Aus der

Klinik für Thorax- und Kardiovaskularchirurgie

des Herz- und Diabetes-Zentrum Nordrhein-Westfalen

- Universitätsklinik-

der Ruhr-Universität Bochum

Direktor: Prof. Dr. med. Jan Gummert

Der Einfluss der Immunsuppression auf die Inzidenz von malignen

Tumoren nach orthotoper Herztransplantation – Ein

Vergleich der mTOR-Inhibitoren Everolimus und Sirolimus

Inaugural- Dissertation

zur

Erlangung des Doktorgrades der Medizin

einer

Hohen Medizinischen Fakultät

der Ruhr-Universität Bochum

vorgelegt von

Assjana Abood

aus Herne

2013

Dekan: Prof. Dr. med. K. Überla

Referent: Prof. Dr. med. Jan Gummert

Korreferent: Privatdozentin Dr. med. Gabriele Schmidt-Heinevetter

Tag der mündlichen Prüfung: 04.12.2014

Für meine zweite Hälfte.

INHALTSVERZEICHNIS

1. Kapitel: Einleitung S.9

1.1. Die Herztransplantation S.10

1.1.1 Geschichtliches S.10

1.1.2 Indikationen, Kontraindikationen und Wartelisten S.11

1.1.3 Orthotope Herztransplantation nach Lower und

Shumway S.14

1.1.4 Situation am Herz- und Diabetes- Zentrum NRW S.15

1.2 Immunsuppression S.16

1.2.1 Immunsystem und Transplantatabstoßung S.16

1.2.2 Immunsuppression nach Herztransplantation S.17

1.3 Tumoren S.26

1.3.1 Molekularbiologische Tumorentstehung und

Bedeutung der mTOR-Kinase S.26

1.3.2 Allgemeine Risikofaktoren S.28

1.3.3 Immunsystem und Tumorgenese nach

Herztransplantation S.29

2. Kapitel: Zielsetzung S.31

3. Kapitel: Methoden S.32

3.1 Follow-Up S.33

3.2 Gruppen S.34

3.3 Datenquellen und Methoden S.35

3.4 Variablen S.37

3.5 Primäre und sekundäre Zielgrößen S.37

3.6 Statistik S.39

4. Kapitel: Ergebnisse S.40

4.1 Epidemiologische Patientendaten S.40

4.2 Primärer Endpunkt: tumorfreies Überleben S.43

4.3 Sekundärer Endpunkt Gesamtüberleben S.46

4.4 Sekundärer Endpunkt infektionsfreies Überleben S.48

5. Kapitel: Diskussion S.51

5.1 Bias S.55

6. Kapitel: Zusammenfassung S.56

Literaturverzeichnis S.58

Danksagung

Lebenslauf

Verzeichnis der Abkürzungen

3-JÜR = Drei-Jahresüberlebensrate

5-JÜR = Fünf-Jahresüberlebensrate

Abdomen-CT = Abdomen-Computertomographie

ACE-Hemmer = Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer

AK = Antikörper

ALG = Anti-Lymphozyten-Globulin

ANOVA = Analysis of Variance

ANV = akutes Nierenversagen

ASS = Acetylsalicylsäure

ATG = Anti-Thymozyten-Globulin

Aza = Azathioprin

Aza-Gruppe = Azathioprin-Gruppe

Aza-Gruppe = Azathioprin-Gruppe

BMI = Body-Mass-Index

BRCA-1 = Breast Cancer 1

BRCA-2 = Breast Cancer 2

Chron. Niereninsuffizienz = chronische Niereninsuffizienz

CM = Kardiomyopathie

CMV = Zytomegalie-Virus

CNI = Calcineurininhibitor

COPD = chronic obstructive pulmonary disease

CRP = C-reaktives Protein

CsA = Cyclosporin

CsA/ EVL-Arm = Cyclosporin/Everolimus-Arm

CsA/ EVL-Gruppe = Cyclosporin/Everolimus-Gruppe

DCM = Dilatative Kardiomyopathie

d. h. = das heißt

DNA = Desoxyribonukleinsäure

EBV = Epstein-Barr-Virus

EC-MPS = Mykophenolat-Natrium

EF = Ejektionsfraktion

EKG = Elektrokardiogramm

EVL = Everolimus

EVL-Gruppe = Everolimus-Gruppe

FK506 = Tacrolimus

FKBP12= FK506- binding protein12

GI- = Gastrointestinal-

GVP = Graftvaskulopathie

h = Stunde(n)

HBV = Hepatitis B-Virus

HCC = Hepatozelluläres Karinom

HCV = Hepatitis C-Virus

HDL = High-density-lipoprotein

HDL- Chol = HDL- Cholesterin

HDZ- NRW = Herz- und Diabetes-Zentrum Nordrhein Westfalen

HER-2/neu = human epidermal growth factor receptor 2

HFSS = Heart failure survival score

HHV8 = Humanes Herpes-Virus 8

HLA = Human Leukocyte Antigen

HNO = Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde

HNOCM = hypertrophisch nichtobstruktive Kardiomyopathie

HNPCC = hereditäres non-polypöses Kolonkarzinom

HOCM = hypertrophisch obstruktive Kardiomyopathie

HPV = Humanes Papilloma-Virus

HSV = Herpes-Simplex-Virus

HTLV-1 = Humanes T-Zell-Leukämie-Virus

HTx = Herztransplantation

HWZ = Halbwertszeit

ICM = Ischämische Kardiomyopathie

IEN = Intraepitheliale Neoplasien

INR = International Normalized Ratio

ISHLT = International Society for Heart and Lung Transplantation

KG= Körpergewicht

KHK = koronare Herkrankheit

LDL = Low-density-lipoprotein

LDL-Chol = LDL- Cholesterin;

LV-Auswurffraktion= linksventrikuläre Auswurffraktion

m = männlich

MD- = Magen-Darm-

MDT = Magen-Darm-Trakt

MHCI = Major Histocompatibility Complex I

MMF = Mykophenolat-Mofetil

mTOR = mammalian Target of Rapamycin

mTORI= mTOR-Inhibitor

n = Anzahl

N = Gesamtanzahl

Neuropsych NW = Neuropsychiatrische Medikamenten-Nebenwirkungen

NFAT = Nukleärer Faktor aktivierter T-Lymphozyten

NI = Niereninsuffizienz

Nieren-Tx = Nierentransplantation

NRW = Nordrhein-Westfalen

NT- pro- BNP = N-Terminals pro-Brain Natriuretic Peptide

NW = Nebenwirkungen

NYHA = New York Heart Association

OP = Operation

p = p-Wert

PI3K = Phosphatidyl-Inositol-3-Kinase

Pred = Prednisolon

p53= Tumorsuppressorgen 53

QRS = QRS-Komplex

Rapa = Rapamycin

RNA = Ribonukleinsäure

SRL = Sirolimus

SRL-Gruppe = Sirolimus-Gruppe

Tac = Tacrolimus

TGL = Triglyzeride

TIA = transitorische ischämische Attacke

TM = Tumor

TNM= TNM-Stadium

TVP = Transplantatvaskulopathie

TVT = tiefe Venenthrombose

Tx = Transplantation

u. a. = unter anderem

V. a. = Verdacht auf

VAD = Ventricular Assist Device

vgl. = vergleiche

VO2max = maximale Sauerstoffaufnahme

w = weiblich

z. B. = zum Beispiel

ZVD = Zentralvenöser Druck

12-Kanal-EKG = 12-Kanal-Elektrokardiogramm

Verzeichnis der Abbildungen

Abbildung 1 S.15

Abbildung 2 S.20

Abbildung 3 S.20

Abbildung 4 S.21

Abbildung 5 S.22

Abbildung 6 S.23

Abbildung 7 S.25

Abbildung 8 S.26

Abbildung 9 S.32

Abbildung 10 S.36

Abbildung 11 S.45

Abbildung 12 S.47

Abbildung 13 S.49

Verzeichnis der Tabellen

Tabelle 1 S.12

Tabelle 2 S.18

Tabelle 3 S.29

Tabelle 4 S.36

Tabelle 5 S.41

Tabelle 6 S.42

Tabelle 7 S.43

Tabelle 8 S.43

Tabelle 9 S.44

Tabelle 10 S.46

Tabelle 11 S.46

Tabelle 12 S.48

Tabelle 13 S.48

Tabelle 14 S.50

9

1. KAPITEL: EINLEITUNG

Leben und Lebensqualität. Die Herztransplantation ist keine gewöhnliche

Operation. Sie ermöglicht das Überleben von Menschen mit terminal

fortgeschrittenen Herzerkrankungen. In der Praxis ist meistens nicht die Operation

an sich die Herausforderung, sondern die umfangreiche und komplexe Betreuung

vor und nach dem Eingriff. Es bedarf einer lebenslangen medikamentösen

Immunsuppression, um das Leben nach Transplantation zu sichern, die

Transplantatfunktion zu erhalten und den Patienten vor einer oftmals nicht

möglichen Retransplantation zu bewahren. Zur Verfügung stehen mittlerweile

viele unterschiedliche Substanzklassen mit verschiedenen Wirkmechanismen. Die

gängige Standardtherapie bestand bislang aus einer Tripeltherapie aus dem

Calcineurin-Inhibitor Cyclosporin, dem Zytostatikum Azathioprin und einem

Glukokortikoid, meist Prednisolon [44].Aufgrund der zum Teil gravierenden

Nebenwirkungen der oben genannten Medikamente, kam es immer mehr zum

Einsatz neuer alternativer Substanzen. Als Alternative der Calcineurininhibitoren

stehen zum Beispiel die wesentlich weniger nephrotoxischen mTOR-Inhibitoren

Everolimus und Sirolimus zur Verfügung [1]. Die Kombinationstherapie mit dem

jeweiligen mTOR-Inhibitor ist aber immer noch nicht als Standardtherapie

etabliert. Nur bei speziellen Indikationsstellungen, d. h. bei Unverträglichkeit von

Cyclosporin, chronisch–progredienter Niereninsuffizienz, Graftvaskulopathie oder

rezidivierender chronischer Abstoßung, kommen sie in Kombination mit dem

Calcineurininhibitor zum Einsatz. Vor Therapiebeginn müssen

Kontraindikationen ausgeschlossen werden. Dazu zählen unter anderem

Fettstoffwechsel- und Wundheilungsstörungen [22, 38, 42, 47]. Nebenwirkungen

aller Immunsuppressiva sind vor allem Infektionen und die Entstehung von

Tumoren. Aufgrund der nicht selten lebensbedrohlichen Gefährdung, die von

Infektionen nach Transplantation ausgehen kann [44], muss bei allen

Immunsuppressiva die Dosis so gering wie möglich gehalten werden. Dennoch

sollte sie so gewählt werden, dass Abstoßungsreaktionen verhindert werden [44].

Das frühe Erkennen und Behandeln von Infektionen stellt unabhängig vom

jeweiligen Immunsuppressivum eine weitere Säule der Therapie nach

Herztransplantation dar. Eine Rolle spielen opportunistische Infektionen im ersten

Jahr nach Transplantation. Neben den akuten Komplikationen der postoperativen

medikamentösen Langzeittherapie sollte sich die Betreuung nach Transplantation

10

auch auf die Prävention und frühzeitige Behandlung von Langzeitkomplikationen

konzentrieren. Hier sind vor allem Transplantatvaskulopathie, Niereninsuffizienz

und maligne Erkrankungen zu nennen [25, 45]. Durch Verbesserung von Outcome

und Prognose nach Herztransplantation innerhalb der letzten Jahrzehnte gewinnen

diese immer mehr an Bedeutung bezüglich der postoperativen Lebensqualität.

Mittlerweile gehören Tumorerkrankungen zu den führenden Todesursachen im

Langzeitverlauf nach Herztransplantation, wobei Herztransplantierte ein erhöhtes

Risiko für Tumoren besitzen [45]. Nachdem mit der Herztransplantation für den

Patienten eine ganz neue Lebensqualität geschaffen wurde, gilt es also mit als

wichtigstes Ziel nach Transplantation, diese Lebensqualität zu erhalten. Hierbei

kommt dem Transplantationserhalt sowie der Verhinderung von

Langzeitkomplikationen die größte Bedeutung zu. Viele experimentelle und

klinische Studien zeigen, dass die mTOR-Inhibitoren Everolimus und Sirolimus

Abstoßungen verhindern und antiproliferative und antikanzerogene Eigenschaften

besitzen [16, 30, 48]. Somit scheinen sie beide Therapieziele nach Transplantation

zu erfüllen. Allerdings stellen sich in diesem Zusammenhang weitere Fragen:

„Wie sieht es innerhalb der Gruppe der mTOR-Inhibitoren hinsichtlich des

antiproliferativen und tumorhemmenden Effekts aus? Welcher der beiden mTOR-

Inhibitoren liefert die besseren Ergebnisse?“.

1.1 Die Herztransplantation

Die orthotope Herztransplantation ist bis heute noch die einzige Möglichkeit, das

Überleben von jenen Menschen zu ermöglichen, deren Herzfunktion irreversibel

zerstört und bei denen jegliche konservativen Therapieversuche gescheitert waren.

Das Ziel der Herztransplantation ist, das Leben des Patienten zu verlängern und

qualitativ zu verbessern. Mit einer Ein-Jahres-Überlebensrate nach

Herztransplantation von 80-85% [5], hat sich die Herztransplantation heutzutage

als eine anerkannte Therapieoption etabliert. In den Jahren 1997 bis 2011 wurden

2814 orthotope Herztransplantationen in Europa durchgeführt [21].

1.1.1 Geschichtliches

Die Anfänge in der Transplantationsmedizin um 1900 nach Christus bildeten

experimentell an Tieren durchgeführte, hauptsächlich heterotope

Transplantationen. Einen wesentlichen Beitrag leisteten Charles C. Guthrie und

11

Alexis Carrel (”The Transplant of veins and organs“ aus dem Jahre 1905) sowie

F.C. Mann in den 30er Jahren. Letzterer zeigte dabei auch erstmals ein

Zusammenhang zwischen Transplantatversagen und Abstoßungsreaktionen. Eine

Schlüsselrolle im weiteren Verlauf nahmen R. Shumway und N. E. Lower ein, als

sie in den 60er Jahren Transplantationen an Hunden durchführten und ihre immer

noch als Standard geltende Operationstechnik (s. u.) entwickelten. Mit der

Einpflanzung eines Schimpansenherzens in einen Menschen wurde zum ersten

Mal ein Herz xenogen transplantiert (E. Hardy, 1964). Das mit Abstand

bedeutendste Ereignis aber war die in Kapstadt von Christiaan Neethling Barnard

durchgeführte erste orthotope Herztransplantation (2.12.1967). 18 Tage nach der

Transplantation verstarb der Patient (Louis Washkanski, 54 Jahre) an einer

Pneumonie. In Deutschland wurden nur ein paar Jahre später die ersten Herzen

orthotop verpflanzt (F. Sebening, im Februar und März 1969 in München) [45].

Einen wichtigen Meilenstein bildete auch die Gründung des

Transplantationsprogrammes der Klinik für Thorax- und Kardiovaskularchirurgie

des Herz- und Diabeteszentrums NRW in Bad Oeynhausen. Es ist eines der heute

größten Transplantationsprogramme der Welt. Seinen Anfang fand es 1989.

Bereits zwei Jahre nach der Gründung wurden dort, mit drei Transplantationen

pro Woche, die meisten Herztransplantationen pro Jahr bundesweit durchgeführt

[45]. Die in den frühen Zeiten der Transplantationsmedizin erfolgten

Herztransplantationen waren nur begrenzt erfolgreich, da man noch nicht in der

Lage war, Infektionen und Abstoßungen erfolgreich einzudämmen [7, 45].

