Diagnostik und Therapie der Myasthenia gravis und des ... · weder AChR-AK noch MuSK-AK haben. Die...

KAPITELErkrankungen der Muskulatur

Diagnostik und Therapie der Myasthenia

gravis und des Lambert-Eaton-Syndroms

Entwicklungsstufe: S1

Stand: Mai 2013

AWMF-Registernummer: 030/087

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COI-Erklärung

Clinical Pathw ay

Federführend

Prof. Dr. Heinz Wiendl, Münster

heinz.w [email protected]

ERRATUM - Bitte beachten Sie die Änderung

Liebe Leserinnen und Leser,

in dieser Leitlinie war im Abschnitt „Monoklonale Antikörper" eine fehlerhafte Dosierungsangabe für Rituximab

enthalten. Richtig ist: "...scheint die Gabe von... 2 x 1000 mg im Abstand von 14 Tagen eine zuverlässige B-Zell-

Depletion ..." zu bewirken. Die Korrektur ist in dieser Online-Ausgabe durchgeführt. In der Buchausgabe ist diese

Änderung auf Seite 847 zu beachten. (Stand: 16.05.2013)

Was gibt es Neues?

Aktuelle Cochrane-Reviews bzw. Cochrane-Reports befassen sich mit dem Einsatz von Kortikosteroiden

(Schneider-Gold et al. 2005), Immunsuppressiva (Hart et al. 2007), Plasmaaustausch (Gajdos et al. 2002),

hochdosierten Immungobulinen (Gajdos et al. 2008), Cholinesterase-Hemmern (Mehndiratta et al. 2011) und

heben die geringe Zahl randomisierter Studien hervor.

Azathioprin bleibt das einzig zugelassene nicht steroidale Immunsuppressivum für die Myasthenia gravis.

In therapierefraktären Fällen sollte eine erfolgreiche Behandlung mit Rituximab erwogen werden (Lebrun et al.

2009).

Mycophenolatmofetil (MMF) zeigte trotz mehrerer positiver offener Studien in 2 randomisierten,

placebokontrollierten Multicenterstudien über 6 bzw. 9 Monate keinen steroidsparenden Effekt (Muscle Study

Group 2008, Sanders et al. 2008), wogegen die unkontrollierte retrospektive Auswertung des Langzeitverlaufs

einen positiven Effekt nach frühestens 6 Monaten möglich erscheinen lässt (Hehir et al. 2010).

MMF hat vom GBA im Rahmen des Off-Label-Verfahrens 2012 ein positives Votum für die Behandlung der

Myasthenia gravis erhalten.

IVIG und Plasmaaustausch sollen gleichwertig bei der Behandlung schwerer generalisierter Myasthenien als

Therapie angewandt werden (Barth et al. 2011).

Die Anwendung von Immunglobulinen bei der Myasthenia gravis und anderen neurologischen Erkrankungen

wurde in einem Konsensuspapier bewertet (Gold et al. 2007, Henze et al. 2010b) und kann in begründeten Fällen

„off-label" verordnet werden.

Es liegen keine kontrollierten randomisierten Studien zur Behandlung der okulären Myasthenie vor (Benatar u.

Kaminski 2007), jedoch kann eine immunmodulierende Therapie durchgeführt werden. Eine retrospektive Studie

an älteren Patienten ergab, dass dann deutlich weniger Progression zur generalisierten Form auftritt (Allen et al.

2010).

Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie

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http://www.dgn.org/images/stories/dgn/leitlinien/LL_2012/pdf/ll_68_2012_diagnostik_und_therapie_der_myasthenia_gravis_und_des_lambert-eaton_syndroms

http://www.dgn.org/images/stories/dgn/leitlinien/LL_2012/COI_LL68_2012_Myasthenia_gravis.pdf

http://www.dgn.org/images/stories/dgn/leitlinien/LL_2012/CP_LL68_2012.pdf

https://mail.google.com/mail/?view=cm&fs=1&tf=1&[email protected]

MG-Patienten mit MuSK-AK zeigen gegenüber der klassischen Myasthenie häufiger eine Betonungokulopharyngealer Muskelgruppen, oft mit sehr fokaler Erscheinung und Muskelatrophie (Deymeer et al. 2007),oder aber Fehlen von okulopharyngealen Symptomen, jedoch Schwäche der Nackenextensoren, Atemmuskulaturoder proximalen Extremitätenmuskeln; sie sprechen schlechter als Patienten mit AChR-AK auf diesymptomatische Therapie mit ACh-Esterase-Inhibitoren an (Guptill u. Sanders 2010) und benötigen häufig eineintensive immunsuppressive Therapie, wobei bei schweren Verläufen insbesondere Rituximab wirksam zu seinscheint (Illa et al. 2008).Eine Thymektomie wird beim Nachweis von MuSK-AK nicht empfohlen.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick

