Diabetes = InsulinmangelDiabetes = Insulinmangel

Akute Auswirkungen: Blutglucose steigt

Nüchternwert normal 90-120 mg/dl (5-7 mmol/L) im Kapillarblut; darüber Diabetiker (nach WHO-

Definition) Besser: oraler Belastungstest mit 75 g Glucose

nach 2 h >200 mg/dl (11 mmol/L): Diabetiker (WHO) 140-200 eingeschränkte

Glucosetoleranz Polyurie, Polydipsie

Versuch der Reparatur Erhöhte Gluconeogenese Hohe Glucosekonzentration als Versuch, genügend

Glucose in die Zellen zu bekommen Störung des Citratzyklus: Mangel an Brenztraubensäure

führt zu Anhäufung von Acetat Acetonämie (Uhu-Geruch), Acidose

Insulin macht die Zellmembran durchgängig für Glucose

Diabetes: TypenDiabetes: Typen

Typ 1 = juveniler Diabetes Insulin produzierende B-Zellen des Pankreas

sterben völlig ab A: immunologisch vermittelt B: idiopathisch

Typ 2 = “Altersdiabetes“

Zunehmende Einschränkung der Insulinproduktion

periphere Insulintoleranz Häufig adipöse Patienten

Typ 2a: normal oder untergewichtig (10-20%) Typ 2b: übergewichtig (80-90%)

Keine Ketoacidose

Manifestationsfördernde Manifestationsfördernde Faktoren des Typ-2-Faktoren des Typ-2-DiabetesDiabetes

Fettsucht

Ernährung Überernährung Mangel an

ballaststoffhaltiger Kost

Alter Diabetes-Morbidität nimmt

zu Glucose-Toleranz nimmt ab

Lebensweise Stress Infektionen Operationen Akut bedrohliche Zustände Mangel an Bewegung

Außerdem Alkohol

Pankreatitis Fettleibigkeit Leberzirrhose

Iatrogener Diabetes Corticosteroide Thiazid-Präparate Ovulationshemmer

Schwangerschaft

Endokrine Erkrankungen

androide

Fettsucht

Gesteigerte Nahrungszufuh

r

Muskuläre Insulinresisten

z

Hyperinsulinismus

Dyslipoproteinämie

Hypertonie

Typ-2-Diabetes

Bewegungsmangel

Genetische Faktoren

Stammfettsucht Apfelform

waist to hip ratio (Taille/Hüfte)

hohe genetische Penetranz:

ein Elternteil... 50% beide Eltern... 70%

der Kinder bekommen auch Typ-2-Diabetes

Risikogene ??früher bei

Unterversorgung mit Nahrung ein Vorteil?

heute bei Überversorgung eine Krankheit?

Hypo-, Normo- und Hyperinsulinämie Hypo-, Normo- und Hyperinsulinämie in der Pathogenese des Typ-2-in der Pathogenese des Typ-2-

DiabetesDiabetes

frühe Phase

späte Phase

Normal

Metabolisches Syndrom

IGT = gestörte Glucosetoleranz

fTyp2 = früher Typ-2-Diabetes

sTyp2 = später Typ-2-Diabetes

Insulinsekretion

Glucose

Insulinsekretion

IGT

fTyp2

sTyp2

MS

N

Insulinsekretion

Spätschäden bei Diabetes (1)Spätschäden bei Diabetes (1)

Hauptursache: Glykosylierung von Strukturproteinen Mikroangiopathie Verdickung der Basalmembran kleiner und kleinster Gefäße praktisch überall, aber bes. in Niere und peripheren Nerven

Nachweis: Erhöhtes glykosyliertes Hämoglobin Hb A1c (normal 7% sollte bei eingestelltem Diabetiker unter 10% liegen

Wichtigste Auswirkungen:

Nephropathie 30-50% aller Dialysepatienten sind Diabetiker Hockdrucktherapie, reduzierte Eiweißzufuhr

Retinopathie Typ I: nach 20 Jahren fast bei jedem; Typ II: 20%

haben schon bei Diagnose Photokoagulation

Diabetesdauer (Jahre)

9 14 19 >2424

100

80

40

60

20

0

Retinopathie(%)

Prävalenz der Retinopathie in Prävalenz der Retinopathie in Abhängigkeit von der DiabetesdauerAbhängigkeit von der Diabetesdauer

