ANUAR 1987 • Nr. 1 • JAHRGANG 11 Postvertriebsstück, Gebühr bezahlt Verlag Kirchheim, Pf. 25 24, 6500 Mainz N 4555 E

vereinigt mit

Das Medizinische Laboratorium

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Laboratoriumsmedi­zin e.V. Offizielles Organ des Berufsverbandes Deutscher Laborärzte e.V. Offizielles Organ der Österreichischen Gesellschaft für Laboratoriums­medizin Offizielles Organ des Institutes für Standardisierung und Dokumentation im medizinischen Laboratorium e.V. (INSTAND e.V.)

Bildung von Fibrinmonomeren und Fibrin(ogen)spaltprodukten bei der Aktivierung der Gerinnung und der Fibrinolyse

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LABORATORIUMS

vereinigt mit Das Medizinische Laboratorium

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Laboratoriumsmedizin e.V. Offizielles Organ des Berufsverbandes Deutscher Laborärzte e.V. Offizielles Organ der Österreichischen Gesellschaft für Laboratoriumsmedizin Offizielles Organ des Institutes für Standardisierung und Dokumentation im medizinischen Laboratorium e.V. (INSTAND e.V.)

v e n a g INHALTSVERZEICHNIS Kirchheim + Co GmbH 6 5 0 0 Mainz 11. Jahrgang, 1987

WISSENSCHAFT + FORTBILDUNG

O R I G I N A L E N

Isoelektrische Fokussierung auf ultradünnen Polyacryl-amidgelen mit anschließender Immunfixation und Sil­berfärbung zur hochempfindlichen Darstellung oligo-klonaler IgG-Fraktionen in Liquor und Serum G. Holzer

Ein Evaluationsbericht Das Vision®-System H. Keller HPLC-chromatographische Isohämolysin-Analyse W. Gräßmann, M. Sonntag Der Nachweis von löslichen Fibrinmonomer-Komple-xen. Methodenvergleich eines Erythrozyten-Agglutina-tionstests nach Largo (FM-Test) mit dem Äthanol-Gelie-rungs-Test G. (Dehler, H. Klaus, K.-E. Strötzer, E. Spanuth Ergebnisse zur statistischen Qualitätskontrolle gerin­nungsanalytischer Routinemethoden im Rahmen des Qualitäts-Control-Service (Q.C.S.)-Gerinnung E. Spanuth, J. Breyer Schnellkreuzprobe V Kretschmer, R. Gerdes, E. Bahr, D. Koßmagk Methodenvergleiche am Beispiel von „supersensiti­ven" TSH-Assays. Statistische und probabilistische Aspekte H. Keller Die Beurteilung von Schnelltests zur Bestimmung von Staphylococcus aureus G. v. Recklinghausen, Margit Chlupka, E. N. Schmid Überwachung der oralen Antikoagulantientherapie mit einer photometrischen Prothrombinzeit-Bestimmung F Keller, J. Huber, F. Dati, H. J. Kolde, J. Meyer, K. Koch­siek Untersuchungen zur Erkennung von Hemmstoffen im Urin: Vergleich zwischen Urotest® AB, Micur® BT und Agardiffusionstest P. C. Döllen W. Heizmann Reflolux® II. Ein neues Blutglucosemeßgerät mit erwei­tertem Meßbereich T. Koschinsky, H. Schlebusch, M. Sorger, J. J. Robert, K.-D. Williamowski

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Monoklonale und polyklonale Gammapathien bei Per­sonen mit Human Immunodificiency Virus (HlV)-lnfek-tion R. Pudill, R Tarkkanen Polybrene® zum Nachweis erythrozytärer Antikörper M. U. Heim, K. Alraun, R. Eckstein, U. Pachmann, Marina Leeping, W. Mempel Klinische Erprobung eines kinetischen Trübungstestes zur Fibrinogenbestimmung M. Spannagl, W. Schramm Über ein clindamycinhaltiges flüssiges Anreicherungs­medium zur Steigerung der Empfindlichkeit der Legio­nella-Diagnostik W. Mühlenberg, Gudrun Müller-Prasuhn Karnitin in humaner Seminalflüssigkeit. Referenzbe­reich, analytische Zuverlässigkeitskriterien, Störfakto­ren und diagnostische Bewertung G. Peter, I. Haubitz

Nachweis von Respiratory-Syncytial-Virus-Antigen mit einem neuen Enzymimmunoassay und Virusanzucht in der Zellkultur Sabine Gfrörer Erste Erfahrungen mit dem Blutgruppenanalysator Olympus PK 7100 L G. The, J. Beyer Vergleich der Bestimmung von Rötelnantikörpern mit Hämagglutinationshemmtest, Hämolysis-in-Gel-Test und einem Enzyme-linked Immunoassay mit rubella quantitation panel Gisela Enders, F. Knotek Vergleich eines einfachen Latex-Agglutinationstestes mit dem Röteln-Hämagglutinationshemmtest und Hä­molysis-in-Gel-Test Gisela Enders Tumormarker (CA 15-3, CEA)-gestützte präoperative Diagnostik und Verlaufsbeobachtungen von Mamma­karzinomen U. Rodeck, R. Funk, E. Kreuzfelder, N. Scheiermann Biochemische Marker im Serum von Patienten mit ga-strointestinalen und bronchialen Tumoren - eine Multi-parameterstudie R. Hesterberg, F. Dati, G. Lüben, C. D. Stahlknecht, J. Sattler

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Der Effekt des Proteinaseninhibitors Aprotinin auf die Freisetzung granulozytärer Proteinasen und Plasma­proteinveränderungen im traumatisch-hämorrhagi-schen Schock Marianne Jochum, H. Dittmer, H. Fritz 235 Schnellidentifizierung von E. coli durch Enzymnachweis H. K. Geiss, Margit Zahran 251 Paraproteinämie bei einem Kind mit variablem Immun-defektsyndrom R. Pudill, R Tarkkanen 257 Immunkomplexe in Seren mit unspezifisch positiver Komplementbindungsreaktion A. Pickert, G. Döring 264 Reflotron® Glucose: Bestimmung von Glucose in Blut, Plasma und Serum mit einem Festphasenreagenzträ-ger D. Seiler, D. Nagel, W Tritschler 297 Gruppe-B-Streptokokken-Antigennachweis im Urin: Vergleich von vier kommerziellen Latex-Agglutationste-sten J. E. Hoppe, P Terwelp, K. Botzenhart 307 Zur Kinetik der Hydrolyse von Cholesteryloleat durch Cholesterol-Ester-Hydrolase G. Schaller 311

Klinische Bedeutung von TSH-bindungsinhibierenden Antikörpern (TB II) im Vergleich zu schilddrüsenstimu­lierenden Antikörpern (TSAb) in der Verlaufskontrolle des Morbus Basedow R. Hörmann, B. Salier, K. Mann 337 Zuverlässige halbautomatische Bestimmung extrem niedriger Thrombozyten-Konzentrationen N. Katz, T. Lenz, M. Weise 342 Schnelle und effektive Routinemethode zur Konzentrie­rung mikrobieller Polysaccharidantigena in Körperflüs­sigkeiten J. Ungeheuer, Th. Böhm 348 Vorschlag zur besseren Interpretation des Gonozyme®-Testes H. Hlobil, D. Schenzle 357 Früherkennung monoclonaler Gammopathien W. Gräßmann, M. Sonntag 363 Reflotron® GOT (AST): Untersuchungen mit „Herz-En­zym" und „Leber-Enzym" im Vergleich zur „Optimier­ten Standard-Methode" W Tritschler 371 Stellenwert des indirekten Immunfluoreszenz-Assay (IFA) in der serologischen Diagnostik der HIV-1-lnfektion F. Müller 376 Neuere Tests zur serologischen Diagnostik von Infektio­nen mit Mycoplasma pneumoniae A. Pickert, E. Jacobs 380

Zur Aussagekraft fluoreszenzzytophotometrischer DNS-Bestimmungen bei permanenter Erregerstrah­lung (vergleichende Messungen an Spermien, Mund­schleimhaut und Mäuseleberzellen) H. U. Weissgerber, R. E. Herzog, M. Himmelsbach, G. Hommei 384 LONG II - eine Longitudinal-Studie über individuelle Standardbereiche M. G. Weyer, H. Lommel 400 Messung von Cyclosporin A (CsA): Ein Vergleich ver­schiedener Radio-Immuno-Assays G. Leimenstoll, H. Broers, G. Gloe, W. Niedermayer 408 Diagnose der Infektion mit dem humanen Immundefi-zienz-Virus (HIV): Ergebnisse eines Westernblot-Ring-versuches G. Hess, S. Rossol, C. Weber, C. Krögel, K. H. Meyer zum Büschenfelde 417 ACE-Bestimmung, ein Diagnosticum der klinisch-che­mischen Forschung K. Bartl, P Stahl 420 A Modified ELISA Test for the Measurement of Throm-bocyte-Associated IgG P M. Winter, E. Pittermann, R. Heinz 447

Ü B E R S I C H T S R E F E R A T E

Antikörperbestimmungen gegen Rötelnantigen. Ex­terne Qualitätsbestimmung: Ergebnisse der INSTAND-Ringversuche 1979-1985 U. P Merten 31 Radioaktivitätsmessungen nach Tschernobyl. Fehler, Lehren, Folgerungen R. Maushart 40 Zur klinischen Relevanz von Laborparametern bei ma­lignen Non-Hodgkin-Lymphomen - eine retrospektive Analyse B. Steinke, H. D. Waller 69 Diagnostik von Herpes-simplex-Virus und Varizella-Zo-ster-Virus-lnfektionen M. H. Wolff 79 Antikörper gegen Zellkernantigene. Bewertung der IN-STAND-Ringversuche 1982-1986 H. P Seelig, C. Wieland 122 Zur Diagnostik hämolytischer Anämien H. Arnold 205 Qualitätskontrolle in der Blutgruppenserologie V.Kretschmer 213 Harndiagnostik bei Verdacht auf Nierenkrankheiten H.-W. Schiwara 244 Klinische Voraussetzungen für die Analytik von Spuren­elementen J. D. Kruse-Jarres, Y Schmitt 268 Analytik von Spurenelementen in medizinisch-biologi­schen Proben mittels atomspektrometrischer Metho­den P Schramel 275 Blutgruppenserologische Qualitätskontrolle: Die interne Qualitätskontrolle V. Sachs, R. Dörner 280 Möglichkeiten und Grenzen humangenetischer Diagno­stik in der Praxis des Laborarztes F. Vogel 285 Standards für die Kontrolle von Gerinnungsparametern V. Vinazzer 289 Zytomegalovirus-Infektionen bei Schwangeren H. W Doerr, H. Rabenau, W Braun 315 Die Bedeutung der Mikrobiologie in der Gesundheits­vorsorge W Steuer 319 Osteocalcin: Ein spezifischer Parameter bei Knochen­stoffwechselerkrankungen H. Stracke, H. Schatz 324 Der Einfluß fischölreicher Diät auf den Fettstoffwechsel bei chronischen Hämodialysepatienten Y Schmitt, G. Fuchs, H. Schneider, K. D. Kulbe 352 Immunzytochemische Diagnostik bei akuten und chro­nischen Leukämien C. Gattringer, M. Lechleitner J. Thaler, H. Gfassl, B. Fa­sching, H. Huber 388 Diagnostische Wertigkeit von Laborparametern in der Frühphase des Myokardinfarktes P M. Bayer, Angelika Druml, H. Köhn, K. Frohner 396 Meßbereiche und Meßunsicherheiten von Blutkörper­chen-Zählgeräten J. Jakschik, K. Schulze 412 CEAund kreuzreagierende Antigene - Abgrenzung und klinische Bedeutung R. Lamerz 424 GGT: Interpretationsprobleme und Bedeutungswandel P Hagemann 433 Möglichkeiten und Erwartungen an ein Laborinforma­tionssystem aus ärztlicher Sicht W. Hanne 442 Die Implementation eines Laborinformationssystems in ein Eilfallabor W Hanne 445 Liquorzytologie W Beuche 451