Zur Therapie der MG sollen die Cholinesterase-Inhibitoren Pyridostigmin und Neostigmin verwendet werden. Siewirken an der neuromuskulären Synapse und bessern die Symptome der Myasthenie.Glukokortikosteroide und Azathioprin sind Mittel der ersten Wahl zur Immunsuppression.Andere Immunsuppressiva können bei Versagen oder Unverträglichkeit der Standardtherapie erwogen werden.Dabei gilt Ciclosporin A (eine positive kontrollierte Studie, Tindall et al. 1993), als Mittel der ersten Wahl, darauffolgen in dieser Reihenfolge Mycophenolatmofetil (3 Studien, hiervon 2 Endpunkt-negative randomisiertekontrollierte Studien mit allerdings sehr kurzer Beobachtungszeit; Muscle Study Group 2008, Sanders et al. 2008,Hehir et al. 2010), Cyclophosphamid, Methotrexat und Tacrolimus. MMF hat im Rahmen des Off-Label-Verfahrensdes GBA ein positives Votum erhalten. Die Immunsuppression muss meist über viele Jahre, oft lebenslang,beibehalten werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen ebenso wie Männer eine Kontrazeption betreiben.Autoantikörper sollen bei myasthener Krise rasch und effizient mithilfe der Plasmapherese (PE) oder semiselektivmittels der Immunadsorption (IA) entfernt werden. Die drohende und manifeste myasthene Krise erfordern dierasche Aufnahme und kompetente Behandlung auf einer Intensivstation. Lebensalter und Ausmaß derrespiratorischen (Partial-)Insuffizienz sind die wichtigsten Prädiktoren für das Mortalitätsrisiko (Odds Ratio > 9). IAversus alleinige PE kann die Liegedauer verkürzen und führt zu besserem Outcome (Gold et al. 2008).Hochdosierte Immunglobuline (IVIG) können in dieser Situation ebenfalls angewendet werden, da siegleichwertig wirksam sind und die Beatmungszeit bei myasthener Krise verkürzen; mit 1 g/kg KG wird ein Plateauder Wirksamkeit erreicht. Eine Erhaltungstherapie mit IVIG kann aufgrund fehlender Evidenz nicht generellempfohlen werden, kann jedoch im Rahmen individueller Heilversuche in Einzelfällen sinnvoll sein.Bei Patienten im Alter zwischen 15 und 50 Jahren sollte die Thymektomie früh, d.h. innerhalb von 1–2 Jahren nachSicherung der Diagnose, durchgeführt werden, da sie dann am deutlichsten von ihr profitieren. Manche Expertenwählen die Altersgrenzen weniger eng. Die endoskopische Thymektomie wird immer mehr nachgefragt und kannin erfahrenen Zentren gute Ergebnisse zur Sicherheit des Eingriffs vorweisen. Daten einer randomisierten,kontrollierten Studie liegen wie bei der klassischen transsternalen Thymektomie nicht vor. Transsternale undminimalinvasive Operationstechnik führen zu klinisch vergleichbaren Resultaten (Meyer et al. 2009).Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 5–10 Jahren sollte die Thymektomie erst nach Versagen dermedikamentösen Therapie (Cholinesterase-Inhibitoren, Steroide) in Betracht gezogen werden. Eine sorgfältigeDiagnostik zum Ausschluss eines Thymoms ist in dieser Altersgruppe dennoch erforderlich.Patienten mit einer Myasthenie ohne nachweisbare Autoantikörper gegen Acetylcholin-Rezeptoren oder mitAutoantikörpern gegen die muskelspezifische Tyrosinkinase (MuSK) profitieren nach der aktuellen Datenlagenicht von einer Thymektomie.Treten Thymome auf, soll in jedem Lebensalter unabhängig vom Schweregrad der Myasthenie (okulär odergeneralisiert) eine Operationsindikation gestellt werden, falls der Patient operationsfähig ist. Ältere undmultimorbide Patienten können palliativ strahlentherapiert werden. Die Nachbehandlung unvollständig resezierterThymome sollte im Rahmen eines interdisziplinären Therapiekonzepts erfolgen (Strahlentherapie,Chemotherapie).Patienten müssen die Möglichkeit einer Verschlechterung ihrer Myasthenie durch bestimmte neuromuskulärblockierende Medikamente kennen.Amifampridin (3,4-Diaminopyridin) ist seit 05.01.2010 als Fertigarzneimittel zur symptomatischen Behandlungdes Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndroms (LEMS) zugelassen und ist das Mittel der ersten Wahl.

Definition und Klassifikation

Definition des Gesundheitsproblems

Die Myasthenia gravis (MG) und die anderen myasthenen Syndrome beruhen auf einer Störung der neuromuskulärenErregungsübertragung (▶ Tab. 68.1). Die häufigste Form der autoimmunen MG wird durch pathogene Autoantikörper(Auto-AK) gegen den nikotinischen Acetylcholin-Rezeptor (AChR) an der neuromuskulären Synapse hervorgerufen. Beieiner Variante, der für AChR-AK „seronegativen“ Myasthenia gravis, finden sich bei einem Teil pathogene Auto-AKgegen die muskelspezifische Tyrosinkinase (MuSK; Anti-MuSK-AK-assoziierte MG = MAMG). Eine weitere Subgruppehat Autoantikörper gegen LRP4 (low-density lipoprotein receptor-related protein 4; Higuchi et al. 2011, Pevzner et al.2012). Der Autoantikörperstatus dient bisher der Klassifikation, hat aber keinen grundsätzlichen Einfluss auf dieTherapieprinzipien. Sinnvollerweise sollte der Begriff einer seronegativen MG nur für Patienten verwendet werden, die


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weder AChR-AK noch MuSK-AK haben.

Die Therapie des paraneoplastischen und nicht paraneoplastischen Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndroms (LEMS)wird im letzten Teil dieser Leitlinie besprochen. Zur Diagnostik bei LEMS sei auf die Leitlinie „ParaneoplastischeSyndrome“ verwiesen.

Klassifikation und Epidemiologie

Die Inzidenz der MG bewegt sich zwischen 0,25 und 2,0 pro 100.000 Einwohner, die Prävalenz ist dank dererfolgreichen Therapie und normalen Lebenserwartung heute höher geworden (weltweit 78:100000 (Spannweite: 15–179; Carr et al. 2010). Rund 10 % sind Kinder im Alter unter 16 Jahren. Es scheint ein erhöhtes familiäres Risiko fürMyasthenia gravis zu bestehen: Das Erkrankungsrisiko für Geschwister von an neuromuskulären Erkrankungenleidenden Personen liegt bei 4,5 % (Hemminki et al. 2006).

Eine pragmatische Unterteilung unterscheidet die (rein) okuläre Myasthenie, die generalisierte Myasthenieleichter/mittlerer/schwerer Ausprägung und die „paraneoplastische“ Myasthenie beim Vorhandensein einesThymoms.

Die okuläre Myasthenie betrifft lediglich die äußeren Augenmuskeln einschließlich des M. levator palpebrae undäußert sich mit einer Ptose und Doppelbildern. Die Doppelbilder können transient sein, im Tagesverlauf fluktuierenund folgen keinem neurogenen Muster. Konjugierte Blickparesen sprechen gegen eine Myasthenie. ImErmüdungstest (prolongierter Blick nach oben über eine Minute) lassen sich latente Störungen aufdecken undbestehende Symptome verstärken (Toyka 2006). Okuläre Symptome sind oft Initialsymptome einer spätergeneralisierten MG.

Nur bei 10–20 % der Patienten bleibt die Schwäche stets auf die Augenmuskeln beschränkt, wobei als Zeitraum biszur Generalisierung etwa bis maximal 24 Monaten angenommen wird (Robertson et al. 1998). Bei der Mehrzahlentwickelt sich in diesem Zeitraum eine generalisierte Myasthenie. Die generalisierte MG ist hier als jeglicheMitbeteiligung von Gesichts-, Schlund-, Hals/Nacken- und Skelettmuskulatur definiert, unabhängig von Verteilung undrelativer Ausprägung. Dabei sind Patienten mit einer deutlichen Beteiligung der Schlund- und Atemmuskulatur stärkergefährdet, eine kritische Verschlechterung im Sinn einer myasthenen Krise zu erleiden. Der Verlauf der Myastheniewährend einer Schwangerschaft ist nicht vorhersehbar, meist aber vor allem im 2. und 3. Trimenon etwas milder(Batocchi et al. 1999, Hoff et al. 2007). Im Rahmen des Geburtsvorgangs kann eine Ermüdung der Muskulatur unddamit eine Indikation zur Sectio entstehen. Myasthenikerinnen sollten an einer Klinik mit der Möglichkeit zurintensivmedizinischen Nachbetreuung der Kinder entbinden (s. u. neonatale Myasthenie).

