Jg. ~6, I~efg 19 KA~L~ElSZ I~IOB:TEt¢: Der HgmiglobingehMt des Blutes bet Angmien 9 1 t t. Oktober 1958

worten, wenn wir zum Vergleich eine t umora r t i ge E r k r a n k n n g m i t hoher plasmocytom/~hnl icher y-GIo- bul inzacke heranz iehen u n d das gleiche Untersuehungs- schema entwerfen. Die Tabel le 3 b r ing t Kurve nve r - tauf und Untersuehungsergebnisse einer K r a n k e n m i t ether a k u t e n Pa ramye lob las t en leuk£mie . E ine hoeh- gradige y -Globu] inve rmehrung - - annghernd vom P l a s m o e y t o m - T y p - - b i e t e t b ier bere i ts bet der K o m - b ina t ion unserer F ~ r b e m e t h o d e n ein g/~nzlich anderes Bild. Die Serumeiweil~zneker s ind f iberwiegend im Bereich des sehnell wande rnden Globulins angerei- chert , das hohe y -Globu l in is t a rm an pro te ingebun- denen K o h t e n h y d r a t e n ; es zeigt sich ein Verha t ten wie w i r e s berei ts bet aku t en Leukosen un4 bet schwe- rer T u m o r m e t a s t a s i e r u n g beschr ieben haben ( K i ~ u. HANUSCZ4). Das Glucosamin ist auf e twa die H/~lfte des Norma lwer t e s ve rminder t , die Gesamt -Hexosen s ind eben gerade fiber den Norma lwer t h inaus ver- mehr t .

Tabelle 3 Gesamtserumeiweigwert 9,08 :- %

Albumin . . . . . ~x-Globulin . . . ~2-Globulin . . . fl- Globulin . . . . 7- Globulin . . . .

Lipido- gramm

%

33,5 1,0 6,5 8,0

51,0

Protoino- Sr~o~m

2O

50 30

Serumglucosamin . . . . 55,00 mg- % Gesamthexosen im Serum 180,00 rag- %

Glyko- gramm

%

30 50

8 12

Die Verhal tn isse be im Cholester in wurden berei ts mehr fach un te r sueh t . MAGAnlm n. Mi tarb . fanden es normal, HA~A~ sowie L~WlS u. Mitarb. sahen keine sehr e indeut igen Beziehungen zum Elek t ro : phoreseb i ld ; gelegent l ich wurde bei sehr hohen Glo- bu l inwer ten eine Hypoeho les t e r ingmie beobaehte t . I m wesent l iehen dfirf te bei st/~rkeren Versehiebungen im E lek t rophoreseb i ld und bei re iehl iehem Parapro~ein- an te i l eine Vermehrung des Gesamtcho]este~{ns und eine Es t e r senkung e r w a r t e t werden.

Auch der F ibr inogensp iege l geh t in seiner I tShe der Schwere n n d Ausdehnung der EiweiBverschiebun- gen parallel.

Zvzammen/assung. Es ~ d t iber eine K o m b i n a t i o n yon P ro t e inog ramm, L i p i d o g r a m m und G l y k o g r a m m

bet 4 F/~llen yon P l a s r aocy tom ber ich te t . Dabe i er- weist sieh das P a r a p r o t e i n in a~en Fg.llen ats ein kon jug ie r t e s P ro t e in ; selbst bet e inem K r a n k e n m i t nu r ger ingen Versehiebungen ira P r o t e i n o g r a m m er- gaben sieh gleiche Verh~.ltnisse, die zu einer genauen Loka l i sa t ion der P l a s m o e y t o m p r o t e i n e f i ihr ten.

Die gemeinsam m i t diesen Un te r suchungen durch- geff ihr ten Be s t immunge n yon Glucosamin, Gesamt- Hexosen, Cholester in und F ib r inogen zeigten als w e s e n t l i e h s t e - T a t s a c h e , dab schneller wande rnde P l a s m o c y t o m p r o t e i n e auBerordent l ich reichliche An- tei le an Glucosamin en tha l t en .

Die Un te r suchungen werden zu dem Befund einer Paramyeloblas tenleuk/~mie in Beziehung gesetzt , d ie gleiehfMls eine ex t r em hohe u n d fas t homogene y -Globu l inzacke aufwies, sonst aber ein g/~nzlieh an- deres Verha l t en zeigte.

