Das Marfan-Syndrom Medikamentöse Therapie einer

genetischen Erkrankung

Abteilung für Kinderkardiologie MUW

Christiane Pees

Marfan Syndrom

•  Autosomal dominante Mutation am Fibrillin 1 Gen lokalisiert auf Chromosom 15q21.1

•  Zumeist im Bereich der Calcium Bindungsstelle des EGF-Bereichs (cbEGF) des Fibrillin 1

•  > 600 verschiedene Mutationen sind bekannt

•  Hohe Penetranz mit starker Phenotypvarianz

•  Inzidenz 1:5000

Vincent Schiavelli - Schauspieler

Charles de Gaulle - Staatsmann

Auswirkung der Fibrillin 1 Mutation

•  Elastinveränderungen durch falsche Ausrichtung der Fasern

•  Somit veränderte Architektur der Extracellulärmatrix (ECM)

•  Apoptose der VSMC mit pathologischem Remodelling

•  Accumulation von cystischen Strukturen (CMN)

•  Freisetzung von TGFß

Niccolo Paganini - Musiker

Michael Phelps - Sportler

Strukturelle Funktion des Fibrillin 1 •  Fibrillin 1 ist als Glykoprotein ein Hauptbestandteil der

ECM •  es umgibt Elastin als eine Hülle, in der der Aufbau und

die Stabilisierung des Elastins erfolgt und bildet somit die Basisstruktur des Elastins:

I. Fibrillin-Monomere lagern sich zu Makroaggregaten in der ECM an

II.  Mikrofibrillen der ECM binden an Fibrillin 1, welche wiederum die Elastischen Fasern an die Zelle anheften

III.  Fibrillin 1 bindet den Small latent complex von TGFß

  Bindungsstelle ist hierbei jeweils der cbEGF-Bereich

Interaktion zwischen TGF-ß und Fibrillin-1

Funktion des TGFß Hat eine bifunktionale Regulationsfunktion in der ECM: •  Proliferation des Collagens I und III •  Angiogenese •  Differenzierung •  Wundheilung (Fibrose)  MATRIX AUFBAU •  Apoptose •  Plasminogenaktivierungshemmung (PAI) •  Aktivierung von Metalloproteases (MMP 2 und 9)

(Proteasen)  MATRIX ABBAU

Aneurysma

TGFß ↑

Fibrillin 1 Mutation

+ Elastin/Kollagenverän-derung (Fragmentierung)

MMP 2 / MMP 9 Freisetzung

Proteolyse / Elastolyse SMC Apoptose

CMN (Erdheim)/ Proteoglykanan-reicherung

Non-inflammatory Remodeling

Synopsis der Aneurysmabildung beim Marfan Syndrom

Marfan Ambulanz AKH Wien

•  Kinderkardiologie AKH Wien

•  Orthopädisches Spital Speising

•  Humangenetisches Institut MUW

Ghent Nosologie zur Diagnose des Marfan Syndroms

Hauptkriterien Nebenkriterien Diagnose Skelettsystem

K �ٱ Trichterbrust mit OP Indikation �ٱ

Ratio der Länge Oberkörper:Unterkörper < 0,85 �ٱ Armspanne : Körpergröße > 1,05 �ٱ

positives Handgelenk- und Daumenzeichen �ٱ m- �ٱ

Bildung Skoliose > 20° oder Wirbelgleiten �ٱ

max. Streckung des Ellenbogens < 170° �ٱ Protrusion des Hüftkopfes �ٱ

Trichterbrust ohne OP Indikation �ٱ hypermobile Gelenke �ٱ

hoher Gaumen mit Zahnverlagerung �ٱ t( �ٱ

(langer Schädel (Dolichocephaly �ٱ unterentwickelter Wangenknochen �ٱ (eingesunkene Augen (Enophthalmus �ٱ (zurückliegender Kiefer (Retrognathie �ٱ

heruntergebogene Lidspalte �ٱ

n 4 �ٱ S- �ٱ

oder 1 Haupt- und 2 Nebenkriterien)

