Subserosa oder in perikolisches/-rektales Gewebe

T4a Perforation des viszeralen Peritoneums (Serosa) T4b direkte Infiltration in Nachbarorgane oder -strukturen

Regionäre Lymphknoten Die N-Bestimmung richtet sich nach der Anzahl der befallenen

Lymphknoten

N1c ist nur zu verwenden wenn ein Befall von Satelliten ohne Lymphknotenbefall vorliegt

Satelliten sind makroskopische oder mikroskopische Tumorknötchen ohne histologisch erkennbare Reste eines Lymphknoten

Das kolorektale Karzinom 2. Klassifikation 2.2 TNM – regionäre Lymphknoten

N1a Met. in 1 regionären Lk N1b Met. in 2–3 regionären Lk N1c Tumorknötchen bzw. Satelliten im umliegenden Fettgewebe ohne reg.

Lk-Met. N2a Met. in 4–6 regionären Lk N2b Met. in ≥ 7 regionären Lk


Bezeichnung Regionäre Lymphknoten Zäkum, Appendix vermiformis Ileokolische und rechte kolische LK C ascendens Ileokolische, rechte und mittlere kolische LK Rechte Flexur Rechte und mittlere kolische LK C. transversum Rechte, mittlere und linke kolische LK

LK an A. mesenterica inferior Linke Flexur Mittlere und linke kolische LK, LK an A. mesenterica

inferior C. descendens Linke kolische LK, LK an A. mesenterica inferior C. sigmoideum Linke kolische und Sigma-LK, LK an A. rectalis superior

LK an A. mesenterica inferior Rektosigmoidale LK

Rektosigmoidaler Übergang LK des C. sigmoideum und des Rektum Rektum LK an Aa. Rectalis superior, media, inferior

LK an Mesenterica inferior, iliaca interior Mesorektale (paraproktale) LK Laterale sakrale und präsakrale LK Sakrale LK am Promontorium (Gerota)


C. ascendens

Ileokolische, Rechte und mittlere, kolische LK


Rektum

A. Mesenterica inferior

A. rectalis superior

A. rectalis inferior

A. rectalis media

Das kolorektale Karzinom 2. Klassifikation 2.1 TNM - Fernmetastasen

Fernmetastasen • bevorzugtes Befallsmuster: bei Kolon und oberem Rektumdrittel

bevorzugt Leber (Tumorzellen wandern über Pfortaderkreislauf ein)

• Tiefe Rektumkarzinome metastasieren am häufigsten in die Lunge

M0 Keine Fernmetastasen M1a Metastasen beschränkt auf 1 Organ (ohne Peritoneum) M1b Metastasen in > 1 Organ und/oder im Peritoneum

Das kolorektale Karzinom 2. Klassifikation 2.2 Stadiengruppierung UICC-Stadium TNM Inzidenz 5-J-ÜLR

I T1/T2 N0 M0 15 % 93 %

IIa T3 N0 M0 30 % 85 % IIb T4a N0 M0 6 % 72 %

IIc T4b N0 M0 6 % 72 %

IIIa T1 N2a T1/T2 N1a M0 2 % 83 % IIIb T1/T2 N2b, T2/T3 N2a,

T3/T4a N1 M0 17 % 64 %

IIIc T4b N1/N2, T3/4b N2b, T4a N2a M0

9 % 44 %

IVa jedes T jedes N M1a 22 % 8 %

IVb jedes T jedes N M1b 22 % 8 %

Das kolorektale Karzinom 3. Diagnostik 3.1 Symptome

Lokale Symptome • Blut im Stuhl • Änderungen der Stuhlgewohnheiten • Schmerzen, Krämpfe im Abdominalbereich • Ileus (Darmverschluss durch tumorbedingte Stenose) Allgemeinsymptome • Ungewollte Gewichtsabnahme • Leistungsknick • Anämie-Symptome (Blässe, verminderte Belastbarkeit, Tachykardie bei

geringer Belastung) • Paraneoplastische Syndrome (z. B. Nachtschweiss)