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DER HXMIGLOBINGEHALT DES BLUTES BEI ANAMIEN, POLYCYTHAEMIA VERA UND P O L Y G L O B U L I E N

Von KA~LHEINZ ]~ICIITER

Aus der I. Medizinischen Universit~tsklinik der Charit6, Berlin (Xomm. Direktor: Profi Dr. reed. H.X. HE~E~ANN)

H/~miglobin f inder sich un te r physio logischen Be- d ingungen in k le inen Mengen im Blur yon S~uge- t i e ren und 1/~Bt sieh m i t empf indl ichen spezif isehen B e s t i m m u n g s m e t h o d e n q u a n t i t a t i v nachweisen 3, ~, 10 HEUBI~EI~ u. Mi tarb . f f ihr ten erstmMig be im Men- sehen sys temat i sche Un te r suchungen dnrch. Sic fan- den mi t der Cyan idme thode yon HAVl~AN~, J VNG u. V. ISSS, KUTZ jr. 4 bet gesunden Versuchspersonen einen Mi t te lwer t yon 0,7% Hgmig lob in des Gesamt-H/ /mo- globins s. Diese k M n e n H/~miglobinmengen im nor- lnMen Blur s ind der Ausd ruek eines physiologischen

Gle ichgewichtszus tandes zwischen ether am F e - A t o m angre i fenden Oxyda t ion des H/~moglobins (Hb. n) zu t t /~miglobin (Hb. In) und dessen R e d u k t i o n wieder- um zu II/~moglobin. Die 0 x y d a t i o n Hb. II zu Hb. III 1/~uft un te r E inwi rkung yon Sauers toff neben der Bi ldung yon Oxy-Hb . ab. Dieser Vorgang wiirde in kurzer Zei t zur wei tgehenden Umwand]ung des Hb. n in Hb . III ffihren, da nur Hb . In mi t Sauers tof f im endgfi]t igen Gleiehgewieht s teht . U m das Hgmo- globin in der funkt ionsfghigen zweiwert igen F o r m in genfigend holler K o n z e n t r a t i o n zu erhal ten, ffihren

912 KAI~LHEI~rZ RIe~ I¢ : Der It/~miglobingeh~lt des Blutes bei An~mien Klinische Wochenschrif~

Zahl ] der 1" [ F~lle [

t . GesundeErwachsene . . . . . . . . . . . I 30 I 2. An~imien [ [

a) Hypochrome An~mien . . . . . . . . [ 20 [ b) H~molytiseh-regeneratorisehe An~mien 8 e) Megalobl~stgre An~mien . . . . . . . 1 o d) Aplastische An~mien . . . . . . . . .

3. Polycythaemia vera . . . . . . . . . . . 20

4. Nymptomatische Polyglobulien . . . . . . 10

Tabelle 1

]~moglobingehal t in g-% H~miglobingehalt in % des K~moglobins

V s

13,5--17,0

5,1--12,7 5,0--16,0 6,9--15,4 6,5--12,4

16,8--29,2

18,5--28,9

2:l:s 2

15,3±0,2

l 8

±1,1

10,1±0,5 ±2,0 10,5±1,4 ±3,9 13,1±0,9 ~2,9 8,9~0,6 ±1,4

21,2±1,7 ±7,7

22,3~0,7 i±2,2

V ~ ± s=l= ~

0,39--1,29 0,76±0,01

0,54--1,35 0,89±0,05 1,25--4,35 2,38±0,07 0,54--1,59 0,86±0,14 0,52--1,84 1,I6±0,19

0,55-- 1,33 0,86±0,04

0,31--1,10 0,69±0,08

Zeichener~liirung: V=Variationsbreite; 2=Mittelwert; se =Standardfehler; s=Standardabweichung.

±0,06

4-0,22 ±0,21 4-0,46 ±0,44

±O J9 ±0,26

die Erythrocyten mehrere Fermentsysteme, die un- abh/ingig voneinander zur Reduktion yon Hgmi- globin befiihigt sind. Nach heutiger Anschauung gibt es drei Wege ffir die H//miglobinrfiekbildung in roten Blutk6rperchen~L Der eine 1/~uft fiber Milchs~ure, eine Milchsaurehydrase e~ und wahrscheinlich einen Dehydrase-Accelerator, ein zweiter fiber Glueose-6- Phosphat, ein Co-Ferment, Zwischenferment ~° un4 eine H/~migtobinreduktase ~l und schlieBlich ein drifter fiber ein Triosephosphat und ein beschleunigendes Ferment.