Kardiovaskuläres System Aneurysma der Aorta ascendens mit Mitbeteiligung der �ٱ

Koronariensinus (Sinus valsalvae) Dissektion der Aorta ascendens �ٱ

Mitralklappenprolaps mit/ohne Mitralklappeninsuffizienz �ٱ Dilatation des Pulmonalarterienhauptstammes Dilatation des Pulmonalarterienhauptstammes �ٱ

Jahren (ohne Pulmonalstenose)

verkalkter Mitralklappenring < 40 Jahren �ٱ /Dilatation oder Dissektion der Aorta descendens Dilatation oder Dissektion der Aorta descendens �ٱ

abdominalis < 50 Jahre

Hauptkriterium �ٱ k �ٱ

mehr Kriterien

Auge vergrößerte axiale Augapfellänge)vergrößerte axiale Augapfellänge �ٱ flache Hornhaut �ٱ L( �ٱ

Zilliarmuskelverkleinerung Zilliarmuskelverkleinerung �ٱ Irisverkleinerung (Miosis)

Hauptkriterium �ٱ A �ٱ

Kriterien)

Lunge ٱ� Spontanpneumothorax (L Kriterien �ٱ L( �ٱ

Haut ٱ� Dehnungsstreifen w �ٱ

(Bauchwandbrüche) Dura

Hauptkriterium �ٱ Aussackung)Aussackung �ٱ

Familienanamnese und Genetik Verwandte 1. Grades mit Marfan-Syndrom �ٱ

F �ٱ Haplotype Haplotype �ٱ

Genlokus

H( �ٱ

Marfan Patienten AKH Wien

•  21 Patienten in konstanter Kontrolle und nachgewiesenem Marfan Syndrom

•  2 Patienten mit neonataler Form •  Durchschnittliches Alter 11,1 Jahre (1-19) •  Mindestens 1 Patient pro Monat zur

Erstuntersuchung zum Ausschluß/Nachweis Marfan Syndrom, sowie Untersuchung von Geschwisterkindern

Medikamentöse Therapieoptionen

•  Beta-Blocker

•  AT1-Antagonisten (Sartane)

•  (ACE Hemmer)

ß-Blocker Therapie AKH Wien bis Beginn der Marfan Ambulanz

•  14/21 Patienten waren mit ß-Blocker vorbehandelt

•  4/14 haben die Behandlung aufgrund von NW/fehlender Compliance beendet

•  Durchschnittliche Einnahmedauer 7,4 Jahre •  Durchschnittliche Dosierung Tenormin 0,62 mg/

kg •  7 Patienten waren noch ohne medikamentöse

Therapie

Ergebnisse der ß-Blocker Therapie AKH Wien

•  Durchschnittliche AoWu Weite (Z-Score) Beginn 3,4 •  Durchschnittliche AoWu Weite (Z-Score) jetzt 3,3 •  Anzahl der Patienten mit Z-Score < 3 10/21 •  Anzahl der Patienten mit Z-Score > 3-4 6/21 •  Anzahl der Patienten mit Z-Score > 4 5/21 •  Anzahl der Patienten Regression des Z-Scores

unter ß-Blocker Therapie 1/14 •  Anzahl der Patienten mit Stabilisierung des

Z-Scores unter ß-Blocker Therapie 4+1/14 •  Anzahl der Patienten mit Progression des

Z-Scores unter ß-Blocker Therapie 2+2+4/14

Losartan, an AT1 Antagonist, Prevents Aortic Aneurysm in a

Mouse Model of Marfan Syndrom

Jennifer P. Habashi, Daniel P. Judge, Tammy M. Hol, Ronald D. Cohn, Bart L. Loeys, Timothy K. Cooper, Loretha Myers, Erin C.