Heutzutage stellen diese beiden Komplikationen immer noch die wichtigsten

limitierenden Faktoren einer erfolgreichen Herztransplantation dar.

1.1.2 Indikationen, Kontraindikationen und Wartelisten

Zu der Planung einer Herztransplantation kommt es in der Regel bei einer

irreversibel fortgeschrittenen Herzerkrankung, die das Überleben des Patienten

bedroht und durch keine andere Therapiestrategie zu beherrschen ist. Die zu

dieser terminalen Herzinsuffizienz führenden Ursachen sind in der Regel die

dilatative und die ischämische Kardiomyopathie, valvuläre und kongenitale

Herzfehler sowie die Retransplantation [44]. Zur Indikationsstellung müssen

gewisse Kriterien erfüllt werden, die durch Belastungstests (Spiroergometrie),

laborchemische Parameter (N-terminales pro-BNP) und Prognose-Scores (siehe

12

Tabelle 1) objektiviert werden. Berücksichtigt werden auch Vorerkrankungen, die

zum Ausschluss einer Transplantationsmöglichkeit führen und somit

Kontraindikationen darstellen können.

Tabelle 1: ”Heart failure survival score“ (HFSS), siehe auch [44]; Zur Bestimmung des

HFSS werden die einzelnen Produkte addiert; Begriffserklärung: LV-Auswurffraktion=

linksventrikuläre Auswurffraktion, QRS= QRS-Komplex im EKG, VO2max= maximale

Sauerstoffaufnahme

________________________________________________________________________

Klinischer Befund Messwert Koeffizient (β) Produkt

________________________________________________________________________

Ischämische Kardiomyopathie --- + 0,6931 0 oder β

Ruhefrequenz Messwert +0,0216 Messwert x β

LV-Auswurffraktion Messwert -0,0464 Messwert x β

Mittlerer Blutdruck Messwert -0,0255 Messwert x β

QRS-Komplex ≥ 120 ms --- +0,6083 0 oder β

VO2max Messwert -0,0546 Messwert x β

Serumnatrium Messwert -0,0470 Messwert x β

________________________________________________________________________

Risiko niedrig: HFSS ≤ 8,1

Risiko mittel: HFSS = 7,2-8,09

Risiko hoch: HFSS < 7,2

________________________________________________________________________

LV, linksventrikuläre Auswurffraktion; VO2max= maximale Sauerstoffaufnahme

Generell gibt es absolute und relative Kontraindikationen. Zu den absoluten

Kontraindikationen gehören: fixierte pulmonale Hypertonie, Infektionen, maligne

Tumorerkrankungen, konsumierende Systemerkrankungen (Nieren- und

Leberinsuffizienz, Diabetes mellitus mit Endorganschäden), Suchterkrankungen

und mangelnde Compliance [7, 44]. Zu den relativen Kontraindikationen gehören:

linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 20%, NYHA Stadium IV, ventrikuläre

Arrhythmien, maximale Sauerstoffaufnahme < 14 ml/kg/min, schwer

beherrschbare Erkrankungen mit akuter Behandlungsbedürftigkeit und starker

Einschränkung des Allgemeinzustandes, z. B. Lungenembolie, schwer

einstellbarer Diabetes mellitus ohne Endorganschäden oder fortgeschrittene

Osteoporose [44]. Ist ein Patient, trotz der Menge an Ausschlusskriterien für eine

13

Transplantation geeignet, müssen weitere Schritte eingeleitet werden, bevor es zur

Operation kommen kann. Um eine Herztransplantation durchführen zu können,

müssen die geeigneten Patienten durch das Transplantationszentrum an die

Transplantations-Stiftung Eurotransplant in Leiden gemeldet werden.

Eurotransplant organisiert die Vermittlung, Vergabe und den Transport von

Spenderorganen in den Ländern Deutschland, Österreich, den Niederlanden,

Belgien, Luxemburg, Kroatien und Slowenien. Da es mehr benötigte als

gespendete Herzen gibt [21, 44], werden die gemeldeten Patienten auf eine

Warteliste gesetzt. Sie werden nach Dringlichkeit der Durchführung einer

Herztransplantation eingestuft in ”high urgency“, ”urgent“, ”transplantable“ und

”not transplantable“. Absolute Dringlichkeit besteht bei intensivpflichtigen

Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz oder Patienten mit

lebensbedrohlichen, therapierefraktären Arrhythmien [5]. In die Gruppe ”not

transplantable“ fallen Patienten, die keine ausreichende Compliance besitzen oder

sich in einer zu schlechten bzw. zu guten Verfassung befinden, wie es nach

Einbringung eines mechanischen Unterstützungssystems der Fall sein kann.

Gelistete Patienten werden in den behandelnden Transplantationszentren in

regelmäßigen Abständen, wie z. B. am HDZ-NRW alle drei Monate, hinsichtlich

Herzfunktion und Allgemeinzustand neu evaluiert. Je nach Verfassung werden sie

höher oder niedriger gestuft werden, behalten die vorherige

Dringlichkeitseinstufung oder bei werden bei verbessertem Gesundheitszustand

gänzlich von der Warteliste entfernt. Als ”urgent“ eingestufte Patienten warten in

der Regel ein paar Monate auf eine Herztransplantation, während bei ”high

urgent“ Patienten im Idealfall nur wenige Tage bis zur Transplantation vergehen.

Bei Patienten der Einstufung ”transplantable“ ist die Durchführung der

Transplantation elektiv und die Wartezeiten können mehr als ein Jahr betragen.

Die Zuordnung eines potenziellem Organspenders zu einem passenden

Organempfänger in Leiden richtet sich nach Wartenzeit, Dringlichkeit der

Transplantation und der HLA- und AB0-Übereinstimmung von Spenderorgan und

Empfängerorganismus. Der Jahresreport der Eurotransplant-Stiftung aus dem Jahr

2011 zeigt, dass im Jahr 2011 2200 potentielle Organspender gemeldet wurden.

592 Herzen wurden gespendet, von denen 553 in einer Herztransplantation, 14 in

einer Herz-Lungen-Transplantation, 22 in einer Herz-Nieren-Transplantation und

drei in einer Herz-Leber-Transplantation verpflanzt wurden. Auf der Warteliste

14

für eine Herztransplantation befanden sich mehr als das Doppelte an

durchgeführten Transplantationen. Es konnte ein Anstieg von 5% im Vergleich

zum Vorjahr verzeichnet werden. Die Hälfte der transplantierten Patienten

(n=295) wartete bis zu fünf Monate auf eine Transplantation. Davon war die

Hälfte zwischen 16 und 55 Jahren alt und 10% in der Dringlichkeitsstufe ”high

urgency“ [21]. Der Eurotransplant-Bericht zeigt, wie groß die Differenz zwischen

Verfügbarkeit und Bedarf an Spenderherzen ist. Viele Patienten in schlechtem

Verfassungszustand haben, aufgrund dieses Ungleichgewichts, geringe

Aussichten auf eine baldige Herztransplantation. Um ihr Überleben zu sichern,

wird diesen Patienten oft ein mechanisches Unterstützungssystem, wie z. B. ein

”ventricular assist device“ (VAD), zur Überbrückung der Zeit bis zur

Transplantation eingepflanzt. Dies kann allerdings zur Folge haben, dass sich ihr

Verfassungszustand so verbessert, dass sich die dringende Indikation zur

Herztransplantation relativiert und VAD-Patienten in der Dringlichkeitsstufe

niedriger gestuft werden. Die Koordination und Durchführung von einer

Herztransplantation ist also, trotz großer Fortschritte, unter anderem durch

Verbesserung der Operationstechniken, immer noch ein komplexes Problem,

aggraviert durch den immer größer werdenden Mangel an Spenderorganen.

1.1.3 Orthotope Herztransplantation nach Lower und Shumway

Der entscheidende Schritt in ein neues Leben mit neuer Lebensqualität ist für den

herzinsuffizienten Patienten die Implantation eines gesunden Spenderherzens. Ist

es nach Indikationsstellung und Listung bei Eurotransplant zur Auffindung eines

geeigneten Spenders gekommen, wird das Spenderherz in Größe, Form und

Funktion auf Transplantationsfähigkeit überprüft, explantiert und nach möglichst

kurzer Konservierungszeit in den Empfängerorganismus implantiert. Ein Herz

kann generell heterotop oder orthotop implantiert werden. Für eine heterotope

Herztransplantation, bei der das Empfängerherz in situ belassen wird, ist die

einzige Indikation heute nur noch die pulmonale Hypertonie [7]. In allen anderen

Fällen wird das Spenderherz anstelle des Empfängerherzens implantiert

(orthotope Herztransplantation). Die Transplantation an sich kann recht rasch

erfolgen. Insgesamt werden vier große Anastomosen gesetzt. Das gängigste

Transplantationsverfahren ist dabei die Operationsmethode nach Lower und

Shumway (Abbildung 1). Hierbei werden die Vorhofhinterwände des Empfängers

15

belassen und mit den Vorhöfen des Spenderherzens in fortlaufender Nahttechnik

anastomosiert. Die Operation erfolgt unter Einsatz der Herz-Lungen-Maschine.

Nach medianer Sternotomie, Präparation des Operationssitus und

Perikarderöffnung werden Aorta ascendens, Vena cava superior und Vena cava

inferior, um die Herz-Lungen-Maschine einsetzen zu können, abgeklemmt und

kanüliert. Im Rahmen der Exzision werden Aorta ascendens und Pulmonalarterie

distal der Segelklappen durchtrennt und die Vorhöfe so explantiert, dass dessen

Hinterwände im Operationssitus belassen werden. Bei der Implantation des

Spenderherzens werden die Spenderherz-Vorhöfe mit den belassenen

Vorhofhinterwänden anastomosiert, wobei mit dem linken Vorhof auf

Herzohrebene begonnen wird. Die weiteren zwei Anastomosen bilden die

Anastomose des Pulmonalarterienstumpfes mit der Empfänger-Pulmonalarterie

sowie die Anastomose des Aortenstumpfes mit dem Empfänger-Aortenbogen.

Nach Dekanülierung und Eröffnung der abgeklemmten Gefäßabschnitte, erfolgt

die Reperfusion der belassenen Stümpfe und folglich die Durchströmung des neu

implantieren Herzens mit dem Blut des Empfängerkreislaufes [5, 7, 44].

Abbildung 1: Operations-Situs bei der Operations-Methode nach Lower und Shumway,

vgl. [36]

1.1.4 Situation am Herz- und Diabetes-Zentrum NRW

Das Herz- und Diabetes-Zentrum in Nordrhein-Westfalen ist eines von 24

Transplantationszentren in Deutschland, die am Herztransplantationsprogramm

der Eurotransplant-Stiftung in Leiden teilnehmen. Damit ist es eine der zentralen

Anlaufstellen für Patienten mit terminal fortgeschrittenen Herzerkrankungen und

eines der größten Transplantationsprogramme weltweit. Von der Gründung des

16

Programmes im Jahre 1989 bis zum Jahr 2000 wurden an die 1100

Herztransplantationen durchgeführt [45].

1.2 Immunsuppression

1.2.1 Immunsystem und Transplantatabstoßung

Nachdem das Spenderherz erfolgreich an den Kreislauf des Empfängers

angeschlossen wurde, ist die erste Hürde zur erfolgreichen Transplantatfunktion

genommen. Das Immunsystem des Empfängers stellt die zweite Hürde dar.

Aufgrund der Oberflächenantigene des Spenderherzens, wobei die größte Rolle

HLA-Antigene spielen, wird es vom Immunsystem des Empfängers als fremd

erkannt. Folge ist eine humorale und zelluläre Abwehrreaktion

(Hypersensitivitätsreaktion) die über kurz oder lang zur Transplantatabstoßung

führt. Unterschieden werden können drei Typen von Abstoßungsreaktion: die

hyperakute, die akute und die chronische Abstoßungsreaktion. Bei der

hyperakuten Abstoßungsreaktion kommt es ohne vorher notwendige

Sensibilisierung des Immunsystems zur Abstoßungsreaktion. Der Grund dafür

kann in vorrausgegangen Transfusionen oder Transplantationen liegen, die dazu

führen, dass im Blut des Empfängers schon Antikörper gegen

Oberflächenantigene (HLA-Antigene) des Transplantats vorliegen. Nach

Anschluss des Spenderherzens an den Empfängerkreislauf kommt es innerhalb

von Stunden aufgrund dieser vorliegenden Antikörper durch

Komplementaktivierung und Mikrothromben-Bildung zur irreversiblen

Abstoßung des Transplantats (Hypersensitivitätsreaktion vom Typ II). Die akute

Abstoßung kann Tage oder Wochen nach Kreislaufanschluss entstehen und beruht

auf einer initialen Typ IV-Hypersensitivitätsreaktion sowie einer im Verlauf

zusätzlich ablaufenden Typ II-Hypersensitivitätsreaktion. Eine große Rolle hierbei

spielt die zelluläre Abwehrreaktion durch zytotoxische T-Lymphozyten. Es

kommt zu einer lymphozytären Entzündungsreaktion sowie zu einer vaskulären

Entzündungsreaktion mit Vaskulitis (Transplantatvaskulopathie) und Bildung von

Mikrothromben (siehe hyperakute Abstoßung). Die akute Abstoßung macht den

Hauptteil der Abstoßungsreaktionen nach Herztransplantation aus. Einen

schleichenden Verlauf über Jahre hinweg nimmt die chronische

Abstoßungsreaktion. Sie beruht auf einer chronischen Entzündungsreaktion, an

der zelluläre als auch humorale Abwehrreaktionen und mehrere Typen der

17

Hypersensitivitätsreaktion beteiligt sind (Typ II, III und IV). Es kommt unter

anderem zur Ausbildung von Immunkomplexen, die sich in den Gefäßen des

Transplantats ablagern und dort über eine Entzündungsreaktion zum langsamen

Verschluss der Gefäße führen (Transplantatvaskulopathie). Die Gefahr besteht

darin, dass dieser chronische Prozess oftmals nicht erkannt wird, sich auch der

Diagnostik entziehen kann (bei diffuser Sklerose der Transplantatgefäße) und

wirksame Therapien fehlen [2, 43].