W/~hrend der H/~miglobingehalt und die Aktivitgt tier Hgmiglobinreduktasen im Blut yon Friihgeburten, S~uglingen und Kindern sm~de im Nabelscbnurblug hinreichend lm~ersucht wurden ~-~a, fehlen im Schrifttum ausfiihrliche vergleichende Angaben fiber den H/~miglobingehalt des Blutes bei Anamien und Polycyth/~mien. Wit stellten uns deshalb die Aufgabe, dureh systematische Untersuehungen den Hamiglo- bingehalt des Blutes bei versehiedenen Formen yon An/~mien, Polyeyth/~mien und Polyglobulien zu priffen. AuBerdem interessierte uns die Frage, ob bei An- wendung radioaktiver Isotope, vor allem bei der Pa~-

Behandlung yon Polycyth'~mien, eine Erh6hung des H/~miglobingehaltes zu beobaehten ist.

Methodilc Die Bestimmung des Hgmoglobins erfolg~e nach BELL,

Cm~IBEI~S und WAD~Im als Oxy-Hb. in verdiinntem Am- moniak 1. Die spektrophotometrischen Messungen wurden mit dem Zeiss-Monochromator bei der Wellenl/~nge ~ = 540 m# vorgenommen. Fiir die Herstellung der Eichkurve wurde die Eisenmethode benutzt.

])as H~miglobin wurde nach der Cyaaidme~hode yon H A v ~ N , Jv~G und v. ISSEKV~:z jr. ~ bestimmt. Das Hiimo- lysat wurde zur Ab~rennung der Erythrocy~enstroma~a 10 rain bei 10000 Umdrehungen zentrifugiert.. Die Messungen erfolgten ira Havemann-Kolorimeter unter Verwendung des Interferenzfilters 635 m,u. Die Eiehkurve wurde durch Zusatz bestimmter Mengen K3FeCN6-L6sung zu Normalblut atff- gestellt.

Sam~liche Un~ersuchungen fiihrgen wir unmit~elbar ira AnsehluB an die Blutentnahme dureh. Die Auswertung der Un~ersuchungsergebnisse effolgte mit gebrauehlichen statisti- sehen Standardmethoden.

Untersuchungsergebnisse

Wir untersuchten tI~moglobin- und tI/~miglobin- gehalt des Blutes bei ¢3 An/imien versehiedener Ge-

Tabelle 2. Zusammenstellung der hiimatologischen, biochemischen und klinischen Be]unde der untersuchten hgmolytischen Aniimien

Name und Alber

1. A. Qu., 52 &,

2. M. S., 64 J.,

3. E. R., 30 J., ~

4. G.M., 59 J.,

5. M. K., 25 J.,

6. H. W., 42 J.,

~orr~ lt,aco- der Coombs-

hi~moly~lschen Tes~ An~imie

~ r w o r b e n

erworben

erworben

erworben bei Lupus erythemat.

visceral. angeboren

angeboren, splenogene

Markhemmg. angeboren,

kompensier~ angeboren,

kompensiert

7. F. H., 43 J., c~

8. ~/[. T., 23 J., c~

dir. ÷ ÷ + indir.

dir. + + indir. 0 dir. + + indir. (+) dir. + + indir. 0

dir. 0 indir. 0 dir. 0

indir. 0 dir. 0

indir. O

dir. 0 indir. 0 dir. 0

indir. 0

345

[46j

i08

128

122

73

6C

1011 2 QF

93] 1 QF

Behandlung

ACTH, Co~4ison, Bluttrans- fusionen ACTH

ACTH

vor Milzextirpa~ion

nach l~ilzexstirpation

5g. 36, Hef t 19 t~ARLWEINZ t~IOHTER: Der Hamiglobingehalt des Blntes bei Anamien 913 1. Oktober 1958

nese, 20 F~llen yon Polyeythaemia vera, 10 symptoma- tischen Polyglobulien und 30 gesunden Erwachsenen.