II rische. i v _ > . L^ibliotfiek |

^ München $

I N S T A N D - M I T T E I L U N G E N V E R A N S T A L T U N G E N

Prof. Dr. med. Hans-Joachim Jesdinsky zum Gedenken INSTAND-Ringversuche Klinische Chemie 1987 Leseranfrage Aus dem DIN - Deutsches Institut für Normung e.V. Leserbrief Treffen der Europäischen COWS of WASP Verleihung des INSTAND-Preises 1986 Das Labor und sein Umfeld J. Steffen INSTAND-Symposion über Standardmaterialien und Referenzmethoden Karl-Georg von Boroviczeny 65 Jahre alt

107 252 253 254 254 293 328

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B U C H B E S P R E C H U N G E N

Arzneimittel- und Apothekenrecht der Deutschen Demokratischen Republik Doktor und Poet dazu Meilensteine der Bakteriologie Neurologie in Praxis und Klinik Zytologie des Liquor cerebrospinalis From Genes to Clones

223 223 243 279 329 369

Programm und Hinweise zum Kongreß für Laborato­riumsmedizin VI — IX

K o n g r e ß für L a b o r a t o r i u m s m e d i z i n , F r a n k f u r t

Abstracts der Plenarvorträge und Workshops vom Donnerstag, 30. April, bis Samstag, 2. Mai 1987 145 Abstracts der Kurzvorträge, Donnerstag, 30. April 159 Abstracts der Postersitzung, Donnerstag, 30. April 162 Abstracts der Postersitzung, Freitag, 1. Mai 182 Abstracts der Kurzvorträge, Samstag, 2. Mai 197

Bericht über den Workshop Liquordiagnostik am 2. Mai 1987 in Frankfurt 292 Verleihung des Hoppe-Seyler-Preises der Deutschen Gesellschaft für Laboratoriumsmedizin an Prof. Dr. Gerd Assmann und Prof. Dr. Reinhard Kurth 294 Frankfurter Diagnostisch-Klinische Gespräche 379 Jahrestagung 1988 der Österreichischen Gesellschaft für Laboratoriumsmedizin 415

L E S E R B R I E F E

Qualitätskontrolle der Sensibilitätsprüfung in der Bakteriologie 121

III

Lab.med. 1 1 : 235 -243 (1987)

Der Effekt des Proteinaseninhibitors Aprotinin auf die Freisetzung granulozytärer Proteinasen und Plasmaproteinveränderungen im traumatisch-hämorrhagischen Schock Mari.anne Jochum \ H. Dittmer 2, H. Fritz1

1 Abteilung für Klinische Chemie und Klinische Biochemie in der Chirurgischen Klinik Innenstadt München 2 Unifallchirurgische Abteilung am Stadt. Krankenhaus Frankfurt-Höchst

Zusammenfassung:

An 8 polytraumatisierten Patienten mit definierter Traumaschwere und manifestem traumatischem hämorrha­gischem Schock wurde, beginnend 3 Std. nach dem Trauma, der Proteaseninhibitor Aprotinin in hoher Dosierung eingesetzt (1 Mio. KIE/Std. bzw. 0,25 Mio. KIE/Std.). Unter dieser Medikation wurden Aprotinin-Plasmawerte von 110 respektive ca. 40 K/E/ml erzielt. Folgende Parameter wurden neben dem Aprotinin bestimmt: Die PMN-Elastase, Alpha2-Makroglobulin, Antithrombin III und Alpha2-Plasmainhibitor sowie die globalen Gerinnungswerte Quick und PTT, zusätzlich Prothrombin, Faktor XIII und Plasminogen sowie die Fibrin- bzw. Fibrinogenspaltprodukte und das C-reaktive Protein.

Zum Vergleich in der statistischen Auswertung diente ein Kollektiv polytraumatisierter vergleichbarer Trauma­sch were ohne Aprotininmedikation (n=11).

Unter der Behandlung mit Aprotinin ergaben sich keine erkennbaren klinischen Komplikationen. Die Aproti­ninmedikation konnte weder eine wesentliche Verringerung der Elastasefreisetzung aus den PMN-Granulo-zyten, noch eine signifikante Veränderung der Plasmawerte der anderen gemessenen Parameter bewirken mit Ausnahme des Faktors XIII, wo geringe Veränderungen feststellbar waren. Im Aprotininkollektiv kam es zu einer hochsignifikant höheren Bildung des CRP. Die Bildung von Fibrin- bzw. Fibrinogenspaltprodukten wurde weitgehend unterdrückt, während sie im Kontrollkollektiv im hohen Maße nachweisbar war.

Schlüsselwörter:

Traumatischer Schock - Aprotinin - Proteasen - Gerinnungssystem - Fibrinolyse

Summary:

8 polytrauma-patients with a defined severity of trauma, who had suffered from traumatic shock were administered highdose aprotinin (1(f K/U/h rsp. 0.25><1(f KlU/h). This medikation led to aprotinin plasma-levels of 110 respectively 40 K/U/ml. The parameters determined were: PNM-elastase, alpha2-macroglobu-lin, antithrombin III, alpha2-plasmininhibitor, Quick and partial thromboplastin-time as coagulation parame­ters, as well as prothrombin, factor XIII and plasminogen, in addition fibrin/fibrinogen degradation products and the C-reactive protein.

For statistical evaluation a second group of 11 polytrauma-patients was investigated with comparabel trauma severity, but without aprotinin-treatment.

The aprotinin-treatment did not cause any clinical complications. There was neither a significant decrease in the release of elastase from PNM-granulocytes, nor a significant change of plasma-levels of the other parameters determined, with exception of factor XIII with slight, but discernible changes. The aprotinin-group showed a significant higher production of CRP. The formation of fibrin/fibrinogen degradation products was largely inhibited whereas they were found in large amounts in the control-group.

Keywords: Traumatic shock - Aprotinin - Proteases - Clotting system - Fibrinolysis

Einleitung D a s A u f t r e t e n e i n e s t r a u m a t i s c h - h ä m o r r h a g i s c h e n S c h o c k s ist m i t s c h w e r e n S t ö r u n g e n de r p l a s m a t i s c h e n p r o t e o l y t i s c h e n E n z y m s y s t e m e G e r i n n u n g , F i b r i n o l y s e , K o m p l e m e n t - u n d K a l l i k r e i n - K i n i n - S y s t e m v e r b u n d e n ( 1 , 2 , 7 , 3 3 ) . D a s A u s m a ß d iese r E n t g l e i s u n g e n t r ä g t w e s e n t l i c h z u m K r a n k h e i t s v e r l a u f u n d zu r S t e r b l i c h k e i t n a c h s c h w e r e n U n f ä l l e n be i ( 1 , 2 ) . D a r ü b e r h i n a u s k o n n t e k ü r z l i c h a u c h e i n e v o n de r T r a u m a s c h w e r e a b h ä n g i g e F r e i s e t z u n g l y s o s o m a l e r P r o t e i n a s e n a u s p o l y m o r p h k e r ­

n i g e n ( P M N - ) G r a n u l o z y t e n a m B e i s p i e l de r E las tase n a c h g e w i e s e n w e r d e n ( 5 - 7 ) . Da e i n e B e t e i l i g u n g d ieser g r a n u l o z y t ä r e n P r o t e i n a s e n be i de r E n t s t e h u n g v o n s c h w e r e n S c h o c k f o l g e n , i n s b e s o n d e r e d e s L u n g e n - u n d M u l t i o r g a n v e r s a g e n s , v o n m e h r e r e n A u t o r e n p o s t u l i e r t w i r d ( 4 , 8 , 1 2 , 1 6 , 1 8 , 2 2 , 2 5 , 2 6 , 2 8 , 3 6 ) , w a r es Z ie l de r v o r l i e g e n d e n U n t e r s u c h u n g e n z u z e i g e n , o b d u r c h d i e A p p l i k a t i o n e ines P r o t e i n a s e n i n h i b i t o r s e i n e V e r m i n d e ­r u n g de r E l a s t a s e f r e i s e t z u n g b z w . e i n e V e r r i n g e r u n g d e s V e r b r a u c h s an P l a s m a f a k t o r e n n a c h e i n e m t r a u m a t i s c h -h ä m o r r h a g i s c h e n S c h o c k e r r e i c h t w e r d e n k a n n .

Lab.med. 1 1 : 2 3 5 (1987) 235

D e r e i n z i g e d e r z e i t i n d e r K l i n i k e i n s e t z b a r e u n d in a u s r e i ­c h e n d e r M e n g e z u r V e r f ü g u n g s t e h e n d e p o l y v a l e n t e P r o -t e i n a s e n i n h i b i t o r is t d a s A p r o t i n i n . D i e s e r a u s R i n d e r o r ­g a n e n i s o l i e r t e H e m m s t o f f s t e l l t e i n e n p o t e n t e n I n h i b i t o r f ü r h u m a n e s T r y p s i n , P l a s m i n u n d G e w e b e - K a l l i k r e i n da r ( 1 3 ) . W e n i g e r e f f e k t i v w i r d h u m a n e s P l a s m a - K a l l i k r e i n g e h e m m t ; d i e I n a k t i v i e r u n g d e r l y s o s o m a l e n P M N - P r o -t e i n a s e n E las tase u n d C a t h e p s i n G h i n g e g e n e r f o r d e r t e i n e s o h o h e I n h i b i t o r d o s i s , d a ß e i n e K o m p l e x i e r u n g d i e s e r E n z y m e u n t e r k l i n i s c h e n B e d i n g u n g e n k a u m er ­r e i c h t w e r d e n k a n n (1 3 ) . D a s i c h n a c h n e u e r e n U n t e r s u ­c h u n g e n a b e r P l a s m a - K a l l i k r e i n ( 3 8 ) u n d d e r Fak to r X I l a ( 3 9 ) a ls p o t e n t e S t i m u l a t o r e n f ü r d i e F r e i s e t z u n g g r a n u -l o z y t ä r e r P r o t e i n a s e n e r w i e s e n h a b e n , k ö n n t e A p r o t i n i n ü b e r d e n E i n f l u ß a u f d i e a u s l ö s e n d e n F a k t o r e n der G e r i n ­n u n g s k a s k a d e n i c h t n u r e i n e ü b e r s c h i e ß e n d e A k t i v i e r u n g d i e s e s S y s t e m s v e r h i n d e r n , s o n d e r n a u c h e i n e V e r m i n d e ­r u n g d e r P r o t e i n a s e n a u s s c h ü t t u n g a u s P M N - G r a n u l o z y -t e n b e w i r k e n .