1.2.2 Immunsuppression nach Herztransplantation

Immunsuppressiva sollen sowohl akute als auch chronische

Abstoßungsreaktionen verhindern und so das Überleben des Transplantats und

somit des Transplantatempfängers sichern. Durch die hohe und individuell

unterschiedliche Variabilität und Anzahl von Antigenen, kann das Immunsystem

im Rahmen einer postoperativen Immunsuppression nur relativ unspezifisch

gehemmt werden. Dadurch kommt es zu einer allgemeinen Schwächung des

Immunsystems. Immunsuppressiva werden demnach so dosiert, dass eine

adäquate Wirkung erreicht wird, ohne dass das Immunsystem allzu stark

geschwächt wird. In der Therapie nach Herztransplantation werden

unterschiedliche Therapieregime eingesetzt: In der akuten, postoperativen Phase

wird eine Initialtherapie (Induktionstherapie) mit bestimmten Immunsuppressiva

eingeleitet (s. u.). Nach dieser Initialphase erfolgt eine Erhaltungstherapie, bei der

unterschiedliche Substanzen zum Einsatz kommen können. Meist handelt es sich

aber um eine Tripeltherapie. Generell wird versucht, in der Langzeittherapie auf

Glukokortikoide zu verzichten, sodass sie bis zu einem Jahr postoperativ gegeben

werden und dann nach Möglichkeit ausgeschlichen werden. Im Laufe der Zeit

wurden immer mehr Medikamente mit immunsuppressiver Wirkung entdeckt,

wodurch es möglich war, eine immer selektivere Hemmung des Immunsystems

erreichen: von den zytotoxischen, unspezifisch hemmenden Zytostatika

Cyclophosphamid, Methotrexat und Azathioprin über die selektiveren IL-2-

Synthese-Hemmer Prednisolon und Calcineurininhibitoren bis hin zu den

hochselektiven Anti-IL-2-Rezeptor-AK Basiliximab und Daclizumab [43]. Die

Wirkung ließ sich verbessern, z. B. bei Umstellung der Therapie von Azathioprin

auf Mykophenolat. Gleichzeitig konnten Nebenwirkungen verringert werden,

beispielsweise durch Anwendung von mTOR-Inhibitoren bei Cyclosporin-

18

induzierter Niereninsuffizienz. Auch die individuelle Anpassung an Patienten mit

verschiedenen Prädispositionen ist möglich, u. a. durch den Verzicht auf

Antikörper-Gabe bei Patienten mit Malignomen oder akuten Infektionen, mTOR-

Inhibitor-Gabe bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Tumoren oder bei

niereninsuffizienten Patienten. Einen Überblick über die wichtigsten

Immunsuppressiva ist in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2: Übersicht über die Angriffspunkte der verschiedenen Immunsuppressiva,

siehe auch [43]

________________________________________________________________________

Medikament Wirkmechanismus Dosis

________________________________________________________________________

Prednisolon IL-2-Synthese-Hemmer 0,3-1 mg/kg KG/Tag

Ciclosporin IL-2-Synthese-Hemmer 4-8 mg/kg KG/Tag

Tacrolimus IL-2-Synthese-Hemmer 0,1-0,3 mg/kg KG/Tag

Pimecrolimus IL-2-Synthese-Hemmer lokale Anwendung

Cyclophosphamid alkylierendes Zytostatikum 2-12 mg/kg KG/Tag

Azathioprin interferiender DNA-Synthese-Hemmer 1,5-3 mg/kg KG/Tag

Methotrexat Dihydrofolat-Reduktase-Hemmer 0,1 mg/kg KG/Tag

MMF Inosinmonophosphat-Dehydrogenase-Hemmer 20-40mg/kg KG/Tag

Sirolimus mTOR-Inhibitor 2 mg/Tag

Everolimus mTOR-Inhibitor 1,5 mg/Tag

Muromonab CD3 monoklonaler AK 5 mg/Tag

Daclizumab monoklonaler AK 1 mg/kg KG/Tag

________________________________________________________________________

KG, Körpergewicht; MMF, Mycophenolat-Mofetil

Induktionstherapie mit polyklonalen und monoklonalen Antikörpern

Direkt nach Transplantation ist die Gefahr der Abstoßung am größten. Um eine

effiziente Unterdrückung des Immunsystems zu erreichen, werden in dieser Phase

zur Induktionstherapie monoklonale (Muromonab, Basiliximab, Daclizumab) und

polyklonale Antikörper (Antilymphozytenglobulin und Antithymozytenglobulin)

eingesetzt. Die Induktionstherapie beschränkt sich nur auf einen begrenzten

Zeitraum und ist nicht zur Langzeittherapie nach Herztransplantation geeignet.

ALG und ATG sind polyklonale Antikörper, die aus unterschiedlichen Seren

gewonnen werden (ALG aus Pferde- und ATG aus Kaninchenseren). Sie richten

19

sich unspezifisch gegen Antigene von humanen Leukozyten und kommen zum

Einsatz, wenn eine akute Abstoßungsreaktion nicht auf Glukokortikoide anspricht

[28, 43, 44]. Die polyklonalen AK werden solange gegeben, bis keine peripheren

Lymphozyten mehr nachweisbar sind. Zu den Nebenwirkungen zählen vor allem

allergische Reaktionen mit Lympho- und Thrombozytopenie sowie

Glomerulonephritis mit nachfolgendem akutem Nierenversagen. Muromonab ist

ein biotechnologisch hergestellter monoklonaler Maus-AK, der sich gegen das

Oberflächenmolekül CD3 des Antigenrezeptors von T-Lymphozyten richtet.

Analog zu den polyklonalen AK wird Muromonab bei akuten, steroidresistenen

Abstoßungsreaktionen nach Herztransplantation sowie nach Leber-

Transplantation eingesetzt. Die Anwendung birgt ein erhöhtes Risiko für maligne

Lymphome. Basiliximab und Daclizumab sind monoklonale Mensch-Maus-AK

gegen das CD25-Antigen des IL-2-Rezeptors von aktivierten T-Lymphozyten.

Beim Einsatz in der Herztransplantation werden sie schon einen Tag vor

Transplantation verabreicht. Poly- und monoklonale Antikörper können im

Empfängerorganismus zu allergischen Reaktionen bis zum anaphylaktischen

Schock und zur Bildung von Antikörpern führen. Der Organismus wird gegen die

eingesetzten Substanzen sensibilisiert, mit der Gefahr einer allergischen Reaktion

bei weiteren Gaben [28, 44].

Erhaltungstherapie

Nach der initialen Induktionstherapie, kommt es in der lebenslangen

Erhaltungstherapie zur Kombination von verschiedenen Immunsuppressiva-

Substanzklassen. Dies führt zu einem synergistischen Effekt und verringert

gleichzeitig durch niedrigere Dosierungen der Einzelsubstanzen die

Nebenwirkungen. Von den Anfängen der Herztransplantation bis zum heutigen

Stand hat sich das Therapieregime stark verändert. Im Gegensatz zu der damals

durchgeführten Standard-Tripel-Therapie aus Cyclosporin, Azathioprin und

Prednisolon, gibt es heute durch die Entwicklung von Immunsuppressiva neuerer

Generationen eine breite Streuung der Kombinationsmöglichkeiten von

immunsuppressiven Medikamenten [44].

20

Azathioprin

Azathioprin (Abbildung 2) ist eines der ersten bei Transplantationen eingesetzten

Immunsuppressiva, in seiner Wirkform ein Zytostatikum und wird im Körper in

seine aktive Form 6-Mercaptopurin umgewandelt. Dieses wirkt zytotoxisch auf T-

und B-Lymphozyten und hat eine relativ unspezifische Wirkung [43, 28]. Neben

einer Myelosuppression und gastrointestinalen Nebenwirkungen erhöht es auch

das Risiko für Tumoren [41].

Abbildung 2: Strukturformel von Azathioprin

Mykophenolat

Mykophenolat-Natrium und Mykophenolat-Mophetil (Abbildung 3) sind Purin-

Synthese-Hemmer und zeigen im Verleich zu Azathioprin weniger

Nebenwirkungen und eine bessere Wirksamkeit in Bezug auf

Abstoßungsreaktionen und in der Verlangsamung des Auftretens einer

Transplantatvaskulopathie [17, 27, 29]. Auch Mykophenolat ist ein Prodrug

(Morpholinoethyester der Mykophenolsäure) und führt zu einer Hemmung der

Bildung von antigenspezifischen Antikörpern sowie einer selektiven Hemmung

der DNA-Synthese von Lymphozyten [28, 43, 44]. Wie alle Immunsuppressiva

begünstigt es die Entstehung von opportunistischen Infektionen. Es hat keine

nephrotoxische Wirkung [28, 43].

Abbildung 3: Strukturformeln von Mykophenolat-Natrium (EC-MPS) und

Mykophenolat-Mophetil (MMF)

21

Calcineurin-Inhibitoren: Cyclosporin und Tacrolimus

Cyclosporin (Abbildung 4) gehörte zur früheren Standard-Tripeltherapie,

bestehend aus Cyclosporin, Azathioprin und Prednisolon [44]. Cyclosporin ist ein

Calcineurininhibitor (IL-2-Synthese-Hemmer), der aus dem Pilz Tolypocladium

inflatum gams gewonnen wurde und selektiv die zelluläre Immunreaktion hemmt.

In der Zelle bindet Cyclosporin an das Immunophilin Cyclophilin, wodurch

Calcineurin gehemmt wird. Dadurch kommt es zu einer Blockade des über den

Transkriptionsfaktors NFAT laufenden Signalwegs. Letztendlich wird die

Zytokin-Synthese und somit die T-Zell-Aktivierung gehemmt. Durch

Metabolisierung über das Cytochrom P450-System kommt es zu einer

Interaktionen mit vielen anderen Medikamenten, die die Wirkung von

Cyclosporin verstärken (Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Amphotercin B,

orale Kontrazeptiva, Calciumantagonisten) oder abschwächen (Phenytoin,

Carbamacepin, Barbiturate) können. Cyclosporin hat nur eine geringe

therapeutische Breite, weshalb die Talblutspiegel regelmäßig kontrolliert werden

sollten [28, 43]. Zu den Nebenwirkungen zählen vor allem eine später

dosisabhängige, irreversible Nephrotoxizität, Neurotoxizität, Hepatotoxizität,

Hyperkaliämie, Infektionen, Gingivahyperplasie und gastrointestinale

Nebenwirkungen. Cyclosporin wirkt nicht myelosuppressiv. Zu

Langzeitnebenwirkungen bei Organ-Transplantation zählen Hypertonie,

Hyperurikämie, Hyperlipidämie, Adipositas, Diabetes mellitus und maligne

Lymphome [28, 40, 43]. Cyclosporin ist außerdem Angiogenese-fördernd [33].

Abbldung 4: Strukturformel von CsA

22

Tacrolimus (Abbildung 5) ist ebenfalls ein Calcineurininhibitor (IL-2-Synthese-

Hemmer), der aus dem Hefepilz Streptomyces tsukubaensis gewonnen wird. Im

Gegensatz zu Cyclosporin bindet Tacrolimus an den Rezeptor FKBP-12, führt

aber ebenfalls zu einer Hemmung von Calcineurin. Metabolisiert wird Tacrolimus

wie Cyclosporin über das Cytochrom P450-System und es sollte ebenfalls eine

Talblutspiegelkontrolle erfolgen. Tacrolimus wirkt neurotoxisch und

nephrotoxisch und hat dieselben Langzeitnebenwirkungen wie Cyclosporin. Im

Vergleich zu Cyclosporin wirkt es stärker immunsuppressiv [28, 43, 44].

Abbildung 5: Strukturformel von Tacrolimus

Prednisolon

Methylprednisolon (Abbildung 6), ein Glukokortikoid, ist Bestandteil der

Initialtherapie im ersten Jahr nach Herztransplantation am HDZ-NRW. Seine

immunsuppressive Wirkung entfaltet es über die zytosolische Rezeptoren

(”glcocorticoid response elements“) und führt zu einer Unterdrückung der

zellulären und bei hohen Dosen auch der humorale Immunantwort. Im peripheren

Blut kommt es folglich zu einer Lymphopenie. Über die immunsuppressive

Wirkung hinaus haben Glukokortikoide antiphlogistische Wirkung und

beeinflussen das hämatologische System, wodurch es nicht selten zu einer

Lymphopenie, Erythrozytose und Thrombozytose kommt. Systemische

Wirkungen sind außerdem eine Steigerung der Glukoneogenese, der Lipolyse und

eine Hemmung der Osteoblasten. Glukokortikoide weisen eine hohe Zahl an

Nebenwirkungen auf, die dosisabhängig sind (u. a. Ulzera, Diabetes mellitus,

Osteoporose, Infektionen, Hypertonie, Katarakt, Muskelatrophie). Aufgrund

dieser zahlreichen Nebenwirkungen, versucht man eine Langzeittherapie mit

Glukokotikoiden zu vermeiden [9, 23, 32]. Sollte dies nicht möglich sein wird für

Prednisolon eine Dosis angestrebt, die sich unter der Cushing- Schwelle (<7,5

23

mg/d) befindet [28, 43, 44].

Abbildung 6: Strukturformel von Methylprednisolon

mTOR-Inhibitoren

Everolimus und Sirolimus sind die beiden mTOR-Inhibitoren, die in der

Erhaltungstherapie nach Herztransplantation angewendet werden. Sie stellen eine

besondere Gruppe von Immunsuppressiva dar. Im Gegensatz zu anderen

Immunsuppressiva, wie Azathioprin oder Calcineurininhibitoren, die das Risiko

für Tumoren sogar erhöhen [33], zeigen sie antiproliferative und antikanzerogene

Effekte [30]. Die Ursache dafür liegt in ihrem Wirkmechanismus. Die mTOR-

Kinase (”mammalian Target of Rapamycin“-Kinase) spielt eine wichtige Rolle

bei der Regulation von Zellwachstum und -proliferation. Da sie auch in Zellen des

Immunsystems vorkommt, eignet sie sich als Ansatzpunkt für immunsuppressive

Medikamente nach Organtransplantationen. Bei Dysregulation des mTOR-

Kinase-Signalwegs kommt es zum Auftreten sowohl von soliden als auch von

hämatologischen Tumoren. Die Hemmung der mTOR-Kinase in dysregulierten

Zellen bietet also einen Angriffspunkt zur Bekämpfung von Tumoren und

Tumorwachstum. Rapamycin und seine Derivate Everolimus, Temsirolimus und

Deforolimus vereinen durch Hemmung der mTOR-Kinase antiproliferative und

immunsuppressive Wirkung und sind somit geeignete Medikamente zur

Langzeitbehandlung nach Herztransplantation, da eine Langzeitkomplikation nach

Herztransplantation die Entstehung von Tumoren darstellt [26]. Die

immunsuppressive Wirkung der mTOR-Inhibitoren entfaltet sich über die Bildung

eines Komplexes mit dem FKBP-12 (Abbildung 7), was zur Inhibition von mTOR

führt. Dadurch kommt es zu einer Hemmung der Aktivierung der S6-Kinase.

Letztendlich kommt es zu einer Hemmung der IL-2-bedingten T-Zell-Aktivierung

und -proliferation. Da sie überdies den Apoptose- induzierenden Phosphatidyl-

Inositol-3-Kinase-Signaltransduktionsweg hemmen, weisen mTOR-Inhibitoren

24

antiproliferative Eigenschaften auf. Sirolimus, isoliert aus dem Pilz Streptomyces

hygrosccopicus, wirkt antiproliferativ, tumorwachstumshemmend und anti-

angiogenetisch [30]. Everolimus ist ein Derivat des Rapamycin [28]. Genauso wie

Calcineurininhibitoren werden die mTOR-Inhibitoren über Cytochrom P450 in

der Leber metabolisiert. Da Everolimus und Sirolimus erst in einem höheren

Spiegelbereich nephrotoxisch sind (ab ca. 3mg/d), können sie bei transplantierten

Patienten mit insuffizienter Nierenfunktion eingesetzt werden. Nebenwirkungen

sind Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Wundheilungsstörungen,

Angioödeme der Zunge sowie gastrointestinale Beschwerden [4, 22, 24, 38, 43,

47]. Von den anderen Immunsuppressiva-Klassen unterscheiden sich Everolimus

und Sirolimus in ihren antikanzerogenen Eigenschaften [16] und geringerem

Nebenwirkungsprofil. Es konnte beispielsweise gezeigt werden, dass Everolimus

in Kombination mit Dosis-reduziertem Cyclosporin zu einer

Nierenfunktionsverbesserung führt [1]. In Kombination mit Azathioprin kann

Everolimus die Progression einer Transplantatvaskulopathie verlangsamen [1].

