12. Umweltmedizinische JahrestagungDeutscher Berufsverband der Umweltmediziner (dbu)

2013

Dermatitis und Urtikaria -welche Rolle spielen endogene und exogene

Umweltfaktoren?

Kurt E. Müller

Umweltforum Berlin 18. Oktober 2013

Dr. Kurt E. Müllerdbu, EUROPAEM, DDG, DBG

Dresden International University (DIU)Mozartstraße 16

D 87435 Kempten – GermanyT: +49 (0)831 5126729 – F: +49 (0)831 5409294

Dermatitis - Ekzem

TerminologieDermatitis und Ekzem

Altmeyer: Dermatologie, Allergologie, Umweltmedizin (Springer Enzklopädie)

Dermatitis: Akut bis chronisch verlaufende nicht infektiöse Intoleranzreaktion von Epidermis und Korium.

Synonym: Ekzem, Eccema, Eczème

Ekzem: Akut bis chronisch verlaufende entzündliche, nicht infektiöseIntoleranzreaktion von Epidermis und Korium, die durch eineVielzahl exogener Noxen hervorgerufen ist

Braun-Falco: Dermatologie und Venerologie (Springer)

Dermatitis: Epidermale Intoleranzreaktion von akutem Verlauf und rascher Rückbildungsfähigkeit.

Ekzem: Epidermale Intoleranzreaktion mit chronischem Verlaufund geringer spontaner Rückbildungsfähigkeit

Formen der Dermatitis und des Ekzems

toxisches Kontaktekzem

allergisches Kontaktekzem

fototoxische Dermatitis

fotoallergische Dermatitis

atopisches Ekzem

seborrhoisches Ekzem

mikrobielles Ekzem

Definition und Klassifikation von Kontaktermatitis und KontaktekzemNach AWMF-Leitlinie der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft. Register Nr. 013/055

Definition

Es handelt sich um eine durch eine Dermatitis/Ekzem geprägteIntoleranzreaktion der Haut mit einem Nach- und Nebeneinandervon Erythemen, Bläschen, Exsudation, Papeln, Schuppen undExsikkation.

Kontaktdermatitis Kontaktekzem

irritativ allergisch

toxisch in der Regel Typ IV-Allergiesubtoxisch selten Typ I-Allergiekumulativ-toxisch

Prävalenz von Dermatitis und EkzemAWMF-Leitlinie der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft. Register Nr. 013/055

Gesundheitssurvey Deutschland 2000:

Lebenszeitprävalenz für allergisches Kontaktekzem 15%Jahresprävalenz 7%

Dänemark (Schnuch 2002):

Lebenszeitprävalenz Handekzem 17%im Alter zwsichen 12 und 16 Jahren 7%

Schweden

Jahresprävalenz Kontaktekzem 20 - 65 Jahre 10,6%

Sensibilisierung auf einzelne Allergenebezogen auf 82.000.000 Bundesbürger

worst case worst case medium medium

Allergen Patienten(%)

Bevölkerung (%)

Bevölkerung (n)

Bevölkerung (%)

Bevölkerung (n)

Nickelsulfat 15,5 5,5 4.519.800 2,3 1.899.990

p-Phenylen-diamin

4,6 1,6 1.341.360 0,7 563.868

Thiuram-Mix

2,7 1,0 787.320 0,4 330.960

Formalde-hyd

2,0 0,7 583.200 0,3 245.160

Epoxidharz 1,2 0,4 349.920 0,2 147.096

Leitlinie Kontaktekzem der DDG

Exogene und Endogene Faktorender Beeinflussung der kutanen Entzündung

Exogene Faktoren Endogene Faktoren

Typ der Noxe (Allergen, Irritans, chemische Struktur, pH

Individuelle Empfindlichkeit für das Irritans

Menge der penetrierten Substanz (Vehikel, Löslichkeit,

Spezifische Sensibilisierung

Körperregion Primär hyperirritable Haut

Körpertemperatur Atopie (insbesondere atopische Dermatitis)

Mechanische Faktoren (Druck, Friktion, Abrasion)

Unfähigkeit zum „hardening“

Physikalische Faktoren (Wasser, Kälte, Licht etc.)