B i s h e r w u r d e A p r o t i n i n v o r a l l e m z u r V e r h i n d e r u n g b z w . B e h a n d l u n g d e r H y p e r f i b r i n o l y s e i m S c h o c k e m p f o h l e n ( 3 , 9 , 1 0 , 1 8 , 3 5 ) u n d a u c h b e r e i t s in m e h r e r e n k l i n i s c h e n u n d t i e r e x p e r i m e n t e l l e n S t u d i e n e i n g e s e t z t ( 3 , 1 8 , 2 7 , 3 4 , 3 7 ) . E in t h e r a p e u t i s c h e r E f f e k t w a r j e d o c h n i c h t i m m e r z w e i f e l s f r e i e r k e n n b a r . E ine w e s e n t l i c h e U r s a c h e d a f ü r d ü r f t e in e i n e r z u n i e d r i g e n D o s i e r u n g a u f g r u n d des m a n ­g e l n d e n N a c h w e i s e s d e r in d e r Z i r k u l a t i o n u n d i m G e ­w e b e t a t s ä c h l i c h a u f t r e t e n d e n I n h i b i t o r a k t i v i t ä t zu s u ­c h e n s e i n . In d i e s e r S t u d i e s o l l t e d a h e r e r s t m a l s u n t e r e i n e r h o c h d o s i e r t e n A p r o t i n i n m e d i k a t i o n m i t l a u f e n d e r B e s t i m m u n g d e r p l a s m a t i s c h e n A p r o t i n i n s p i e g e l de r Ef­f e k t d e s I n h i b i t o r s b e i m t r a u m a t i s c h - h ä m o r r h a g i s c h e n S c h o c k a n h a n d b i o c h e m i s c h e r P a r a m e t e r o b j e k t i v i e r t w e r d e n . T e i l e r g e b n i s s e d i e s e r U n t e r s u c h u n g e n w u r d e n b e r e i t s v e r ö f f e n t l i c h t ( 2 0 , 2 1 ) .

Untersuchungsgut und Methodik Patienten

D i e I n h i b i t o r t h e r a p i e u n d a l l e d a m i t i m Z u s a m m e n h a n g s t e h e n d e n U n t e r s u c h u n g e n w u r d e n v o n J a n u a r b is D e ­z e m b e r 1 9 8 3 a n 8 p o l y t r a u m a t i s i e r t e n P a t i e n t e n i m K l i n i ­k u m M ü n c h e n - G r o ß h a d e r n v o r g e n o m m e n . Für d i e A u f ­n a h m e in d i e S t u d i e g a l t e n f o l g e n d e p r o s p e k t i v f e s t g e ­l e g t e K r i t e r i e n :

1 . A l t e r ü b e r 1 4 u n d u n t e r 7 0 J a h r e .

2 . V e r l e t z u n g s s c h w e r e : m i n d e s t e n s z w e i K ö r p e r h ö h l e n ­v e r l e t z u n g e n b z w . e i n e K ö r p e r h ö h l e n v e r l e t z u n g u n d e i n e E x t r e m i t ä t e n f r a k t u r o d e r m e h r e r e E x t r e m i t ä t e n f r a k t u r e n , d i e ü b e r d a s A u s m a ß v o n z w e i O b e r s c h e n k e l f r a k t u r e n h i n a u s g e h e n .

3 . T r a u m a t i s c h - h ä m o r r h a g i s c h e r S c h o c k ( s y s t o l i s c h e r B l u t d r u c k u n t e r 8 0 m m H g ) d u r c h d e n N o t a r z t o d e r be i d e r s t a t i o n ä r e n A u f n a h m e b z w . w ä h r e n d der R e a n i m a ­t i o n s p h a s e d o k u m e n t i e r t .

4 . U n f a l l n i c h t l ä n g e r a l s 6 S t d . z u m Z e i t p u n k t der e rs ten M e s s u n g z u r ü c k l i e g e n d .

5 . W e d e r G a b e v o n C o r t i c o s t e r o i d e n i n h o h e r D o s i e r u n g ( ü b e r 5 0 0 m g ) n o c h v o n A p r o t i n i n d u r c h d i e v o r b e h a n ­d e l n d e n Ä r z t e .

D a s D u r c h s c h n i t t s a l t e r d e r 5 M ä n n e r u n d 3 F rauen b e t r u g c a . 3 0 J a h r e . D i e D e f i n i t i o n d e r T r a u m a s c h w e r e e r f o l g t e n a c h d e m v o n S c h m i t - N e u e r b u r g a n g e g e b e n e n B e w e r ­

t u n g s k a t a l o g f ü r P o l y t r a u m a t i s i e r t e ( 6 ) , a ls d e s s e n B e ­m e s s u n g s g r u n d l a g e v o r a l l e m d a s W e i c h t e i l t r a u m a u n d de r B l u t v e r l u s t g e l t e n . H i e r n a c h e r g a b s i c h e i n e m i t t l e r e T r a u m a s c h w e r e v o n 1 0 , 3 ( ± 3 , 0 ) P u n k t e n .

Z u V e r g l e i c h s z w e c k e n w u r d e d i e s e m P a t i e n t e n k o l l e k t i v e i n e G r u p p e n i c h t m i t A p r o t i n i n b e h a n d e l t e r P a t i e n t e n m i t ä h n l i c h e r T r a u m a s c h w e r e a u s e ine r u n m i t t e l b a r v o r ­a n g e g a n g e n e n , u n t e r i d e n t i s c h e n S t u d i e n b e d i n g u n g e n d u r c h g e f ü h r t e n U n t e r s u c h u n g ( 7 ) g e g e n ü b e r g e s t e l l t . H ie r h a n d e l t e es s i c h u m 11 P a t i e n t e n m i t e ine r d u r c h ­s c h n i t t l i c h e n T r a u m a s c h w e r e v o n 9 ,6 P u n k t e n . B e i d e P a ­t i e n t e n k o l l e k t i v e u n t e r s c h i e d e n s i c h s o m i t h i n s i c h t l i c h der V e r l e t z u n g s s c h w e r e n i c h t s i g n i f i k a n t v o n e i n a n d e r . D i e s g a l t a u c h u n t e r Z u g r u n d e l e g u n g d e s v o n T s c h e r n e u n d O e s t e r n a n g e g e b e n e n P T S - P u n k t e s c h l ü s s e l s f ü r P o l y t r a u m a t i s i e r t e ( 3 0 ) . H ie r b e t r u g d i e m i t t l e r e T r a u m a ­s c h w e r e f ü r d a s A p r o t i n i n k o l l e k t i v 3 7 P u n k t e u n d 3 3 P u n k t e f ü r d a s K o n t r o l l k o l l e k t i v .

E ine a u s f ü h r l i c h e D a r s t e l l u n g de r i n d i v i d u e l l e n D i a g n o ­s e n , V e r l e t z u n g s s c h w e r e u n d K o m p l i k a t i o n e n s o w i e de r c h i r u r g i s c h e n I n t e r v e n t i o n e n k a n n f ü r b e i d e P a t i e n t e n ­g r u p p e n de r H a b i l i t a t i o n s s c h r i f t v o n H. D i t t m e r ( 5 ) e n t ­n o m m e n w e r d e n .

Aprotininmedikation und Probennahme

A u f g r u n d t h e o r e t i s c h e r Ü b e r l e g u n g e n ( 1 1 , 1 3 , 3 1 ) w u r d e d i e D o s i e r u n g d e s A p r o t i n i n s (T rasy lo l® , Baye r A G , L e v e r k u s e n ) s o g e w ä h l t , d a ß P l a s m a s p i e g e l des I n h i b i ­t o r s z u e r w a r t e n w a r e n , d i e in ihrer H e m m a k t i v i t ä t in e t w a de r d e s k ö r p e r e i g e n e n o c 2 - P l a s m i n i n h i b i t o r s ( ca . 1 j i m o l / I) e n t s p r e c h e n . D a s e r f o r d e r t e I n h i b i t o r m e n g e n , d i e in d i ese r H ö h e b i s h e r be i S c h w e r v e r l e t z t e n n o c h n i c h t v e r ­a b r e i c h t w o r d e n w a r e n :

In d e n e r s ten 3 0 M i n . w u r d e n 1,5 M i l l i o n e n KIE ( K a l l i -k r e i n - l n h i b i t o r - E i n h e i t e n ) A p r o t i n i n k o n t i n u i e r l i c h a p p l i ­z ie r t , v o n der 3 1 . M i n . b i s z u m E n d e der 6 . S t d . 1 M i l l i o n K I E / S t d . , d a n a c h b is z u m E n d e de r 3 6 . S t d . 2 5 0 0 0 0 K I E / S t d . U m e i n e n g l e i c h m ä ß i g e n W i r k s p i e g e l zu e r z i e l en , e r f o l g t e d i e A p p l i k a t i o n m i t H i l f e e i n e s Pe r f uso rs .

A l l e n P a t i e n t e n w u r d e m ö g l i c h s t u m g e h e n d n a c h A u f ­n a h m e in d i e K l i n i k z e n t r a l v e n ö s e s B l u t zur 1 . U n t e r s u ­c h u n g e n t n o m m e n . U n m i t t e l b a r a n s c h l i e ß e n d w u r d e d i e k o n t i n u i e r l i c h e A p r o t i n i n i n f u s i o n g e s t a r t e t ( i m D u r c h ­s c h n i t t e t w a 3 S t d . n a c h E in t r i t t d e s T r a u m a s ) . W e i t e r e B l u t e n t n a h m e n e r f o l g t e n z u n ä c h s t n a c h 0 , 5 , 1 , 3 , 6, 9 u n d 1 2 S t d . , d a n n i m 6 s t ü n d i g e n A b s t a n d b i s zur 5 2 . S t d . u n d v o n d a an b i s z u m E n d e der B e o b a c h t u n g s z e i t ( ca . 1 0 0 S t d . ) n u r n o c h in 1 2 s t ü n d i g e n I n t e r v a l l e n . Das B l u t w u r d e s o f o r t im V e r h ä l t n i s 1 : 1 0 m i t 3 , 8 % i g e m N a t r i u m ­e i t ra t ve rse tz t , z e n t r i f u g i e r t u n d d a s P l a s m a be i - 8 0 ° C b i s zu r B e s t i m m u n g a u f b e w a h r t .

Untersuchungsmethoden

Z u r Q u a n t i f i z i e r u n g d e s A p r o t i n i n s p i e g e l s w u r d e e i n e v o n J o c h u m et a l . a u s g e a r b e i t e t e M e t h o d e v e r w e n d e t , d ie a u f de r I n h i b i e r u n g d e s G e w e b e - K a l l i k r e i n s d u r c h A p r o t i n i n b e r u h t ( 2 0 ) :

D i e A p r o t i n i n - h a l t i g e , s ä u r e b e h a n d e l t e P l a s m a p r o b e w i r d m i t G e w e b e - K a l l i k r e i n ( B a y e r A G , L e v e r k u s e n ) i m Ü b e r s c h u ß i n k u b i e r t . D i e n o c h v e r b l e i b e n d e K a l l i k r e i n a k -t i v i t ä t w i r d m i t t e l s d e s c h r o m o g e n e n P e p t i d s u b s t r a t e s S - 2 2 6 6 ( D e u t s c h e K a b i , M ü n c h e n ) q u a n t i t a t i v b e s t i m m t . Da A p r o t i n i n u n d Ka l l i k r e i n e i n e n ä q u i m o l a r e n K o m p l e x m i t e i n a n d e r b i l d e n , e n t s p r i c h t d i e D i f f e r e n z z w i s c h e n

236 Lab.med. 1 1 : 236 (1987)

d e m u r s p r ü n g l i c h e i n g e s e t z t e n u n d d e m n a c h A p r o t i n i n -z u g a b e b e s t i m m t e n G e w e b e - K a l l i k r e i n de r M e n g e d e s A p r o t i n i n s i m A n s a t z .