Die amerikanische Myasthenia-gravis-Gesellschaft MGFA hat eine Modifikation der ursprünglich von Osserman 1958entworfenen Klassifikation der Myasthenia gravis vorgeschlagen, um Patienten mit gleichartigen klinischenCharakteristika in Kohorten zu kategorisieren. Diese Klassifikation dient nicht der Messung des klinischenBehandlungserfolgs und des aktuellen Status, sondern folgt dem maximalen klinischen Schweregrad (▶ Tab. 68.2).


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Auf dem Boden klinischer, epidemiologischer, (immun-)genetischer Befunde und der Thymuspathologie wurdebereits Anfang der 1980er Jahre (Compston et al. 1980) die Heterogenität der autoimmunen Myasthenia gravisdargestellt (▶ Tab. 68.3). Die generalisierte MG mit frühem Beginn (< 45 Jahre „early-onset“ MG, EOMG), wird vonderjenigen mit spätem Beginn (> 45 Jahre „late-onset“ MG, LOMG) unterschieden. Bei etwa 15 % aller MG-Patientenbleibt die MG rein okulär (OMG; Robertson et al. 1998, Tackenberg et al. 2001). Bei der EOMG findet sich in derüberwiegenden Mehrzahl der Fälle eine lymphofollikuläre Hyperplasie (LFH) des Thymus, bei der LOMG findet sicheine altersentsprechende Involution des Thymus. 10–15 % aller Patienten haben ein Thymom („Thymom-assoziierte“MG, TAMG), das je nach Malignität und histologischem Befund als A, AB, B1-B3 und C klassifiziert wird.

Myasthene Krise

Die myasthene Krise ist eine lebensbedrohliche Exazerbation der MG mit respiratorischer Insuffizienz und Aspiration.Häufigste Ursachen sind Infektionen und Medikamenteneinnahmefehler sowie die unzureichende Immunsuppressionoder gar deren zu frühe Beendigung. Gefährdet sind insbesondere Patienten mit instabilen bulbären undrespiratorischen Symptomen (Vitalkapazität < 1000 ml bei Frauen bzw. < 1500 ml bei Männern) und multimorbidePatienten im höheren Lebensalter. Ohne intensivmedizinische Therapie inklusive Plasmaaustausch (siehe auch


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▶ Tab. 68.9) hatte die myasthene Krise eine hohe Mortalität, die allerdings auch unter guten intensivmedizinischenVerhältnissen immer noch bis zu 5 % beträgt (in Deutschland 2–3 %) (Thomas et al. 1997, Ahmed et al. 2005,Lacomis 2005, Jani-Acsadi u. Lisak 2007). Lebensalter, Multimorbidität und Ausmaß der respiratorischen (Partial-)Insuffizienz sind die wichtigsten Prädiktoren (OR > 9) für das Überleben einer myasthenen Krise (Alshekhlee et al.2009).

Neonatale Myasthenie

Autoantikörper der IgG-Klasse passieren die Plazentaschranke, gelangen in den kindlichen Blutkreislauf und könnenunabhängig vom klinischen Zustand und Antikörperstatus der Myasthenie der Mutter (Antikörper gegen AchR, MuSKoder unbekannte AK) (O’Carroll et al. 2009, Murray et al. 2010) eine transiente neonatale Myasthenie hervorrufen(Häufigkeit etwa 1:12 Neugeborene myasthener Mütter). Auch beim Stillen werden Autoantikörper über die Muttermilchübertragen. Jedoch bestehen aus Expertensicht keine Einwände gegen das Stillen, auch unter Einnahme vonPyridostigmin und Prednisolon in üblicher Dosierung. Bei adäquater Akuttherapie (Pyridostigmin oral, perNasensonde oder parenteral, sehr selten Austauschtransfusion) ist die Prognose sehr gut. Die Symptome klingenmeist innerhalb weniger Wochen ab. AChR-AK sind (bei Antikörper-positiver MG der Mutter) nach mehr als 3 Monatennicht mehr nachweisbar. Mit einer späteren Myasthenie beim Kind muss nicht gerechnet werden. Extrem selten ist einneonatales Syndrom, gekennzeichnet durch intrauterine Hypomobilität des Fetus, multiple Gelenkversteifungen,Totgeburt oder Abort, das als autoimmun vermittelte Variante der Arthrogryposis multiplex congenita durchAutoantikörper gegen fetale AchR (Gamma-Untereinheit) hervorgerufen wird.

Medikamente, die eine Myasthenia gravis verschlechtern können

Die neuromuskuläre Synapse weist bei Erkrankungen wie der Myasthenia gravis und dem Lambert-Eaton-Syndromeinen reduzierten Sicherheitsfaktor der Neurotransmission auf. Dies bedeutet eine geringere Toleranz gegenüberallen Medikamenten, die direkt oder indirekt die Funktion der dort befindlichen Ionenkanäle oder der Acetylcholin-Esterase beeinflussen. Viele Substanzklassen können mit der Neurotransmission interferieren, dabei eineMyasthenia gravis verschlechtern oder eine latente Störung demaskieren. Konsequenterweise sollte beim Beginneiner Behandlung mit neuen Medikamenten auf Veränderungen der Myasthenie-Symptome geachtet werden. Diewichtigsten Substanzen und Stoffgruppen sind in ▶ Tab. 68.4 genannt. Praktische Bedeutung hat die stark erhöhteEmpfindlichkeit gegenüber muskelrelaxierenden Substanzen vom Curare-Typ (Dosisanpassung notwendig),Benzodiazepinen und Strukturverwandten sowie einigen Antibiotika (Aminoglykoside, Tetrazykline, Gyrasehemmer,Makrolide und Ketolide).


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Im Zweifelsfall muss eine Abwägung zwischen einer vitalen Therapieindikation und einer potenziellenVerschlechterung der Myasthenie erfolgen. Im Allgemeinen wird aber aus Sorge um eine medikamentenbedingtenVerschlechterung der Fehler gemacht, bei myasthener Verschlechterung und gleichzeitigem Infekt zu lange mit derAntibiotikagabe zu warten.

D-Penicillamin und Chloroquin werden als Basistherapeutika in der Rheumatologie verwendet und können selbsteine autoimmune AChR-AK-positive MG auslösen, die nach Absetzen reversibel ist (sicher weit unter 1 % allerMyasthenie-Patienten). D-Penicillamin und Chloroquin sollen bei Myasthenie-Patienten nicht eingesetzt werden.