Sekundär hyperirritable Haut (Status eczematicus)

Klimatische Bedingungen (Temperatur, Feuchtigkeit, Wind

Ethnische Faktoren

Alter

Frosch et al. 1996Empfindlichkeit für UV-Licht

Der Ekzemprävalenz assoziierte Genpolymorphismen

N-Acetyltransferase 2 (NAT2)

(Schnuch 1998)

Tumornekrosefaktor-α/308 (TNF-α/308)

(Westphal 2003)

Promotorregiom des Interleukin-16-Gens (IL-16/295)

(Reich 2003)

ExsikkationsekzematidEtat (ekzéma) craqueleé

Zinkmangel begünstigt Zinkmangel ist häufig bei

Quecksilberbelastung (Amalgam)

Exsikkationsekzematid(Eczéma cannélée)

Dermatitis solarisDD: fototoxische/fotoallergische Dermatitis

Fototoxische/fotoallergische Reaktionen → LTT setzen die Exposition mit fotosensibilisierenden Substanzen voraus.Beispiel Medikamente: HydrochlorothiazidBeipiele natürliche Wirkstoffe:Wiesengräserdermatitis Brennessel

Akute allergische KontaktdermatitisTerpentindämpfe

Akute toxische Kontaktdermatitis(Epoxidharz)

Akute toxische Kontaktdermatitis(Abheilphase)

Kumulativ toxisches Handekzem

Hyperkeratotisch-rhagadiformes HandekzemDD: hyperkeratotische Handmykose

Allergische KontaktdermatitisEpoxidharze

Dyshidrosiformes allergische KontaktekzemNickel: Schere

Kontaktekzem auf Lokalanästhetika bei einem ZahnarztDD: atopische Fingerkuppenekzem

Chronisch-allergisches Kontaktekzemz.B. Chromat

Chronisches allergisches Kontaktekzem(Perubalsam, Wollwachsalkohol)

Allergische KontaktdermatitisHaarfärbemittel

Allergische KontaktdermatitisNeomycin Ohrentropfen

Epikutantest

Sarkoidose/BeryllioseHutchinson 1877, Besnier 1890, Boeck 1899, Schaumann 1917

Arzneiexanthem

Reaktionen vom verzögerten Typ (Typ IV-Allergie)

T-Zell vermittelte Kontaktallergien an Schleimhäuten stellen eine Seltenheit dar. Sie können nur dann ausgelöst werden, wenn die Antigenkonzentration lokal

persistiert und ca. 6-12x größer als an der Epidermis ist. (Nielsen, Klaschka 1971)

Hg aus Amalgam scheidet deshalb praktisch aus. © KEM

Alloplastische Materialien - Metalle

Medizinische Verwendung von Metallen im menschlichen Organismus

Metalle werden in zunehmendem Maß im Körper der Menschenverwendet. Die Materialmenge übersteigt inzwischen bei den

orthopädischen Indikationen die in der Zahnmedizin bei weitem.Hüftgelenke/100.000 Einwohner: BRD: 295

OECD: 154Abb. Prof. Kirkpatrick, Mainz

Alloplastische Materialien - Metalle

Medizinische Verwendung von Metallen im menschlichen Organismus

Metalle werden in zunehmendem Maß im Körper der Menschenverwendet. Die Materialmenge übersteigt inzwischen bei den

orthopädischen Indikationen die in der Zahnmedizin bei weitem.Hüftgelenke/100.000 Einwohner: BRD: 295

OECD: 154Abb. Prof. Kirkpatrick, Mainz

Die entscheidenden Probleme des Eintrags nicht physiologischer Metalle in den menschlichen Körper sind, dass sie

strukturell physiologische Metalle imitieren können, ohne deren Funktion zu

übernehmen,und dass die Identifikation durch das Immunsystem unter dem Aspekt

„fremd bzw. vertraut“ deshalb besonders schwierig ist.