Überdies zeigt Everolimus eine niedrigere Transplantatvaskulopathie-Rate als

Mycophenolat-Mophetil nach Herztransplantation [13]. Auch Sirolimus scheint

hemmende Effekte auf Langzeitkomplikationen nach Herztransplantation

auzuweisen. Im Vergleich zu Calcineurininhibitoren zeigt sich unter Sirolimus

auch eine langsamere Transplantatvaskulopathie-Entstehung [48]. Durch die

Therapie mit Sirolimus konnte eine längere Rezidiv-freie Überlebenszeit bei

Plattenepithel-Karzinomen nach Herztransplantation im Vergleich zu Cyclosporin

verzeichnet werden [20]. In Kongruenz dazu konnte für Sirolimus ein geringeres

Risiko für die Entstehung von Tumoren nach Nierentransplantation, im Vergleich

zu einer Calcineurininhibitor-basierten Therapie, festgestellt werden [12, 35].

Beide mTOR-Inhibitoren sind im Vergleich zu Calcineurininhibitoren in

adäquater Dosierung weder nephro- noch neurotoxisch. Der Anwendungsbereiche

der mTOR-Inhibitoren liegt jedoch nicht nur auf dem Gebiet der

Transplantationsmedizin. Ein weiteres wichtiges Einsatzgebiet stellt die

Gefäßchirurgie dar: Als Beschichtung in ”Drug-eluting-stents“ konnten

zahlreiche Studien den hemmenden Effekt der mTOR-Inhibitoren auf den

Artheriosklerose-Fortschritt belegen [34]. In der Onkologie könnten mTOR-

Inhibitoren ebenfalls zukünftig Verwendung finden: In der Therapie des

hormonrezeptorpositiven Mamma-Karzinoms scheint Everolimus in Kombination

25

mit Aromatase-Hemmern die rezidivfreie Überlebenszeit zu verlängern [6]. Es

konnte überdies eine Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit beim

VEGF-Tyrosinkinase-Rezeptor-Inhibitor-intolerantem metastasierten Nierenzell-

karzinom verzeichnet werden [10]. In der Therapie des hepatozellulären

Karzinoms nach Lebertransplantation als auch in der Therapie des

hepatozellulären Karzinoms im Allgemeinen, wirkt sich Everolimus ebenfalls

günstig aus [39]. Untereinander unterscheiden sich die beiden mTOR-Inhibitoren

in ihrem Aufbau (siehe Abbildung 8) und in ihrer Pharmakokinetik. Sirolimus ist

mit einer HWZ von 62 h länger wirksam als Everolimus (HWZ von 31,5 h) [43].

Bislang konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden mTOR-

Inhibitoren in der Rate an Abstoßungsreaktionen, Infektionen, in der

Nierenfunktion sowie in laborchemischen Parametern im Verlauf nach

Herztransplantation festgestellt werden. Ausnahme scheint eine günstigere, jedoch

nicht signifikante, Auswirkung von Everolimus auf das Blutlipidprofil zu sein [4,

47].

Abbildung 7: Wirkmechanismen und Angriffspunkte der CNI und mTORI, vgl. [43]

26

Abbildung 8: Strukturformel von Sirolimus und Everolimus

1.3 Tumoren

Da Tumoren Erkrankungen sind, die den Organismus des Erkrankten und dessen

Lebensqualität sowie Überleben massiv beeinflussen können, gehört das Gebiet

der Tumorerkrankungen zu den bedeutendsten Teilgebieten der Medizin. Die

Entstehung von Tumoren ist immer noch nicht eindeutig geklärt und die Therapie

von Tumorerkrankungen gewinnt durch Zunahme des Fortschritts in der

Forschung und einer immer älter werdenden Bevölkerung immer mehr an

Bedeutung. Es gibt verschiedenste Arten von Tumoren, die sich in jeglichen

Organen eines menschlichen Organismus manifestieren können. Unterschieden

werden generell gutartige und bösartige Tumoren. Diese Einteilung ist notwendig,

da sich Therapie und Prognose benigner und maligner Tumoren stark

unterscheiden. Gemeinsame Grundlage beider Tumorarten ist eine unkontrollierte

Vermehrung von Zellen, die durch eine gestörte Zellzyklusregulation

hervorgerufen wird. Durch Fehlregulation von Zellwachstum, Zelldifferenzierung

und Zelltod, kommt es zu einer autonomen, von äußeren Wachstumsreizen

unabhängigen Vermehrung von Tumorzellen (Entartung). Folgen eines entarteten

Tumorwachstums können infiltrative und streuende Prozesse sein, die zu

Organdysfunktionen von in der Nähe befindlichen als auch von entfernt liegenden

Organen führen können. Tumoren können in ihrem Auftreten durch bestimmte

Faktoren getriggert werden. Für die verschiedenen Tumorarten gibt es jeweils

unterschiedliche Trigger- oder Risikofaktoren. Ansatzpunkte in der

27

Tumortherapie finden sich u. a. in der Modulation der molekularbiologischen

Tumorentstehung, in der generellen Hemmung von Zellwachstum sowie in der

Erkennung und Behandlung von Risikofaktoren.

1.3.1 Molekularbiologische Tumorentstehung und Bedeutung der mTOR-Kinase

Zu einem Tumor kommt es, wenn in Zellen eines Individuums die Akkumulation

von Gendefekten einen bestimmten Schwellenwert erreicht. Bis dieser

Schwellenwert erreicht ist und sich der Tumor manifestiert, vergehen oft Jahre bis

Jahrzehnte (Adenom-Karzinom-Sequenz z. B. bei Kolonkarzinomen oder dem

hepatozellulären Karzinom). Bei den betroffenen Genen handelt es sich meist um

Gene, die an der Zellzyklusregulation beteiligt sind. Hauptsächlich drei Gene

spielen dabei eine Rolle: Tumorsuppressorgene, Protoonkogene und DNA-

Reparaturgene. Ein Protoonkogen, das in jeder Zelle vorhanden ist, fördert

Wachstum und Differenzierung von Zellen. Durch einen Gendefekt wird es zu

einem Onkogen. Die entstehenden Genprodukte sind alle an der Regulation des

Zellzyklus beteiligt (Wachstumsfaktoren, Tyrosinkinaserezeptoren, intrazelluläre

Signalproteine oder Transkriptionsfaktoren). Durch die Genmutation werden sie

in ihrer Funktion gestört (wie das Philadelphiachromosom bei chronisch

myeloischer Leukämie) oder in übersteigerter Form exprimiert. Folge ist ein stetig

für die Zelle vorhandenes Wachstumssignal, das nicht durch äußere Faktoren

beeinflussbar ist. Tumorsuppressorgene fördern hingegen nicht das Zellwachstum.

Sie sind an der Reparatur und Apoptose von geschädigten Zellen beteiligt.

Gendefekte in Tumorsuppressorgenen führen zu einem defekten, nicht

funktionsfähigen Genprodukt, wodurch Reparatur oder Zelltod von geschädigten

Zellen verhindert werden. Folge ist ein Weiterleben der Zelle, bei der es zur

Akkumulation von genetischen Defekten kommt. Zur Tumorerkrankung kommt

es durch die Entartung und Teilung dieser Zelle (monoklonale Proliferation). Das

bedeutendste Tumorsuppressorgen ist das p53-Gen. Weitere Gene sind z. B. das

APC-Gen, das MEN1-Gen sowie die BRCA1- und BRCA2-Gene. Das

Tumorsuppressorgen p53 aktiviert in Zellen mit DNA-Schäden DNA-

Reparaturgene, dessen Genprodukte durch Exzision der veränderten Basenpaare

die Schäden beheben. Kommt es zu einem Gendefekt dieser Reparaturgene, wird

der Schaden in der Zelle nicht behoben und es kommt durch diese genetische

Instabilität zur Akkumulation von Gendefekten und folglich zur Entartung der

28

Zelle. Ein Beispiel ist die Mikrosatelliteninstabilität beim hereditären non-

polypösen Kolonkarzinom (HNPCC) [8,46]. Auf der Grundlage der oben

beschriebenen molekularbiologischen Vorgänge lässt sich der tumorhemmende

Effekt der mTOR-Inhibitoren erklären. Das Tumorsuppressorgenprodukt p53

interagiert mit der mTOR-Kinase: Bei DNA-Schädigung kommt es zu einer

Hemmung der mTOR-Kinase durch p53, wodurch die p53-induzierte

Apoptoseinduktion ungehindert ablaufen kann [18]. Aus einer ungehinderten

Aktivierung der mTOR-Kinase resultiert eine gestörte Apoptoseinduktion durch

p53. MTOR-Inhibitoren führen folglich dazu, dass die p53-vermittelte Regulation

von Zellreparatur und –apoptose ungehindert ablaufen kann und wirken dadurch

der Entstehung von Tumoren entgegen.

1.3.2 Allgemeine Risikofaktoren

Für die unterschiedlichen Tumorarten gibt es unterschiedliche Risikofaktoren. Es

lassen sich aber auch einige gemeinsame Risikofaktoren eruieren, die im

Allgemeinen bei Tumorentstehung, größtenteils unabhängig von der Art des

Tumors, eine Rolle spielen. Hierunter fallen z. B. chemische Karzinogene,

Ernährungsfaktoren, chronische Entzündungsreaktionen, Infektionen, genetische

Faktoren und ionisierende Strahlen. Eine der wichtigsten Karzinogene ist das

chemische Karzinogen Benzpyren, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, der in

Tabak vorkommt. Rauchen ist somit ein unabhängiger Risikofaktor für die

Entstehung vieler Tumoren (Lungen-, Kehlkopf- oder Urothelkarzinome) [8]. Die

kanzerogene Wirkung von Benzpyren beruht auf einer Interaktion mit

Tumorsuppressorgenen und Onkogenen. Ebenfalls bedeutend in der

Tumorentstehung sind Ernährungsfaktoren. Ballaststoffarme, nitratreiche, salzige

und heiße Nahrung begünstigen vor allem die Entstehung gastrointestinaler

Tumoren. Alkohol spielt besonders bei der Entstehung von Pankreastumoren eine

Rolle. Ebenso wie die Unterdrückung des Immunsystems (s. u.), kann auch die

stetige Aktivierung des Immunsystems durch chronischen Entzündungsreiz zu

einer Entstehung von Tumoren führen. Ursache der chronischen Entzündung sind

meist Infektionen, beispielsweise die Hepatitis C-Infektion oder chronisch-

entzündliche Systemerkrankungen wie chronisch-entzündliche

Darmerkrankungen. Infektionen können also unspezifisch über den anhaltenden

Entzündungsreiz oder spezifisch über ihr onkogenes Potential zu einer

29

Tumorerkankung beitragen. Onkogene DNA-Viren sind das Epstein-Barr-Virus,

humane Papilloma-Viren, das humane Herpesvirus 8 oder das Hepatitis B-Virus.

Als Onkogene RNA-Viren sind das Hepatits C-Virus und das humane T-Zell-

Leukämie-Virus zu nennen (Tabelle 3). Auf molekularbiologischer Ebene führt

die Infektion mit diesen Viren zu einem Einbau des Virusgenoms in das

Wirtszellgenom. Dadurch kommt es zu einer Interaktion mit Zellzyklus-

regulierenden Genen, wie die oben genannten Tumorsuppressorgene, und im

weiteren zu einer gestörten Zellproliferation [3, 8].

Tabelle 3: Onkogene DNA- und RNA-Viren und assoziierte Tumoren

________________________________________________________________________

Eigenschaft RNA-Virus DNA-Virus

________________________________________________________________________

Genomform RNA DNA

Genomart einzelsträngig doppelsträngig

Onkogene Faktoren virale Onkogene ---

Tumorentwicklung rasch schleichend

Virus (assoziierter Tumor) HTLV-1 (T-Zell-Lymphom) EBV (Burkitt-

HCV (HCC) Lymphom,

B-Zell-

Lymphome)

HBV (HCC)

HPV (IEN,

Zervixkarzinom)

________________________________________________________________________

RNA, Ribonukleinsäure; DNA, Desoxyribonukleinsäure; HTLV-1, Humanes T-Zell-

Leukämie-Virus; HCC, Hepatitis C- Virus ; EBV, Epstein-Barr-Virus; HPV, humanes

Papillomavirus; IEN, Intraepitheliale Neoplasie

1.3.3 Immunsystem und Tumorgenese nach Herztransplantation

Die Unterdrückung der Tumorgenese ist ein komplexer Vorgang des

menschlichen Organismus, der stetig abläuft. Das Immunsystem spielt keine

unbedeutende Rolle dabei. Durch die Erkennung von Tumorzellen anhand ihrer

als fremd erkannten Oberflächenantigene, ist das Immunsystem maßgeblich an

der Eliminierung von Tumorzellen beteiligt. Die Hauptrolle spielt hierbei sowohl

das erworbene zelluläre Immunsystem, repräsentiert durch die T-Lymphozyten,

30

als auch das erworbene humorale Immunsystem, also von B-Zellen produzierte

Antikörper. Zur Tumorentstehung kommt es dennoch, da sich Tumorzellen

Mechanismen bedienen, die dazu führen, sich der Elimination durch das

Immunsystem zu entziehen. Beispiele hierfür sind eine veränderte Expression von

MHCI-Antigenen auf der Zelloberfläche, Mangel an kostimulatorischen Signalen,

die für die Anergie-Induktion benötigt werden, Maskierung von Tumorantigenen

auf der Oberfläche und die Expression des Fas-Liganden auf ihrer Zelloberfläche,

was zur Apoptose von gebundenen T-Zellen führt. Trotz dieser

Schutzmechanismen ist es möglich, sich das Immunsystem in der Therapie von

Tumoren zu Nutze zu machen. Dabei kann man eine Eindämmung des

Tumorwachstums durch eine allgemeine Stärkung des Immunsystems erreichen,

beispielsweise durch die Gabe von Zytokinen, beispielsweise sei Interferon-alpha

genannt. Ein weiteres Prinzip, das in der Therapie von Tumoren zur Anwendung

kommt, ist die Hemmung von spezifischen Tumorantigenen. Ein Beispiel dafür ist

die Verwendung von HER-2/neu-AK beim Mammakarzinom. Durch die

lebenslange Immunsuppression nach Herztransplantation haben transplantierte

Patienten ein erhöhtes Risiko an Tumoren zu erkranken. Vorherrschend kommt es

zu Bronchialkarzinomen, Hauttumoren, die oftmals einen aggressiveren Verlauf

aufweisen [31, 33], und lymphoproliferativen Erkrankunegn [3, 19].

Immunsuppressiva, wie Azathioprin, Calcineurininhibitoren und Muromonab,

führen zu einer allgemeinen Immunabwehrschwäche. Dadurch ist die

tumorprotektive Funktion des Immunsystems geschwächt. Zusätzlich erhöht sich

das Risiko durch die, besonders in der initialen postoperativen Phase, auftretenden

Infektionen. Gefährdet sind transplantierte Patienten vor allem, wenn sie eine

Infektion mit onkogenen Viren erleiden [19]. Die in diesem Zusammenhang zu

erwähnenden Tumoren sind die lymphoproliferativen Erkrankungen, die infolge

einer Epstein-Barr-Virus-Infektion auftreten können. All diese Faktoren führen

dazu, dass im Vergleich zur Normalbevölkerung Herztransplantierte ein doppelt

so hohes Risiko für das Auftreten von, vor allem maligner, Tumorerkrankungen

haben [3, 33].

