Diabetes Update Muskulatur und andere neue Antidiabetika Endokrinologie und Diabetologie FMH...

Diabetes UpdateDiabetes UpdateMuskulatur und andere Muskulatur und andere

neue Antidiabetikaneue Antidiabetika

Diabetes UpdateDiabetes UpdateMuskulatur und andere Muskulatur und andere

neue Antidiabetikaneue Antidiabetika

Endokrinologie und Diabetologie FMHEndokrinologie und Diabetologie FMHFachkommission für DopingbekämpfungFachkommission für Dopingbekämpfung

Bern Bern

Bruno MüllerBruno Müller

Inhalte – key pointsInhalte – key points

• Grundlagen (Diabetes & Muskulatur)Grundlagen (Diabetes & Muskulatur)

• (physischer) Stress / Metabolisches Syndrom (physischer) Stress / Metabolisches Syndrom und endokrines Systemund endokrines System

• Altern und Muskulatur Altern und Muskulatur

• Metabolisches Syndrom und TestosteronMetabolisches Syndrom und Testosteron

• Therapie (des Diabetes)Therapie (des Diabetes)

Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.

Obesity IFG* Diabetes Uncontrolled Hyperglycemia

50

100

150

200

250

300

350

50

100

150

200

250

Glu

cose

(mg/

dL

)R

elat

ive

Fu

nct

ion

(%

)

Post-meal Glucose

Fasting Glucose

Insulin Resistance

Insulin Level-cell Failure

*IFG = impaired fasting glucose

Natural History of Type 2 DM

20-10 -5 100 30

Years

Muskel

Regulation der Blutglukose

Glukoseproduktion

Pankreas

InsulinLeber

Periphere Glukoseaufnahme

Blutglukose

GlukoseabsorptionFettgewebe

Darm

Skyler, Diabetes Management, Pharmacological Therapy, 1998

Wirkungsmechanismen der Antidiabetika

Ziel:Ziel:NormoglykämieNormoglykämie

Ziel:Ziel:NormoglykämieNormoglykämie

Insulin,(Metformin)

Glukoseaufnahme Glukoseverwertung

Muskel

Metformin,Insulin

Glukoneogenese

Leber

Sulfonylharn-stoffe, Glinide

Insulin

Pankreas

Exogenes Insulin

-Glukosidase-inhibitoren

KH-Digestion

Darm

I/007

Lipolyse freie Fettsäuren

Insulin

Fett-gewebe

Higher CentersHigher CentersNeural activity

(neurotransmitters)Neural activity

(neurotransmitters)

HypothalamusHypothalamus

ThyroidThyroid

AdrenalAdrenal

TestisTestis

OvaryOvaryGonadsGonads

PituitaryPituitaryposteriorposterioranterioranterior

Trophic HormonesTrophic Hormones

LHFSHLHFSHACTHACTH

TSHTSHGHGH

IGF-IIGF-I

PeripheralHormonesPeripheralHormones

Releasing FactorsReleasing Factors

SUMMARY OF HORMONE PHYSIOLOGYSUMMARY OF HORMONE PHYSIOLOGY

LiverLiver

Fat

BoneBone

CartilageCartilage

MuscleMuscle

- +

Control of androgen secretion

-

- -

(physischer) Stress / (physischer) Stress / Metabolisches Syndrom und Metabolisches Syndrom und

endokrines System, endokrines System, ZusammenfassungZusammenfassung

• (physischer) Stress führt zu(physischer) Stress führt zu• Arousal der CRF-HPA-AchseArousal der CRF-HPA-Achse• vermehrter Cortisol-Produktionvermehrter Cortisol-Produktion• sekundärem Abfall von Testosteronsekundärem Abfall von Testosteron• und Wachstumshormonund Wachstumshormon• Verminderter Produktion (d. Verminderter Produktion (d.