D i e K o n z e n t r a t i o n de r P M N - E l a s t a s e i m P l a s m a w u r d e m i t e i n e m T e s t k i t de r F i rma E. M e r c k , D a r m s t a d t , b e ­s t i m m t . H i e r b e i h a n d e l t es s i c h u m e i n e n E n z y m - I m m u -n o a s s a y , de r n u r d e n A n t e i l d e s E n z y m s i m Elas tase <Xi-P r o t e i n a s e i n h i b i t o r k o m p l e x ( E - O C T P I ) m i ß t . D a r u n d 9 0 % de r in d a s P l a s m a f r e i g e s e t z t e n E las tase in F o r m d i e s e s K o m p l e x e s z i r k u l i e r e n , g i b t d i e M e s s u n g d e s E - o ^ P I -K o m p l e x e s h i n r e i c h e n d A u f s c h l u ß ü b e r d a s M a ß de r P M N - E l a s t a s e a u s s c h ü t t u n g . A l s N o r m a l w e r t a n k o m p l e -x i e r t e r E las tase w e r d e n e t w a 8 0 - 1 3 0 n g / m l a n g e g e b e n ( 8 , 2 9 ) .

D i e i n h i b i t o r i s c h e A k t i v i t ä t v o n o t 2 - M a k r o g l o b u l i n ( a 2 M ) g e g e n ü b e r T r y p s i n w u r d e n a c h e ine r M o d i f i k a t i o n de r M e t h o d e v o n G a n r o t h ( 1 4 ) m i t t e l s d e s a 2 M - F a r b t e s t e s de r F i r m a B o e h r i n g e r , M a n n h e i m , g e m e s s e n . De r N o r m ­b e r e i c h d e s p o l y v a l e n t e n I n h i b i t o r s i m P l a s m a w i r d v o m H e r s t e l l e r d e r T e s t k o m b i n a t i o n m i t 1 3 0 - 3 1 0 m g % ( m g / d l ) a n g e g e b e n .

Für d i e B e s t i m m u n g de r f u n k t i o n e l l e n I n t e g r i t ä t de r H e m m s t o f f e A n t i t h r o m b i n I I I ( A T I I I ) u n d o e 2 - P l a s m i n i n -h i b i t o r ( o t 2 P I ) w u r d e n d i e c h r o m o g e n e n P e p t i d s u b s t r a t e S - 2 2 3 8 ( T h r o m b i n s u b s t r a t ) u n d S - 2 2 5 1 ( P i a s m i n s u b ­s t r a t ) d e r F i rma D e u t s c h e K a b i , M ü n c h e n , v e r w e n d e t . A l s N o r m b e r e i c h e w u r d e n 7 5 - 1 1 5 % ( A T I I I ) b z w . 8 0 - 1 1 0 % ( a 2 P I ) de r H e m m a k t i v i t ä t e i n e s P l a s m a p o o l s g e s u n d e r S p e n d e r e r m i t t e l t .

D i e g l o b a l e n G e r i n n u n g s w e r t e Q u i c k u n d pa r t i e l l e T h r o m b o p l a s t i n z e i t ( P T T ) w u r d e n n a c h d e n in e i n e m k l i n i s c h - c h e m i s c h e n R o u t i n e l a b o r ü b l i c h e n V e r f a h r e n b e s t i m m t .

P r o t h r o m b i n w u r d e m i t H i l f e d e s P r o t h r o m b i n - F a r b t e s t e s de r F i r m a B o e h r i n g e r , M a n n h e i m , q u a n t i f i z i e r t . De r N o r m b e r e i c h l i eg t be i 8 0 - 1 2 5 % de r A k t i v i t ä t e i n e s P las ­m a p o o l s g e s u n d e r S p e n d e r .

D i e i m m u n o l o g i s c h f a ß b a r e n K o n z e n t r a t i o n e n de r F a k t o r X l l l - U n t e r e i n h e i t e n A u n d S w u r d e n u n t e r V e r w e n d u n g m o n o s p e z i f i s c h e r A n t i s e r e n ( C l o t i m m u n F a k t o r X I I I A b z w . X I I I S ; B e h r i n g w e r k e , M a r b u r g ) d u r c h R o c k e t - I m -m u n e l e k t r o p h o r e s e n a c h Lau re i l ( 2 3 ) e r m i t t e l t . D i e K o n ­z e n t r a t i o n s a n g a b e n e r f o l g e n in P r o z e n t e i n e s N o r m a l ­p l a s m a p o o l s ( D e u t s c h e K a b i , M ü n c h e n ) ; N o r m b e r e i c h s ­w e r t e l i e g e n n i c h t vo r .

P l a s m i n o g e n w u r d e n a c h S t r e p t o k i n a s e - i n d u z i e r t e r U m ­w a n d l u n g in P l a s m i n m i t t e l s d e s c h r o m o g e n e n P e p t i d -s u b s t r a t e s S - 2 2 5 1 ( D e u t s c h e K a b i , M ü n c h e n ) g e m e s s e n . D a s P l a s m a g e s u n d e r S p e n d e r e n t h ä l t d u r c h s c h n i t t l i c h 21 m g P l a s m i n o g e n / d l ( e n t s p r e c h e n d 1 0 0 % ) .

D i e F i b r i n - b z w . F i b r i n o g e n - S p a l t p r o d u k t e ( F S P ) D u n d E w u r d e n in de r R o c k e t - I m m u n e l e k t r o p h o r e s e n a c h L a u -rel l ( 2 3 ) e r f aß t . D i e e n t s p r e c h e n d e n A n t i s e r e n C l o t i m m u n F S P - D b z w . F S P - E w u r d e n v o n d e n B e h r i n g w e r k e n , M a r b u r g , b e z o g e n ; d i e E r s t e l l u n g de r E i c h k u r v e n e r f o l g t e d u r c h V e r d ü n n e n v o n F S P - D - u n d F S P - E - S t a n d a r d s e r e n de r g l e i c h e n F i rma . Da F i b r i n o g e n e b e n f a l l s m i t d e n g e ­n a n n t e n A n t i s e r e n reag ie r t , w u r d e n d i e P l a s m a p r o b e n d u r c h R e c a l c i f i z i e r u n g in S e r u m u m g e w a n d e l t u n d d a s e n t s t a n d e n e F i b r i n a b z e n t r i f u g i e r t . H i e r b e i w e r d e n j e d o c h d i e be re i t s v o r h a n d e n e n g r ö ß e r e n F i b r i n / o g e n - S p a l t p r o -d u k t e X u n d Y n i c h t v o l l s t ä n d i g e n t f e r n t , s o d a ß e i n e e x a k t e Q u a n t i f i z i e r u n g der k l e i n e r e n B r u c h s t ü c k e D u n d E m i t t e l s de r a n s c h l i e ß e n d e n R o c k e t - T e c h n i k o f t n i c h t m ö g l i c h ist. De r A u s w e r t u n g w u r d e d a h e r e i n e s e m i q u a n ­

t i t a t i v e S t u f e n s k a l a i n A n l e h n u n g a n d i e V e r d ü n n u n g s ­s t u f e n der S t a n d a r d s e r e n m i t b e k a n n t e r D - b z w . E - K o n ­z e n t r a t i o n z u g r u n d e g e l e g t :

0 = 0 - 1 0 j i g / m l + 1 = 1 1 - 3 0 j i g / m l + 2 = 31 - 8 0 n g / m l + 3 = 8 1 - 1 2 0 n g / m l + 4 = > 1 2 0 | i g / m l .

E ine D i f f e r e n z i e r u n g z w i s c h e n d e n D - u n d D D - F r a g m e n -t e n b z w . d e n E- u n d E E - B r u c h s t ü c k e n is t m i t d i e s e r M e ­t h o d e n i c h t m ö g l i c h .

D i e B e s t i m m u n g d e r K o n z e n t r a t i o n d e s C - r e a k t i v e n P r o ­t e i n s ( C R P ) i m P l a s m a e r f o l g t e m i t t e l s r a d i a l e r I m m u n ­d i f f u s i o n n a c h M a n c i n i ( 2 4 ) . H i e r z u f a n d e n d i e s t a n d a r ­d i s i e r t e n L C - P a r t i g e n p l a t t e n d e r F i r m a B e h r i n g w e r k e , M a r b u r g , V e r w e n d u n g . D i e M e ß w e r t e w e r d e n i n m g % a n g e g e b e n .

Statistische Auswertung

D i e A u s w e r t u n g d e r E r g e b n i s s e w u r d e n a c h d e m S t u -d e n t - t - T e s t f ü r n i c h t - g e p a a r t e S t i c h p r o b e n v o r g e n o m ­m e n ; p - W e r t e u n t e r 0 , 0 5 w u r d e n a ls s i g n i f i k a n t e r a c h t e t . Z u s ä t z l i c h z u d e n M i t t e l w e r t e n ( x ) is t n a c h f o l g e n d a u c h d i e S t a n d a r d a b w e i c h u n g d e r M i t t e l w e r t e ( ± S E M ) a n g e ­g e b e n .

Ergebnisse Aprotinin

D i e ers te B e s t i m m u n g e r f o l g t e 3 0 M i n . n a c h T h e r a p i e b e ­g i n n . W ä h r e n d d i e s e r Z e i t w a r e n in F o r m e i n e r K u r z i n f u ­s i o n 1 , 5 * 1 0 6 K IE A p r o t i n i n i n f u n d i e r t w o r d e n , w o r a u s e in m i t t l e re r I n h i b i t o r s p i e g e l v o n x = 1 3 6 ( ± 1 9 ) K I E / m l resu l t i e r te ( A b b . 1 ) . W e i t e r e A b n a h m e n e r f o l g t e n n a c h 1 , 3 u n d 6 S t d . W ä h r e n d d i e s e r Z e i t l i eß s i c h u n t e r e i n e r Z u f u h r v o n 1 x 1 0 6 K I E / S t d . e i n A p r o t i n i n s p i e g e l i n d e r G r ö ß e n o r d n u n g v o n 1 1 0 K I E / m l a u f r e c h t e r h a l t e n . N a c h der 6. S t d . w u r d e n f ü r d i e f o l g e n d e n 3 0 S t d . 2 5 0 0 0 0 K I E /

60 IM

Abb. 1: Dosierungsschema und erzielte Plasmaspiegel an Aproti­nin in einem Kollektiv von 8polytraumatisierten Patienten. Ange­geben sind Mittelwerte und Standardabweichung der Mittel­werte (±SEM). Abszisse: Zeit nach Therapiebeginn in Stunden; Ordinate: Aprotininkonzentration in KIÜ (Kal/ikrein Inhibitor Units) pro ml Plasma

L a b . m e d . 1 1 : 2 3 7 ( 1 9 8 7 ) 2 3 7

S t d . i n f u n d i e r t . Der A p r o t i n i n s p i e g e l w u r d e d a d u r c h a u f 4 0 - 5 0 K I E / m l ( c a . 1 u m o l / l ) a b g e s e n k t . Be re i t s 6 S t d . n a c h B e e n d i g u n g der T h e r a p i e w a r be i d e n m e i s t e n P las ­m a p r o b e n k e i n e i n h i b i t o r i s c h b e d e u t s a m e M e n g e an A p r o t i n i n m e h r f a ß b a r ( u n t e r e N a c h w e i s g r e n z e d e s v e r ­w e n d e t e n Tes ts : 2 0 K I E / m l ) .

