Das Spektrum der chronischen Hepatitis

CHRONISCHEHEPATITIS

VIRALHBVHCVHDVHEV

AUTOIMMUN

Typ 1Typ 2Typ 3

PBC METABOLISCHWilson, CESDmetabolisches

Syndrom

TOXISCHMedikamenteETOH

Die HCV Revolution

Nov. 2011

HEPATITIS C

� Diagnose– anti-HCV (2. oder 3.Generation)

– HCV-RNA (falls anti-HCV neg.)

� Therapieentscheidung– HCV-RNA

– Genotypen

– Quantifizierung der HCV-RNA

� Therapieüberwachung– Transaminasen, HCV-RNA

Naturgeschichte der Hepatitis C Virus infektion

0 10 20 30 40 50Jahre

Dekompensation

chronischeHepatitis

Spontanheilung

20-50%

1%/a

3-5%/a

HCC

50-80%

ZirrhoseHCV

1-2%/a

Faktoren die Progression beeinflussen:AlkoholÜbergewichtMännliches GeschlechtAlter

Hadziyannis SJ. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998;10:12-21.

HCV Infection: Extrahepatische Manifestationen

Hematologic• Mixed cryoglobulinemia• Aplastic anemia• Thrombocytopenia• Non-Hodgkin’s β-cell lymphoma

Dermatologic• Porphyria cutanea tarda• Lichen planus• Cutaneous necrotizing

vasculitis

Renal• Glomerulonephritis• Nephrotic syndrome

Endocrine• Anti-thyroid antibodies• Diabetes mellitus

Salivary• Sialadenitis

Ocular• Corneal ulcer• Uveitis

Vascular• Necrotizing vasculitis• Polyarteritis nodosa

Neuromuscular• Weakness/myalgia• Peripheral neuropathy• Arthritis/arthralgia

AutoimmunePhenomena• CREST syndrome

Formen der chronischen Hepatitis C

alle anti HCV+ GPT HCV-RNA

HBsAg anti-HIV

Abgeheilte HC normal neg - -

Carrier??? normal pos - -

Chronische HC normal bis erhöht

pos - -

Koinfektion erhöht pos pos/neg pos/neg

Was braucht man zur Indikationsstellung zur Therapie bei Hepatitis C (laut Hauptverband)

• HCV Viruslast, HCV Genotyp

• Fibrosegrad (Genehmigung nur für F≥2)

• Sonographie der Leber

HISTOLOGISCHE STADIEN (METAVIR)

NO FIBROSIS

F 0PORTAL FIBROSIS

F 1FEW SEPTA

F 2NUMEROUS SEPTA

F 3CIRRHOSIS

F 4

Menghini, Gastroenterology 1958

HISTORISCH !!

Nicht-invasive Fibrosemarker

• FIB-4

• APRI

• FibroTest

• HepaScore

• FibroMeter

• ELF

• Fibroskan

kommerziell, teuer, nicht notwendig}

Fibroskan

APRI und FIB4 zum Fibrose Staging

FIB4Alter (a) x GOT (IU/L)

Thrombo (109/L) x √GPT (IU/L)

Cut off F4 > 3.25

AST to Platelet Ratio Index (APRI)GOT aktuell /GOT oberer Normalwert

Thrombo (109/L)

Cut off F4 > 1

HCV Life Cycle and DAA Targets

Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.

Receptor bindingand endocytosis

Fusion and uncoating

Transportand release

(+) RNA

Translation andpolyprotein processing

RNA replication

Virionassembly

Membranousweb

ER lumen

LD

LDER lumen

LD

NS3/4 protease inhibitors NS5B polymerase inhibitors

Nucleoside/nucleotideNonnucleoside

*Role in HCV life cycle not well defined

NS5A* inhibitors

In Österreich zugelassene DAA zur Therapieder chronischen Hepatitis C

• 12/2013 Sofosbuvir (SOVALDI®)*, dzt. gelbe Box• 5/2014 Simeprevir (OLYSIO®)• 8/2014 Daclatasvir (DAKLINZA®)• 12/2014 Sofosbuvir/Ledipasvir (HARVONI®)• 1/2015 Abbvie Combo ( Paritaprevir/r+Ombitasvir

[VIEKIRAX®]+ Dasabuvir [EXVIERA®])

* Nur in Kombination mit Ribavirin oder anderen DAA

Die HCV RevolutionZulassung IFN/(RBV) freier Therapien in Österreich

• 12/2013 Sofosbuvir (SOVALDI®)*, dzt. gelbe Box

• 5/2014 Simeprevir (OLYSIO®)

• 8/2014 Daclatasvir (DAKLINZA®)

• 12/2014 Sofosbuvir/Ledipasvir (HARVONI®)

• 1/2015 Abbvie Combo (VIEKIRAX®+EXVIERA®)