Symptome bei Metastasierung • z. B. Ikterus (Gelbsucht) bei Lebermetastasen

Das kolorektale Karzinom 3. Diagnostik 3.2 Diagnostik

Präoperative Diagnostik

Untersuchung Kolon-Ca Rektum-Ca Komplette Koloskopie mit Biopsie X X Tumormarker CEA (dient als Verlaufsmarker)

X X

Abdomensonographie (Ausschluss Lebermetastasen)

X X

Rö.-Thorax (Ausschluss Lungenmetastasen)

X X

Starre Rektoskopie (zuverlässigere Höhenmessung als Koloskopie)

X

MR (CT)-Becken mit Angabe Abstand des Tumors zur mesorektalen Faszie

X

Rektale Endosonographie bei lokal begrenztem Tumor (T1)

X

Das kolorektale Karzinom 4. Therapie 4.1 Stadienadaptierte Therapie - Kolonkarzinom

Stadium Therapie Stadium I Operative Therapie Stadium II Operative Therapie

Bei Risikofaktoren optional adjuvante Chemotherapie Stadium III Operative Therapie

Adjuvante Chemotherapie Stadium IV Wenn kurativer Ansatz möglich:

Operative Therapie des Primärtumors + Metastasen (neo)adjuvante Chemotherapie + ggf. Immuntherapie Palliative Therapie: Chemotherapie + Immuntherapie, Targettherapie Primärtumorresektion nur bei ausgeprägter Symptomatik (z. B. Stenose, Ileus)

Das kolorektale Karzinom 4. Therapie 4.1 Stadienadaptierte Therapie - Rektumkarzinom

Stadium Therapie Stadium I Operative Therapie Stadium II Neoadjuvante Radio-/Radiochemotherapie

Operative Therapie Adjuvante Chemotherapie wenn neoadj. RCHT

Stadium III Neoadjuvante Radiochemotherapie Operative Therapie Adjuvante Chemotherapie wenn neoadj. RCHT

Stadium IV Wie Kolonkarzinom

Das kolorektale Karzinom 4. Therapie 4.2 Operative Therapie - Kolonkarzinom Ausmass der Resektion orientiert sich an der Lokalisation des Tumors,

da die versorgenden Arterien (Metastasierungsweg!) unterschiedlich sind

z. B. Karzinome des Coecums und des C. ascendens metastasieren nach zentral über die A. ileocolica und A. colica, entsprechend müssen beide Gefässe durchtrennt werden

Weiterhin erfolgt eine mesokolische Exzision (CME) (Mesokolon: Mesenterium, Gekröse) um eine maximale lokale Radikalität und hohe Lymphknotenausbeute zu erreichen

Die Lymphadenektomie im lokalisationsspezifischen regionären Lymphabflussgebiet ist obligat und unabhängig von klinischem Verdacht

Das kolorektale Karzinom 4. Therapie 4.2 Operative Therapie - Kolonkarzinom

Zökum, C. ascendens


Hemikolektomie rechts Lokalisation: Coecum, C. ascendens

Resektion: Coecum, C. ascendens, rechte Flexur und rechter Teil C. transversum

Erweiterte Hemikolektomie rechts Lokalisation: Rechte Flexur, rechter Teil C. transversum

Resektion: Hemikolektomie rechts + linker Teil C. transversum, linke Flexur

Hemikolektomie links Lokalisation: C. descendens, proximales (oberes) C. sigmoideum

Resektion: C. sigmoideum, C. descendens, linke Flexur, linker Teil C. transversum


Erweiterte Hemikolektomie links Lokalisation: linke Flexur, linker Teil C. transversum

Resektion: Hemikolektomie links + rechter Teil C. transversum, rechte Flexur

Transversumresektion (incl. Flexuren) Lokalisation: mittleres C. transversum Radikale Sigmaresektion Lokalisation: mittleres und distales (unteres) C. sigmoideum

Das kolorektale Karzinom 4. Therapie 4.2 Operative Therapie - Kolonkarzinom (erweiterte) Hemikolektomie rechts (erweiterte) Hemikolektomie links