K o m p l i k a t i o n e n o d e r N e b e n w i r k u n g e n , d i e a u f d a s M e d i ­k a m e n t h ä t t e n z u r ü c k g e f ü h r t w e r d e n k ö n n e n , w u r d e n n i c h t b e o b a c h t e t . A l l e r d i n g s k o n n t e a u c h be i e i n e m de r s c h w e r v e r l e t z t e n P a t i e n t e n e i n i so l i e r tes Leber - u n d P a n -k r e a s v e r s a g e n , be i e i n e m a n d e r e n e i n i so l i e r tes L u n g e n -v e r s a g e n d u r c h d i e I n h i b i t o r g a b e n i c h t v e r h i n d e r t w e r ­d e n . B e i d e K o m p l i k a t i o n e n w u r d e n in w e n i g e n T a g e n ü b e r w u n d e n . E ine 7 7 j ä h r i g e p o l y t r a u m a t i s i e r t e P a t i e n t i n v e r s t a r b a m v e r l e t z u n g s b e d i n g t e n M e h r o r g a n v e r s a g e n .

PMN-Elastase

D i e be i d e n P o l y t r a u m a t i s i e r t e n m i t A p r o t i n i n m e d i k a t i o n 4 S t d . n a c h d e m T r a u m a g e m e s s e n e n m i t t l e r e n E las tase -s p i e g e l v o n 7 8 0 n g / m l u n d v o n ü b e r 1 0 0 0 n g / m l n a c h 1 2 S t d . ( A b b . 2 ) e n t s p r a c h e n d e n a m K o n t r o l l k o l l e k t i v e r h o b e n e n B e f u n d e n ( 5 - 7 ) u n d k o r r e l i e r t e n e b e n s o w i e be i d i e s e m s i g n i f i k a n t m i t de r V e r l e t z u n g s s c h w e r e ( 7 ) . D a n a c h t ra t e i n l a n g s a m e r A b f a l l d e s S p i e g e l s a u f W e r t e u m 4 0 0 n g / m l b is zu r 1 0 0 . S t d . e i n .

Z u k e i n e m Z e i t p u n k t w a r e in E i n f l u ß der A p r o t i n i n m e d i ­k a t i o n au f d i e M e n g e der f r e i g e s e t z t e n Elastase e r k e n n b a r ( A b b . 2 ) .

Pro teinasen in h ibitoren

o c 2 - M a k r o g l o b u l i n : Für das v e r w e n d e t e T e s t s y s t e m w i r d d i e u n t e r e G r e n z e des N o r m a l b e r e i c h e s m i t 1 3 0 m g / d l a 2 M a n g e g e b e n . D a r a u f b e z o g e n w a r der M i t t e l w e r t n a c h 4 S t d . m i t 1 0 0 m g / d l f ü r b e i d e P a t i e n t e n g r u p p e n d e u t l i c h

e r n i e d r i g t . N a c h 8 S t d . l a g e n d i e d u r c h s c h n i t t l i c h e n K o n ­z e n t r a t i o n e n be i 1 1 2 b z w . 1 2 5 m g / d l . S ie e r h ö h t e n s i c h d a n n b is z u m E n d e d e s U n t e r s u c h u n g s z e i t r a u m e s a u f e i n N i v e a u v o n 1 2 0 - 1 3 5 m g / d l ( A b b . 3 a ) .

A n t i t h r o m b i n I I I : Kurz n a c h d e m T r a u m a w a r f ü r A T I I I e i n A k t i v i t ä t s a b f a l l a u f 5 5 % der N o r m z u v e r z e i c h n e n . Ü b e r d e n g e s a m t e n w e i t e r e n Ve r l au f w u r d e n d e u t l i c h er ­n i e d r i g t e W e r t e z w i s c h e n 7 0 u n d 8 0 % de r N o r m g e m e s s e n ( A b b . 3 b ) .

Ein E i n f l u ß der A p r o t i n i n m e d i k a t i o n w a r w e d e r a u f d i e i n h i b i t o r i s c h e A k t i v i t ä t v o n a 2 M n o c h a u f d i e v o n A T II I e r k e n n b a r ( A b b . 3 ) .

o c 2 - P l a s m i n i n h i b i t o r : Be i de r B e s t i m m u n g v o n oc 2PI m i t H i l f e e i n e s P l a s m i n - s p e z i f i s c h e n c h r o m o g e n e n P e p t i d -s u b s t r a t e s w i r d d i e g e s a m t e P l a s m i n h e m m k a p a z i t ä t de r P r o b e e r faß t . Da A p r o t i n i n b e k a n n t e r m a ß e n a u c h e i n e n seh r g u t e n P i a s m i n i n h i b i t o r da r s te l l t (1 3 ) , w u r d e m i t d e m v e r w e n d e t e n T e s t s y s t e m d i e S u m m e a u s d e m e n d o g e n e n a 2 P I u n d d e m t h e r a p e u t i s c h v e r a b r e i c h t e n H e m m s t o f f g e m e s s e n . In A b b . 4 s i n d d a h e r z u V e r g l e i c h s z w e c k e n a u f g e t r a g e n :

1 . d i e a 2 P I - S p i e g e l d e s A p r o t i n i n - f r e i e n V e r g l e i c h s k o l ­l e k t i v s ,

[ m g % ]

150

100

50

a 2-Makroglobulin (xiSEM)

T T T

r 4 +A

- A

1500

1000

5 0 0 -

100-

[ng/ml]

E-o^PI (x±SEM)

l—f-

1.5 K) 6KIU/30min

1 K)6KHJ/h

A p r o t i n i n

12 20 I 28 & CO Ä\ 52 1 2

6 * I 7 5 3

8 8 1100 Ih] * [d]

n o c h Unfal l

Abb. 2: Plasmaspiegel der granulozytären Elastase im Komplex mit a,-Proteinaseinhibitor (E-y^PI) in Patientenkollektiven mit (n = 8; ) und ohne (n = 11; ) Aprotininmedikation. Angegeben sind Mittelwerte und Standardabweichung der Mit­telwerte (± SEM). Abszisse: Zeit nach Unfall in Stunden und Tagen; Ordinate: Elastasekonzentration in ng/ml. Zusätzlich ist das Dosierungsschema für Aprotinin dargestellt (vgl. Abb. 1)

1.5 K)6KIU/30 min

1 K) 6KIU/h

A p r o t i n i n

1 12 20 I 28 & CO Ä\ 52 §Z T76~ 1 2 3

1100 [h] C [dl

noch Unfall

Abb. 3: Plasmaspiegel an a 2-Makroglobulin (a) und Antithom-bin III (b) in Patientenkollektiven mit (n = 8; ) und ohne (n = 11; ) Aprotininmedikation. Angegeben sind Mttel-werte und Standardabweichung der Mittelwerte (± SEM). Ab­szisse: Zeit nach Unfall in Stunden und Tagen; Ordinate: Imibi-toraktivitäten in mg/dl (a) bzw. % der Norm (b). Zusätzlich ist das Dosierungsschema für Aprotinin dargestellt (vgl. Abb. 1)

238 Lab.med. 1 1 : 238 (1987)

2 . d je m i t t e l s d e s A p r o t i n i n - s p e z i f i s c h e n A s s a y s e r m i t t e l ­t e n H e m m s t o f f s p i e g e l d e s T h e r a p i e k o l l e k t i v s ( d a b e i w i r d o t 2 PI d u r c h S ä u r e b e h a n d l u n g d e n a t u r i e r t ) ,

3 . d i e g e s a m t e P l a s m i n h e m m k a p a z i t ä t ( a 2 P I + A p r o t i ­n i n ) d e s A p r o t i n i n k o l l e k t i v s .

B e i m A p r o t i n i n - f r e i e n V e r g l e i c h s k o l l e k t i v s t i e g d i e i n i t i a l n i e d r i g e H e m m k a p a z i t ä t d e s a 2 P I v o n 0 ,6 j i m o l / l s t e t i g an u n d v e r b l i e b b i s g e g e n E n d e des B e o b a c h t u n g s z e i t ­r a u m e s a u f e i n e m N o r m a l p e g e l v o n ca . 1 } i m o l / l .

In d e r m i t A p r o t i n i n b e h a n d e l t e n P a t i e n t e n g r u p p e e n t s p r a c h d i e P l a s m i n h e m m k a p a z i t ä t in d e n e rs ten 6 S t d . n a c h B e g i n n de r I n h i b i t o r t h e r a p i e i m M i t t e l e t w a 2 , 6 -2,1 j a m o l / l e i n e s h e m m a k t i v e n P i a s m i n i n h i b i t o r s . D a n a c h f ie l d e r W e r t au f e in k o n s t a n t e s N i veau v o n ca. 1,6 n j n o l / l a b u n d v e r b l i e b a u f d i e s e m Leve l a u c h n o c h n a c h A b s e t ­zen d e r A p r o t i n i n m e d i k a t i o n .

Gerinnungsfaktoren

Q u i c k w e r t u n d P T T : De r Q u i c k w e r t a ls g l o b a l e r G e r i n ­n u n g s p a r a m e t e r w a r in d e n e rs ten 1 2 S t d . be i b e i d e n P a ­t i e n t e n g r u p p e n d e u t l i c h a u f W e r t e u m 5 0 % e r n i e d r i g t . D a n a c h se tz te e i n e l a n g s a m e E r h o l u n g e i n . B e m e r k e n s ­w e r t e r w e i s e z e i g t e d i e a n g e w a n d t e A p r o t i n i n m e d i k a t i o n n u r e i n e n re l a t i v g e r i n g e n E i n f l u ß a u f d e n Q u i c k w e r t : A u c h w ä h r e n d de r Z e i t de r A p r o t i n i n h o c h d o s i e r u n g b e ­t r u g d i e D i f f e r e n z zu r K o n t r o l l g r u p p e n u r w e n i g m e h r a ls 1 0 % ( A b b . 5 a ) . Be i de r P T T ( A b b . 5 b ) k a m es u n t e r de r I n h i b i t o r t h e r a p i e z w i s c h e n 8 u n d 1 2 S t d . n a c h d e m T r a u m a zu e i n e r d e u t l i c h e n V e r l ä n g e r u n g a u f d u r c h ­s c h n i t t l i c h 5 0 S e k . g e g e n ü b e r 3 5 Sek . in de r K o n t r o l l ­g r u p p e . D iese D i f f e r e n z v e r r i n g e r t e s i c h b is zu r 2 0 . S t d . a u f 5 Sek . , s o d a ß e n t s p r e c h e n d d e m h ier n i e d r i g e r e n A p r o t i n i n s p i e g e l n u r n o c h e i n e m ä ß i g e V e r z ö g e r u n g d e r G e r i n n u n g z u b e o b a c h t e n w a r .