31

2. KAPITEL: ZIELSETZUNG

Die gegenwärtige Studie beschäftigt sich mit den Komplikationen nach

Transplantation, die sich aus der medikamentösen Unterdrückung des

Immunsystems durch Immunsuppressiva ergeben: mit den Infektionen und vor

allem mit der Enstehung maligner Tumoren. Untersucht wird der Einfluss der

mTOR-Inhibitoren Everolimus und Sirolimus auf diese beiden Komplikationen,

da sie zur neueren Generation von Immunsuppressiva gehören und im Gegensatz

zu anderen Immunsuppressiva tumorhemmende Eigenschaften besitzen. Da sich

Everolimus und Sirolimus hinsichtlich Pharmakokinetik, antiproliferativer

Wirkung und ihrem medizinischen Einsatzgebiet unterscheiden, wurden sie

miteinander verglichen. Als primäres Ziel der Arbeit wurde an einem

Patientenkollektiv untersucht, ob es einen Unterschied zwischen Everolimus und

Sirolimus hinsichtlich der Rate von malignen Tumoren und des tumorfreien

Überlebens nach Herztransplantation gibt und inwieweit sich die beiden

Immunsuppressiva hinsichtlich der Inzidenz maligner Tumoren von anderen

Immunsuppressiva unterscheiden. Es wurde nicht unterschieden zwischen soliden

Tumoren, Hauttumoren oder lymphoproliferativen Erkrankungen. Sekundäre

Zielsetzung war es, herauszufinden, welchen Unterschied die Immunsuppressiva

im Gesamtüberleben sowie in der Infektionsrate untereinander aufweisen.

32

3. KAPITEL: METHODEN

Zur Auswahl des Patientenkollektivs wurden in den Jahren 1989 bis 2007 am

Herz- und Diabeteszentrum Nordrhein-Westfalen vorgenommene orthotope

Herztransplantationen retrospektiv betrachtet. In die Analyse eingeschlossen und

statistisch ausgewertet wurde letztendlich ein Patientenkollektiv von 229 Herz-

Transplantierten, die nach bestimmten Kriterien ausgesucht wurden (Abbildung

9). Es handelt sich um eine retrospektive Kohortenstudie.

Abbildung 9: Flussdiagramm in absteigender Reihenfolge aus potenziell geeigneten

Patienten, auf Eignung geprüfte und als geeignet bestätigte Patienten zur Auswahl der

tatsächlich an der Studie teilnehmenden Patienten

HTx am HDZ

NRW von 1989 bis 2012

HTx am HDZ NRW von 1989 bis 2007

Einnahme von EVL oder SRL nach HTx

Einschlusskriterien

erfüllt

HTx am HDZ NRW von 2007 bis 2012

Einnahme anderer Immunsuppressiva

nach HTx außer EVL und SRL

Ausschlusskriterien

erfüllt

33

3.1 Follow- Up

Nach erfolgreicher HTx wurden die Patienten regelmäßig in die HTx-Ambulanz

des HDZ-NRW einbestellt und untersucht. Aus der Dokumentation dieser

Untersuchungen wurden die Daten für die Studie erfasst. Der Stichtag des

Follow-Up-Zeitraums wurde auf den 31.12.2010 gelegt. So wurde auch bei den

im Jahre 2007 transplantierten Patienten eine Follow-Up-Zeit von bis zu drei

Jahren erreicht. Da Sirolimus (SRL) erst im Jahre 1999 und Everolimus (EVL)

erst im Januar 2004 zur Behandlung von herztransplantierten Patienten ihre

Zulassungen in Deutschland erhielten, wurde der Beobachtungszeitraum in der

Analyse auf den Zeitraum beschränkt, in dem die mTOR-Inhibitoren

eingenommen wurden. Da die Wirkung der mTOR-Inhibitoren, insbesondere bei

Betrachtung von Erkrankungen mit langer Latenzzeit, wie zum Beispiel Tumoren,

über die Einnahmezeit hinaus reicht, wurde die Beobachtungszeit auf die doppelte

Einnahmezeit ausgedehnt. Wurde der mTOR-Inhibitor abgesetzt, endete die

Beobachtungszeit nach der doppelten Einnahmezeit nach Absetzen, wenn der

mTOR-Inhibitor in nachfolgenden Beobachtungszeitraum bis zum Stichtag nicht

wieder verordnet wurde. Erfolgte bis zum Stichtag des Follow-Up eine erneute

Konversion auf EVL oder SRL, endete die Beobachtungszeit nicht nach der

doppelten Einnahmezeit nach Absetzen, wenn zwischen Absetzen und erneuter

Konversion weniger als ein Jahr lag, sondern war dementsprechend länger.

Bestand zwischen Absetzen und erneuter Konversion ein Zeitraum von einem

Jahr oder länger, wurde das Ende der Beobachtungszeit auf die doppelte

Einnahmezeit nach Absetzen festgelegt. Bei Patienten, die vor Erreichen der

doppelten Einnahmezeit ausschieden, ergab sich das Ende der Beobachtungszeit

aus dem Zeitpunkt des Ausscheidens. Insgesamt wurden Daten bis zur zweiten

Absetzung und dritten Konversion erfasst, wobei der Beobachtungszeitraum

analog zur ersten Absetzung und zweiten Konversion erfasst wurde.

Zur weiteren Eingrenzung wurden Ein- und Ausschlusskriterien festgelegt.

Einschlusskriterien

1. Volljährigkeit

2. Einnahme von Everolimus oder Sirolimus im Follow-Up-Zeitraum von

mindestens drei Monaten. Als verifizierter Nachweis der mTOR-Inhibitor-

Einnahme galt die Bestimmung des Everolimus-/Sirolimus-Spiegel in der

34

digitalen Labor-Datenbank des HDZ-NRW

Ausschlusskriterien

1. Retransplantation

2. Zu wenig Informationen in den digitalen oder archivierten Patientenakten über

Vorerkrankungen, Immunsuppression oder postoperative Infektionen, aufgrund

von weniger als einer dokumentierten Kontrolluntersuchung vor oder nach

Herztransplantation

Insgesamt wurde somit ein Patientenkollektiv von 65 Patienten nicht mit in die

Analyse gefasst: 35 Patienten des Everolimus-Therapieregimes und 30 Patienten

aus der Sirolimus-enthaltenden immunsuppressiven Therapie.

3.2 Gruppen

Das Patientenkollektiv wurde retrospektiv in eine EVL-Gruppe und eine SRL-

Gruppe eingeteilt. Die beiden Gruppen wurden hinsichtlich der primären und

sekundären Studienendpunkte miteinander verglichen. Als primären Endpunkt

wurde das postoperative tumorfreie Überleben festgelegt, wobei ausschließlich

maligne Tumoren betrachtet wurden. Sekundäre Endpunkte waren postoperatives

infektionsfreies und Gesamt-Überleben. Abschließend wurden die Tumorraten der

Hauptgruppen mit den Tumorraten nach HTx bei Einnahme anderer

Immunsuppressiva verglichen. Die EVL-Gruppe bestand aus 162, die SRL-

Gruppe aus 67 Patienten. Die Patienten in der EVL-Gruppe wurden zwischen dem

15.10.2009 und dem 24.03.2013 auf die Therapie mit Everolimus umgestellt. In

der SRL-Gruppe erfolgte die Umstellung auf Sirolimus zwischen dem 14.08.2000

und dem 26.02.2010. Durch die relativ späte Zulassung der mTOR-Inhibitoren zur

Behandlung von Herztransplantierten in Deutschland, wurden die meisten

Patienten initial mit der Tripeltherapie aus Cyclosporin, Azathioprin und

Prednisolon behandelt und aufgrund von einer Cyclosporin-induzierten

Niereninsuffizienz auf EVL oder SRL umgestellt. Im ersten Jahr war Prednisolon

immer im immunsuppressiven Therapieschema enthalten, zur Abwendung von

akuten Abstoßungsreaktionen, für die besonders im ersten Jahr ein erhöhtes

Risiko besteht. In den nachfolgenden Jahren wurde allerdings versucht,

Glukokortikoide aus dem Therapieplan zu eliminieren und nicht als Dauertherapie

einzusetzen. Die Verteilung auf die zwei Gruppen erfolgte demnach nach den

35

mTOR-Inhibitor, auf den zuerst umgestellt wurde.

3.3 Datenquellen und Methoden

Wurde bei einem Patienten des HDZ-NRW einmal die Indikation zur

Herztransplantation gestellt, unterzog er sich alle drei bis sechs Monate in der

HTx-Ambulanz des HDZ-NRW diagnostischen Kontrolluntersuchungen vor

Transplantation zur Reevaluierung von Indikation und Kontraindikationen einer

orthotopen Herztransplantation und Überprüfung der Dringlichkeitseinstufung.

Darunter fielen Blutentnahmen zur Bestimmung von Blutparametern, 12-Kanal-

EKG, Echokardiographie, Röntgen des Thorax, Spiroergometrie und die

Rechtsherzkatheteruntersuchung, wobei letztere bei noch nicht gelisteten

Patienten allerdings nur durchgeführt wurde bei klinischer Verschlechterung, d. h.

Ödemen unklarer Ursache, neu aufgetrener Belastungsdyspnoe,

Ejektionsfraktionsverminderung in der Echokardiografie oder Größenzunahme

des Herz-Thorax-Quotienten um 2cm im Röntgen Thorax. Um eine vollständige

Beurteilung der Komorbidität des Patienten zu erlangen, wurden bei gegebener

Indikation auch fachärztliche Gutachten angefordert in den Bereichen

Augenheilkunde, Neurologie, Urologie, Gynäkologie, HNO, Zahn-, Mund- und

Kieferheilkunde, Gastroenterologie und Koloproktologie. Die Erfassung der

Daten erfolgte auf der Basis von den Arztbriefen, in denen diese

Kontrolluntersuchungen dokumentiert wurden sowie auf Basis der digitalen

Labor-Datenbank des hausinternen Labors. Bei Patienten, bei denen postoperativ

einen maligner Tumor diagnostiziert wurde (tumorpositive Patienten), wurden

zusätzlich Fragebögen an die jeweiligen Hausärzte verschickt, wodurch

Informationen über die Tumor-Behandlungsmethode und Rezidivfreiheit

eingeholt wurden (Abbildung 10). Nach erfolgter Transplantation wurden zur

postoperativen Nachbeobachtung ebenfalls Kontrolluntersuchungen durchgeführt

initial nach zwei, vier, acht, 12 und 24 Wochen, von da an immer halbjährlich.

Eingeteilt wurden die postoperativen Kontrollen außerdem noch in Halbjahres-

und Jahreskontrollen, wobei die jährlichen Kontrollen eine umfangreichere

Diagnostik umfassten (Tabelle 4).

36

Tabelle 4: Untersuchungen nach Herztransplantation

________________________________________________________________________

Halbjährlich Jährlich

________________________________________________________________________

Körperliche Untersuchung halbjährliche Untersuchungen

Hämostaseologie zusätzlich:

Infektionsserologie

großes Blutbild Zytoimmunologisches Monitoring

Tumormarker Schilddrüsenwerte

Immunsuppressiva-Talblutspiegel Serumelektrophorese

Elektrokardiogramm Belastungsechokardiogramm

Echokardiografie Stressechokardiografie

Röntgen Thorax Rechtsherzkatheter

Endomyokardbiopsie bei Verdacht auf Abstoßung Linksherzkatheter

________________________________________________________________________

1. In welcher Form wurde der Tumor behandelt?

a) Operation

b) Chemotherapie

c) Bestrahlung

d) Operation und adjuvante Bestrahlung

e) Neoadjunvante Bestrahlung und Operation

f) Radio-Chemotherapie

2. Falls eine Operation durchgeführt wurde, welcher Ergebnis lag danach vor?

a) R0-Resektion

b) R1-Resektion

c) R2-Resektion

3. Kam es zu einem Tumor-Rezidiv?

a) Ja

b) Nein

Abbildung 10: Fragebogen an die Hausärzte der Patienten mit postoperativen TM

Insgesamt wurden 14 Briefe inklusive Fragebogen verschickt, wobei in allen Fällen eine

Antwort erhalten wurde.

37

3.4 Variablen

Die aus den digitalen und archivierten Patientenakten des HDZ-NRW erhobenen

Variablen setzen sich aus epidemiologischen Patientencharakteristika,

laborchemischen Parametern zum Konversionszeitpunkt und Parametern zur

immunsuppressiven Therapie zusammen. Weiterhin erfasst wurden Spenderdaten

aus dem jeweiligen Organspenderprotokoll. Bei den tumorpositiven Patienten

wurden noch weitere Variablen bezüglich der Tumortherapie, Art der Resektion

und Rezidivfreiheit hinzugezogen. Erfasst wurden kategoriale und kontinuierliche

Variablen.

3.5 Primäre und sekundäre Zielgrößen

Tumoren wurden über die allgemeine Malignom-Diagnostik, wie Anamnese,

Klinik, Labor und Bildgebung (Röntgen-Thorax, Abdomen-Sonografie, Thorax

und Abdomen-CT) diagnostiziert. Erfasst wurde das Datum der Tumordiagnose.

Falls dies nicht bekannt war, wurde als Ersatz dafür das Datum der

Kontrolluntersuchung verwendet. Die Beobachtungszeit wurde definiert als der

Zeitraum zwischen Konversion und Diagnose des ersten Malignoms. Erlitt ein

Patient im Beobachtungszeitraum weitere maligne Tumoren, wurden diese nicht

in die Überlebenszeitanalyse mit eingerechnet. Erfasst wurden weiterhin nur die

Malignome, die innerhalb der doppelten Einnahmezeit des jeweiligen mTOR-

Inhibitors diagnostiziert wurden. Die Diagnose von Infektionen erfolgte in dem

Sinne, dass gesicherte Krankheiten dem Erreger vorgezogen wurden und der

Verdacht auf eine Infektion mit nachfolgender Antibiotika-Gabe gleichwertig mit

einer gesicherten Infektion als Infektion in die Datensammlung aufgenommen

wurde. Erhoben wurden unter anderem die Anzahl aller Infektionen eines

Patienten, die Art der Infektion und das Diagnose-Datum der Infektionen. Die

häufigsten und bedrohlichsten Infektionen nach HTx stellen die Pneumonie und

die Sepsis dar, mit dem septischen Schock als Komplikation. Die Sepsis ist ein

durch eine Infektion hervorgerufenes ”systemic inflammatory response syndrom“

(SIRS). Diagnostiziert wurde sie über Anamnese, Klinik und Zusatzdiagnostik

(Mikrobiologie zum Infektionsnachweis, CRP-, BSG-Erhöhung, Leukozytose).