Klein, Guosheng Liu, Carlam Calvi, Megan Podowski, Enid R. Neptune, Marc K. Halushka, Djahida Bedja, Kathleen Gabrielson, Daniel B. Rifkin, Luca Carta, Francesco Ramirez, David L. Huso,

Harry C. Dietz

SCIENCE 2006

Inspection of ascending aortic dimension after latex injection in representative wild-type (A) and Fbn1 mice treated with placebo (B) propranolol (C) or Losartan (D-F)

Postnatal treatment with Losartan, Propranolol or placebo. Wild-type, Losartan-treated Fbn1 mice. In contrast, placebo- and Propranolol-treated Fbn1-mice with fragmented and disarrayed elastic fibers and the aortic wall is thickened

Ergebnisse   AT1-Blockade zeigt eine volle Korrektur der

phänotypischen Abnormitäten   Losartan ist besser als ß-Blocker, da nicht nur

verringerter hämodynamischer Stress auf die strukturell veränderte Aortenwand, sondern auch TGFß Signalweg-Reduktion

  Wirkung der TGFß-Reduktion bewiesen durch: 1. pSmad2-Färbung 2. gleiche Wirkung wie NAb 3. hämodynamische Dosierung gleich 4. auch Lungenveränderungen durch Losartan

verbessert

Angiotensin II Blockade and Aortic- Root Dilation in Marfan´s

Syndrome

Benjamin S. Brooke, Jennifer P. Habashi, Daniel P. Judge, Nishant Patel, Bart Loeys, Harry C. Dietz

NEJM 2008

Ergebnisse   Zunahme der mean Rate des

Aortenwurzeldurchmessers pro Jahr deutlich abnehmend von 3,54 +/- 2,87 mm auf 0,46 +/- 0,62 mm (Faktor 8-11)

  Z-score des Aortenwurzeldurchmessers um 1,47/Jahr gesunken (von + 0,97 +/- 1,55 Z-scores/J auf - 0,50 +/-0,43 Z-scores/J)

 Sinutubuläre Junction (bei generalisierter Dilatation auch betroffen) ebenfalls reduzierte Rate an Zunahme

 Aorta ascendens (distal) (normal bei MFS) keine Änderung durch ARB Therapie

 Signifikante Verminderung des erhöhten Körper-wachstums (BMI ↑)

DER AT1-REZEPTORANTATGONIST LOSARTAN ZUR PRÄVENTION DER

EXZESSIVEN AORTENWURZELDILATATION BEI

KINDERN UND JUGENDLICHEN MIT MARFAN SYNDROM

Prospektive, offene, monozentrische Anwendungsbeobachtunsgstudie AKH Wien

Derzeitige Therapie der Marfan Patienten im AKH Wien

•  13 Patienten mit Losartan Monotherapie (4 hiervon Losartan als Erstmedikation)

•  3 Patienten mit kombinierter ß-Blocker und Losartan Therapie

•  5 Patienten noch ohne Medikation (1 aufgrund von Bedenken der Eltern, 2 anstehend zur Medikamenteneinstellung, 2 bei sehr schmaler Aortenwurzel)

Aortenwurzelmessung nach Roman et al. A J Cardiol 1989

  Echomessungen alle 3-6 Mo   Parasternal lange Achse 1.  Aortenanulus 2.  Aortenwurzel 3.  ST-Junction 4.  Aorta ascendens   Z-Score Verlauf

  Messung von Stiffness und Distensibility zur besseren Einschätzung des Therapie-erfolgs und ggf. der Operationsindikation

Elektive Operationsindikation

•  Möglichst nachgewiesene Mutation •  Maximaler Aortenwurzeldurchmesser ≥ 45

mm mit und ohne AI •  Z-Score > 4,8-5 •  Progression > 5 mm/Jahr •  Distensibilität niedrig/Stiffness hoch •  Lebensstil