P r o t h r o m b i n : D i e i n i t i a l e n S p i e g e l v o n e t w a 5 0 % de r N o r m s t i e g e n s o w o h l be i de r A p r o t i n i n g r u p p e a ls a u c h b e i m K o n t r o l l k o l l e k t i v b i s zur 4 2 . S t d . n a c h d e m T r a u m a k o n t i n u i e r l i c h a u f s u b n o r m a l e W e r t e . D i e N o r m a l i s i e ­r u n g s t e n d e n z h ie l t be i de r A p r o t i n i n g r u p p e w e i t e r a n ,

a 2-Plasmininhibitor Aprotinin (x±SEM)

3 6 9 12 18 24 30 36 84 90 [hl

Abb. 4: Plasminhemmkapazität im Plasma von Patienten mit (n = 8) und ohne (n = 11) Aprotininmedikation. Dargestellt sind die Aprotininaktivität (M • ) und die Summe aus Aprotinin + a2-Plasmininhibitoraktivität (% %) für das Therapiekollek­tiv sowie die OL2-Plasmininhibitoraktivität der Kontrollgruppe (A • ) . Angegeben sind Mittelwerte und Standardabwei­chungen der Mittelwerte (=t SEM). Abszisse: Zeit nach Unfall in Stunden; Ordinate: Inhibitorspiegel in ßmol/l

w ä h r e n d b e i m K o n t r o l l k o l l e k t i v n a c h 4 2 S t d . e i ne a l l m ä h ­l i c h e l e i c h t e A b n a h m e zu v e r z e i c h n e n w a r ( A b b . 5 c ) .

F a k t o r X I I I : B e i m F X I I I w u r d e n d i e U n t e r e i n h e i t A (de r e n z y m a t i s c h a k t i v e A n t e i l ) u n d d i e U n t e r e i n h e i t S ( d a s S c h u t z - u n d T r a n s p o r t p r o t e i n ) g e t r e n n t b e s t i m m t . B e i d e U n t e r e i n h e i t e n k o m m e n n o r m a l e r w e i s e in ä q u i m o l a r e n M e n g e n i m P lasma vor . In der A p r o t i n i n g r u p p e w a r e n f ü r d i e U n t e r e i n h e i t S d i e S p i e g e l i n i t i a l a u f ca . 6 0 % i m M i t t e l e r n i e d r i g t ; s ie s t i e g e n d a n a c h i n n e r h a l b v o n 3 T a g e n k o n -

Quick (x±SEM)

l%) i

80*

60-

40-

I s e c ] 60

50-

4 0 -

30

t%]

100

PTT (x±SEM)

50

Prothrombin (x±SEM)

1.5 K) 6KIU/30min

1 K) 6KIU/h

A p r o t i n i n

12 20 I 28 34 40 46l 52 1 2

64 " H g " 3 88

n a c h Unfall iw Kl

Abb. 5: Plasmaspiegel von Quickwert (a), partieller Thrombopla-stinzeit (PTT; b) und Prothrombin (c) in Patientenkollektiven mit (n =8; ) und ohne (n = 11; ) Aprotininmedikation. Angegeben sind Mittelwerte und Standardabweichung der Mit­telwerte (±SEM). Abszisse: Zeit nach Unfall in Stunden und Tagen; Ordinate: Quickwert und Prothrombinaktivität in % der Norm (a; c) und PTT in Sekunden (b). Zusätzlich ist das Dosie­rungsschema für Aprotinin dargestellt (vgl. Abb. 1)

Lab.med. 1 1 : 2 3 9 (1987) 239

t i n u i e r l i c h zur N o r m a n . D i e S p i e g e l de r U n t e r e i n h e i t A d a g e g e n l a g e n w ä h r e n d de r g e s a m t e n U n t e r s u c h u n g s p e ­r i o d e a u f f a l l e n d t i e f : S ie n a h m e n v o n ca . 4 0 % d e s N o r m ­w e r t e s z u B e g i n n a u f n u r 6 0 % n a c h 2 8 S t d . z u u n d f i e l e n d a n a c h w i e d e r k o n t i n u i e r l i c h b i s e t w a a u f d e n A u s g a n g s ­w e r t a b ( A b b . 6 a ) . B e i m K o n t r o l l k o l l e k t i v l a g e n b i s zu 4 2 S t d . n a c h d e m T r a u m a , d . h . b i s zu r B e e n d i g u n g de r A p r o t i n i n i n f u s i o n i m T h e r a p i e k o l l e k t i v , d i e S p i e g e l b e i d e r U n t e r e i n h e i t e n b is z u 2 0 % ü b e r d e n e n der A p r o t i n i n -g r u p p e ( A b b . 6 b , c ) . D i e U n t e r e i n h e i t S t e n d i e r t e d a n n j e d o c h i m T h e r a p i e k o l l e k t i v in de r F o l g e zu h ö h e r e n K o n ­z e n t r a t i o n e n i m V e r g l e i c h zu d e n K o n t r o l l p a t i e n t e n ( A b b . 6 c ) . D i e z u b e o b a c h t e n d e N o r m a l i s i e r u n g de r U n ­t e r e i n h e i t S be i w e i t e r h i n d e u t l i c h e r n i e d r i g t e n W e r t e n d e r U n t e r e i n h e i t A w e i s t a u f e i n e n p e r m a n e n t e n V e r b r a u c h le tz te rer d u r c h A k t i v i e r u n g de r G e r i n n u n g s k a s k a d e h i n .

Fibrinolysefaktoren

P l a s m i n o g e n : Be i de r v e r w e n d e t e n B e s t i m m u n g s m e ­t h o d e w i r d P l a s m i n o g e n z u P l a s m i n a k t i v i e r t , d e s s e n e n -z y m a t i s c h e A k t i v i t ä t m i t t e l s e i n e s s p e z i f i s c h e n c h r o m o -g e n e n P e p t i d s u b s t r a t e s g e m e s s e n w i r d . In A n w e s e n h e i t v o n A p r o t i n i n w i r d j e d o c h e n t s p r e c h e n d der in de r P las ­m a p r o b e v o r l i e g e n d e n H e m m s t o f f m e n g e P l a s m i n i n h i ­b ie r t , s o d a ß f a l s c h - n i e d r i g e P l a s m i n o g e n s p i e g e l r e s u l ­t i e r e n . U n t e r de r A p r o t i n i n m e d i k a t i o n k o n n t e d a h e r d i e s e B e s t i m m u n g s m e t h o d e n i c h t zu r Q u a n t i f i z i e r u n g d e s P l a s m i n o g e n s h e r a n g e z o g e n w e r d e n . A b der 6 . S t d . n a c h A b s e t z e n d e s e x o g e n e n I n h i b i t o r s w a r e n j e d o c h w i e d e r s u b n o r m a l e S p i e g e l m i t a n s t e i g e n d e r T e n d e n z ( b i s z u 8 0 % de r N o r m g e g e n E n d e de r B e o b a c h t u n g s p h a s e ) n a c h z u w e i s e n ( k e i n e A b b . ) . D i e s e E r g e b n i s s e e n t s p r a ­c h e n d e n a m V e r g l e i c h s k o l l e k t i v o h n e I n h i b i t o r t h e r a p i e e r h o b e n e n B e f u n d e n ( 7 ) .

F i b r i n / o g e n - S p a l t p r o d u k t e ( F S P ) : S ä m t l i c h e 1 2 0 S e ­r u m p r o b e n v o n P a t i e n t e n m i t A p r o t i n i n m e d i k a t i o n w u r ­d e n a u f d a s V o r h a n d e n s e i n v o n F S P u n t e r s u c h t . W i e u n ­ter „ U n t e r s u c h u n g s m e t h o d e n " a u s g e f ü h r t , k o n n t e d a s E r g e b n i s de r R o c k e t - I m m u n e l e k t r o p h o r e s e a u s m e t h o d i ­s c h e n G r ü n d e n n u r s e m i q u a n t i t a t i v in M e n g e n s t u f e n v o n 0 b i s + 4 a n g e g e b e n w e r d e n . L e d i g l i c h in 4 1 de r 1 2 0 P r o b e n ( 3 4 % ) w a r e n F S P n a c h w e i s b a r , in 2 9 d i ese r P r o ­b e n ( 2 4 % ) n u r in g e r i n g e n M e n g e n ( + 1 = 11 —30 u,g/ m l ) .

In T a b . 1 s i n d d i e E r g e b n i s s e f ü r d i e P a t i e n t e n k o l l e k t i v e m i t u n d o h n e A p r o t i n i n m e d i k a t i o n e i n a n d e r g e g e n ü b e r ­g e s t e l l t :

Tab. 1: Fibrin/ogen-Spaltprodukte im Serum polytraumatisierter Patienten unter Aprotininbehandlung im Vergleich zu einem Kollektiv ohne Aprotininmedikation

F S P S t u f e n ­ A p r o t i n i n - V e r g l e i c h s ­( n g / m i ) s k a l a k o l l e k t i v k o l l e k t i v ( n g / m i )

% %

< 1 0 0 6 6 2 3 1 1 - 3 0 + 1 2 4 3 4 3 1 - 8 0 + 2 3 9 8 1 - 1 2 0 + 3 2 2 8

> 1 2 0 + 4 5 6

H i e r b e i w i r d d e u t l i c h , d a ß d i e Z a h l de r n e g a t i v e n P r o b e n o h n e n a c h w e i s b a r e F S P u n t e r A p r o t i n i n m e d i k a t i o n v o n 2 3 % au f 6 6 % , d . h . au f d a s 3 f a c h e a n g e s t i e g e n w a r . D i e Z a h l de r e i n f a c h - p o s i t i v e n P r o b e n w a r d a g e g e n v o n 3 4 % au f 2 4 % , d i e de r d r e i f a c h - p o s i t i v e n P r o b e n v o n 2 8 % a u f 2 % g e s u n k e n . U n t e r de r g e w ä h l t e n A p r o t i n i n d o s i e r u n g

k a m es a l so z u e ine r d r a s t i s c h e n R e d u z i e r u n g der F S P -B i l d u n g .

C-reaktives Protein

B e i m C R P w a r u n t e r de r A p r o t i n i n m e d i k a t i o n a b de r 8. S t d . n a c h T r a u m a e i n s te i le r A n s t i e g de r M i t t e l w e r t e v o n 1 m g / d l a u f ca . 1 4 m g / d l zu v e r z e i c h n e n . D i e P las ­m a s p i e g e l e r r e i c h t e n e t w a n a c h 3 6 S t d . ihr M a x i m u m u n d s a n k e n b i s z u m 3 . T a g a u f e i n N i v e a u v o n 7 m g / d l a b . D iese r W e r t b l i e b d a n n b i s z u m E n d e de r U n t e r s u c h u n g e r h a l t e n . I m A p r o t i n i n - f r e i e n K o l l e k t i v l a g e n d i e m a x i m a l m e ß b a r e n S p i e g e l n u r be i 7 m g / d l ( A b b . 7 ) .