Sigmaresektion/ Transversumresektion

Das kolorektale Karzinom 4. Therapie 4.2 Operative Therapie – Rektumkarzinom Ausmass der Resektion orientiert sich an Lokalisation, cTNM, Grading,

Tumorgrösse, Spinkterinfiltation

zusätzlich erfolgt eine Resektion des Mesorektums (Ausnahme: T1-low-risk), beim oberen Rektumdrittel eine partielle, beim mittleren und unteren Drittel eine totale Mesorektale Exzision

Eine Lymphadenektomie der regionären Lymphknoten ist obligat (Ausnahme: T1-low risk)

die regionären Lymphnoten entlang der A. iliaca interna und ihrer Äste sollten jedoch ohne begründeten Metastasenverdacht nicht entfernt werden

Das kolorektale Karzinom 4. Therapie 4.2 Operative Therapie – Rektumkarzinom

Transanale mikrochirurgische Vollwandexzision / Tumorexzision Indikation: T1-Tumoren low risk (cT1 N0 M0 G1-2) Tiefe anteriore Rektumresektion (Rektosigmoidresektion) Indikation: T1-Tumoren high risk (cT1 N0 M0 G3-4), cT2-4 ohne

Spinkterinfiltration, cN+

Abdominoperineale Rektumextirpation Indikation: Tumoren des unteren Drittels mit Infiltration des

Analkanals/der Spinkteren (Schliessmuskulatur)

Das kolorektale Karzinom 4. Therapie 4.2 Operative Therapie – Rektumkarzinom (Tiefe) anteriore Rektumresektion Abdominoperineale Rektumextirpation

Das kolorektale Karzinom 4. Therapie 4.2 Operative Therapie – Darmkontinuität Nach der Resektion muss die Funktionalität des Darms natürlich

mittels Anastomose wiederhergestellt werden oder künstlich mittels Stoma-Anlage »ersetzt» werden:

Anastomosierung Indikation: «limitierte» Resektionen z. B. Hemikolektomie

nach der Resektion wird die Darmkontinuität mittels chirurgischer «Verbindung» der verbleibenden Darmabschnitte wiederhergestellt

Beispiel: Hemikolektomie rechts «End-zu-End-Anastomose» bzw. Ileotransversostomie

Chirurgische Verbindung des Ileums und des linken C. transversums

Das kolorektale Karzinom 4. Therapie 4.2 Operative Therapie – Darmkontinuität

Enterostoma (künstlicher Darmausgang, Anus praeter (AP)) Indikation: z. B. sub/totale Kolektomie, radikale Rektumentfernung

chirurgisch wird eine Öffnung eines Darmteils durch die Bauchwand nach aussen hergestellt

über diese Öffnung werden die Ausscheidungen in einen Stomabeutel geleitet

Das kann dauerhaft (permanentes Stoma) oder vorübergehend (temporäres Stoma) geschehen

Beispiel: Totale Kolektomie Ausleitung vom Ileum (Dünndarmabschnitt) über ein Ileostoma

Das kolorektale Karzinom 4. Therapie 4.2 Operative Therapie – Fernmetastasen

Lebermetastasen Entfernung wenn R0-Resektion grundsätzlich möglich

Indikation: • Keine nicht-resektable extrahepatische Tumormanifestation • < 70% Leberparenchymbefall • Befall von < 3 Lebervenen und <7 Lebersegmente • keine Leberinsuffizienz oder höhergradige Leberzirrhose • keine schwerwiegenden Begleiterkrankungen

Resektion simultan mit der Primärtumorresektion oder zweizeitig

Alternativ «Zerstörung» der Metastasen durch Radiofrequenzablation, wenn Resektion nicht möglich


Peritonealkarzinose Indikation:

• PCI (Peritoneal Cancer Index) < 20 • Keine extraabdominellen Metastasen • Möglichkeit der makroskopisch kompletten Entfernung oder

Destruktion jeglicher Tumormanifestationen

Zunächst möglichst radikale zytoreduktive Chirurgie (Peritonektomie)

anschliessend HIPEC (hypertherme intraperitoneale Chemotherapie)