Konversion) von aktivem Konversion) von aktivem Schilddrüsen-Hormon T3Schilddrüsen-Hormon T3

Age-related Changes in Body Age-related Changes in Body Composition and FunctionComposition and Function

Age-related Changes in Body Age-related Changes in Body Composition and FunctionComposition and Function

• Body CompositionBody Composition– Loss of lean body (muscle) massLoss of lean body (muscle) mass

• Decreased strengthDecreased strength• Decreased fitness and loss of functional Decreased fitness and loss of functional

capacitycapacity– Increase in total fat mass (percent body fat)Increase in total fat mass (percent body fat)

• Insulin resistance (type 2 diabetes)Insulin resistance (type 2 diabetes)• Increased LDL cholesterol, triglycerides, and Increased LDL cholesterol, triglycerides, and

fatty acidsfatty acids– Decreased bone density (negative calcium balance) Decreased bone density (negative calcium balance)

• Metabolic/Physiologic FunctionMetabolic/Physiologic Function– Decreased protein synthesis Decreased protein synthesis – Slower healingSlower healing – Reduced immune system functionReduced immune system function– Altered hormone balanceAltered hormone balance

Age-related Changes in Body Age-related Changes in Body Composition Composition

in Normal Sedentary Menin Normal Sedentary MenB

ody

Com

pos

itio

nB

ody

Com

pos

itio

n

Age (years)Age (years)(Balagopal et al. Endocrine 7:57, 1997)(Balagopal et al. Endocrine 7:57, 1997)

2020 3030 4040 5050 6060 7070 80801010

2020

3030

4040

5050

6060

7070Muscle Mass (lbs) Muscle Mass (lbs) Fat (%) Fat (%)

0

250

500

750

1000

1250

25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 - 74 75 - 84 85 - 100Age (years)

FT (ng/dL) x 100

T (ng/dL)

SHBG (nmol/dL)

Comhaire FH Eur Urol 2000, 38: 655-662.

Age-related Changes in Serum Concentrations of Total (T) and Free (FT) Testosterone, and Sex Hormone Binding Globulin (SHBG)

Laaksonen DE et al. Eur J Endocrinol 2003, 149: 601-608.

0

1

2

3

4

5

6

Model 1 Model 2 Model 3

tT 23.4-51.7 nmol/L tT 17.0-23.3 nmol/L tT 1.1-16.9 nmol/L tT < 11 nmol/L

p<0.001*p<0.001*

p=0.002*

adjusted for age category adjusted for age, smoking, alcohol, CVD, socioeconomic status

adjusted for age, smoking, alcohol, CVD, socioeconomic status, and BMI

* for linear trend

Odds Ratio (95% c/i)

Risk of Having Metabolic Syndrome by Testosterone in 1,865 Non-diabetic Men

Rhoden EL et al. BJU Int 2005, 96: 867-870.

23.8

45.7

22.9

33.6

15

25

35

45

55

%

fT<0.043 nmol/L, no DM fT<0.043 nmol/L, DM present tT<13.9 nmol/L, no DM tT<13.9 nmol/L, DM present

Proportion of Subnormal Levels of Total and Free Testosterone in 746 Male Patients with and Without Type 2 Diabetes

free testosterone total testosterone

DM DMNo DM No DM

Labor, Diagnose Labor, Diagnose HypogonadismusHypogonadismus

ZusammenfassungZusammenfassung

• Testosteron: 2% frei, 38% an Albumin Testosteron: 2% frei, 38% an Albumin gebunden (nicht ‘fest’), Rest an gebunden (nicht ‘fest’), Rest an SHBG gebunden (‘fest’) SHBG gebunden (‘fest’)

• Goldstandard für Screening in Praxis: Goldstandard für Screening in Praxis: totales Testosteron totales Testosteron

• für Forschung: bioverfügbares für Forschung: bioverfügbares Testosteron (freies und nicht-fest an Testosteron (freies und nicht-fest an Albumin- gebundenes)Albumin- gebundenes)

Labor, Diagnose Labor, Diagnose HypogonadismusHypogonadismus

ZusammenfassungZusammenfassung• Bestimmung morgens (7 bis 11 Uhr), wegen Bestimmung morgens (7 bis 11 Uhr), wegen

ZirkadianitätZirkadianität• Cut off: 10 bis 12 nmol/L (totales Testosteron)Cut off: 10 bis 12 nmol/L (totales Testosteron)• Falls erniedrigt: 2. Bestimmung: neu totales und Falls erniedrigt: 2. Bestimmung: neu totales und

freies Testosteron, SHBGfreies Testosteron, SHBG• plus LH, FSH, Prolaktin, TSH, fT4 (fakultativ: plus LH, FSH, Prolaktin, TSH, fT4 (fakultativ:

Glukose, Lipide, Hb, Hk, PSA), cave allgemeine Glukose, Lipide, Hb, Hk, PSA), cave allgemeine KrankheitKrankheit

• Diagnose Hypogonadismus basiert auf Diagnose Hypogonadismus basiert auf Anamnese (ADAM-Questionaire), Klinik und Anamnese (ADAM-Questionaire), Klinik und LaborLabor

MS und Testosteron, MS und Testosteron, ZusammenfassungZusammenfassung

• Bis zu 40% und mehr der Bis zu 40% und mehr der männlichen Diabetiker haben einen männlichen Diabetiker haben einen Testosteron-MangelTestosteron-Mangel

• Goldstandard für Screening in Praxis: Goldstandard für Screening in Praxis: totales Testosterontotales Testosteron

• Cut off: 10 bis 12 nmol/L (totales Cut off: 10 bis 12 nmol/L (totales Testosteron)Testosteron)

• Therapie erwägenTherapie erwägen

University HospitalZurich

Endocrinology and Diabetes

Diabetes Präventions Programm: DPP

• 3234 Personen mit gestörter Glukosetoleranz

• 3 Gruppen:

• Gesunde Ernährung und körperliche Aktivität (n=1079)

• Metformin (n=1073)

• Placebo (n=1082)

• Teilnehmer– Alter: 51 Jahre– Früherer Schwangerschaftsdiabetes oder in Familie Typ 2

Diabetes– BMI: 34 (übergewichtig: 100 kg bei 170 cm)

• Durchschnittlicher Follow-up: 2.8 Jahre (1.8-4.6)

• Kosten: US$ 174 Millionen

NEJM 2002; 346:389-392NEJM 2002; 346:389-392



Design: Diabetes Prevention Program

• Lifestyle – Gewichtsverlust 7% durch Diät und Fettreduktion (<25%)– Körperliche Aktivität 150 min/Woche (erreicht von 74%)

• Metformin: 2 x 850 mg pro Tag – Information über gesunde Ernährung und körperpliche Aktivität

• Placebo – Information über gesunde Ernährung und körperpliche Aktivität

• Troglitazone: abgebrochen 1998

NEJM 2002; 346:389-392NEJM 2002; 346:389-392



0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4Follow-up (Jahre)

Inzi

denz

Dia

bete

s (%

)

Placebo (n=1082)

29%

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4

Follow-up

Inzi

den

z D

iab

etes

(%

) Metformin (n = 1073,p < 0.001 vs. Placebo)

22%

Diabetes Präventions Programm

14%

Lifestyle (n = 1079, p< 0.001 vs. Placebo)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4

Follow-up

Inzi

denz

Dia

bete

s (%

)

Lifestyle (n = 1079,p< 0.001 vs. Placebo)

31% Reduktion mit Metformin 31% Reduktion mit Metformin 58% Reduktion mit Lifestyle58% Reduktion mit Lifestyle

• Placebo

• Metformin (Glucophage®)

• Lifestyle

Aktivität > 150min/Woche

Gewicht: 7%

NEJM 2002; 346:389-392NEJM 2002; 346:389-392



Diabetes Präventions Programm: Gewichtsverlauf

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Time in Trial (months)

Wei

gh

t ch

ang

e (k

g)

Placebo Metformin

NEJM 2002; 346:389-392NEJM 2002; 346:389-392

Lifestyle



Verbesserung Blutdruck

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

Systolic Blood Pressure(Baseline 124 mm Hg)

Diastolic Blood Pressure(Baseline 78 mm Hg)

Red

uct

ion

Blo

od

Pre

ssu

re (

mm

Hg

)

Placebo Metformin Lifestyle



Reduktion Cholesterin und Triglyzeride

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

Total Cholesterol(Baseline 5.3 mM)

Triglycerides (Baseline 1.85 mM)

Red

ucti

on L

ipid

Lev

els

(mm

ol/l

)Placebo Metformin Lifestyle



Reduktion LDL und Steigerung HDL Cholesterin

-0.12

-0.1

-0.08

-0.06

-0.04

-0.02

0

0.02

0.04C

han

ges

Lip

id L

evel

s (m

mo

l/l)

Placebo Metformin Lifestyle

LDL CholesterolLDL Cholesterol(Baseline 3.2 mM)(Baseline 3.2 mM)

HDL CholesterolHDL Cholesterol(Baseline 1.18 mM)(Baseline 1.18 mM)

37

Therapieformen

• Intramuskuläre Präparate

• Transdermale Präparate

• Orale Präparate (inklusive bukkale)

• Testosteron-Implantate (s.c.)