Noxe

MHCIITCR

T-Zelle

NF-ĸB APC

Protein gebundene Moleküle:Vollantigene bzw. Hapten-Protein-Komplex

Noxen, Partikel

ROS

T-Zell ProliferationSubstratspezifitätIL-2, IFN-ymonoklonal

Keine ProliferationKeine SubstratspezifitätIFN-y;TNFα;IL1ß;IL6,IL-8polyklonal

MHC II restringiertNicht MHC restringiert

Modifiziert nachMayer WR et al.: ZfU 2002;3: 141-49

Immunantwort ohne und mit Sensiblisierung vonT-Lymphozyten

Lymphozytentransformationstest (LTT) Methode der Wahl bei systemischer AntigenzufuhrStimulationsindex (SI) im LTT vor und nach Metallentfernung

n = 124

© KEM

Kasuistik

VorgeschichteEin 15 jähriges Mädchen entwickelte akut einen erheblichen körperlichen und geistigen Leistungsverlust. Zur gleichen Zeit manifestierte sich akut eine Acne conglobata des Gesichts auf zuvor völlig unauffälliger Gesichtshaut. 6 Monate vor diesen Beschwerden waren im Rahmen einer KFO-Behandlung Cr-Co-Mo-Retainer eingesetzt worden. Es war keine Reaktionen auf Modeschmuck, Jeansknöpfe etc. bekannt.

DiagnostikEpikutantest unauffällig. Im LTT Stimulationsindex (SI) auf Nickel 39,2 (< 2,0). Interleukin-2 (IL-2) im Serum deutlich erhöht.

MassnahmenEntfernung der Retainer; Nickel freie Diät; Chelattherapie über 2 Jahre 1x/Woche, jetzt noch sporadisch 1-2x/Quartal.

VerlaufInnerhalb von 2 Jahren Ausheilung der Akne und Normalisierung der Leistung.Die Diät wird grundsätzlich beibehalten. Da auf Mensakost zurückgegriffen werden muss, ist die optimale Handhabe nicht möglich. SI jetzt zwischen 2,2 und 2,4 in der Grauzone.IL-2 nicht mehr erhöht nachweisbar. Nickelkontakt an der Haut wird weiter toleriert. Größere Diätfehler lassen auch jetzt noch (25 J.) die Akne in leichterer Form aufflammen.

Effekt der Chelat-TherapieLTT auf Nickel: positiv – Epikutantest auf Nickel: negativ

VorgeschichteEin 15 jähriges Mädchen entwickelte akut einen erheblichen körperlichen und geistigen Leistungsverlust. Zur gleichen Zeit manifestierte sich akut eine Acne conglobata des Gesichts auf zuvor völlig unauffälliger Gesichtshaut. 6 Monate vor diesen Beschwerden waren im Rahmen einer KFO-Behandlung Cr-Co-Mo-Retainer eingesetzt worden. Es war keine Reaktionen auf Modeschmuck, Jeansknöpfe etc. bekannt.

DiagnostikEpikutantest unauffällig. Im LTT Stimulationsindex (SI) auf Nickel 39,2 (< 2,0). Interleukin-2 (IL-2) im Serum XX,X

MassnahmenEntfernung der Retainer; Nickel freie Diät; Chelattherapie über 2 Jahre 1x/Woche, jetzt noch sporadisch 1-2x/Quartal.

VerlaufInnerhalb von 2 Jahren Ausheilung der Akne und Normalisierung der Leistung.Die Diät wird grundsätzlich beibehalten. Da auf Mensakost zurückgegriffen werden muss, ist die optimale Handhabe nicht möglich. SI jetzt zwische 2,2 und 2,4 in der Grauzone.IL-2 nicht mehr erhöht nachweisbar. Nickelkontakt an der Haut wird weiter toleriert. Größere Diätfehler lassen auch jetzt noch (25 J.) die Akne in leichterer Form aufflammen.

Kasuistik

VorgeschichteEin 15 jähriges Mädchen entwickelte akut einen erheblichen körperlichen und geistigen Leistungsverlust. Zur gleichen Zeit manifestierte sich akut eine Acne conglobata des Gesichts auf zuvor völlig unauffälliger Gesichtshaut. 6 Monate vor diesen Beschwerden waren im Rahmen einer KFO-Behandlung Cr-Co-Mo-Retainer eingesetzt worden. Es war keine Reaktionen auf Modeschmuck, Jeansknöpfe etc. bekannt.