Pathophysiologie

Autoimmunpathogenese

Ursache der autoimmunen Myasthenia gravis ist ein Verlust von funktionsfähigen Acetylcholin-Rezeptoren (nAChR) ander motorischen Endplatte durch Autoantikörper (AK). In ähnlicher Weise sind auch Autoantikörper gegen MuSKpathogenetisch relevant. Sie interferieren mit der Agrin-induzierten Clusterbildung von AChR an der Endplatte (Hoch etal. 2001). Das gemeinsame Vorkommen von AchR-AK und MuSK-AK wird, von seltenen Einzelfällen abgesehen,


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praktisch nicht beobachtet (Diaz-Manera et al. 2007). Histologische Befunde der Anti-MuSK-positiven Myasthenie

zeigen auch myopathische und mitochondriale Veränderungen, die das schlechtere Ansprechen auf symptomatischeTherapie verständlich erscheinen lassen (Martignago et al. 2009).

Die MG manifestiert sich bei prädisponierten Personen mit bestimmten immungenetischen Merkmalen oder alsparaneoplastisches Syndrom, aber nur bei Thymom und nicht bei anderen malignen Tumoren oderhämatoonkologischen Erkrankungen. Einzelne Fälle einer MG wurden im Rahmen einer Graft versus Host Diseasenach hämatopoetischer Stammzelltransplantation beobachtet. Wie bei anderen Autoimmunerkrankungen wurde eineFunktionsstörung regulatorischer T-Zellen beschrieben (Balandina et al. 2005, Luther et al. 2005).

Thymus und Myasthenie

Der Thymus weist bei der überwiegenden Mehrzahl der MG-Patienten pathologische Veränderungen auf und scheinteine zentrale Rolle bei der Initiierung der Autoimmunpathogenese zu spielen. Bis zu 70 % der Patienten zeigen imThymus eine Thymitis (lymphofollikuläre Hyperplasie) mit Keimzentren als Ausdruck eines aktiven immunologischenProzesses. Ursache scheint eine genetisch bedingte Störung der Toleranzinduktion gegenüber dem AChR im Thymuszu sein (Giraud et al. 2007). Bei 10–15 % tritt die MG (unabhängig von der klinischen Ausprägung) alsparaneoplastisches Syndrom bei einem Thymom auf. Unter den thymomassoziierten paraneoplastischen Syndromenist die MG mit 60 % am häufigsten. Die neue WHO-Klassifikation der Thymome und die Assoziation mit der MG sind in▶ Tab. 68.5 zusammengestellt. Nahezu alle Patienten mit einem MG-assoziierten Thymom haben positive AChR-AK.Titin-AK (MGT-30) sind bei Patienten unter 60 Jahren häufig mit einem Thymom assoziiert (Voltz et al. 1997). Thymomewurden bei Patienten mit MuSK-AK bisher nur in Einzelfällen gefunden (Leite et al. 2005, Lauriola et al. 2005).

Diagnostik

Die Diagnose einer Myasthenia gravis bereitet bei typischen anamnestischen Hinweisen und klinischen Symptomenin der Regel keine besonderen Schwierigkeiten. Bei jungen Frauen und Fehlen von eindeutigen okulomotorischenSymptomen geht der Diagnose nicht selten eine psychopathologische Fehldiagnose voraus. Bei ungewöhnlicherPräsentation ist stets eine umfassende Diagnostik zur Sicherung der Diagnose erforderlich. Typische diagnostischeProbleme bereiten MG-Patienten mit autoimmunen Mehrfacherkrankungen wie Morbus Basedow, Hashimoto-Thyreoiditis, SLE; bei okulärer MG sind es insbesondere komplexe strabologische Vorerkrankungen.

Anamnese

Gezieltes Fragen nach Doppelbildern, Kau-, Schluckbeschwerden, Gewichtsabnahme; abnorme Ermüdungproximaler Muskelgruppen unter Belastung vor allem in der zweiten Tageshälfte; transiente Verschlechterung derSymptome bei Infekten, Einnahme bestimmter Medikamente oder bei Frauen zu Zeiten der Menstruation.

Klinische Untersuchung

Auffällig normaler Allgemeinbefund! Kompletter neurologischer Status vorzugsweise mit Quantifizierung derMuskelfunktionen (Myasthenie-Score). Typischerweise finden sich rein motorische Störungen: Ptose (uni- oderbilateral), Doppelbilder, unter Belastung zunehmend (Belastungstests). Untersuchung auf Zeichen einesBegleitschielens (Cover-Test u. a. auf Heterophorie/Heterotropie); bulbäre Symptome (Rhinolalie, Dysarthrie,verschliffene Artikulation beim Zahlenreihensprechen); vorzeitige Ermüdbarkeit der Haltemuskulatur bei guterMotivation; eingeschränkte Vitalkapazität. Ein umfassender quantitativer Myasthenie-Score (Besinger et al. 1983, QMG,


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erweitert von Jaretzki et al. 2000) erleichtert die klinische Dokumentation und Verlaufsbeurteilung.

Elektrophysiologie

Supramaximale, repetitive Nervenstimulation des N. accessorius oder N. facialis mit 3 Hz (Schumm u. Stöhr 1984):Ein Dekrement (> 10 % Flächendekrement oder Amplitudendekrement von über 12–15 % typischerweise zwischendem 5. und 7. Stimulus) ist pathologisch und findet sich bei maximal etwa 20 % mit okulärer und etwa bei 80 % mitgeneralisierter Myasthenie. Die Einzelfaserelektromyografie mit typisch erhöhtem Jitter und Blockierungen wird trotzihrer diagnostischen Empfindlichkeit heute seltener angewandt.

Pharmakologische Tests

Der Edrophonium-Test (mit Camsilon oder Tensilon) und der Neostigmin-Test sind nur sinnvoll bei objektivierbarenund somit auch vor und nach Testapplikation erfassbaren Symptomen. Beide können bei schwierig einzuschätzenderorganischer Symptomatik mit der repetitiven Nervenstimulation kombiniert werden. Der Nachweis einerneuromuskulären Störung ist nicht spezifisch für die autoimmune Myasthenia gravis. Als einfachere Variante gilt derorale Test mit Pyridostigmin (s. u.). Eine Fotodokumentation vor/nach Gabe der Medikation ist sinnvoll.