38

Intramuskuläre Präparate

• in Position 17 verestert: Testosteron-Enanthat (TE) (Testoviron Depot®), T-Propionat, T-Cypionat, T-Buciclat, neu Testosteron-Undecanoat = Nebido®

• Seitenkette: Dauer der HWZ

• Dosis: 250mg Testoviron pro 2 oder 3 Wochen; 1000mg Nebido pro 2 oder 3 Monate

39

Orale Präparate

• Testosteron-Undecanoat (TU) (Andriol® Testocaps), lipophil

• 1 Kps. à 40 mg 25mg Testosteron

• Dosis 2 bis 4 Kapseln (normale Hoden: ca. 7mg/die)

• Max. Serumspiegel nach 2 bis 6 h

• Problem Resorption (lymphogen)

40

Dose Dose DependentDependent PharmacokineticsPharmacokinetics of of oral oral TestosteroneTestosterone

AndriolAndriol TestocapsTestocaps®®

W J of W J of UrologyUrology 20042004

Free Free TestosteroneTestosterone

(ng/ ml) (ng/ ml) 10

8

6

4

2

0

1010

88

66

44

22

00

80 mg40 mg20 mg

80 mg40 mg20 mg

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 24 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 24 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 24

Time ( h )Time ( h )Time ( h )

41

Orale Präparate

• Mesterolon (Proviron®), wird „portal“ resorbiert

• Metabolit von Dihydrotestosteron: kein reines Testosteron

• Testoteron-Cyclodextrine (bukkal resorbierbar), Dobs, JCEM, 1998

42

Testosteronimplantate

• Testosteron Implant®, reines Testosteron, in Zylinder gegossen

• Technologie aus den 50er Jahren• Seit 80er Jahre verfügbar• Dosis: 3 bis 4 Implantate à 200mg alle

4 bis 6 Monate (600 bis 800mg)• Bauchdecke, subkutan, lateral vom

Nabel

43

Transdermale Präparate

• Skrotal versus nicht-skrotal• Androderm®, 12.5mg reines

Testosteron (Abgabe 2.5mg)• Pro Tag 5 bis 7.5mg erforderlich (2 bis

3 Patches)• Problem: Transportvehikel (Enhancer,

wie Alkohol, Monoglyceride, u.a.) Haut-Irritationen

44

Androderm®Therapiekontrolle TK

• Circadianität von T: maximale Serumspiegel 8-10, minimale 22 Uhr

• Androderm®: um 22 Uhr auftragen, maximaler Serum-T-Spiegel: 8-10 Uhr

• Serum-T-Bestimmung morgens (bei Problemfällen: zusätzlich abends)

• T: Hautbeschaffenheit überprüfen

45

Transdermale PräparateAndroGel®

• AndroGel® 1%, Unimed, 5 g, 7.5, 10 g

(50, 75, 100mg T); TestoGel®

• Pharmakokinetik: T-Anstieg nach 30 Min, normale Serum-T-Spiegel nach 4 h, anhaltende 24-h-Wirkung

• Applikation Oberarm/Bauchdecke links und rechts

Metabolisches SyndromMetabolisches Syndrom

• AndroGel am einfachsten, Beginn mit AndroGel am einfachsten, Beginn mit 50mg abends50mg abends

• Andriol 1-1-1 schwächer, als Test Andriol 1-1-1 schwächer, als Test geeignetgeeignet

• In schweren Fällen: Nebido 1000mg In schweren Fällen: Nebido 1000mg i.m. alle 10 bis 12 Wocheni.m. alle 10 bis 12 Wochen

Diabetes Update Muskulatur und andere neue Antidiabetika Endokrinologie und Diabetologie FMH...

Documents

Transcript of Diabetes Update Muskulatur und andere neue Antidiabetika Endokrinologie und Diabetologie FMH...