* Nur in Kombination mit Ribavirin oder anderen DAA

September 2015

Nonnuc NS5B Hemmer PI + NS5A Hemmer

NS5B Hemmer +NS5A Hemmer

Von der Krankenkasse refundierte DAA zurTherapie der chronischen Hepatitis C

Ausnahme: Sovaldi+Daklinza für GT3, Sovaldi+Ribavirin für GT2

GT 1 GT 1, 4 Alle GT

Heilungsraten bei GT1 mit in Österreich zugelassenen Therapien

Nach Afdahl,Kowdley, Zeuzem,Feld,Ferenci,Poordad alle NEJM 2014, Andreone Gastroenterology 2014

mit RBVohne RBV

Sofosbuvir/Ledipasvir/Ribavirin in decompensated cirrhosis and post LTX

Charlton et al, Gastroenterology 2015

Vergleich der zugelassenen Therapien

SOF/LDV Abbvie 3D

Genotyp Pangenotypisch* Genotyp 1 und 4

F0-F3 Ja (8-12 Wochen) Ja (12 Wochen)

Ribavirin notwendig? Bei Nonrespondern Bei GT1a

F4 Child A Ja (12-24 Wochen) Ja (24 Wochen)

F4 Child B/C Ja (12-24 Wochen) Nein!!

Nierenversagen Vorsicht! Ja??

St.p. LTX ja Ja (F0-F2)

PREIS ?? ??

* Schwäche bei Gt 3a

Beide Therapien sehr effektiv mit Anspechraten von 85-100%

UNGEKLÄRTE FRAGEN

• Notwendige Therapiedauer (8-24 Wochen)

• Welcher Patient braucht Ribavirin (ist für Nebenwirkungen verantwortlich

• Was bringt die Therapie

Transplant freies Überleben

F0 - F2 F3 / F4

719 patients treated between 1987 and 2012 162 with cirrhosis at baseline

Mean follow up 7.6 years (1-21.1 years)553 SVR, 166 NR

Rutter et al, APT 2015

Priorität!!!Viele vertragen kein IFN

Warten?PEG/RBV/PI?

Sofosbuvir/Ledipasvir bei dekompensierter Zirrhose

Verbesserung des MELD Score

Flamm et al, AASLD 2014

Wichtige nichtmedikamentöse Interventionen bei Nonrespondern

• Lebensstilmodifikation

• Alkoholabusus - stop

• Marihuana - stop

• Übergewicht/Diabetes– Diät, Bewegung

• Kaffee – mehr trinken!

• HCC Screening

HEPATITIS B

� akute Hepatitis B» anti-HBc IgM,

» Serokonversion HBsAg / anti-HBs

� chronische Hepatitis B» HBsAg, HBeAg, anti-HBe, Transaminasen

– Diagnose:

» 6-monatige Beobachtung

– Therapieentscheidung und -überwachung:

» HBV-DNA quantitativ, Transaminasen

� Impfung ?» anti-HBs

Zirrhose

Naturgeschichte der Hepatitis B Virus Infektion

Jahre

chronischeHepatitis

HCC

<5%

HBV

?

akute Hepatitis

45% ikterisch50% anikterisch<1% fulminant

?

?

HBsAg Elimination

<1%/a

10-15%/a

HBsAg Carrier

Formen der chronischenHepatitis B

alle HBsAg +! GPT HBeAg antiHBe anti-δ

HBsAg Carrier normal neg pos neg

HBeAg+ CHB erhöht pos neg neg

antiHBe+ CHB erhöht neg pos neg

Hep. D erhöht +/- +/- pos

Therapieziele bei chronischer Hepatitis B

HBeAg

Positiv

HBeAg

Negativ

HBeAg neg→ Anti-HBe

Besserung der Histologie

HBV DNA < 105 Normale Transaminasen

HBsAg neg→ Anti-HBs

IFN unbehandelt

kumulative 5 JahresserokonversionsrateHBeAg antiHBe 56.0% 28%HBsAg antiHBs 11.6% 0%

kumulative 5 JahresüberlebensrateHBeAg neg 98% 100%HBeAg pos 78% 38%

Niederau et al, NEJM 1996; 103 IFN-behandelte, 53 unbehandelte Pats.

Rolle der HBeAg Serokonversion bei chronischer Hepatitis B

HCC incidence rate by cohort entry (Taiwan cohort)

1149,5

953,1

314,9

112,3145,2

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

<300 300-<10,000 10,000-

<100,000

100,000-

<1,000,000

>1,000,000

HBV DNA (copies/ml)

Inci

denc

e/10

0,00

0 py

fu

Therapieindikation bei chronischer Hepatitis B

GPTnormal odermax. 2fach erhöht

keine Therapie,beobachten

HBVDNA

< 2000 IU

> 2000 IU LBX

F0-F1

F2-F4

GPT> 2 fache der Norm

Therapie

klinische Hinweise auf Zirrhose

HBV-DNA pos.