DiagnostikEpikutantest unauffällig. Im LTT Stimulationsindex (SI) auf Nickel 39,2 (< 2,0). Interleukin-2 (IL-2) im Serum XX,X

MassnahmenEntfernung der Retainer; Nickel freie Diät; Chelattherapie über 2 Jahre 1x/Woche, jetzt noch sporadisch 1-2x/Quartal.

VerlaufInnerhalb von 2 Jahren Ausheilung der Akne und Normalisierung der Leistung.Die Diät wird grundsätzlich beibehalten. Da auf Mensakost zurückgegriffen werden muss, ist die optimale Handhabe nicht möglich. SI jetzt zwische 2,2 und 2,4 in der Grauzone.IL-2 nicht mehr erhöht nachweisbar. Nickelkontakt an der Haut wird weiter toleriert. Größere Diätfehler lassen auch jetzt noch (25 J.) die Akne in leichterer Form aufflammen.

Narben nach Acne papulopustulosapartim indurata

Sensibilisierung der T-Zellen auf Xenobiotika und Schimmel

Kompensierte und nicht kompensierte Inflammation auf Noxen

Inflammation und fehlende Inflammation auf Noxen

Inflammation durch verschiedene Noxen

Inflammation – Depression

Tryptophan

5-HTP

SEROTONIN

TDO

IDO

KYNURENIN

99% 1%

IDO

3-OH-KYNURENIN

CHINOLINSÄURENMDA-ANTAGONIST

NEURODESTRUKTION

ASTROZYTENDESTRUKTION

3-HK 3-Hydroxy-Kynurenin KAT Kynurenin-Aminotransferase NMDA N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor IDO Indolamin-Dioxigenase KMO Kynurenin-Monooxygenase TDO Tryptophan-Dioxygenase

KMO

ENT-ZÜNDUNG

IFN-yTNF-αIL-1ß

LEGENDE:

MELATONIN

DEPRESSION

Inflammation – Depression

Tryptophan

5-HTP

SEROTONIN

TDO

IDO

KYNURENIN

99% 1%

IDO

3-OH-KYNURENIN

CHINOLINSÄURENMDA-ANTAGONIST

NEURODESTRUKTION

ASTROZYTENDESTRUKTION

3-HK 3-Hydroxy-Kynurenin KAT Kynurenin-Aminotransferase NMDA N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor IDO Indolamin-Dioxigenase KMO Kynurenin-Monooxygenase TDO Tryptophan-Dioxygenase

KMO

ENT-ZÜNDUNG

IFN-yTNF-αIL-1ß

LEGENDE:

MELATONIN

DEPRESSION

ENERGIE

Sozialmedizinische Konsequenzen

In den Gutachtung in Rentenverfahren wird diesen Patienten praktisch immer eine somatoforme oder psychosomatische Störung bzw. eine Depression

ohne Beweis dieser Diagnosen unterstellt.

Mycosis fungoidesKutanes T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

Mycosis fungoides eines Galvaniseurs mit einer Sensibilisierung auf Chrom

Müller KE: Zs Umweltmed 6/2001

Chromgehalt der Haut:

gesunde Haut: 50 µg/kg

erkrankte Haut: 1800 µg/kg

Dermatitis atopica

Atopie-Stigmata

Pelzkappenartiger Haaransatz

Lateral ausgedünnte Augenbraue(Hertoghe- Zeichen)

Halonierte Augen

Doppelte Lidfalte(Dennie-Morgan-Falte)

Ohrläppchenrhagaden

Cheilosis mit Rhagaden

Grau-weißliches Hautkolorit

Sebostase mit Schuppung

Weißer Dermographismus

Dermatitis atopica

Prävalenz allergischer Erkrankungen in der Bevölkerung der Stadt Lübeck

© KEM

Ulrich J: Wissenstand zu Allergien in der Allgemein-Bevölkerung Lübecks. Dissertation, Institut für Sozialmedizin 2008

Inflammation durch Freie Radikale

ROS

LIPOPHILETOXINEMETALLE

NF-kB

TNF-α

IL-1,2,6,8

INFLAMMATION

respiratory burst(Sauerstoffradikale)

Mitochondrien:oxidative

Phosphorylierung

RNS

iNOS

INFEKTIONEN

Induktion der IgE-Bildung und/oder direkteMediatorfreisetzung aus Mastzellen durch Metalle

Behrendt (Mitte 1980) ??Mediatorfreisetzung von Mastzellen durch Metalle.Allergologie

Prouvost-Danon A et al. (1981)Induction of IgE synthesis and potentiation of anti-ovalbumin IgE response by HgCl2 in the rat. J Immunol 126:699-702.