Der septische Schock wird definiert durch eine Bakteriämie mit SIRS und

arterieller Hypotension trotz ausreichender Volumensubstitution. Erfasst wurde er

durch die entsprechende Anamnese, Klinik (Schock-Zeichen, Zeichen eines SIRS,

38

Zeichen einer Infektion, Fieber, Unruhe, Verwirrtheit, Hyperventilation,

Hautmanifestationen, Petechien) und Zusatzdiagnostik (Nachweis einer

Bakteriämie, wiederholte Blutkulturen, Mikrobiologie zum Infektionsnachweis,

CRP-, BSG-, Procalcitonin-Erhöhung, Leukozytose, Zeichen eines

Multiorganversagens). Die Pneumonie ist eine infektiöse Lungenentzündung, die

durch Klinik (Schüttelfrost und Fieber, schweres Krankheitsgefühl, klingende

Rasselgeräusche im Sinne einer Lobärpneumonie, langsamer Beginn,

Cephalgien, diskretes Fieber, geringer Auskultationsbefund im Sinne einer

atypischen Pneumonie), Labor (CRP-Erhöhung, BSG-Erhöhung, Procalcitonin-

Erhöhung, Leukozytose im Sinne einer Lobärpneumonie, normale bis erniedrigte

Leukozytenzahl, relative Lymphozytose im Sinne einer atypischen Pneumonie),

Röntgen-Thorax (Infiltrat, großflächige Verschattung, positives

Bronchopneumogramm im Sinne einer Lobärpneumonie, segmentale

Verschattung, kein Bronchopneumogramm im Sinne einer Bronchopneumonie,

retikuläre Verschattung im Sinne einer interstitiellen Pneumonie), Bronchoskopie

und Blutkulturen (Erregernachweis) nachgewiesen wurde. Die Beobachtungszeit

ergab sich aus der Zeit zwischen der ersten Konversion und Diagnose der ersten

Infektion. Weitere Infektionen, die ein Patient im weiteren Verlauf erlitt, wurden

nicht in die Überlebenszeitanalyse aufgenommen. Erfasst wurden auch nur die

Infektionen, die innerhalb der doppelten Einnahmezeit des jeweiligen mTOR-

Inhibitors diagnostiziert wurden. Ebenso wurde die Beobachtungszeit hinsichtlich

des Eintretens des Todes als Zeitraum zwischen Konversion und Todestag

festgelegt, wobei das Ereignis Tod nur erfasst wurde, wenn es innerhalb der

doppelten Einnahmezeit des jeweiligen mTOR-Inhibitors ereignete.

Abstoßungsreaktionen, die im Beobachtungszeitraum auftraten, wurden unterteilt

in akute und chronische Abstoßungsreaktionen. Akute Abstoßungen wurden

unterschieden als kortisonpflichtig und lymphoablationspflichtig. Eine Abstoßung

wurde mit Kortison therapiert, wenn der Verdacht auf eine akute Abstoßung mit

passender Klinik, Laborparametern und EKG vorlag sowie bei durch

Myokardbiopsie gesicherter Abstoßungsreaktion. Als lymphoablationspflichtig

galt eine Abstoßungsreaktion, die sich durch schwerste hämodynamische

Beeinträchtigung kardialer Genese äußerte, wie z. B. einer Ejektionsfraktion <

40%, Hypotonie, einem Herz-Index < 2l/min/m², einem Anstieg des

pulmonalkapillären Druckes über 20mmHg oder einem ZVD über 20cm.

39

Hämodynamische Parameter mussten dabei in Korrelation zu einer

Einschränkung der Kontraktilität im echokardiographischen Befund stehen.

3.6 Statistik

Nach Erfassung der Daten, wurden diese in das Statistikprogramm IBM® SPSS®

Statistics 18 bzw. IBM® SPSS® Statistics 20 übertragen und mit demselben

ausgewertet. Primärer Endpunkt der Analyse war das tumorfreie Überleben in der

EVL- und der SRL-Gruppe. Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben

sowie infektionsfreies Überleben in der EVL- und der SRL-Gruppe. Zur

Signifikanzberechnung wurde eine univariate mehrfaktorielle Varianzanalyse

(ANOVA) durchgeführt. Primäre und sekundäre Endpunkte wurden in einer

multiplen Überlebenszeitanalyse mittels Kaplan-Meier-Überlebenskurve und

multivariater Cox-Regressionsanalyse ausgewertet. Als zensiert betrachtet

wurden Fälle, bei denen es zum Eintreten des Ereignisses oder zum Ausscheiden

aus der Analyse kam, bevor das Ereignis eintrat. Als Begleitfaktoren oder

Kovariaten, auf die adjustiert wurde, wurden die aus der univariaten ANOVA

statistisch signifikant hervorgegangenen Risikofaktoren ausgewählt, wobei ein

Zehntel der Anzahl der Ereignisse die Anzahl der Confounder ergab. Das

Signifikanzniveau in den jeweiligen durchgeführten statistischen Tests wurde auf

5% gesetzt, wobei bei p- Werten von 0,05 oder kleiner von einem statistisch

signifikanten Ergebnis gesprochen wurde. Bei fehlenden Daten wurde der für die

Variable ermittelte Median-Wert verwendet. Bei Vorliegen einer

Normalverteilung wurden Mittelwert, Standardabweichung und p-Wert berechnet.

Bei nicht normalverteilten Variablen wurden Median und Quantile bestimmt.

40

4. KAPITEL: ERGEBNISSE

4.1 Epidemiologische Patientendaten

Allgemeine Patientencharakteristika waren in beiden Gruppen zum größten Teil

vergleichbar (Tabelle 5). Die mittlere Beobachtungszeit unterschied sich zwischen

den Gruppen nicht signifikant (p=0,285) und betrug für die EVL-Gruppe 3,71

(1,71-5,71) Jahre, für die SRL-Gruppe 4,06 (1,4-6,72) Jahre. Im Durchschnitt

vergingen zwischen HTx und Konversion in der EVL-Gruppe 6,34 (1,41-11,27)

Jahre, in der SRL-Gruppe 4,07 (0,74-8,88) Jahre. Der Unterschied war statistisch

signifikant (p=0,002).

Statistisch signifikante Unterschiede bestanden auch im HTx-Jahr (p=0,034), in

der Zeit bis zur Konversion (p=0,002), Vorliegen einer arteriellen Hypertonie vor

HTx (p< 0,001), in der Einnahme von Statinen (p=0,009), Marcumar (p=0,004)

und ASS (p< 0,001) vor HTx und postoperativer Niereninsuffizienz (p=0,007).

Laborchemische Parameter, die in Tabelle 6 gezeigt sind, waren, außer der

Thrombozytenzahl zum Konversionszeitpunkt (p=0,014), in beiden Gruppen

statistisch nicht signifikant unterschiedlich. Statistisch signifikant unterschieden

sich EVL- und SRL-Gruppe vor allem in den Parametern, die die

immunsuppressive Therapie betrafen (Tabelle 7): Im Konversionsgrund (p<

0,001), in der Immunsuppression vor (p=0,002) und nach Konversion (p < 0,001).

Die häufigste immunsuppressive Kombinationstherapie vor Konversion war in der

EVL-Gruppe die Cyclosporin-Monotherapie (32,5%) und in der SRL-Gruppe die

Kombinationstherapie aus Tacrolimus und Prednisolon (20,9%). Die am

häufigsten eingesetzte Kombinationstherapie nach der ersten Konversion war in

der EVL-Gruppe die Therapie mit Cyclosporin und Everolimus (42,9%) und in

der SRL-Gruppe die Kombination aus Tacrolimus, Sirolimus und Prednsiolon

(41,8%). Die in Tabelle 8 ersichtlichen Spenderdaten waren beiden Gruppen

vergleichbar.

41

Tabelle 5: allgemeine Patientencharakteristika

________________________________________________________________________

Charakteristikum EVL-Gruppe SRL-Gruppe Signifikanz

(n=163) (n=67)

________________________________________________________________________

Männliches Geschlecht (%) 88,3 83,6 0,332

Alter bei Konversion (Jahre) 60,39 (49,45-71,33) 57,22 (44,05-70,39) 0,061

Body-Mass Index (kg/m²) 26,20 (22,55-29,85) 25,39 (21,74-29,04) 0,126

mittlere BZK (Jahre) 3,71 (1,71-5,71) 4,06 (1,4-6,72) 0,285

mittlere BZM (Jahre) 3,59 (1,58-5,6o) 3,90 (1,22-6,58) 0,330

mittlere BZT (Jahre) 3,70 (1,69-5,71) 4,05 (1,40-6,70) 0,278

mittlere BZI (Jahre) 3,36 (1,29-5,43) 3,10 (0,43-5,77) 0,429

Zeit bis Konversion (Jahre) 6,34 (1,41-11,27) 4,07 (0,74-8,88) 0,002

Tx-Jahr 1998 (1993-2003) 2000 (1996-2004) 0,034

HTx-Indikation 0,459

DCM (%) 55,2 49,3

ICM (%) 37,4 41,8

Kongenitale Herzvitien 0,6 0,0

Valvuläre Herzvitien 1,2 1,5

Andere (%) 5,6 7,4

Ehemaliger Nikotinabusus (%) 19,6 17,9 0,969

Präoperative Vorerkrankungen

Diabetes mellitus (%) 20,2 14,9 0,349

Arterielle Hypertonie (%) 36,8 13,4 <0,001

Niereninsuffizienz (%) 42,3 38,8 0,624

Refluxösophagitis (%) 13,5 14,9 0,777

COPD (%) 6,1 7,5 0,712

Pneumonie (%) 11,0 9,0 0,640

Positive Tumoranamnese (%) 18,4 16,4 0,770

Medikamente

Beta-Blocker (%) 25,2 33,3 0,211

ACE-Hemmer (%) 69,3 72,7 0,612

Statine (%) 65,6 47,0 0,009

Diuretika (%) 82,2 78,8 0,550

Marcumar (%) 4,3 15,2 0,004

ASS (%) 73,0 39,4 <0,001

Clopidogrel (%) 6,1 7,6 0,691

42

Antidiabetika (%) 17,8 12,1 0,293

Neuropsych NW (%) 22,1 29,9 0,214

NI postoperativ (%) 90,8 77,6 0,007

Abstoßungen

Kortisonpflichtige (%) 63,2 74,6 0,096

Lympoablationspflichtige (%) 12,3 16,4 0,405

Graftvaskulopathie(%) 27,6 32,8 0,430

________________________________________________________________________

BZK, Beobachtungszeit nach Konversion; BZM, Beobachtungszeit bis zum ersten

Malignom; BZT, Beobachtungszeit bis zum Tod; BZT, Beobachtungszeit bis zur ersten

Infektion; DCM, dilatative Kardiomyopathie; ICM, ischämische Kardiomyopathie; ASS,

Acetylsalicylsäure; Neuropsych NW, Neuropsychiatrische Medikamenten-

Nebenwirkungen; NI postoperativ, Niereninsuffizienz postoperativ

Tabelle 6: Laborchemische Parameter zum Konversionszeitpunkt

________________________________________________________________________

Charakteristikum EVL- Gruppe SRL- Gruppe Signifikanz

________________________________________________________________________

Kreatinin (mg/dl) 1,68 (1,1-2,26) 1,69 (0,83-2,55) 0,948

Harnstoff (mg/dl) 92,68 (60,62-124,74) 92,24 (51,08-133,40) 0,931

Triglyzeride (mg/dl) 172,92 (103,98-241,86) 180,18 (141,61-218,75) 0,418

Cholesterin (mg/dl) 194,68 (143,03-246,33) 195,94 (184,42-207,46) 0,844

LDL-Chol (mg/dl) 117,27 (65,46 -169,08) 118,79 (110,93-126,65) 0,812

HDL-Chol (mg/dl) 70.34 (19,84-120,84) 68,67 (63,22-74,12) 0,787

Leukozyten (109/l) 9,73 (11,8-31,26) 9,43 (5,44-13,42) 0,910

Erythrozyten (109/l) 4,76 (0,57-10,09) 4,30 (3,74-4,86) 0,480

Thrombozyten (109/l) 217,72 (157,62-277,82) 261,06 (58,94-463,18) 0,014

________________________________________________________________________

LDL-Chol, LDL- Cholesterin; HDL- Chol, HDL- Cholesterin

43

Tabelle 7: Immunsuppressive Therapie

________________________________________________________________________

Charakteristikum EVL- Gruppe SRL- Gruppe Signifikanz

________________________________________________________________________

Konversionsgrund <0,001

Chron. Niereninsuffizienz (%) 83,4 43,1

andere (%) 16,6 56,9

Immunsuppression vor Konversion 0,002

Immunsuppression nach Konversion <0,001

mTORI-Absetzung (%) 33,7 61,2 0,514

Immunsuppression nach 1. Absetzung 0,530

________________________________________________________________________

Chron. Niereninsuffizienz, chronische Niereninsuffizienz

Tabelle 8: Spenderdaten, Ischämiezeit und Katecholaminpflichtigkeit

________________________________________________________________________

Charakteristikum EVL- Gruppe SRL- Gruppe Signifikanz

________________________________________________________________________

Alter (Jahre) 35,66 (23,38-47,94) 36,64 (23,34-49,94) 0,603

Männliches Geschlecht (%) 50,3 46,9 0,622

Body-Mass-Index (kg/m²) 23,77 (18,04-29,5) 24,38 (18,65-30,11) 0,462

Ischämiezeit (Stunden) 3,22 (2,6-3,84) 3,21 (2,58-3,84) 0,928

Katecholaminpflichtigkeit (%) 76,2 73,4 0,514

________________________________________________________________________

4.2 Primärer Endpunkt: tumorfreies Überleben

Es wurden insgesamt 14 maligne Tumoren diagnostiziert. Davon ereigneten sich

neun Tumoren in der EVL-Gruppe (5,5%) und fünf in der SRL-Gruppe (7,5%).

Alle Patienten mit Tumoren waren männlichen Geschlechts. Eine Übersicht zur

Art der Tumoren und der Tumortherapie liefert Tabelle 9. Die häufigsten

Tumoren waren Haut-Tumoren in der EVL-Gruppe und Lungen-Tumoren in der

SRL-Gruppe.

44

Tabelle 9: Tumoren nach Transplantation und Tumortherapie

________________________________________________________________________

Charakteristikum EVL-Gruppe SRL-Gruppe Signifikanz

________________________________________________________________________

Malignom 5,5 7,5 0,578

Prostata-Malignom (%) 1,2 0,0 0,365

Lungen-Malignom (%) 0,6 3,0 0,151

Haut-Malignom (%) 1,8 1,5 0,855

Gastrointestinaltrakt-

Malignom (%) 0,6 0,0 0,523

Urologisches Malignom (%) 0,0 1,5 0,119

B-Zell-Lymphom (%) 0,0 1,5 0,119

Andere Lymphome (%) 0,6 0,0 0,523

Andere Malignome (%) 0,6 0,0 0,523

Tumor-Therapie 0,824

Operation (%) 22,2 40,0

Chemotherapie (%) 11,1 20,0

Radiatio (%) 22,2 0,0

Operation und

Radiochemotherapie (%) 11,1 0,0

unbekannt (%) 33,3 40,0

Operation (%) 33,3 40,0 0,821

Rezidiv (%) 22,2 20,0 0,611

________________________________________________________________________

Das kumulative tumorfreie Überleben, das in Abbildung 11 dargestellt ist,

unterschied sich zwischen der EVL-Gruppe und der SRL-Gruppe statistisch nicht

signifikant, weder nach einer Beobachtungszeit von einem Jahr (p=0,266), noch

nach einer Beobachtungszeit von zwei (p=0,643) oder fünf Jahren (p=0,578).

Berücksichtigt man die Anzahl der Patienten, die nach einem Jahr, zwei und fünf

Jahren in den beiden Gruppen jeweils ausgeschieden sind (”patients at risk“), so

ist ersichtlich, dass nach einem Jahr in der EVL-Gruppe 88,3% und in der SRL-

Gruppe noch 85,1% tumorfrei waren. Nach zwei Jahren waren in der EVL-

Gruppe noch 67,9% tumorfrei, in der SRL-Gruppe noch 67,2%. Nach einer

Beobachtungszeit von fünf Jahren waren in der EVL-Gruppe noch 35,8% und in

der SRL-Gruppe 37,3% der Patienten tumorfrei. Die Differenz zwischen der

45

Anzahl der tumorfreien Patienten bei Betrachtung der kumulativen

Beobachtungszeit und der Anzahl der tumorfreien Patienten bei Betrachtung der

Beobachtungszeit unter Berücksichtigung des Ausscheidens von Patienten ist

dadurch zu erklären, dass die Patientenanzahl in beiden Gruppen bei Fortschreiten

der Beobachtungszeit stetig abgenommen hat, sodass letztendlich nach einer

maximalen Beobachtungszeit von 6,68 Jahren in der EVL-Gruppe und 10,32

Jahren in der SRL-Gruppe jeweils nur noch ein Patient übrig blieb.