Die Angmien wurden nach ihrer Genese in vier Gruppen eingeteilt :

1. Hypoehrome Ani~mien (20), davon Tumor- an~mien beiCarcinomen (4), chronischen Leukosen (13), unreifze]tigen Leukosen (1) und Blutungsangmien bei

yon 100/~C J~*l. In keinem Falle war eine ErhShung des H~miglobingehaltes zu beobachten. Aueh nach Injektion einer gr6Beren 1V[enge yon j~sl (10 raG) zur Therapie bei einer Kranken mit Thyreotoxikose stell- ten wir keine Zunahme des tt~miglobingehaltes feet.

Zur Beurteilung der Frage, ob prinzipiell ein Zu- sammenhang zwisehen der HShe des Hgmiglobin-

U/cue ventrieuli (2). 2. Megaloblasti~re An7imien (10), die ausnahmslos

eehte F/file yon Morbus Biermer waren und yon denen zwei im unbehandelten Stadium und acht unter oraler Bl~-Behandlung erfaBt wurden.

3. Hiimolytisch-regeneratorische Aniimien (8), da- yon vier angeborene und vier erworbene (serologisch bedingte) Formen.

~. Aplastisehe Ani~mien (5). Von den 20Polycythaemia vera-J~//]len wurden

8 fiber 6--11 Wochen unter PSS-Behandlung beob- aehtet. Keiner tier Kranken erhielt w~hrend der

£8

'/O0

Bestimmungen ein Hgmotysegift. AIs Ursache der sympt.omatischen Polyglobulien

bestanden in 8 F~Lllen kongenitale Vitien mit venSs- arteriellem Shunt und in 2 Fgllen chronische Lungen- krankheiten.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaBt. Daraus ist ersiehtlich, dab wh' bei h~molytisch-

regeneratorisehen und weniger ausgepr'~gt auch bei aplastisehen An~mien durehschnitttich einen erhShten pr0zentualen Anteil des Hgmiglobins am Gesamt- h~moglobin fanden. Die prozentualen H~miglobin- mittelwerte dieser An-~mieformen waren bei Priifung mit dem t-Test gegentiber dem Wert bei Gesunden mit einer statistisehen Sieherheit yon 99 % signifikant erhSht. Die hgmolytischen An~mien zeigten die hSchsten Einzelwerte und einen Hb.I~I.Mittelwert, der das Dreifaehe des Mittelwertes bei Gesunden betrug, z~ i

In Tabelle 2 sind die untersuehten ~ ~ ~b ~ h£molytischen An~mien einzeln auf- gefiihrt. Es handelt, sich um ~ erwor- z~

bene, durch AntikSrper bedingte, und 4 kongenitale h//molytisehe An/~mien. In keinem der 8 F//lle kam ein h£miglo- binbildendes oder anderes H~molyse- gift ale Ursaehe der Angmie in Frage. z5 Sowohl bei den erworbenen als auch bei den angeborenen Formen wurde eine ErhShung des H/~miglobingehaltes z~ in gleiehem Mage gefunden. Bei Fall 5 ging mit zunehmender Normalisierung des Blutbildes naeh ~ilzexstirpation auch der H£miglobingehatt zuriiek.

Die H£miglobinmittelwerte der iibrigen An~mieformen, der F~lle yon Polycy~h~emia vera und der sympto- matischen Polyglobulien lagen alle unter 1% des Gesamth//moglobins.

In Abb. 1 sind die gb. ~- und HbyI-Werte yon 8 Polyeythaemia vera-Kranken im Verlaufe yon 6 bis 11 Woehen naeh erfolgter PSZ-Behandlung wieder- gegeben. ~Vie zu erkennen ist, konnten wir eine merk- liehe Zunahme des H/~miglobingehaltes naeh Pa~- Therapie nur in 1 Falle beobaehten.