Edrophonium-Test

Für die sichere Durchführung wird folgendes Vorgehen empfohlen:

schriftliche Aufklärung über Indikation und typische, in der Regel harmlose muskarinische NebenwirkungenTest im Sitzen mit Möglichkeit zur raschen Lagerungstabiler venöser Zugang für i. v. GabeAufziehen von 1 ml = 10 mg Edrophonium-Chlorid, verdünnt mit 9 ml physiologischer Kochsalzlösung in eine 10-ml-Spritze. Placebokontrolle (Kochsalzlösung) ist nur bei zweifelhaftem Ergebnis nötig (s. u. Neostigmin-Test).Das Antidot Atropin (0,5-1,0 mg) sollte injektionsfertig bereit liegen und bei ausgeprägten muskarinenNebenwirkungen (Bradykardie, hypotone Kreislaufreaktion, Bronchospasmus) sofort verabreicht werden(Anmerkung: Man kann es auch abschirmend vorab spritzen und ggf. einen Placeboeffekt testen!)Nach einer Testdosis (2 ml = 2 mg) Wirkung über die nächsten 30–60 Sekunden beobachten: Bei guterVerträglichkeit restliche Dosis in 2 Teilen fraktioniert (3-ml-/5-ml-Bolus) im Abstand von etwa einer Minuteapplizieren und die Wirkung auf die klinischen Symptome registrieren (objektivierbare Besserung derKernsymptome wie Ptose, Augenmotilität, Zahlensprechen etc.). Bei positiver Reaktion braucht Restmenge nichtmehr verabreicht zu werden. An den Augenlidern tritt als Ausdruck des ACh-Überangebots oft einvorübergehendes Faszikulieren und Augentränen auf.

Bei Kindern werden 2–3 fraktionierte Gaben von 0,02 mg/kg KG empfohlen.

Kontraindikationen für den Edrophonium-Test: bradykarde Herzrhythmusstörungen, Asthma bronchiale. Nutzen undRisiko sorgsam gegeneinander abwägen. Patienten mit Neigung zu Orthostase und Bradykardie bereits vor dem Test½–1 Ampulle Atropin i.v. verabreichen und Kreislaufparameter beobachten. Notfallkoffer und Blutdruckmessgerätmüssen unmittelbar verfügbar sein.

Bezugsquelle von Edrophonium-Chlorid: über Apotheken oder Arzneimittelimport von Bioniche Pharma(bionichepharmausa.com/products/enlon.asp).

Neostigmin-Test

Beim Neostigmin-Test (früher Prostigmin-Test) ist der Eintritt der Wirkung erst nach einigen Minuten zu erwarten undhält über etwa eine Stunde an. Der Test empfiehlt sich, wenn die Beurteilung der Symptome erschwert ist,insbesondere bei psychogener Überlagerung oder dissoziativen Symptombildern.

Alternativen zum „Tensilon“-Test

Besonders bei älteren Patienten und in der ambulanten Situation hat sich der orale Pyridostigmin-Test mit 30–60 mgMestinon oder Kalymin bewährt. Falls nach 45–60 Minuten (z. B. nach einer Kaffeepause des Patienten) eineeindeutige Besserung sichtbar wird, ist er als positiver pharmakologischer Test zu werten. Der Patient verbleibt ausSicherheitsgründen (s. o. bei Edrophonium-Test) während der Wartezeit in der Ambulanz oder Sprechstunde unterärztlicher Überwachung. Der Effekt sollte fotografisch oder videografisch dokumentiert werden.

Der „Ice-on-Eyes“-Test kommt als relativ einfach durchzuführende und nicht pharmakologischeUntersuchungstechnik zusätzlich in Frage (Reddy u. Backhouse 2007, Chatzistefanou et al. 2009, Kearsey et al. 2011).Insbesondere wenn Cholinesterase-Hemmer vermieden werden sollen, ist der Test hilfreich, allerdings nichtspezifisch für die neuromuskuläre Übertragungsstörung.

Der „Cogan-Lid-Twitch“-Test (Singman et al. 2011) zeigte bei einem Kollektiv von 117 Patienten mit rein okulärenSymptomen einer neuroopthalmologischen Ambulanz eine Sensitivität von 75 %.


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http://www.bionichepharmausa.com/products/enlon.asp

Labordiagnostik

Routinelabor mit Standardparametern zur Einschätzung komplizierender Begleiterkrankungen (Diabetes,Nephropathie, autoimmune Schilddrüsenerkrankungen, Kreatinkinase!) und zur Überwachung der Immuntherapie(vgl. ▶ Tab. 68.8).

Autoantikörperdiagnostik:

Anti-AChR-AK: positiv bei ca. 50 % mit okulärer MG, bei bis zu 90 % bei generalisierter MG (Toyka u. Heininger1986), bei nahezu 100 % bei paraneoplastischer Myasthenie mit ThymomAutoantikörper gegen Skelettmuskulatur: positiv bei bis zu 60 % aller MG-Patienten und bei ca. 80 % mit einemThymom (Toyka et al. 1979)Anti-Titin-AK: bei Patienten < 60 Jahren häufig assoziiert mit einem Thymom, bei Patienten > 60 Jahren häufigohne Krankheitswert erhöhtweitere Autoantikörper und Screening auf begleitende Autoimmunerkrankungen (Komorbidität von ca. 10–14 %;Meriggioli u. Sanders 2009): Thyreoiditis (häufig), rheumatoide Arthritis (häufig), SLE, perniziöse Anämie,Pemphigus vulgaris, Spondylitis ankylosans, Colitis ulcerosa/Morbus Crohn, Glomerulonephritis u. a. (selten)

Bildgebung

Thorax-CT mit Kontrastmittel (heute auch vielfach MRT wegen fehlender Strahlenbelastung bei jungenErwachsenen und Frauen im gebärfähigen Alter) zur Klärung der Frage eines Thymoms; bei Kindern kann bereitseine transthorakale Sonografie aufschlussreich sein.Röntgenaufnahme des Thorax zur Klärung der Frage einer alten Tbc; diese kann eine Steroidtherapiekomplizieren.

Im Einzelfall erforderliche Untersuchungen (zur Klärung differenzialdiagnostischer Fragen)

bei fehlendem Nachweis von AChR-AK erweiterte Autoimmundiagnostik:Bestimmung der Anti-MuSK-AK (muskelspezifische Tyrosinkinase MuSK; positiv bei etwa 40–70 % mitgeneralisierter MG ohne AChR-Antikörper, MAMG)Bestimmung der Auto-AK gegen Kalziumkanäle (VGCC): positiv bei bis zu 90 % mit Lambert-Eaton-Syndrom.Selten ist die Myasthenie mit einem Lambert-Eaton-Syndrom vereint mit AChR- und VGCC-Antikörpern (Toykau. Schneider-Gold 2003).Bei „doppelt seronegativer" MG sind indirekte Hinweise wie Autoantikörper anderer Spezifität diagnostischhilfreich, reichen aber zur Sicherung einer MG nicht aus. In seltenen Fällen kann eine „diagnostische"Plasmapherese erfolgen, um die pathogene Rolle von vermuteten, aber nicht identifizierbaren Antikörperngegen Endplattenstrukturen zu untermauern.