Schedle A et al. (1998)Metal-ion-induced toxic histamine release from human basophiles and mast cells.J Biol Mater Res 39:560-567

Dastych J et al. (1999)Murine mast cells exposed to mercuric chloride release granule-associated N-acetyl-beta-O-hexoaminidase and secretion of IL-4 and TNF-α.J Allergy Clin Immunol 103:1108-1114.

Esposito P et al. (2001)Acute stress increases permeability of blood-brain-barrier throughactivation of brain mast cells. J Pharmacol Exp Ther 303:1061-1066

Kempuraj D et al. (2010)Mercury induces inflammatory mediator release fromhuman mast cells. J Neuroinf. 7(20):7-20.

Mediatoren

IgE

Mastzelle

Urtikaria

Klassifikation der Urtikaria

Klassifikation der UrtikariaKlassifikation der Urtikaria

Diagnostisches Schema der Urtikaria

Diagnostik

DiagnostikDiagnostik

Urticaria factitia

Urticae der rechten Halsseite

Multiple Urticae des Arms

Granulomatöse Immunreaktion auf MetalleMelkersson-Rosenthal - Syndrom

Granulomatöse ManifestationenCheilitis granulomatosaMesoptitis granulomatosaProsoptitis granulomatos

Melkersson (1928) - Rosenthal (1931) S.Trias: Cheilitis granulomatosa,

Lingua plicata, Fazialisparese

HistologieFokale Granulombildung mit Epitheloid-und Riesenzellen.

UrsachenAluminium, Beryllium,Kunststoffe (Furfurylharz)

Immunologische ReaktionTyp IV/Typ V Reaktion

DiagnostikLymphozytentransformationstest (LTT)

© KEM

Prick- und Intrakutantest

TH1 TH2

Modulation der T-Zellfunktion: TH2 – Dominanz

Schauenstein K et al.: Regulation von Immunfunktionen durch Katecholamine. In: Straub RH: Lehrbuch der klinischen Pathophysiologie chronischer ErkrankungenVandenhoeck & Ruprecht 2006, pp.91-102.

IL 1ß(IL-2)TNF αIL 6IL 8

IL 10IL 4IL 1raTGF ßIL 13

Schädel-Hirntrauma (Woiciechowsky, 1998)

Katecholamine (Schauenstein, 2006)

Polymorph. der COMT (Müller KE 2009)

IL 10 Induktion d. Noxen(Müller KE, 2010)

Atopie

Infektions-risiko

Hemmung der TH1-Zell Aktivität durch PCP

Hemmung der TH1-Zell Aktivität Permethrin, BTX und Phthalate

Induktion der IgE-Bildung und/oder direkteMediatorfreisetzung aus Mastzellen durch Metalle

Behrendt (Mitte 1980) ??Mediatorfreisetzung von Mastzellen durch Metalle.Allergologie

Prouvost-Danon A et al. (1981)Induction of IgE synthesis and potentiation of anti-ovalbumin IgE response by HgCl2 in the rat. J Immunol 126:699-702.

Schedle A et al. (1998)Metal-ion-induced toxic histamine release from human basophiles and mast cells.J Biol Mater Res 39:560-567

Dastych J et al. (1999)Murine mast cells exposed to mercuric chloride release granule-associated N-acetyl-beta-O-hexoaminidase and secretion of IL-4 and TNF-α.J Allergy Clin Immunol 103:1108-1114.

Esposito P et al. (2001)Acute stress increases permeability of blood-brain-barrier throughactivation of brain mast cells. J Pharmacol Exp Ther 303:1061-1066

Kempuraj D et al. (2010)Mercury induces inflammatory mediator release fromhuman mast cells. J Neuroinf. 7(20):7-20.

Mediatoren

IgE

Mastzelle

Therapeutischer Stufenplan

Notfallmaßnahmen

ENDE