Das kolorektale Karzinom 4. Therapie 4.3 Chemotherapie - Kolonkarzinom

Postoperative (adjuvante Chemotherapie) im Stadium II mit Risikofaktoren (z. B. pT4, G3-4, L1) optional

Im Stadium III obligat

Standardprotokoll im Stadium III: FolFOx

12 Zyklen, Wdh. Tag 15 Wirkstoff Dosis Tage Oxaliplatin 85 mg/m2 1 Folinsäure 200 mg/m2 1 + 2 5-Fluorouracil (Bolus) 400 mg/m2 1 + 2 5-Flourouracil (22h-Pumpe) 600 mg/m2 1 + 2

Im Stadium II ist eine Monotherapie mit 5-FU als Infusion oder oral mit Capecitabin ausreichend

Das kolorektale Karzinom 4. Therapie 4.4 Perioperative Radio-(chemo-)therapie-Rektum-Ca.

Neoadjuvante Radio- oder Radiochemotherapie Indikation im Stadium II und III

Wenn «Downsizing» angestrebt wird (z. B. bei cT4) Indikation für Radiochemotherapie

Alternativ Kurzzeitbestrahlung bei cT3 oder cN+ ohne angestrebtes Downsizing

Schema: 5–FU +/- Folinsäure + Bestrahlung über 5-6 Wochen

OP folgt 4-6 Wochen nach neoadjuvanter Therapie


Ausnahmen: 1. cT1/cT2 und fraglicher regionärer Lymphknotenbefall (cNX) alternativ primäre OP und adjuvante Radiochemotherapie bei pN+ 2. Tumoren des oberen Rektumdrittels Wirksamkeit der Strahlentherapie umstritten

Alternativ Behandlung wie Kolonkarzinom (primäre OP + ggf. adjuvante Chemotherapie)


Adjuvante Radiochemotherapie Indikation:

• Stadium II und III wenn keine neoadjuvante Therapie • R1-Resektion • Intraoperativer Tumoreinriss

Therapie sollte 4-6 Wochen nach OP beginnen

Schema: 5–FU Monotherapie + Bestrahlung über 5 Wochen Adjuvante Chemotherapie Nach neoadjuvanter Radiochemotherapie immer indiziert

Schema: 5–FU +/- Folinsäure

Das kolorektale Karzinom 4. Therapie 4.5 Therapie im Stadium IV- Kolon/Rektum

Auch im Stadium IV mit resektablen Metastasen kurativer Ansatz möglich

Ca. 35 % aller Patienten mit KRK weisen bei Erstdiagnosestellung Metastasen auf

es können in 15-20 % der Fälle mit synchronen oder metachronen Metastasen in kurativer Intension chirurgisch entfernt werden

Bei R0-Resektion + adjuvanter Chemotherapie bei Leber-/Lungenmetastasen krankheitsfreie Überlebensraten bis zu 50 % nach 5 Jahren möglich

Die Mehrzahl der Stadium-IV-Fälle haben jedoch einen palliativen Therapieansatz


Stadium IV durch Rezidiv Trotz effektiver Primärtherapie treten bei ca. 35-45 % der Patienten

Rezidive in Form von Fernmetastasen auf

Die Rückfallquote ist in den ersten 2 Jahren nach Inzidenz am höchsten, nach mehr als 5 Jahren sind Rezidive selten

Auch hier kurative Intention sofern R0-resektable Metastasen

Das kolorektale Karzinom 4. Therapie 4.5 Therapie im Stadium IV- Kolon/Rektum Gemäss S3-Leitlinien werden 3 Gruppen unterschieden, die sich an der primären Zielsetzung ihrer Therapie orientieren:

Gruppe 1: Primär resektable Leber- und/oder Lungenmetastasen Metastasenresektion

Adjuvante Chemotherapie, ggf. neoadjuvante Chemotherapie Gruppe 2: Indikation für intensivierte systemische Therapie

2.1 potentiell resektable Leber- und/oder Lungenmetastasen Intensivierte Systemtherapie (Konversionstherapie)

Erneute Prüfung der Resektabilität: • a.) resektabel: Resektion + adjuvante Systemtherapie • b.) Nicht resektabel: Fortsetzung der jetzt palliativen Systemtherapie