HBVDNA

> 2000 IU

< 2000 IU

• Junge Patienten• HBeAg positiv• Keine (dekomp.) Zirrhose• HBV-DNA (<2x105IU/ml)• Hohe ALT (> 2-5 x ULN)• HAI>4• Keine Kontraindikationen• HBV-Genotyp A,B

0

10

20

30

40

50

An=90

Patients

(%)

28%

47%44%

25%

Bn=23

Cn=39

Dn=103

Janssen et al, Lancet 2005

0

10

20

30

40

50

An=90

Patients

(%)

28%

47%44%

25%

Bn=23

Cn=39

Dn=103

Janssen et al, Lancet 2005

PEG-IFN +/- Lamivudin:Loss of HBe-Antigen

Wann Interferon?

Buster et al. Gastroenterology 2009

Therapie der Hepatitis B

1982 Interferon-alpha (IntronA®, Roferon®) HISTORISCH!

Peginterferon-alpha (Pegasys® 180µg)

2004 2006 2008 2010

Entecavir (ETV, Baraclude®, 0.5mg/d)

Adefovir (ADV, Hepsera®, 10mg/d) HISTORISCH!

Tenovofir (TDV, Viread®)

Telbivudin (LdT, Sebivo®)

Verfügbare Substanzen

1998 Lamivudin (LAM, Zeffix®, 100mg/d) HISTORISCH!

NucleosidanalogaNucleotidanalogonInterferon

0

50

HBeAg positive

39

LAM

EASL Treatment Guidelines., J Hep 2009

% P

AT

IEN

TE

N

HBeAg negative

72

ETV

48-52 Wochen: kein “head to head”

NUC´s: HBV DNA < Limit of detection

100

ADV

21

51

90

67

LdT

88

60

74

TDF

91

0

50

HBeAg loss

22

LAM

Hoofnagle et al., Hepatology 2007, EASL Treatment Guidelines., J Hep 2009

% P

AT

IEN

TE

N

HBsAg loss

<1

ETV

48-52 Wochen: kein “head to head”

HBeAg und HBsAg Verlust

100

ADV

24

<1 1.7

22

LdT

<1

2621

TDF

3

30

3

PegIFN

Pegyliertes Interferonalfa

Nucleoside/Nukleotide

Vorteile

Begrenzte (fixe) DauerFehlen von ResistenzenHöhere Raten (≥30%) von HBeAg und HBsAgSerokonversion

Potente antivirale SubstanzenGute VerträglichkeitOrale AnwendungAuch bei Leberzirrhose

Nachteile

Moderater antiviraler EffektSchlechte VerträglichkeitSubcutane AnwendungBei dekompensierterLeberzirrhose kontraindiziert

Unklare TherapiedauerRisiko der ResistenzNiedrigere Raten der HBeAgund HBsAg Serokonversion

Pros & Cons: PEG-IFN vs. NUC´s

Therapie der Hepatitis D

� IFN und Nukleosidanaloga: nur bescheidene Wirkung

� NEUE HOFFNUNG: � Farnesyltransferasehemmer (Koh et al, AASLD 2014)

� Myrcludex (Entry Inhibitor, Urban et al, AASLD 2014)

GT3 GT1

Risikogruppen für GT3 Infektion:Verzehr von rohen SchweinefleischJäger, Tierpfleger, Fleischhauer

Hepatitis E bei Blutspendern

• 225 000 Blutkonserven (SO England) wurden retrospektiv auf HEV RNA untersucht

• 79 Spender waren virämisch (Genotype 3 HEV; Prävalenz: 1/2848

• Die meisten virämischen Spender waren anti-HEV negativ zum Zeitpunkt der Spende

• 62 Konserven wurden verwendet, 18/43 (42%) der nachuntersuchten Empfänger wurden infiziert.

• Bei Immunosupprimierten verzögerte Klärung oder Chronizierung (bei 10).

Hewitt et al, Lancet 2014

Chronische HEV bei Transplantierten

Plischke et al- American Journal of Transplantation 2012; 12: 3128–3133

GT 1 3.WeltÜbertragung:Feco-oral

GT3 EuropaN.AmericaÜbertragung:Schweinefleisch

Zusammenfassung

� Therapie der chronischen Virushepatitis kann Morbidität und Mortalität verhindern

� Risikogruppen gzielt testen

� Impfen!

� Erhöhte Transaminasen (oder der GGTP) sind nicht notwendigerweise Indikatoren einer schwerwiegenden Erkrankung

� Der chronisch Leberkranke bedarf einer kompetenten Dauerbetreuung