Manifestationsalter(Jahre)

0 - 45 - 9

10 - 1415 - 1920 - 2425 - 29

Spätschäden bei Diabetes (2)Spätschäden bei Diabetes (2) Polyneuropathie

peripher sensomotorisch (Schmerzen, Parästhesien, Taubheit) autonom (Tachykardie, Hypotonie, Übelkeit etc, Miktions-,

Erektionsschwäche, Osteoarthropathien) verminderte Wahrnehmung und Gegenregulation der Hypoglykämie

Herz, arterielle Verschlusskrankheit Angina pectoris, Infarkt, Schlaganfall, Ischämien (neben

Neuropathie und Hochdruck auch durch Makroangiopathie), erhöhte Thromboseneigung

Dyslipoproteinämie Hypertriglyceridämie, Cholesterin: LDL , HDL

Hypoglykämien dreifach erhöhtes Risiko beim Versuch normoglykämischer

Einstellung

Erhöhtes Krebsrisiko ?

Speciesunterschiede: früherhäufige Ursache für allergi-sche Reaktionen

Anzahl Diabetiker weltweit: 2000 18 Mio Typ 1 157 Mio Typ 2Prognose für 2010 23 Mio Typ 1 215 Mio Typ 2

Im Jahr 2000 wurden 1,35 von 5,35 Millionen Diabetikern in Deutschland mit Insulin behandelt

Anstieg des Verteilungsraums vonGalaktose (schlecht metabolisiert)von 45% auf 70% des KGW

mit Insulin

500

400

300

200

100

00 1 2 3

Stunden

Wirkung von Insulin auf die Galaktoseverteilung

ohne Insulin

in nephrektomierten, pankreatektomierten und eviszerierten Hunden

Glucosetransporter

Glucose

Zellstoffwechsel

Glykogenaufbau (Leber, Muskel)

Proteinsynthese Fettsynthese Triglyceridsynthese

(Fettzellen)

führt zur Verminderung derRezeptoren (Down regulation)

Internalisierung

Insulinrezeptor

Insulin

InsulinpräparationenInsulinpräparationen

gleichmäßige Blutzuckersenkung über 24 Std.

HOE 901 (Insulin Glargine)

12-18 Std.4-8 Std.1 Std.Intermediär wirkende Insuline (NPH-I., Semilente-I., Surfen-I.)

3-4 Std.¾ Std.¼ Std.Lis-Pro-Insulin

5-8 Std.2-3 Std.½ Std.Schnell wirkende Insuline (reguläres I., Normal-I., Alt-I.)

klingt ab nach

ist ausge-prägt in

beginnt in

Wirkung nach subkutaner Injektion:Präparate-Typen

28-34 Std.7-24 Std.2-3 Std.Lang wirkende Insuline (Ultra-lente-I., Long-I., Ultratard-I.)

Cave Hypoglykämie

NPH = neutrales Protamin-Insulin Hagedorn... derZink-NPH-Komplex muss erst abgebaut werden

unsinnig weil unphysiologisch; besser Normalinsulin1/ 4 Std. vor den Mahlzeiten, dazu NPH-Insulin frühund abends als Basalwert

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Physiologie der Gegenregulation bei Hypoglykämie

Gegenregulation

Autonome Symptome

Blu

tglu

cose

(m

g/d

l)

Hypoglykämie (1)Hypoglykämie (1)

Autonome Symptome Schwitzen Zittern Herzklopfen Blässe Hunger Nervosität/Angst

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Physiologie der Gegenregulation bei Hypoglykämie

Gegenregulation

Autonome Symptome

Neuroglukopenische Symptome

Blu

tglu

cose

(m

g/d

l)

Hypoglykämie (2)Hypoglykämie (2)

Neuroglukopenische Symptome verminderte intellektuelle Funktionen visuelle Störungen Wortfindungs-/Artikulationsstörungen Schwindel Schläfrigkeit Stimmungsschwankungen

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Physiologie der Gegenregulation bei Hypoglykämie

Gegenregulation

Autonome Symptome

Neuroglukopenische Symptome

Lethargie

Koma

Konvulsion

Permanente Schäden, Tod

Blu

tglu

cose

(m

g/d

l)