Das kolorektale Karzinom 4. Therapie 4.5 Therapie im Stadium IV- Kolon/Rektum 2.2 tumorbedingte Symptome, Organkomplikationen, rascher Progress Palliative Intensivierte Systemtherapie Gruppe 3: Indikation für weniger intensive Therapie Definition:

• multiple Metastasen ohne Option für Resektion, • keine Symptome oder Organkomplikationen und/oder Schwere

Komorbidität

Monochemotherapie (5-FU, Capecitabin) +/- Bevacizumab

Ggf. Best Supportive Care (rein symptomorientierte Therapie, z. B. medikamentöse Schmerzlinderung)


Therapie

Therapiestandard ist bei entsprechender Indikation eine intensivierte Chemotherapie +/- ein Antikörper

Für nicht RAS-mutierte KRK wird als Chemotherapie ein Doublet (2 Zytostatika, z. B. FolFOx oder FolFIri) eingesetzt

Für Ras-mutierte KRK ist ein Doublet oder Triplet (3 Zytostatika, FolFOxIri) empfohlen

Der zusätzliche Einsatz eines Antikörpers führt zu signifikant verbesserten Ansprechraten, verlängertem progressionsfreiem Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) gegenüber alleiniger Chemotherapie

Das kolorektale Karzinom 4. Therapie 4.6 Immuntherapie/Targettherapie

RAS-Mutationsstatus Vor Einsatz eines EGFR- oder VEGF-Hemmers ist eine

molekularpathologische Analyse auf Mutation der Ras-Gene (K-Ras, N-Ras) am entnommenen Tumorgewebe erforderlich

Bei ca. 40 % der sporadischen KRK liegt eine Mutation vor

Bei einer nachgewiesenen Mutation wird ein VEGF-Hemmer eingesetzt

Liegt keine Mutation vor (Wildtyp) wird ein EGFR-Hemmer eingesetzt


EGFR-Hemmer

EGF (Epidermal growth factor) Wachstumsfaktor der an die entsprechenden EGF-Rezeptoren

«andockt» und damit den Zellstoffwechsel (u. a. Zellteilung) beeinflusst/stimuliert

EGF Ist beim KRK in 70 % der Fälle überexprimiert

EGF-Hemmer binden an die EGF-Rezeptoren, verhindern damit das Andocken von EGF und unterbrechen somit die Stimulation des Zellstoffwechsels

Bei einer RAS-Mutation kommt es zu einer dauerhaften Signalübertragung (Tumorwachstum) auch wenn der EGF-Rezeptor blockiert wird, somit ist der Einsatz eines EGFR-Hemmers unsinnig


1. Cetuximab (monoklonaler Antikörper)

Indikation: metastasiertes KRK ab 1. Therapielinie

In Kombination mit Chemotherapie 2. Panitumumab (monoklonaler Antikörper)

Therapie Indikation: metastasiertes KRK ab 1. Therapielinie

In Kombination mit Chemotherapie in der 1. Therapielinie

Als Monotherapie in der 2. Therapielinie


VEGF-Hemmer VEGF (Vascular endothelial growth Factor) Gefässwachstumsfaktor, der Ausbildung/Wachstum von Blutgefässen

(Angiogenese) stimuliert

Blutgefässe werden zur Sauerstoffversorgung des Tumors benötigt (hohe Tumorwachstumsraten = hoher Sauerstoffbedarf = hohe VEGF-Exprimierung)

VEGF-Hemmer blockieren die Rezeptoren, an die VEGF andockt, somit können keine neuen Gefässe gebildet werden und bestehende Gefässe bilden sich zurück

Können auch bei Ras-mutierten KRK eingesetzt werden (aber auch bei nicht mutierten KRK nach Therapieversagen der EGFR-Hemmer oder Unverträglichkeit)


1. Bevacizumab (monoklonaler Antikörper) Indikation: metastasiertes KRK, alle Therapielinien,

In Kombination mit Chemotherapie

Blockiert VEGF-A 2. Aflibercept (rekombinantes Fusionsprotein) Indikation: metastasiertes KRK, ab 2. Therapielinie