(%l 100

50-

F Xll l -A F Xll l-S

(x±SEM) FXIII-S *A

FXIII-A *A

1*1 F Xl l l -A (x±SEM) lfJU'

50

|0-£ I I

V r

100

50

FXIII-S (x±SEM)

i» - A

11.5 W 6 KIU/30mjn

1 K) 6 KIU/h

,25 X ) 6 KlU/h

A p r o t i n i n

12 20 I 28 iL CO L6\ 52 6* 176 66 1100 (hl * (dl

noch Unfall

Abb. 6: Plasmaspiegel der Faktor XI II-Untereinheiten A unc S in Patientenkollektiven mit (n = 8; ) und ohne (n - 11;

) Aprotininmedikation. In (a) sind beide Untereinheiten der Therapiegruppe gemeinsam dargestellt; in (b) bzw. (c)sind diese Faktoren getrennt für den Vergleich mit und ohne Inhititor-therapie wiedergegeben. Angegeben sind Mittelwerte und Stan­dardabweichung der Mittelwerte (± SEM). Abszisse: Zeit nach Unfall in Stunden und Tagen; Ordinate: immunologische Kon­zentrationen in % der Norm. Zusätzlich ist das Dosierungssctema für Aprotinin dargestellt (vgl. Abb. 1)

2 4 0 L a b . m e d . 1 1 : 2 4 0 ( 1 9 8 7 )

Diskussion Bis z u m B e g i n n d iese r U n t e r s u c h u n g l a g e n n u r w e n i g e E r k e n n t n i s s e h i n s i c h t l i c h der S p i e g e l l y s o s o m a l e r E n z y m e u n t e r A p r o t i n i n t h e r a p i e v o r : H o r p a c s y u n d S c h n e l l s h a b e n 1 9 7 3 i m P l a s m a u n d 1 9 8 0 i m N i e r e n g e w e b e u .a . s a u r e P h o s p h a t a s e , ß - G l u c o r o n i d a s e u n d A r y l s u l f a t a s e b e i m E n t b l u t u n g s s c h o c k u n t e r T r a s y l o l m e d i k a t i o n g e ­m e s s e n . S i e f a n d e n im V e r g l e i c h zu r K o n t r o l l g r u p p e s i g n i ­f i k a n t n i e d r i g e r e W e r t e ( 1 8 ) . Ü b e r d i e b i she r e i n z i g e B e ­s t i m m u n g e i n e r P r o t e i n a s e u n t e r A p r o t i n i n m e d i k a t i o n b e r i c h t e t e n A r a k i u n d Le fer ( 3 ) . D i e A k t i v i t ä t v o n C a t h e p -s in D i m P l a s m a n a c h e i n e m e x p e r i m e n t e l l e n W e i c h t e i l ­t r a u m a be i K l e i n t i e r e n l i eß a l l e r d i n g s k e i n e B e e i n f l u s s u n g d u r c h e i n e V o r b e h a n d l u n g m i t A p r o t i n i n e r k e n n e n .

Ein v e r g l e i c h b a r e s R e s u l t a t e r h i e l t e n a u c h w i r in unse re r S t u d i e . D i e d u r c h T r a u m a b e d i n g t e F r e i s e t z u n g de r g r a -n u l o z y t ä r e n P r o t e i n a s e Elastase z e i g t e ke ine r l e i U n t e r ­s c h i e d e z w i s c h e n d e m A p r o t i n i n - u n d d e m K o n t r o l l k o l ­l e k t i v . D a P l a s m a - K a l l i k r e i n n a c h n e u e r e n U n t e r s u c h u n ­g e n m ö g l i c h e r w e i s e e i n e n w i c h t i g e n Fak to r be i de r A k t i ­v i e r u n g v o n P M N - G r a n u l o z y t e n u n d de r F r e i s e t z u n g v o n l y s o s o m a l e r E las tase d a r s t e l l t ( 3 8 ) , k ö n n t e a u f g r u n d der v o r l i e g e n d e n E r g e b n i s s e a u f e i n e n u r w e n i g e f f e k t i v e P l a s m a - K a l l i k r e i n h e m m u n g d u r c h d i e i m P l a s m a z i r k u l i e ­r e n d e A p r o t i n i n m e n g e g e s c h l o s s e n w e r d e n .

W i t t e e t a l . ( 3 7 ) u n t e r s u c h t e n 1 9 8 0 d i e W i r k u n g v o n A p r o t i n i n i m s e p t i s c h e n S c h o c k b e i m M e n s c h e n a u f d i e

A p r o t i n i n

T 1'2 20 1 28 34 40 L6\ 52 64 \~76 88 TJOOlhl 1 2 3 4 |d]

noch Unfall

Abb. 7: Plasmaspiegel des C-reaktiven Proteins in Patientenkol­lektiven mit (n = 8; ) und ohne (n = 11; ) Aprotinin­medikation. Angegeben sind Mitte/werte und Standardabwei­chung der Mittelwerte (± SEM). Abszisse: Zeit nach Unfall in Stunden und Tagen; Ordinate: immunologische Konzentration in % der Norm. Zusätzlich ist das Dosierungsschema für Aprotinin dargestellt (vgl. Abb. 1)

S p i e g e l a u s g e w ä h l t e r G e r i n n u n g s p a r a m e t e r u n d d i e B i l ­d u n g v o n F i b r i n / o g e n - S p a l t p r o d u k t e n . D i e A u t o r e n er­r e i c h t e n bei e i n e r D o s i e r u n g v o n 1 0 0 0 0 0 K I E / S t d . n u r e i n e n P l a s m a s p i e g e l v o n ca . 2 0 Kl E / m l . Ein E i n f l u ß d iese r A p r o t i n i n m e d i k a t i o n a u f d i e K o n z e n t r a t i o n de r g e m e s s e ­n e n P l a s m a f a k t o r e n k o n n t e b e i m V e r g l e i c h m i t e i n e m A p r o t i n i n - f r e i e n K o n t r o l l k o l l e k t i v n i c h t ve r i f i z i e r t w e r d e n ( 3 7 ) .

Be i der v o n u n s g e w ä h l t e n I n h i b i t o r d o s i e r u n g e r g a b e n s i ch A p r o t i n i n k o n z e n t r a t i o n e n v o n ü b e r 1 0 0 K I E / m l in d e n e rs ten 6 S t d . s o w i e k o n s t a n t e S p i e g e l v o n 4 0 - 5 0 K I E / m l übe r d i e w e i t e r e I n f u s i o n s p e r i o d e . Ein A p r o t i n i n -d o s i e r u n g s s c h e m a d iese r A r t , be i d e m d i e e rz i e l t en W i r k ­sp iege l e i n w a n d f r e i e r f a ß t w u r d e n , ist b i s l a n g b e i m P o l y ­t r a u m a t i s i e r t e n n o c h n i c h t ( u n d a u c h s o n s t nu r s p o r a ­d i s c h ) a n g e w a n d t w o r d e n . D e s h a l b w a r f ü r u n s a u c h der k l i n i s c h e E i n d r u c k h i n s i c h t l i c h de r V e r t r ä g l i c h k e i t de r a p p l i z i e r t e n A p r o t i n i n m e n g e u n d e v t l . N e b e n w i r k u n g e n v o n g r o ß e r B e d e u t u n g . K l i n i s c h e K o m p l i k a t i o n e n ( z . B . V e r l e g u n g der L u n g e n s t r o m b a h n m i t F i b r i n g e r i n n s e l o d e r N i e r e n v e r s a g e n ) , d i e a u f d i e H o c h d o s i e r u n g d e s P r o -t e i n a s e n h e m m e r s h ä t t e n z u r ü c k g e f ü h r t w e r d e n k ö n n e n , h a b e n w i r abe r n i c h t b e o b a c h t e t . S ie w a r e n a u c h aus f o l g e n d e n t h e o r e t i s c h e n Ü b e r l e g u n g e n n i c h t zu e r w a r ­t e n :

Ein A p r o t i n i n s p i e g e l v o n 4 0 - 5 0 K I E / m l P l a s m a e n t ­s p r i c h t e iner m o l a r e n I n h i b i t o r k o n z e n t r a t i o n v o n ca . 1 j i m o l / l . D i ese K o n z e n t r a t i o n ist g r ö ß e n o r d n u n g s m ä ß i g v e r g l e i c h b a r m i t d e r d e s e n d o g e n e n oc 2- P i a s m i n i n h i b i t o r s , der e i n e n N o r m a l w e r t v o n e b e n f a l l s e t w a 1 ( i m o l / l a u f ­w e i s t . I n d u z i e r t d u r c h e i n e n e n t z ü n d l i c h e n S t i m u l u s k a n n d ie S y n t h e s e d e s oc 2PI in w e n i g e n T a g e n b is a u f d a s 1 ,6 fache der N o r m a n s t e i g e n . De r O r g a n i s m u s ist d e m ­n a c h i m s t a n d e , be i e i n e r s c h w e r e n E n t z ü n d u n g s r e a k t i o n , w i e s ie z . B . d u r c h P o l y t r a u m a a u s g e l ö s t w i r d , e i n e n A n t i p l a s m i n s p i e g e l a u f z u b a u e n , de r i m B e r e i c h de r S u m m e der v o n u n s g e m e s s e n e n P l a s m i n h e m m k a p a z i t ä t w ä h r e n d e ine r k o n t i n u i e r l i c h e n A p r o t i n i n i n f u s i o n v o n 2 5 0 0 0 0 Kl E / S t d . l i e g t . Da a n d e r e r s e i t s a u s d e n B e f u n d e n des A p r o t i n i n - f r e i e n K o n t r o l l k o l l e k t i v s z u n ä c h s t abe r e i n e mass i ve , t r a u m a b e d i n g t e A b n a h m e d e s e n d o g e n e n P las -m i n h e m m p o t e n t i a l s zu e r s e h e n w a r , k a n n d i e rasche Z u ­f u h r des e x o g e n e n I n h i b i t o r s A p r o t i n i n d e n Ve r l us t an e n d o g e n e m P i a s m i n h e m m s t o f f r e c h t z e i t i g a u s g l e i c h e n u n d s o m i t e i n e ü b e r s c h i e ß e n d e P r o t e o l y s e v o n v o r n ­he re in w e i t g e h e n d v e r h i n d e r n ( 1 3 ) . U n t e r de r v o n u n s v e r w e n d e t e n A p r o t i n i n m e d i k a t i o n h a b e n w i r , a b g e s e h e n v o n e iner k u r z z e i t i g e n H o c h d o s i e r u n g zu r U n t e r d r ü c k u n g e iner u n s p e z i f i s c h e n P r o t e o l y s e in der P r i m ä r p h a s e n a c h T r a u m a , a lso l e d i g l i c h f r ü h z e i t i g e i n e n P l a s m i n -i n h i b i t o r s p i e g e l g e s c h a f f e n , w i e er v o m K ö r p e r o h n e h i n n a c h e i n i g e n T a g e n a u f g r u n d de r A k u t p h a s e n r e a k t i o n a u f g e b a u t w o r d e n w ä r e . E r s t a u n l i c h e r w e i s e v e r b l i e b n a c h A b s e t z e n d e r A p r o t i n i n m e d i k a t i o n d i e P l a s m i n ­h e m m k a p a z i t ä t in d e r T h e r a p i e g r u p p e a u f e i n e m d e u t l i c h , h ö h e r e n N i v e a u a ls in de r V e r g l e i c h s g r u p p e . D ieses Ver ­h a l t e n k a n n m ö g l i c h e r w e i s e d u r c h e i n e n g e r i n g e r e n Ver ­b r a u c h an oc 2PI u n t e r de r A p r o t i n i n m e d i k a t i o n e rk lä r t w e r ­d e n , s o d a ß d i e A k u t p h a s e n r e a k t i o n f r ü h e r z u m T r a g e n k o m m e n k o n n t e .