Therapie der leichten Therapie der leichten Hypoglykämie Hypoglykämie

Einnahme von 15-20 g rasch verwertbarer Kohlenhydrate

10 g Zucker sind enthalten in: 3-4 Traubenzuckertabletten 3-4 Würfelzucker (à 4 g) 1 dl Fruchtsaft, Cola etc 2-3 gedörrten Aprikosen 15 g Rosinen (ca. 40 Stück)

Glukose

KarottenCorn-flakes

Honig

Kartoffelbrei

Weißbrot; SchwarzbrotZwieback

TraubenBananen

Zucker; Reis; gekochte Kartoffeln;Mais; Haferflocken

Teigwaren

Orangen

Äpfel; Joghurt;Speiseeis; Milch

Erbsen; Bohnen

Linsen; Gerste;Schokolade; Grapefruit

FruktoseErdnüsse

130

115

100%

85

70

55

40

25

Glykämischer Index Glykämischer Index von Nahrungsmittelnvon Nahrungsmitteln

Vorteilhaft wegen tiefemglykämischen Index

AUC (0-2 h)= Referenz (100%)

R1 SO2 NH

C

O

NH

R2

Orale Antidiabetika: Sulfonylharnstoffpräparate1. Generation2. Generation3. Generation CH3 C

H2

CH2

CH2

CH3

NH2 CH2

CH2

CH2

CH3

Tolbutamid

Carbutamid

mg proTablette500-1000

500

HWZ

(h)

36

5,7

1-3 5-8

genetisch variabel: 2,5-15,5

9

7

Spätphase: 20

1955

1956

CH2

CH2

NH

CO

OMe

Cl

N

N

CH2

CH2

NH

COCH3 Glipizid

Glibenclamid 3,5

5

1969

N CH2

CH2

NH

CO

CH3

CH2

CH3 O

CH3

HGlimepirid

1995

Nährstoff(Glucose)

Substrat

Granulum

Insulin-synthese Citratzyklus

NAD(P)H

AtemketteATP

Weitere “indirekte” Wirkungen:Senkung der basalen Insulinsekretion, Erhöhung der Rezeptor-zahl auf der Oberfläche, etc.

K+ K+

Tolbutamid u.a.Hemmung desK+-Ausstroms

Ca++

Ca++

Exocytose

Insulin

B-Zelle

Dualer Wirkungsmechanismus:

Stimulation der Glucose-aufnahme in der Peripherie... Glucosetransporter

RepaglinideRepaglinide kein Sulfonylharnstoffderivat wirkt auch am Kalium-Kanal der B-Zellen Vorteile

keine Hemmung der Proteinsynthese (also auch nicht der Insulinproduktion keine kontinuierliche Insulinfreisetzung

(ohne Glucose-Reiz) kaum HypoglykämienA4

Alpha-Glucosidase-HemmerAlpha-Glucosidase-Hemmer Acarbose

modifiziertes Tetrasaccharid bindet 15 000-fach stärker als Saccharose an die -Glucosidase reversible, kompetitive Hemmung verzögerte postprandiale Glucoseresorption unvollständige Zuckerresorption führt zu Nebenwirkungen

Vorteile (Acarbose) Blutzuckersenkung ohne Hyperinsulinämie Abschwächung der Insulinresistenz Keine Hypoglykämiegefahr Keine Nebenwirkungen außer am Gastrointestinaltrakt Praktisch keine Kontraindikationen

Nachteile (Acarbose) Frühes Auftreten gastrointestinaler Nebenwirkungen bei zu hoher Dosierung

(Dosisreduktion bis Absetzen erforderlich)

BiguanideBiguanide Metformin (Phenformin, Buformin vom Markt wegen Lactacidosegefahr)

hemmt ATP-Generation in den Mitochondrien energieabhängig Glucoseresorption im Dünndarm gehemmt verzögerte postprandiale Glucoseresorption auch starke Hemmung der Glucosefreisetzung in der Leber Förderung der Glucoseaufnahme in der Peripherie mit Erhöhung der Glucosetransporter

Vorteile (Metformin) Blutzuckersenkung ohne Hyperinsulinämie Abschwächung der Insulinresistenz Keine Hypoglykämiegefahr Günstiger Effekt auf Fettstoffwechsel (Senkung der Triglyceride) Anorexigener Effekt hilft weitere Gewichtszunahme zu verhindern Angioprotektive Effekte Praktisch keine Lactacidose-Gefahr, wenn Kontraindikationen berücksichtigt

Nachteile (Metformin) Kontraindikationen (Niereninsuffizienz, hohes Lebensalter, anoxische Zustände) Bei höherer Dosierung häufig gastrointestinaler Nebenwirkungen

(Dosisreduktion bis Absetzen erforderlich Lactacidose bei totaler Missachtung der Kontraindikationen (Niereninsuffizienz!)