Blockiert zusätzlich zu VEGF-A auch VEGF-B und PGIF, welche ebenfalls an der Angiogenese beteiligt sind


3. Ramucirumab (monoklonaler Antikörper) Indikation: metastasiertes KRK nach Bevacizumab-Versagen


Blockiert VEGF-2

Sonstige Medikamente Regorafenib Indikation: nach Versagen aller etablierten Therapien («Last Option»)

Einsatz oral als Monotherapie

Multikinasehemmer, der die Aktivität multipler Proteinkinasen blockiert, welche u. a. an der Regulation von Angiogenese und Tumorwachstum beteiligt sind

Das kolorektale Karzinom 4. Therapie 4.6 Immuntherapie

Ramucirumab

Quellen

1. Einführung 1.1 Epidemiologie (weltweit, europaweit, Min/Max, Schweiz) Daten/Grafiken Welt : http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx (20.05.16) http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx (03.06.16) Daten Schweiz: Krebsliga Schweiz (2008-2012, Stand 10/15) von www.krebsliga.ch/de/uber_krebs/zahlen_zu_krebs2/ (20.05.15) 1.2 Risikofaktoren www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2012/daz-39-2012/risiko-darmkrebs S3.Leitlinie Kolorektales Karzinom V1.1 08/14 (abgerufen 19.05.16 von: www.awmf.org) 1.3 Vorsorge S3.Leitlinie Kolorektales Karzinom V1.1 08/14 (abgerufen 19.05.16 von: www.awmf.org) www.krebsliga.ch/de/praevention/pravention_krebsarten/darmkrebs/screening_programm (19.05.16) 1.4 Aufbau des Darms Bauchorgane: www.thieme.de/statics/dokumente/thieme/final/de/dokumente/tw_pflegepaedagogik/abb-56-01-verdauungssystem.jpg Darm: http://www.cpcc-berlin.de/level9_cms/images_user/Dickdarm_alle-Abschnitte.JPG Darmwand: http://la-cenicienta.beepworld.de/files/darmwand-201020076219.jpg Alle am 20.05.16 abgerufen 1.5 Topographie (ICD-10/ICD-O ICD-10-GM-2016 ICD-O—Topographie Definition Kolon-Rektumkarzinom: S3.Leitlinie Kolorektales Karzinom V1.1 08/14 (abgerufen 19.05.16 von: www.awmf.org) www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/rektumkarzinom/@@view/html/index.html (06.06.16) Anokutanlinie: Taschenlehrbuch Histologie, 2. Auflage, Renate Lüllmann-Rauch, Georg Thieme Verlag 2006 http://flexikon.doccheck.com/de/Linea_anocutanea (09.06.16)

Quellen

1.6 Morphologie (histologische Einteilung) Morphologie ICD-O, 3. Auflage, 1. Revision S3.Leitlinie Kolorektales Karzinom V1.1 08/14 (abgerufen 19.05.16 von: www.awmf.org) 1.7 Adenom-Karzinom-Sequenz www.apotheken-umschau.de/Darmpolypen (08.06.16) https://de.wikipedia.org/wiki/Polyp_%28Geschwulst%29 (08.06.16) S3.Leitlinie Kolorektales Karzinom V1.1 08/14 (abgerufen 19.05.16 von: www.awmf.org) Grafik Adenom-Karzinom-Sequenz www.deutsche-apothekerzeitung.de/_Resources/Persistent/ d2bc5ca2714bde095f6837790fcd6994e5d7b8ca/k4_608_129689_130217-800x379-660x313.jpg (03.06.16) Schlingenresektion Polypen: http://www.radnuk.kssg.ch/home/jobs---karriere/omtra-symposium/2015/_jcr_content/RightPar/downloadlist_teaser/DownloadListParTeaser/download_teaser_2.ocFile/Endoskopische%20M%C3%B6glichkeiten%20im%20Magen%20Darm%20Trakt.pdf (15.06.16) Malignitätsrisiko Adenom: Nusko G, Mansmann U, Partzsch U, Altendorf-Hofmann A, Groitl H, Wittekind C, Ell C, Hahn EG. Invasive carcinoma in colorectal adenomas: multivariate analysis of patient and adenoma characteristics. Endoscopy, 1997 29: 626-31. 2. Klassifikation 2.1 TNM, UICC Kurzlehrbuch Pathologie 2013, Georg Thieme Verlag www.onkologie2016.de/solidetumoren/verdauungstrakt/kolon_klassifikation.htm (23.05.16) TNM, 7. Auflage, 2009 Grafik LK Rektum: www.mysurgery.de/elearning/rektumkarzinom/ (10.06.16 Grafik LK Kolon: www.aboutcancer.com/colon_nodes_canc_netw.gif (10.06.16)