Thorax-MRT zur Klärung des Invasionsstatus eines Thymoms (Kardio-MRT) oder wegen fehlenderStrahlenbelastung bei Frauen im gebärfähigen AlterBei rein okulären oder okulopharyngealen Symptomen: kraniales CT bzw. kraniozervikales MRT zur Frage einerRaumforderung/Läsion intrakraniell bzw. im Hirnstamm

FDG-PET, PET-CT oder 111In-DTPA-Octreotid-SPECT in Einzelfällen bei unklarem Mediastinaltumor oder Fragenach Thymomrezidiv (El-Bawab et al. 2007, Guidoccio et al. 2011).Liquoruntersuchung: Ausschluss entzündlicher ZNS-ErkrankungenEMG zur DifferenzialdiagnoseMuskelbiopsie zur Klärung der Frage einer Myopathie bzw. einer Mitochondrienerkrankungmolekulargenetische Diagnostik bei seronegativer Myasthenie und Verdacht auf ein kongenitales myasthenesSyndrom mit Manifestation im Erwachsenenalter (z. B. RAPSN und DOK-7-Mutation) (Burke et al. 2003, Mueller etal. 2007, Alseth et al. 2011)pharmakologisch relevante SNP-Analyse auf Thiopurin-S-Methyl-Transferase (TPMT; katalysiert denAzathioprinabbau). Bei Heterozygotie ist eine Dosisreduktion erforderlich, bei Homozygotie besteht eine absoluteKontraindikation für den Einsatz von Azathioprin, da myelotoxisch.

Differenzialdiagnose

Die wichtigsten Differenzialdiagnosen der Myasthenia gravis sind in ▶ Tab. 68.6 aufgeführt.


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Therapie

Die zur Therapie der Myasthenia gravis eingesetzten Medikamente sind in ▶ Tab. 68.7 und ▶ Tab. 68.8 aufgelistet.Einen schematischen Überblick gibt ▶ Abb. 68.1. Unabhängig vom nachgewiesenen Antikörper (Anti-AChR-AK oderAnti-MuSK-AK) wird die MG nach denselben Prinzipien behandelt, wobei es unter den MAMG-Patienten häufigerschwerere Verläufe mit der Notwendigkeit einer Therapieeskalation zu geben scheint (Guptil et al. 2011).


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Systematische Bewertungen der Therapie bei Myasthenia gravis der Cochrane Library(http://summaries.cochrane.org/CD006986/acetylcholinesterase-inhibitor-treatment-for-myasthenia-gravis) liegen vorfür den Einsatz von Cholinesterase-Inhibitoren (Mehndiratta et al. 2011), von Immunglobulinen (Gajdos et al. 2008),der Plasmapherese (Gajdos et al. 2002), von Glukokortikosteroiden (Schneider-Gold et al. 2005), vonImmunsuppressiva (Hart et al. 2007) und für die Therapie des LEMS (Keogh et al. 2011).

Eine „Task Force“ einiger europäischer Myasthenie-Experten hat nach Sichtung der publizierten Therapiestudien eineFortschreibung des ersten Konsensusreports aus dem Jahr 2006 zur Behandlung neuromuskulärerAutoimmunkrankheiten vorgelegt (Skeie et al. 2010). Darüber hinaus wurden vom Ärztlichen Beirat der DeutschenMyasthenie Gesellschaft (DMG) für den deutschsprachigen Raum vertiefende Empfehlungen für die Immuntherapieder MG verfasst, die erfahrenen Neurologen eine weitere Orientierung geben können (Henze et al. 2010a, Henze et al.2010b). Bisher liegen keine randomisierten Studien oder evidenzbasierte Leitlinien zur Therapie der okulärenMyasthenie vor (Benatar u. Kaminski 2007, Luchanok u. Kaminski 2008).


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http://summaries.cochrane.org/CD006986/acetylcholinesterase-inhibitor-treatment-for-myasthenia-gravis

Abb. 68.1 Schema zur eskalierenden Immuntherapie (Stufentherapie) der Myasthenia gravis.

Zum Problem des Off-Label-Einsatzes: Nur wenige Pharmaka, die in der Praxis seit vielen Jahren mit Erfolgeingesetzt werden, sind für die Therapie der MG zugelassen. Das trifft auch auf einige Substanzen zu, diewissenschaftlich ausreichend geprüft wurden. Die Einschränkungen der freien Therapiewahl durch dieZulassungsproblematik darf aber nicht dazu führen, Patienten eine potenziell wirksame Therapie vorzuenthalten.Aufgrund der aktuellen Rechtsprechung müssen Patienten vor dem Off-Label-Einsatz eines Medikaments auf dieseTatsache hingewiesen werden und die Notwendigkeit einer Zustimmung zur Kostenübernahme durch denKostenträger kennen. Daher empfiehlt es sich in der Praxis, die Aufklärung über die Indikation und typischenNebenwirkungen nicht zugelassener Medikamente schriftlich festzuhalten und vom Patienten abzeichnen zu lassen.Der Off-Label-Einsatz kann damit begründet werden, dass die MG eine schwerwiegende chronische, dieLebensqualität auf Dauer beeinträchtigende Erkrankung mit potenziell lebensbedrohlichen Exazerbationen ist, dassdie hier im Folgenden genannten Therapieoptionen in wissenschaftlichen Studien in ihrer Wirksamkeit geprüftwurden, es dazu keine Therapiealternative gibt und aufgrund der Datenlage die begründete Aussicht besteht, mit den


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eingesetzten Präparaten einen Behandlungserfolg zu erzielen.

Symptomatische Therapie

Die Behandlung mit Cholinesterase-Inhibitoren (ChEI; Pyridostigmin, Neostigmin, Ambenonium) stellt die wichtigstesymptomatische Basistherapiemaßnahme dar. Die Wirksamkeit dieser Substanzen ist durch elektrophysiologischeUntersuchungen belegt, ihr breiter Einsatz in der Therapie der MG gründet sich jedoch im Wesentlichen aufunkontrollierte Beobachtungsstudien, Fallberichte/-serien und die tägliche klinische Erfahrung (Skeie et al. 2010,Mehndiratta et al. 2011), weswegen sich aus ethischen Gründen placebokontrollierte RCTs verbieten. So findet sich inder aktuellen Cochrane-Analyse zum Einsatz von ChEI nur eine randomisierte kontrollierte Studie aus dem Jahr 1996,in der die Wirksamkeit von Neostigmin bei 10 Patienten mit generalisierter MG gegen Placebo in einem methodischnicht vollständig transparenten Cross-over-Design gezeigt wurde (Badrising et al. 1996 als Abstract publiziert,Mehndiratta et al. 2011).