GlitazoneGlitazone

Thiazolidindione Troglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon Insulin-Sensitizer:

Verbesserung der muskulären Insulinresistenz (Mechanismus ???) auch antioxidativ (Wirkung gegen Gefäß- und

Nierenschäden ?) gute Verträglichkeit besonders geeignet für Kombinationstherapie...

Senkung der Nebenwirkung anderer oraler Diabetika, verringerter Insulinbedarf

Wirkorte der oralen Therapie bei Typ-2-Diabetes

Pankreas (Insulinsekretion) SulfonylharnstoffeRepaglinideNateglinide

Leber (Glucoseproduktion) MetforminGlitazone

Muskel (Periphere Glucoseaufnahme) MetforminGlitazone

Fettgewebe (Periphere Glucoseaufnahme) MetforminGlitazone

Magen/Darm (Glucoseresorption) alpha-Glucosidaseinhibitoren

Stufenschema der DifferentialtherapieStufenschema der Differentialtherapiebei Typ-2-Diabetes mit Übergewichtbei Typ-2-Diabetes mit Übergewicht**

zunehmende Insulinresistenz und nachlassende Insulinsekretion*Bei Typ-2-Diabetes mit Unter- oder Normalgewicht frühzeitige Insulintherapie

Diät allein

Ernährungs-/

Bewegungs-therapie

Orale Mono-Therapie

+

Diät

OraleKombinations-Therapie

+

Diät

Kombinations-Therapie:

Insulin plusorale Anti-diabetika

+

Diät

Insulinallein

+

Diät

Die späteren Therapiestufen kommen bei vielen Patienten von Anfang an zum Einsatz, weil die Diagnose „Typ-2-Diabetes“ oft um viele Jahre verspätet gestellt wird und die Kapazität der Insulinsekretion schon weitgehend eingeschränkt ist.

Einfluss einer GewichtsabnahmeEinfluss einer Gewichtsabnahmeum 30 () bzw. 21 () kg*

Diabetes mellitus (Blutglucose >140 mg/dl) 8% Orale Antidiabetika abgesetzt 100% Insulintherapie abgesetzt 87% Insulindosis reduziert 10%

*Morbid Adipöse erhielten 14 Wochen eine Formeldiät mit 420 kcal/d

Prävalenz vor Diät Hypertonie (RR >140/90) 41%

RR normalisiert, keine Pharmaka 71% RR normalisiert, weiterhin Pharmaka 12% RR weiterhin erhöht 17%

Hypercholesterinämie (>250 mg/dl) 41%

normalisiert 73% erniedrigt 27%

Hypertriglyceridämie (>250 mg/dl) 41% normalisiert 77% erniedrigt 23%

Ende

Hyperinsulinämie

Stimulation

IR

IR = Insulinrezeptor

IGF-IR

Non-Insulin dependent diabetes mellitus Typ II (NIDDM) und Krebs

IGF-IR =Insulin-like growth factor I Rezeptor

Aktivierung von Genen Wachstum

Präneoplastische / TumorzelleBrust-, Kolon-, Leber-, Pankreas-und Gebärmutterkrebs

IGF-1

SHR

Östrogen/Testosteron

SHR = Steroidhormonrezeptor

Unlösliche Fasern

Hemmung

Glycämie

Hohe Kalorienzufuhr

LöslicheFasern

Fettreiche Kost

Insulin - Resistenz

Fettsucht

Körperliches Training

Rezeptor-störungen

N-3 PUFA

N-6 PUFA

PUFA =mehrfach ungesättigte Fettsäuren

SUs = Sulfonylharnstoffderivate

schnellere, und weniger lang anhaltende Wirkung auf den Glucosereiz als bei SUs der 1. und 2. Generation... geringe Gefahr von Hypoglykämien