Quellen

3. Diagnostik 3.1 Symptome www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/kolonkarzinom/@@view/html/index.html (31.05.16) https://de.wikipedia.org/wiki/Paraneoplastisches_Syndrom (31.05.16) 3.2 Diagnostik S3.Leitlinie Kolorektales Karzinom V1.1 08/14 (abgerufen 19.05.16 von: www.awmf.org) 4. Therapie 4.1 Stadienabhängige Therapie (Überblick) S3.Leitlinie Kolorektales Karzinom V1.1 08/14 (abgerufen 19.05.16 von: www.awmf.org) www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/kolonkarzinom/@@view/html/index.html (31.05.16) 4.2 Operative Therapie S3.Leitlinie Kolorektales Karzinom V1.1 08/14 (abgerufen 19.05.16 von: www.awmf.org) http://image.slidesharecdn.com/abdomen-100428040226-phpapp02/95/fejezetek-a-keresztmetszeti-anatmibl-5-a-hasreg-s-zsigerek-anatmija-16-728.jpg?cb=1273034282 (24.05.16) www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/kolonkarzinom/@@view/html/index.html (31.05.16) Grafiken Hemikolektomie: www.medfuehrer.de/cms/getimage.php?1007373.jpg (24.05.16) http://www.medfuehrer.de/cms/getimage.php?1007371.jpg (24.05.16) Grafiken Sigmaresektion www.oncology-guide.com/wp-content/uploads/2016/04/anteriore-Rektumresektion-261x300.jpg (10.06.16) Grafik anteriore Rektumresektion, abdominoperineale Rektumextpirpation: www.medfuehrer.de/cms/getimage.php?1007407.jpg (24.05.16) Darmkontinuität: https://de.wikipedia.org/wiki/Enterostoma (06.06.16)

Quellen

4.3 Chemotherapie-Kolonkarzinom S3.Leitlinie Kolorektales Karzinom V1.1 08/14 (abgerufen 19.05.16 von: www.awmf.org) www.onkologie2016.de/solidetumoren/verdauungstrakt/kolon_therapie.htm (30.05.16) 4.4 perioperative Radio-/Radiochemotherapie-Rektumkarzinom S3.Leitlinie Kolorektales Karzinom V1.1 08/14 (abgerufen 19.05.16 von: www.awmf.org) 4.5 Therapie im Stadium IV S3.Leitlinie Kolorektales Karzinom V1.1 08/14 (abgerufen 19.05.16 von: www.awmf.org) www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/kolonkarzinom/@@view/html/index.html (31.05.16) Timline Medikamente: Falk Gastro-Kolleg Darm, Kolorektales Karzinom: medikamentöse Therapie 4.6 Immuntherapie/Targettherapie www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/kolonkarzinom/@@view/html/index.html (31.05.16) https://de.wikipedia.org/wiki/Cetuximab (30.05.16) https://de.wikipedia.org/wiki/Panitumumab (30.05.16) https://de.wikipedia.org/wiki/Aflibercept (30.05.16) Grafik Ras: https://targetedcancercare.massgeneral.org/MGH/media/MGH-Images/Illustrations/Illustrations_Updated/NRAS.jpg?width=500&height=583&ext=.jpg (01.06.16) Grafik Angiogenese: http://jgo.amegroups.com/article/viewFile/979/html/5988 (30.05.16)

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