Patienten mit MAMG haben in unkontrollierten Fallserien schlechter auf ChEI angesprochen als Patienten mit AChR-AK-positiver MG. In diesen Fällen waren meist höhere Dosen erforderlich, was aufgrund der bei MAMG-Patientenbestehenden ACh-Hypersensitivität mit der Gefahr vermehrter systemischer unerwünschter Arzneimittelwirkungen(UAW) einhergehen kann und zu besonderer ärztlicher Aufmerksamkeit führen muss (Punga et al. 2006, Evoli et al.2008). Bei manchen dieser Patienten ist Ambenonium-Chlorid als ChEI wirksam und eine sinnvolle Alternative.

Die enterale Resorption von ChEI ist gering und individuell sehr variabel. Zu den empirischen Äquivalenzdosen beioraler und parenteraler Applikation sei auf ▶ Tab. 68.8 verwiesen.

Pyridostigmin-Bromid* ist heute das Medikament der Wahl für die orale Langzeitbehandlung. CholinergeÜberdosierungserscheinungen sind bei Dosierungen unter 300 mg/d in der Regel nicht zu erwarten. Die in diesemDosisbereich auftretenden UAW sollen nicht mit dem Terminus der „cholinergen“ Krise belegt werden. Unter i.v. Gabekann es dagegen rasch zu starker Bronchialsekretion, Bronchospasmus und dem Bild einer cholinergen Intoxikation(früher „cholinerge“ Krise) kommen (verstärkte myasthene Muskelschwäche mit cholinergen Intoxikationszeichen:abdominelle Krämpfe, Harndrang, Hypersalivation, Schwitzen, AV-Block, Miosis). Die parenterale Behandlung(kurzzeitig können maximal 24 mg/d i.v. gegeben werden) erfordert immer eine besondere Überwachung auf einerIntensivstation. Die häufigsten systemischen UAW bei oraler Gabe sind gastrointestinale Beschwerden (in bis zu 30 %Diarrhö, Krämpfe), Hypersalivation (6 %), Schwitzen (4 %), Bradykardien, Verschwommensehen und vereinzeltAlbträume (Skeie et al. 2010, Mehndiratta et al. 2011). Zur Äquivalenzdosierung bei oraler oder intravenöser Gabesiehe ▶ Tab. 68.8.

Ambenonium-Chlorid ist ein wenig verbreitetes, preiswertes Medikament, das bei Bedarf über den Arzneimittelimportbezogen werden muss. Ambenonium hat weniger muskarinerge, aber häufiger zentralnervöse Nebenwirkungen alsPyridostigmin. Bei seltener Bromunverträglichkeit ist Ambenonium eine Alternative zu Pyridostigmin.

Edrophonium-Chlorid (früher als Tensilon im Handel) wird wegen seiner kurzen Wirkungszeit nur zu diagnostischenZwecken eingesetzt. Auch bei der klinischen Frage, ob und in welchem Ausmaß eine cholinerge Intoxikationentscheidend zur myasthenen Krise beiträgt, kann man unter intensivmedizinischer Beobachtung rasch undungefährlich die Information erhalten, ob eine Myasthenie-bedingte Schwäche (kurzfristige Besserung) oder einerelevante cholinerge Symptomatik (weitere Verschlechterung) vorliegt. Aus unserer Erfahrung liegt weitaus häufigereine myasthene Krise vor, die auf symptomatische Therapie eben nicht mehr ausreichend anspricht.

Neostigmin war die erste Substanz, die klinisch eingesetzt wurde (Walker 1935) und auch parenteral beiSchluckstörungen gegeben werden konnte. Tabletten sind bei uns leider nicht mehr im Handel (verfügbar in USA undKanada).

In einer kleinen placebokontrollierten, randomisierten Pilotstudie zeigte der β2-Agonist Terbutalin einen positiven

Effekt auf die Muskelkraft bei 5 von 8 behandelten MG-Patienten (Soliven et al. 2009). Es bleibt abzuwarten, ob derEffekt in einer größeren Studie ebenfalls nachzuweisen ist.

Außer einer negativen placebokontrollierten Studie für den Einsatz von 3,4-Diaminopyridin bei Kindern undJugendlichen (Anlar et al. 1996) existieren keine Daten zur Wirksamkeit bei autoimmuner MG. Der Einsatz wird bei derautoimmunen MG aktuell nicht empfohlen.

Immuntherapie

Der Nutzen einer Immunsuppression bei einer generalisierten Myasthenie ist allgemein akzeptiert, allerdings formalnur für wenige der verwendeten Immunsuppressiva durch größere randomisierte Studien mit Klasse-1-Evidenzbelegbar. Patienten mit einer zunächst rein okulären Myasthenie entwickeln unter Immunsuppression seltener eineProgression zu einer generalisierten Myasthenie (Sommer et al. 1997, Kupersmith 2009). StudiengestützteErfahrungen und prognostische Parameter zur Beendigung einer Immunsuppression existieren nur spärlich (Hohlfeldet al. 1985). Nach einer mehrjährigen stabilen Remission kann ein protrahierter Auslassversuch unternommenwerden. Das abrupte Absetzen der Immunsuppression in einem unzureichend stabilisierten Zustand sollte vermieden


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werden, da es zum Wiederauftreten myasthener Symptome bis hin zu einer myasthenen Krise führen kann (Hohlfeld etal. 1985, Witte et al. 1984). In einigen Fällen muss die Immunsuppression in geeigneter Form lebenslang beibehaltenwerden. Mit zunehmender Dauer einer Immunsuppression können opportunistische Infektionen, Lymphome undandere schwerwiegende therapieassoziierte Begleiterkrankungen auftreten, sodass in der Regel eine Therapie mitAzathioprin von mehr als 10 Jahren Dauer vermieden und bei kumulierenden Substanzen (z. B. Cyclophosphamid) dieHöchstdosis nicht überschritten werden soll. Die Überwachung und Anpassung dieser Therapie sollen inAbstimmung mit einer Spezialambulanz erfolgen. Ziel ist die volle oder weitgehende Remission, die oftmals nur unterkontinuierlicher Immuntherapie zu erhalten ist. Die Kontraindikationen bei Kinderwunsch und Schwangerschaft sind zubeachten. Wenn aus zwingenden klinischen Gründen davon abweichende Einzelfallentscheidungen getroffen werden,wird empfohlen, dies schriftlich zu dokumentieren.