Sechs Kranke mit ttyperthyreose bzw. Struma, bei denen ein Radiojodtest durehgefiihrt wurde, unter- suchten wir vor und 1 bzw. 2 Tage naeh Injektion

~Hb ~ I <

700

o 7 Z 8 ~ £ 8 7 8 Y 70 77 A/ockcn

Abb. t . Hb, H- und Hb,IH=Wer~e bel 8 F~£11en Yon Po lycy thae~a ¥era nach P~-Behandlung

gehaltes und des Gesamth~mogtobins im Blur besteht, bereehneten wir den Regressionskoeffizienten. Daffir wurden unabhgngig yon der Diagnose alle V~'ertepaare verwendet, ffir die der Anteil des tt/~miglobins am Gesamt-Hb. weniger ale 1,6% betrug. Der Punkte- sehwarm und die Regressionsgerade sind in Abb. 2

Re Cpes~+}n~ epa#e x ~uF~ / o ' ' i I

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i127 ~ji~x i . x x x x s-

o o Ioo £oo zoo ~uo m!t'°(o Hb ~ ,,cOz7

Abb. 2. Xbh~ngigkeit des ]tb,III.Gehaltes vom Hb.II-Gehalt im Blu~, i = Werte (125) bei Angmien, Polycythaemia vera, Polyglobulien nnd Gesunden; × = Werte (8) bei

h~tmolytischen An~mien

wiedergegeben. Es besteht eine ]ineare Korrelation. Das BestimmtheitsmaB der Regressionsgeraden be- tr~gt 0,81. Das bedeutet, dab sich 81% der Streuung des It~miglobingehaltes aus der Ver~nderung des H~moglobingehaItes durch lineare Regression er- klgren lassen und nur 19 % Zufallsabweichungen sind. Der Korrelationskoeffizient r betr~gt 0,92. Damit ist bei 125 Untersuchungen, die der Berechnung zugrunde liegen, die Abh~ngigkeit des H~miglobingehaltes yon

91~ KARL]IEINZ RieXTm~: Der Hgmiglobingehalt des Bluges b ei Angmien Klinische Wochenschrif~

der H6he des Hgmoglobingeha, ltes far eine Irrtums- watn'seheinlichkeit yon weniger als 0,1% statistisch gesiehert. Die Mehrzahl der h/~molytisehen An//mien fiel deutlich aus dem Punkteschwarm nnd der linearen Korrelation heraus.

Diskussion

Der I-I/~miglobingehalt der Erythroeyten ist, sofern kein hgmiglobinbildendes Gift wirksam ist, abh/~ngig yon der Aktivit/~t der tt~imiglobinreduktasesysteme nnd ]iegt in den einzelnen Erythroeyten einer be- liebigen Blutprobe versehieden hoeh. Es zeigte sieh, dag bei fraktionierter Hgmolyse mit hypotoner Koch- salzlSsung die am leichtesten h£molysierenden Ery- throeyten mehr H/~miglobin enthalten als die resisten- teren Zellen s. Daraus geht hervor, dab in alternden Erythrocyten der H/~miglobingehaIt in Folge nach- lassender Fermentaktivitgt zunimmt, da die osmoti- sehe Resistenzkurve bis zu einem gewissen Grade die Altersverteilung der Erythroeyten zum Ausdruek bringt. Umgekehrt konnte fiir Retieuloeyten eine gesteigerte Aktivit~t der I-I/~miglobinreduktasen nach- gewiesen werdeni% Aueh Megaloeyten zeigten eine im Verh/iltnis zu Normoeyten (werm aueh geringer) er- hShte Reduktaseaktivit/~t s.

Die yon uns gefundenen erhShten prozentualen H/imiglobinwerte bei aplastisehen An/~mien lassen sieh auf Grund des oben Gesagten dureh eine ~ber- alterung der Erythroeytenpopulation bei reduzierter Erythropoese gut erMgren.

Der yon uns gefundenen H/imiglobinvermehrung bei h/~molytiseh-regeneratorisehen An/~mien liegt eine St6rung der H/~miglobinreduktasesysteme im l~ahmen einer erworbenen Seh/idigung oder angeborenen Min- derwertigkeit der Erytl~'oeyten zugrunde. Die Unter- suehungen MAWTH~ES ~s ergaben eine enge Verbindung des aktiven Kationentransportes mit der H/~miglobin- riiekbildung im Erythroeyten, And zwar insofern, als eine Konkurrenz beider Vorg/~nge um die gleiehen Stoffweehselvorg/~nge besteht und die I-I~miglobin- riiekbildnng den Vorrang vor dem aktiven Kationen- transport besitzt. Das bedeutet, dag die Zelle bei ablaufender H/~migtobinriiekbildung in einen prolyti- sehen Zustand ger/~t, Im Zusammenhang mit diesen Ergebnissen und dem Befund 3/Ios~s ~ ist die yon uns gefundene ErhShung des H/~miglobingehaltes bei h//molytisehen Angmien Ausdruek der St6rung eines Stoffweehselsystems, das zugleieh aueh in die h/imo- lytisehen Vorg/~nge eingreift.