Patients at risk

EVL 162 143 110 91 79 58 17 0 0 0 0 0

SRL 67 57 45 35 28 25 16 10 6 1 1 0

Abbildung 11: Kaplan-Meyer-Kurve des kumulativen tumorfreien Überlebens in der

EVL-Gruppe und der SRL-Gruppe innerhalb des Beobachtungszeitraumes und ”patients

at risk“ zu Beginn, nach einem Jahr, zwei und fünf Jahren Beobachtungszeit

46

Die Ergebnisse der Cox-Regressionsanalyse hinsichtlich des tumorfreien

Überlebens (dargestellt in Tabelle 10) zeigen sowohl unadjustiert in Modell1

(p=0,589) als auch adjustiert in Modell2 (p=0,404) keinen statistisch signifikanten

Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Adjustiert wurde auf die

Immunsuppression nach Konversion (Modell2).

Tabelle 10: Cox-Regressionsanalyse mit Signifikanz (p-Wert), 95%- Konfidenzintervall

(95%- KI) und relativem Risiko des Eintreten des Ereignisses „Tumor“ für EVL im

Vergleich zu SRL (RR)

________________________________________________________________________

Cox- Regression RR 95%- KI p- Wert

________________________________________________________________________

Modell1 0,740 0,248-2,208 0,589

Modell2 0,291 0,016-5,281 0,404

________________________________________________________________________

Modell1: unadjustiert

Modell2: adjustiert für Immunsuppression nach Konversion1

4.3 Sekundärer Endpunkt Gesamtüberleben

Bei zehn Todesfällen im Beobachtungszeitraum, ereigneten sich sechs in der

EVL- Gruppe und vier in der SRL-Gruppe. Allgemeine Angaben zu den

Todesursachen sind in Tabelle 11 ersichtlich.

Tabelle 11: Verstorbene innerhalb des Beobachtungszeitraums

________________________________________________________________________

Charakteristikum EVL- Gruppe SRL- Gruppe Signifikanz

________________________________________________________________________

Verstorbene (%) 3,7 6,0 0,529

Todesursachen 0,248

Graftvaskulopathie (%) 50,0 50,0

Sepsis (%) 16,7 0,0

andere (%) 33,3 50,0

________________________________________________________________________

Für die kumulative Überlebenszeit (Abbildung 12) ergab sich zwischen beiden

Gruppen nach einem Jahr Beobachtungszeit (p=0,151), zwei Jahren (p=0,356) und

47

fünf Jahren Beobachtungszeit (p=0,974) kein statistisch signifikanter Unterschied.

Nach einem Jahr lebten in der EVL-Gruppe noch 87,7% der Patienten, in der

SRL-Gruppe noch 85,1%. Nach zwei Jahren betrug die Anzahl der Überlebenden

in der EVL-Gruppe 70,4%, in der SRL-Gruppe 70,1%. Nach fünf Jahren lebten in

der EVL-Gruppe noch 38,3%, in der SRL-Gruppe noch 40,3%n. Auch hier ist die

Differenz der Patientenanzahl bei Betrachtung der kumulativen Beobachtungszeit

und der Patientenanzahl bei Betrachtung der Beobachtungszeit unter

Berücksichtigung des Ausscheiden von Patienten (”patients at risk“) dadurch zu

erklären, dass im Verlauf des Beobachtungszeitraumes kontinuierlich Patienten

ausgeschieden sind und sich die Zahl der in den Gruppen verbleibenden Patienten

immer weiter verringerte.

Patients at risk

EVL 162 142 114 95 84 62 19 0 0 0 0 0

SRL 67 57 47 38 30 27 17 10 6 1 1 0

Abbildung A12: Kaplan-Meyer-Kurve der kumulativen Überlebenszeit innerhalb des

Beobachtungszeitraumes und ”patients at risk“ zu Beginn, nach einem Jahr, zwei und

fünf Jahren Beobachtungszeit

48

Die Ergebnisse der Cox-Regressionsanalyse sind in Tabelle 12 aufgezeigt. Es ist

ersichtlich, dass sich EVL- und SRL-Gruppe weder in der Modell1 (p=0,807)

noch in Modell2 (p=0,751) statistisch signifikant unterscheiden.

Tabelle 12: Cox-Regressionsanalyse mit Signifikanz (p-Wert), 95%- Konfidenzintervall

(95%- KI) und relativem Risiko des Eintreten des Todes für EVL im Vergleich zu SRL

(RR)

________________________________________________________________________

Cox- Regression RR 95%- KI p-Wert

________________________________________________________________________

Modell1 0,841 0,210-3,369 0,807

Modell2 0,509 0,023-15,304 0,751

________________________________________________________________________

Modell1: unadjustiert

Modell2: adjustiert für Immunsuppression nach Konversion1

4.4 Sekundärer Endpunkt infektionsfreies Überleben

Erfasst wurden insgesamt 39 Infektionen. 23 Infektionen ereigneten sich in der

EVL-Gruppe, 16 in der SRL-Gruppe. Die häufigste Infektion war in der EVL-

Gruppe die Pneumonie mit 4,3% und in der SRL-Gruppe der Hautinfekt mit 6%.

(siehe Tabelle 13).

Tabelle 13: Infektionen nach Transplantation

________________________________________________________________________

Charakteristikum EVL-Gruppe SRL-Gruppe Signifikanz

________________________________________________________________________

Infektionen (%) 14,1 23,9 0,073

Art der 1.Infektion 0,039

Pneumonie 4,3 4,5

Harnwegsinfekt/ Nephritis 2,5 0,0

CMV-Infektion 2,5 3,0

Gastrointestinaler Infekt 1,8 0,0

Schleimhautinfekt 0,6 3,0

Hautinfekt 0,6 6,0

andere Infektionen 1,8 7,5

________________________________________________________________________

49

Einen statistisch signifikanten Unterschied im kumulativen infektionsfreien

Überleben nach einem Jahr (p=0,23), zwei Jahren (p=0,89) und fünf Jahren

(p=0,39) Beobachtungszeit (Abbildung 13) konnte zwischen den beiden Gruppen

zu keinem der genannten Beobachtungszeiträume festgestellt werden. Der

prozentuale Anteil der Patienten, die im Verlauf des Beobachtungszeitraumes

noch infektionsfrei waren betrug in der EVL-Gruppe nach einem Jahr 82,7%,

nach zwei Jahren 63% und nach fünf Jahren 32,7%. In der SRL-Gruppe waren

prozentual noch 80,1% nach einem Jahr infektionsfrei, nach zwei Jahren noch

56,7% und nach fünf Jahren nur noch 26,9%. Begründet werden kann die niedrige

Zahl an infektionsfreien Patienten, wie auch bei den anderen Endpunkten zuvor,

durch den Verlust von Patienten in beiden Gruppen im Verlauf der

Beobachtungszeit.

Patients at risk

EVL 162 134 102 85 72 53 16 0 0 0 0 0

SRL 67 47 38 29 20 18 13 6 3 1 1 0

Abbildung 13: Kaplan-Meyer-Kurve des kumulativen infektionsfreien Überlebens

50

innerhalb des Beobachtungszeitraumes und ”patients at risk“ zu Beginn, nach einem Jahr,

zwei und fünf Jahren Beobachtungszeit

Die Cox-Regressionsanalyse (Tabelle 14) zeigt in allen Modellen keinen

statistisch signifikanten Unterschied zwischen der EVL-Gruppe und der SRL-

Gruppe. In Modell2, Modell3, Modell4 und Modell5 wurden die Confounder, die

in der univariaten mehrfaktoriellen ANOVA ein statistisch signifikantes Ergebnis

lieferten, nacheinander in die adjustierte Cox-Regressionsanalyse eingeschlossen.

Bei 39 Infektionen waren dies die vier Confounder „Einnahme von ASS“,

„arterielle Hypertonie“, „Konversionsgrund“ und „Immunsuppression nach

Konversion1“.

Tabelle 14: Cox-Regressionsanalyse mit Signifikanz (p-Wert), 95%- Konfidenzintervall

(95%-KI) und relatives Risiko des Eintretens des Ereignisses „Infektion“ für EVL im

Vergleich zu SRL (RR)

________________________________________________________________________

Cox- Regression RR 95%- KI p- Wert

________________________________________________________________________

Modell1 5,23 0,276-0,991 0,047

Modell2 0,989 0,196-4,999 0,989

Modell3 0,841 0,166-4,270 0,835

Modell4 0,868 0,165-4,571 0,867

Modell5 1,028 0,186-5,686 0,975

________________________________________________________________________

Modell1: unadjustiert

Modell2: adjustiert für die Immunsuppression nach Konversion1

Modell3: adjustiert für die Immunsuppression nach Konversion1 und das Vorliegen einer

arteriellen Hypertonie

Modell4: adjustiert für die Immunsuppression nach Konversion1, das Vorliegen einer

arteriellen Hypertonie und die Einnahme von ASS

Modell5: adjustiert für die Immunsuppression nach Konversion1, das Vorliegen einer

arteriellen Hypertonie, die Einnahme von ASS und den Konversionsgrund

51

5. KAPITEL: DISKUSSION

Die vorliegenden Daten zeigen, dass das tumorfreie Überleben zwischen EVL-

und SRL-Gruppe statistisch nicht signifikant unterschiedlich war (p=0,404). Bei

einer mittleren tumorfreien Beobachtungszeit von 3,71 (1,71-5,71) Jahren in der

EVL-Gruppe und 4,06 (1,4-6,72) Jahren in der SRL-Gruppe, betrugen die

Tumorraten nach einem Jahr, nach zwei und nach fünf Jahren für die EVL-

Gruppe 21,7%, 32,1% und 64,2%. In der SRL-Gruppe betrug die Tumorrate nach

einem Jahr 14,9%, nach zwei Jahren 32,8% und nach fünf Jahren 62,7%.

Berücksichtigt man die aktuelle Studienlage zum Thema Tumorerkrankungen

nach Herztransplantation in Abhängigkeit von der Immunsuppression, lassen sich

viele Vergleichsstudien auf dem Gebiet der Nierentransplantation finden. Eine

retrospektive Kohortenstudie über den Effekt der Kombinationstherapie aus

Tacrolimus, MMF und IL2-Rezeptor-AK auf die Entstehung von Tumoren nach

Nieren-Tx [11] zeigte bei einem Patientenkollektiv von 929 Patienten eine

Tumorrate von insgesamt 12,2%, die also doppelt so hoch ist, wie

Gesamttumorrate, die sich aus der Summe der Tumorraten der EVL- und SRL-

Gruppe errechnet (6,1%), obwohl ungefähr sechs-mal weniger Patienten

(Gruppe1 2,7%, Gruppe2 3,8%) eine positive Tumoranamnese aufwiesen (vgl.

EVL-Gruppe 18,4%, SRL-Gruppe 16,4%). In der Studie waren, wie auch in der

EVL-Gruppe, Hauttumoren die häufigsten Tumoren. Als ursächlich anzusehen für

die höhere Tumorrate ist unter anderem die im Vergleich zu der gegenwärtigen

Studie fünfmal längere Beobachtungszeit von 15 Jahren und somit auch eine

längere Immunsuppressiva-Einnahmezeit sowie die Art der Transplantation, wenn

man berücksichtigt, dass die meisten soliden Tumoren der Studie Urothel-

Karzinome waren. Eine weitere Studie aus dem Bereich der Nierentransplantation

ist eine Multi-Center-Studie zur tumorfreien Überlebensrate nach zwei Jahren

nach Nieren-Tx unter dem Einfluss von SRL [35]. Die Tumorrate betrug für

Patienten, die eine Monotherapie mit SRL erhielten 0% und war somit niedriger

als in der aktuellen Studie (vgl. Tumorrate in der SRL-Gruppe nach zwei Jahren:

32,8%) trotz einer vergleichbaren Beoachtungszeit von vier Jahren. Die

Tumorrate nach einem Jahr belief sich für Patienten mit einer

Kombinationstherapie aus SRL und frühzeitigem Absetzen von CsA auf 4,2% und

war somit auch niedriger als die Tumorrate der SRL-Gruppe dieser Studie nach

einem Jahr von 14,9%. Erklären lassen sich die geringeren Tumorraten nach ein

52

und zwei Jahren am ehesten durch die Prospektivität und besseren

Kontrollbedingungen der verschiedenen Studien, die in der Multi-Center-Studie

analysiert wurden. Dass die Tumorrate nach Herztransplantation mit einer

Risikoreduktion bei Einnahme von MMF verbunden ist, zeigt eine Analyse des

Transplantationsregisters des ISHLT aus dem Jahre 2006 mit einem

Patientenkollektiv von 3895 Patienten [37]. Es wurde in insgesamt 18% der Fälle

ein maligner Tumor diagnostiziert. Bei insgesamt 6,1% des gesamten

Patientenkollektivs der aktuellen Studie, sind dies dreimal so viele Tumoren, bei

einer allerdings doppelt so langen Beobachtungszeit von sechs Jahren. Nach

einem Jahr waren in der MMF-Gruppe noch ca. 97% und nach fünf Jahren noch

ca. 88% tumorfrei. Diese im Vergleich zur EVL- und SRL-Gruppe besseren

tumorfreien Überlebensraten lassen sich am besten dadurch erklären, dass in der

MMF-Gruppe es zu keinem Verlust von Patienten im Verlauf der

Beobachtungszeit kam. Patientencharakterisika waren vergleichbar in beiden

Studien. An Studien, die einen direkten Vergleich zwischen den mTOR-

Inhibitoren EVL und SRL untersuchen, mangelt es auf dem Gebiet der HTx. Aus

dem Vergleich mit anderen Studien zum Thema Tumorentstehung nach

Transplantation, die aus dem Bereich der Nieren-Tx als auch aus dem Gebiet der

HTx stammen, lässt sich demnach für beide mTOR-Inhibitoren zusammengefasst

schlussfolgern, dass die Ergebnisse der aktuellen Studie nicht minderwertiger sind

als Ergebnisse anderer Studien, sondern sich zum Teil mit ihnen vereinbaren

lassen.