A u s d e n b i she r a n g e f ü h r t e n G r ü n d e n ist es abe r a u c h v e r s t ä n d l i c h , d a ß n u r e i n Tei l de r in d iese r S t u d i e g e m e s ­s e n e n L a b o r u n t e r s u c h u n g e n d e u t l i c h e V e r ä n d e r u n g e n un te r der d u r c h g e f ü h r t e n T h e r a p i e z e i g t e : D i e P l a s m i n o -lyse des F i b r i n o g e n s w u r d e z w a r e r h e b l i c h , abe r k e i n e s ­w e g s v o l l s t ä n d i g u n t e r d r ü c k t . A u c h in v i t r o g e l i n g t es n i c h t , d u r c h d i e in v i v o e r r e i c h t e n m o l a r e n A p r o t i n i n k o n ­z e n t r a t i o n e n d i e P i a s m i n a k t i v i t ä t n a c h A k t i v i e r u n g v o n

Lab.med. 1 1 : 2 4 1 (1987) 241

P l a s m i n o g e n im P l a s m a g ä n z l i c h zu h e m m e n . S ie e n t ­s p r i c h t n o c h 1 0 - 3 0 % d e s P l a s m i n o g e n p o o l s . A u ß e r d e m ist zu b e r ü c k s i c h t i g e n , d a ß d i e l o k a l e F i b r i n o l y s e a m F i ­b r i n g e r i n n s e l n a c h E r k e n n t n i s s e n a n d e r e r A u t o r e n ( 1 7 ) d u r c h d i e v o n u n s in v i v o e r z i e l t en A p r o t i n i n s p i e g e l n o c h w e s e n t l i c h w e n i g e r e f f e k t i v i n h i b i e r t w i r d a ls d i e s y s t e m i ­s c h e P l a s m i n o l y s e . D o c h k o n n t e i m m e r h i n d i e M e n g e de r g e f u n d e n e n F i b r i n s p a l t p r o d u k t e v o n r u n d 7 7 % p o s i t i v e r P r o b e n i m V e r g l e i c h s k o l l e k t i v a u f 3 0 % in d e r T h e r a p i e ­g r u p p e g e s e n k t w e r d e n , w o b e i h ier a u c h n u r n o c h sehr k l e i n e M e n g e n n a c h w e i s b a r w a r e n . D iese r B e f u n d läß t d e n S c h l u ß z u , d a ß F S P n a c h t r a u m a t i s c h e m S c h o c k ü b e r w i e g e n d a u s p l a s m i n i n d u z i e r t e r F i b r i n o l y s e b z w . F i -b r i n o g e n o l y s e s t a m m e n u n d n i c h t a u s d e m s o g e n a n n t e n „ a l t e r n a t i v e p a t h w a y o f f i b r i n o l y s i s " , de r e i n e d i r e k t e E la-s t a s e e i n w i r k u n g v o r a u s s e t z t ( 3 2 ) . Da k l i n i s c h e u n d t i e r ­e x p e r i m e n t e l l e U n t e r s u c h u n g e n b e l e g e n , d a ß F i b r i n / o g e n - S p a l t p r o d u k t e e i n L u n g e n v e r s a g e n a u s l ö s e n k ö n ­n e n ( 4 , 2 5 , 3 3 ) , s o l l t e d i e w e i t g e h e n d e U n t e r d r ü c k u n g der F S P - P r o d u k t i o n d u r c h d i e v o n u n s g e w ä h l t e A p r o t i n i n d o s i e r u n g a ls e i n t h e r a p e u t i s c h e r A n s a t z p u n k t zu r P r o p h y l a x e d iese r s c h w e r e n K o m p l i k a t i o n n a c h P o l y ­t r a u m a a n g e s e h e n w e r d e n . Ev t l . ist de r in m e h r e r e n k l i n i ­s c h e n S t u d i e n b e s c h r i e b e n e p o s i t i v e E f fek t d e r A p r o t i n i n -b e h a n d l u n g ( 2 7 , 3 4 ) a u f d i e Ü b e r l e b e n s r a t e n a c h s c h w e ­r e m T r a u m a p r i m ä r a u f e i n e H e m m u n g ü b e r s c h i e ß e n d e r s y s t e m i s c h e r P l a s m i n o l y s e u n d n i c h t - w i e b i s h e r v e r ­m u t e t - a u f e i n e b r e i t g e f ä c h e r t e , b i s l a n g abe r n i c h t n ä h e r i d e n t i f i z i e r t e P r o t e i n a s e n i n h i b i t i o n z u r ü c k z u f ü h r e n ( 1 0 , 3 5 ) .

Ein E i n f l u ß der A p r o t i n i n m e d i k a t i o n a u f d e n Q u i c k w e r t u n d d ie PTT be i p o l y t r a u m a t i s i e r t e n P a t i e n t e n ist z w a r a u g e n f ä l l i g , de r e rz ie l te E f fek t ist a l l e r d i n g s re l a t i v g e r i n g . D u r c h e i n e o f f e n s i c h t l i c h nu r m ä ß i g e H e m m u n g d e s P l a s m a - K a l l i k r e i n s k o n n t e A p r o t i n i n d i e A k t i v i e r u n g der i n t r i n s i c G e r i n n u n g s k a s k a d e be i d e n g e g e b e n e n K o n z e n ­t r a t i o n s v e r h ä l t n i s s e n z w a r v e r z ö g e r n , j e d o c h s i c h e r l i c h n i c h t w e i t g e h e n d b l o c k i e r e n . D a z u w ä r e n a u s t h e o r e t i ­s c h e r S i c h t P l a s m a s p i e g e l v o n ca . 4 0 0 K I E / m l e r f o r d e r l i c h ( 1 3 , 3 1 ) . A u f g r u n d d iese r Ü b e r l e g u n g e n ist es e i n s i c h t i g , d a ß es be i k e i n e m de r m i t A p r o t i n i n b e h a n d e l t e n P a t i e n ­t e n z u e ine r m a n i f e s t e n B l u t u n g s n e i g u n g i n f o l g e e ine r G e r i n n u n g s h e m m u n g g e k o m m e n ist.

D a f ü r s p r i c h t a u c h , d a ß de r t r a u m a b e d i n g t e V e r b r a u c h v o n P r o t h r o m b i n u n d A n t i t h r o m b i n I I I k a u m b e e i n f l u ß t w u r d e . I n w i e w e i t d i e be i d e n U n t e r e i n h e i t e n A u n d S des F a k t o r s X I I I b e o b a c h t e t e n n i e d r i g e r e n K o n z e n t r a t i o n e n u n t e r de r I n h i b i t o r m e d i k a t i o n a u f e i n e n t a t s ä c h l i c h e n A p r o t i n i n e f f e k t z u r ü c k g e f ü h r t w e r d e n m ü s s e n o d e r n u r e i n e n Z u f a l l s b e f u n d d a r s t e l l e n , k o n n t e b i s h e r n i c h t g e ­k lä r t w e r d e n . O f f e n s i c h t l i c h ist j e d o c h , d a ß d i e e r z i e l t en A p r o t i n i n s p i e g e l d e n d e u t l i c h e n u n d a n d a u e r n d e n Ver ­b r a u c h de r U n t e r e i n h e i t A n i c h t v e r h i n d e r t e n . D i e s s p r i c h t e b e n f a l l s f ü r e i n e p e r m a n e n t e A k t i v i e r u n g de r G e r i n ­n u n g s k a s k a d e t r o t z de r h o c h d o s i e r t e n A p r o t i n i n m e d i k a ­t i o n .

Ein ü b e r r a s c h e n d e s E r g e b n i s z e i g t e de r V e r g l e i c h der S p i e g e l des C - r e a k t i v e n P r o t e i n s in b e i d e n P a t i e n t e n k o l ­l e k t i v e n . U n t e r A p r o t i n i n g a b e s t i e g d a s C R P i m P l a s m a n i c h t nu r s c h n e l l e r a n , es e r r e i c h t e a u c h e i n e i m V e r g l e i c h zu r K o n t r o l l g r u p p e d o p p e l t s o h o h e M a x i m a l k o n z e n t r a ­t i o n . Das C R P w i r d a l l g e m e i n a ls e i n d i e A b w e h r f ä h i g k e i t d e s O r g a n i s m u s v e r b e s s e r n d e r F a k t o r be i e n t z ü n d l i c h e n P rozessen a n g e s e h e n ( 1 5 ) . Ein h ö h e r e r C R P - S p i e g e l k ö n n t e e n t s p r e c h e n d e i n e S t e i g e r u n g de r O p s o n i e r u n g s -k a p a z i t ä t im S i n n e e ine r r a s c h e r e n E l i m i n a t i o n v o n A b ­b a u p r o d u k t e n u n d t o x i s c h e n F a k t o r e n d u r c h d i e P h a g o ­z y t e n b e w i r k e n . Es b l e i b t j e d o c h w e i t e r e n S t u d i e n v o r b e ­

h a l t e n , d e n M e c h a n i s m u s b z w . E i n f l u ß d e s A p r o t i n i n s a u f d e n „ i n f l a m m a t o r y r e s p o n s e " d e s O r g a n i s m u s a u f z u k l ä ­ren . D i e n u n m e h r v o r h a n d e n e M ö g l i c h k e i t , k l i n i s c h er­r e i c h b a r e A p r o t i n i n s p i e g e l k o n t i n u i e r l i c h e r f a s s e n u n d s o m i t a u c h d i e e r w ü n s c h t e n b z w . e r z i e l b a r e n t h e r a p e u t i ­s c h e n E f f e k t e a b s c h ä t z e n z u k ö n n e n , d ü r f t e h i e r z u e i n e n w e s e n t l i c h e n B e i t r a g l e i s t e n .

Schrifttum:

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Bayer AG Wuppertal/Elberfeld, danken wir für die Unterstützung bei der Ausarbeitung und Durchführung der Therapiestudie. Zu Dank verpflichtet sind wir auch Herrn Dr. S. Neumann und Herrn Dr. H. Lang, Biochemische Forschung E. Merck, Darmstadt, für die großzügige Bereitstellung von Testkits zur Bestimmung des E-ohPl-Komplexes. Darüber hinaus gilt unser Dank Frau U. Hof und Frau C. Seidl für hervorragende technische Assistenz.

Anschrift der Verfasser:

Dr. Marianne Jochum Dr. H. Fritz Abt. für Klinische Chemie und Klinische Biochemie in der Chirurgischen Klinik Innenstadt Nußbaumstraße 20 8000 München 2

Danksagung

Die Untersuchungen wurden mit Mitteln der Deutschen For­schungsgemeinschaft im Rahmen des SFB 0207 (LP8 bzw. C1) der Universität München finanziert. Herrn Dr. F. Schumann,

Priv.-Doz. Dr. H. Dittmer Unfallchirurgische Abteilung des S t a d t . Krankenhauses Frankfurt-Höchst Gotenstraße 6 - 8 6230 Frankfurt 80 •

Lab.med. 1 1 : 2 4 3 (1987) 243