Energiereiehe ionisierende Strahlen haben bekannt- lieh auI biologisehe oxydo-reduktive Systeme eine oxydative ~3qrkungL So ffihren RSn~bgenstraMen zu einer Oxydation yon Eisenporphyrinen, z. B. yon Ferro-Cytoehrom C. Es ersehien deshalb die K1/~rung der Frage yon Interesse, ob die fl- bzw. ),-Strahlung inkorporierter t~adioisotope zu einer Zunahme des H/~miglobingehaltes der Erythrocyten ffihrt, zumal naeh P~-Behandiung yon Polyeythfimien Ver~;nde- rungen der Sauerstoffbindungskurven beobaehtet wurden~S, 1% Da wir nut in einem Fall einer mit p~e behandelten Polyeythaemia vera eine augenfgllige H£miglobinzunahme beobaehten kormten, ist eine giiltige Deutung nieht mSglieh. Weitere Untersuehun- gen zur K1/~ruhg dieser Frage laufen.

Die aus den absoluten H//moglobin-Hg.miglobin- Wertepaa, ron yon An/~mien, Polyeyth//mien, Poly- globulien und gesunden Erwaehsenen statistiseh or- rechnete ]ineare Abh£ngigkeit des Hgmiglobingehaltes yon der HShe des Gesamth/imoglobins im Blur er- scheint verstgndlieh, wenn man bedenkt, dab die Reduktionsgesehwindigkeit des H~miglobins unter- hMb gewisser Grenzen mit der H//miglobinkonzen- tration abnimmt& Demnaeh ist, abgesehen yon den Verh£1tnissen bei S/~uglingen im ersten Trimenon und bei der famili/~ren Meth/~moglobingmie, die Relation zwischen H/imoglobim und tIgmiglobingehalt des Blutes bei pathologiseh vermindertem oder erhShtem Gesamth//moglobin die gleiehe wie bei normalem Ge- samt, h/~moglobin, sofern keine Minderwertigkeit, Seh/~- digung oder Uberalterung der Erythroeyten vofliegt und sofern kein h~migloNnbildendes Gift anwesend ist.

Zusammen]assung. H/imoglobin- und Hgmiglobin- gehalt des Btntes wurden naeh den Methoden yes BEu~, CHAmBErS und WAD~IZ~ bzw. y o n I-IAVE/CfANIg,

JuN~ und v. ISSEXUTZ jr. bei 43 An/~mien versehiede- ner Genese, 20 F/~llen yon Polyeythaemia vera, 10 symptomatisehen Polyglobulien und 30 gesunden Er- waehsenen bestimmt.

Eine statistiseh signifikante ErhShung der prozen- tualen H~miglobinmittelwerte wurde bei angeborenen und erworbenen hgmolytiseh-regeneratorisehen A n £ - mien und (weniger ausgepr/~gt) bei aplastisehen An//- mien gefunden. Bei 8 F/~llen von Polyeythaemia vera wurde der HgmiglobingehMt naeh PS2-Behandlang 6--11 Woehen lang kontrolliert. Eine merkliche Hgmiglobinzunahme war nur in einem Fall zu be- obaehten. Sieben Kranke, die diagnostisehe oder therapeutische Dosen yon J!sl erhielten, zeigten keine Zunahme des HgmiglobingehaItes. Zwisehen dem H//miglobingehalt des Blutes und der HShe des Ge- samth/~moglobins wurde auf Grund yon 125 Unter- suchungen bei Angmien, Polyeythaemia vera, Poly- globulien und gesunden Erwachsenen eine lineare Korrelation mit relativ hohem Bestimmtheitsmag (0,81) der Regressionsgeraden bereehnet. Die theoreti- sehen Grundlagen der Untersuchungsergebnisse wur- den diskutiert.

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