Untersucht man den sekundären Studienendpunkt Gesamtüberleben, so zeigt sich,

dass sich EVL und SRL nicht statistisch signifikant unterscheiden (p=0,751). Die

Überlebensraten der EVL-Gruppe beliefen sich nach einem Jahr auf 87,7%, nach

zwei Jahren auf 70,4%, nach drei Jahren auf 58,0%, nach vier Jahren auf 51,9%

und nach fünf Jahren auf 38,3%. Die SRL-Gruppe wies Überlebensraten auf von

85,1% nach einem Jahr, 70,1% nach zwei, 56,7% nach drei, 44,8% nach vier und

40,3% nach fünf Jahren. Vergleicht man die vorliegenden Daten mit den Daten

einer im Jahre 2012 durchgeführten retrospektiven Multi-Center-Studie zum

Thema „Einfluss der Steroid-Dosis und -Absetzung auf das Überleben nach

Herztransplantation“ mit einem 4,7 mal größeren Patientenkollektiv von 1068

Patienten [15], so sind die vorliegenden Todesraten nach vier Jahren (vgl. 48,2%

53

in der EVL-Gruppe und 45,2% in der SRL-Gruppe) vergleichbar mit den

Todesraten pro 1000 Personenjahre der einzelnen Gruppen der Studie (Gruppe A

44,3%, Gruppe B 42,6%, Gruppe C 30,5% und Gruppe D 47,8%). Auch die

Beobachtungszeit nach HTx von drei Jahren war mit der Beobachtungszeit der

vorliegenden Studie vergleichbar (vgl. 3,71 Jahre in der EVL-Gruppe und 4,06

Jahre in der SRL-Gruppe). Unterschiedlich ist allerdings der

Beobachtungszeitraum, der in der Multi-Center-Studie auf zwei bis fünf Jahre

nach HTx festgelegt wurde, in der jetzigen Studie allerdings breit gestreut war,

wobei im Mittel allein zwischen HTx und Konversion in der EVL-Gruppe 6,34

Jahre und in der SRL-Gruppe 4,07 Jahre vergingen. Eine im Jahre 2012

veröffentlichte Single-Center-Studie, die sich mit der Sicherheit und Effizienz von

Tacrolimus und Everolimus nach HTx beschäftigte, ergab für ein

Patientenkollektiv von 33 Patienten, das die Tripeltherapie aus Tacrolimus,

Everolimus und einem Kortikosteroid über einen Zeitraum von zwei Jahren

erhielt, eine Überlebensrate von 95,74% nach einem Jahr, die auch nach drei

Jahren unverändert blieb [50]. Diese, im Vergleich zu den Überlebensraten der

jetzigen Studie, deutlich besseren Ein- und Drei-Jahres-Überlebensraten (vgl. 1-

JÜR: 87,7% in der EVL-Gruppe und 85,1% in der SRL-Gruppe, 5-JÜR: 8,0% in

der EVL-Gruppe und 56,7% in der SRL-Gruppe) lassen sich am ehesten auf den

früheren Beobachtungszeitraum nach Transplantation zurückführen (vgl. die

durchschnittliche Zeit nach HTx bis zur Konversion auf den mTOR-Inhibitor: 6,3

Jahre in der EVL-Gruppe und 4,2 Jahre in der SRL-Gruppe). Nicht unerheblich

waren auch die sich von der jetzigen Studie unterscheidenden

Ausschlusskriterien: Serum-Kreatinin von 2,8 mg/dl oder mehr, Spenderalter von

60 Jahren oder älter oder eine bekannte mTOR-Inhibitor-Überempfindlichkeit.

Hieraus ergab sich für die oben genannte Studie ein im Vergleich jüngeres

Durchschnittsalter bei HTx von 47 Jahren (vgl. Alter bei HTx: 54 Jahre in der

EVL-Gruppe und 53 Jahre in der SRL-Gruppe), eine vor HTx geringere

Patientenanzahl mit Niereninsuffizienz (vgl. 42,3% mit Niereninsuffizienz in der

EVL-Gruppe und 38,8% mit Niereninsuffizienz in der SRL-Gruppe) sowie ein

niedrigerer BMI von 23,6 kg/m² (vgl. 26,20 kg/m² in der EVL-Gruppe und 25,39

kg/m² in der SRL-Gruppe). Auch mag das immunsuppressive Therapieregime

einen Einfluss gehabt haben, bei dem die 33 Patienten von Anfang an mit

Tacrolimus und Everolimus behandelt wurden und nicht, wie die meisten

54

Patienten der jetzigen Studie, mit Cyclosporin anbehandelt wurden (vgl. 63,2% in

der EVL-Gruppe und 41,8% in der SRL-Gruppe). In einer prospektiven Studie zur

Mortalität nach Nieren-Tx unter der immunsuppressiven Therapie mit mTOR-

Inhibitoren [14] ergab sich eine im Vergleich zu dieser Studie deutlich höhere

Überlebensrate von 91,2% nach einer vergleichbaren Beobachtungszeit von drei

Jahren (vgl. die Überlebenszeit nach drei Jahren für die EVL-Gruppe: 58,6% und

für die SRL- Gruppe: 56,7%). Wang et al. zeigen in einer ihrer aktuellsten

Studien, dass die Therapie mit CsA und EVL genauso effektiv ist wie die

Therapie mit CsA und MMF nach Herztransplantation [49]. Vergleicht man den

CsA/ EVL-Arm der Studie mit der EVL-Gruppe der gegenwärtigen Studie, so

sind die Ein- und Fünf-Jahres-Überlebensraten der CsA/ EVL-Gruppe mit 97,7%

und 79,42% besser als die der EVL-Gruppe (s. o.). Zurückführen lässt sich dies

möglicherweise unter anderem auf den Ausschluss von Patienten mit einem

Kreatinin-Spiegel über 2,8 mg/dl in der Vergleichsstudie und darauf, dass in der

jetzigen Studie immer wieder Patienten aus der Studie ausgeschieden sind. Daten

einer prospektiven, randomisierten, doppelt-verblindeten Drei-Jahres-Multicenter-

Studie, welche die Überlegenheit von MMF im Vergleich zu Azathioprin im

Gesamtüberleben nach HTx demonstriert [17], zeigt Drei-Jahres-Übelebensraten

für Azathioprin von 81,6% und für MMF von 88,1%. Verglichen mit den Drei-

Jahres-Überlebensraten der aktuellen Studie (58,6% für EVL und 56,7% für

SRL) sind die Ergebnisse besser. Das lässt sich am besten auf die Prospektivität

der Studie zurückführen. Alle Patienten wurden direkt nach HTx beobachtet. Das

Patientenkollektiv der jetzigen Studie weist hingegen eine breite Streuung im

Beginn der Beobachtungszeit nach HTx auf, wobei sich der durchschnittliche

Zeitraum zwischen HTx und Konversion für die EVL auf 6,34 Jahre und für SRL

auf 4,07 Jahre belief. Mit 15,6% in der Aza-Gruppe und 12,5% in der MMF-

Gruppe, ist der Anteil an Patienten mit Tumoren nach HTx größer als in den

Vergleichsgruppen dieser Studie. Die Konsequenz aus dem Vergleich mit anderen

Studien zum Gesamtüberleben nach HTx unter dem Einfluss von verschiedenen

Immunsuppressiva ist, dass auch in diesem Endpunkt die EVL- und SRL-Gruppe

der gegenwärtigen Studie mit den Studien vergleichbare Ergebnisse liefern.

Im infektionsfreien Überleben besteht zwischen den beiden Gruppen kein

statistisch signifikanter Unterschied (p=0,975). Für die EVL-Gruppe zeigte sich

55

nach einem Jahr eine Infektionsrate von 17,3%, nach zwei Jahren von 37% und

nach fünf Jahren von 67,3%. Für die SRL-Gruppe ergaben sich Infektionsraten

von 19,9% nach einem Jahr 43,3% nach zwei Jahren und 73,1% nach fünf Jahren.

Der Mangel an Studien, die beide mTOR-Inhibitoren untereinander in ihrer

Effektivität im tumorfreien, infektionsfreien und Gesamtüberleben nach HTx

vergleichen, erschwert die Bewertung der Ergebnisse der aktuellen Studie. Sucht

man dennoch den Vergleich mit der bisherigen Studienlage, so zeigen beide

Gruppen ein mit Studien, die sich ebenfalls mit einem der beiden mTOR-

Inhibitoren oder mit anderen Immunsuppressiva nach Tx befassen, vergleichbares

Ergebnis zum Thema tumorfreies oder Gesamtüberleben ein bis fünf Jahre nach

HTx.

5.1 Bias

Das Schaffen einer gleichen Grundgesamtheit konnte nicht vollständig realisiert

werden, unter anderem dadurch, dass keine Adjustierung der Hauptgruppen

vorgenommen wurde. Es handelt sich bei der Studie um eine retrospektive

Kohortenstudie, dessen Nachteil die fehlenden Beeinflussbarkeit von Studien-

Voraussetzungen ist, wie beispielsweise die Differenz in der Größe der

Hauptgruppen, die Streuung in der Nachbeobachtungszeit, Streuung in der

Altersverteilung, unterschiedliche Geschlechtsverteilung sowie Unterschiede in

den individuellen Einflussfaktoren der Patienten. Um statistischen Bias

entgegenzuwirken, wurden die bereits erwähnten Ein- und Ausschlusskriterien

aufgestellt.

56

6.KAPITEL: ZUSAMMENFASSUNG

In einer retrospektiven Kohortenstudie der Herztransplantationsambulanz des

HDZ-NRW in Bad Oeynhausen wurde ein Kollektiv von Patienten, die in den

Jahren zwischen 1989 und 2007 herztransplantiert wurden, im Rahmen der

Immunsuppression nach Ein- und Ausschlusskriterien selektiert.

Einschlusskriterien waren Volljährigkeit bei Transplantation und eine

Mindesteinnahmezeit der mTOR-Inhibitoren von drei Monaten.

Ausschlusskriterien waren Retransplantation und nicht ausreichende

Informationen eines jeden Patienten über Vorerkrankungen, Immunsuppression

und postoperative Daten aufgrund von weniger als einer dokumentierten

Kontrolluntersuchung vor oder nach Herztransplantation. Somit ergab sich ein

Gesamtkollektiv von 229 Patienten, das auf zwei Gruppen aufgeteilt wurde. Die

eine Gruppe bestand aus 162 Patienten, deren immunsuppressive Therapie im

Laufe der postoperativen Beobachtungszeit auf eine Kombinationstherapie mit

dem mTOR-Inhibitor Everolimus umgestellt wurde (EVL-Gruppe). Die andere

Gruppe enthielt 67 Patienten, deren immunsuppressives Regime auf eine

Kombinationstherapie mit dem mTOR-Inhibitor Sirolimus umgestellt wurde

(SRL-Gruppe). Die mittlere Beobachtungszeit betrug 3,71 (1,71-5,71) Jahre

(EVL-Gruppe) und 4,06 (1,4-6,72) Jahre (SRL-Gruppe). Die beiden Gruppen

wurden auf Unterschiede im Auftreten von malignen Tumoren, Todesfällen und

Infektionen untersucht. Zwischen soliden Tumoren, Hauttumoren und

lymphoproliferativen Erkrankungen wurde nicht differenziert. Die Analyse ergab

keinen statistisch signifikanten Unterschied im tumorfreien Überleben. Die

häufigsten diagnostizierten Tumoren waren Hauttumoren in der EVL-Gruppe und

Lungentumoren in der SRL-Gruppe. Auch in den sekundären Endpunkten

infektionsfreies Überleben und Gesamt-Überleben unterschieden sich die

Gruppen statistisch nicht signifikant. Studieneinschränkungen waren

Retrospektivität und eine kleine Gruppengröße. Weitere Schwächen beruhten auf

unterschiedlicher Gruppengröße, Streuung im Follow-Up-Zeitraum und

Differenzen in den individuellen Einflussfaktoren, wie Vorerkrankungen,

medikamentöser Therapie, BMI oder Alter. Im Rahmen der gegenwärtigen Studie

zeigt sich, dass es keinen Unterschied im Einfluss der beiden mTOR-Inhibitoren

auf die Entstehung von malignen Tumoren nach Herztransplantation gibt. Die

Studie hat ebenfalls gezeigt, dass der Einsatz von EVL eine vergleichbar niedrige

57

Rate an Infektionen zur Folge hat, ohne dabei im Vergleich zu SRL zu mehr

Todesfällen zu führen. Es lässt sich also zusammenfassen, dass der Erhalt der

transplantationsbedingten neuen Lebensqualität durch Everolimus und Sirolimus

gleichermaßen gewährleistet wird, indem beide das Risiko des auf lange Zeit

Transplantat- und Empfängüberleben-limitierenden Faktors, nämlich die

Entstehung maligner Tumoren, effektiv zu verringern scheinen, ohne dabei das

Risiko für Infektionen zu erhöhen. Die Studienlage zum Thema

Tumorerkrankungen nach Herztransplantation in Abhängigkeit von der

immunsuppressiven Therapie ist rar, vor allem Studien mit dem Vergleich der

beiden mTOR-Inhibitoren Everolimus und Sirolimus zu diesem Thema scheinen

zu fehlen. Unter diesem Aspekt liefert die vorliegende Studie, trotz oben

genannter Einschränkungen, einen wichtigen Beitrag zur Untersuchung der

mTOR-Inhibitoren Everolimus und Sirolimus auf Unterschiede in Bezug auf

Tumor-, Überlebens- und Infektionsrate nach Herztransplantation. Weitere

Studien, vor allem prospektive Studien und Studien mit größerem

Patientenkollektiv und längerer Beobachtungszeit, sollten sich anschließen, um

dieses Ergebnis zu bestätigen.

58

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Transplantation proceedings 4, 907–909

66

Danksagung

Bedanken möchte ich mich an erster Stelle sowohl bei Prof. Dr. med. Gummert,

für die Ermöglichung der Promotion als auch bei Dr. med. Fuchs, für die

engagierte Betreuung und Bereitstellung der Mittel und Materialien.

Des Weiteren bedanke ich mich bei den Mitarbeitern der

Transplantationsambulanz der Klinik für Thorax- und Kardiovaskularchirurgie

des Herz- und Diabeteszentrums NRW in Bad Oeynhausen.

Ebenfalls danke ich meinen Eltern, Faiez und Ilona Abood, ohne die es mir nicht

möglich gewesen wäre, so weit zu kommen. Ein besonderes Dankeschön gilt auch

meinen Schwestern, Jasmina und Dunja Abood, die mir immer unterstützend zur

Seite gestanden haben.

Nicht zuletzt möchte ich meiner Kommilitonin, Sarah Klein, für die gemeinsame

Zeit in Bad Oeynhausen herzlich danken.

67

LEBENSLAUF

ANGABEN ZUR PERSON

Name: Abood

Vorname: Assjana

Geburtsdatum und -ort: 23.04.1987 in Herne

SCHULBILDUNG

1992- 1997 Grundschule Neulingschule Bochum

1997 - 2006 Graf-Engelbert-Gymnasium Bochum,

Abschluss mit dem Abitur

HOCHSCHULBILDUNG

10/2006 - 10/2007 Studium der Biochemie an der Ruhr-

Universität Bochum

10/2007- 10/2013 Studium der Humanmedizin an der Ruhr-

Universität Bochum

08/2009 1. Abschnitt der ärztlichen Prüfung

08/2012- 04/2013 Praktisches Jahr am Universitätsklinikum St.

Josef- Hospital in Bochum

10/2013 2. Abschnitt der ärztlichen Prüfung

FAMULATUREN

02/2010 Innere Medizin am Universitätsklinikum

Bergmannsheil in Bochum

08/2010 Thorax- und Kardiovaskularchirurgie am

Herz- und Diabeteszentrum Nordrhein-

Westfalen in Bad Oeynhausen

02/2011 Anästhesie am Universitätsklinikum

Bergmannsheil in Bochum

07/2011 Pädiatrie am Universitätsklinikum

St. Josef-Hospital in Bochum

02/2012 Dermatologie am Universitätsklinikum

68

St. Josef-Hospital in Bochum

ZUSATZQUALIFIKATIONEN

04/2010- 10/2012 Studentische Hilfskraft im Studienfach

Medizin in der Funktion als Betreuerin des

Praktikums der Biochemie

04/2011 EKG- Kurs

04/2011 Kurs der Basisuntersuchung des Abdomens im

Ultraschall

02/2012 Allgemeinmedizinischer Anamnese- und

Untersuchungskurs

DOKTORARBEIT

08/2010 – 09/2013 Datenerhebung und Abfassung der

Dissertation

12/2014 Disputation