Basistherapie

Glukokortikosteroide

Glukokortikosteroide (GKS) wie Prednison, Prednisolon und Methylprednisolon sind die am häufigsten eingesetztenSubstanzen. Sie zeigten in retrospektiven Studien eine hohe Ansprechrate von bis zu 70–80 %, oft innerhalb wenigerWochen (manchmal innerhalb einer Woche, im Mittel innerhalb von 4–8 Wochen) oder Monaten (Pascuzzi et al. 1984,Schneider-Gold et al. 2005, Skeie et al. 2010) und sollten daher vorrangig zur Therapie verwendet werden. GKSwerden aufgrund der UAW selten als Monotherapie, sondern meist in Kombination mit einem weiterenImmunsuppressivum, am häufigsten mit Azathioprin, gegeben, um GKS in der Langzeittherapie einzusparen. InEinzelfällen kann es früh (in den ersten 3–7 Tagen) nach Beginn einer GKS-Therapie zu einer passagerenVerschlechterung vorbestehender myasthener Beschwerden kommen, insbesondere bei einer Beteiligung derbulbären Muskulatur. Daher ist in dieser Zeit eine engmaschige klinische Kontrolle neu eingestellter Patienten (ggf.unter stationären Bedingungen) erforderlich. In der Praxis werden 2 unterschiedliche Dosierungsstrategien verfolgt:

1. Langsame Eindosierung:Eingangsdosis 10–20 mg/d Prednison-Äquivalent, Steigerung um 5 mg pro Woche, bis eine stabileRemission erreicht ist (Ziel 1 mg/kg KG) (Seybold u. Drachman 1974). Nachteil: langsamerWirkungseintritt. In Abwägung von Risiken und Nutzen wird man nur bei sehr leichten Verläufen diesenWeg empfehlen.Beginn mit der Zieldosis 1–1,5 mg/kg KG (60–80 mg/d Prednison-Äquivalent morgens). Vorteil: raschererWirkungseintritt. Bei etwa 10 % der Patienten kommt es zu transienten, selten gravierendenVerschlechterungen (Pascuzzi et al. 1984, Bae et al. 2006), die aber von einer genuinen Verschlechterung(Progression) der MG abzugrenzen sind. Für die Erhaltungstherapie soll die minimale effektive Dosis (imbesten Fall das Absetzen der GKS) angestrebt werden, die nur individuell empirisch zu ermitteln ist. Dazuist nach Stabilisierung der myasthenen Beschwerden ein langsames (!) Ausschleichen (z. B.Tagesdosisreduktion um 5 mg/d alle 4 Wochen) bis zum Wiederauftreten von myasthenen Beschwerdenerforderlich.

2. Intravenöse hochdosierte GKS-Pulstherapie:Anwendung bei schwerer Exazerbation: 500–2000 mg Methylprednisolon i.v. , nachfolgend oraleErhaltungstherapie; Pulstherapie ggf. im Abstand von 5 Tagen wiederholen (Arsura et al. 1985: offeneStudie, 12 von 15 Patienten besserten sich; Lindberg et al.1998: kleine doppelblinde randomisierte Studiebei mittelschwerer generalisierter MG, Besserung bei 8 von 10 behandelten Patienten).Diese Hochdosistherapie kann bei Patienten mit bulbären Symptomen zu einer rapiden, wenn auch -vorübergehenden Verschlechterung der Schluckfunktion führen, vermutlich als direkter Membraneffekt derGKS (Dudel et al. 1979). Auch eine schwere, akute Steroidmyopathie wurde beschrieben. Deshalb wird sievon vielen Experten nur in der Krise, und nur gleichzeitig mit der Plasmapherese oder nach Gabe von IVIGeingesetzt.

Die Schwere und Zahl der Nebenwirkungen einer Therapie mit GKS nehmen mit der Dauer und der kumulativen Dosisregelhaft zu. Ein besonderes Risiko haben Patienten mit internistischer Komorbidität (z. B. Diabetes mellitus). BeiSchwangeren ist besondere Vorsicht geboten (s. u.). Bei einer Therapiedauer von voraussichtlich länger als 6Monaten und einer Dosis von > 7,5 mg Prednison-Äquivalent sollte jeder Patient eine Prophylaxe mit Kalzium 1000–1500 mg/d und Vitamin D 400–800 IE/d erhalten. Bei postmenopausalen Frauen sind Bisphosphonate (Risedronat,Etidronat) zur Therapie der glukokortikoidinduzierten Osteoporose zugelassen. Vor Zahnbehandlungen müssenBisphosphonate wegen des Risikos der aseptischen Knochennekrosen pausiert werden. Die Datenlage zurVerhinderung von Frakturen bei Männern unter glukokortikoidinduzierter Osteoporose ist noch nicht ausreichend. Zumaktuellen Stand der Therapie der glukokortikoidinduzierten Osteoporose sei auf einen Algorithmus des DachverbandsOsteologie verwiesen (http://www.dv-osteologie.org). Die beste Prophylaxe gegen diese UAW ist die Begrenzung derBehandlungsdauer und der Verzicht auf eine höher dosierte Langzeittherapie.

Azathioprin

Azathioprin ist in der Myastheniebehandlung neben den GKS das am häufigsten eingesetzte Immunsuppressivum(Mertens et al. 1969: retrospektive Studie; Mantegazza et al. 1988, Bromberg et al. 1997, Hart et al. 2007). Azathioprin


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http://www.dv-osteologie.org/

ist seit 2004 für die Behandlung der MG formal zugelassen. Die Tagesdosierung beträgt initial 2–3 mg/kg KG, in derLangzeitanwendung bei stabilem Verlauf (klinisch und Antikörpertiter) etwa 2,5 mg/kg KG mit der Möglichkeit, inlangsamen Schritten auf etwa 1 mg/kg KG zu reduzieren. Wegen des langsamen Wirkungseintritts ist derTherapieerfolg bei Monotherapie nicht vor mehreren Monaten zu erwarten. Bei etwa 80 % kommt es unter Azathioprinzu einem Anstieg des mittleren korpuskulären Volumens (MCV) der Erythrozyten, was bei Respondern häufiger undstärker als bei Non-Respondern zu beobachten ist. Azathioprin erlaubt es, GKS in der Langzeittherapie einzusparen,was insbesondere bei älteren Patienten vorteilhaft ist (Slesak et al. 1998, Evoli et al. 2000, Hart et al. 2007). DieKombinationstherapie ist effektiver. Es werden längere Remissionen und weniger Nebenwirkungen beobachtet(Palace et al. 1998: kontrollierte, doppelblinde randomisierte Studie). Dabei ist zu beachten, dass die Wirkung derKombinationstherapie erst nach einer Behandlungsdauer von 12–18 Monaten deutlich wurde. Bei 10–20 % erreichtman mit Azathioprin auch in Kombination mit Glukokortikosteroiden keine befriedigende Stabilisierung, sodassandere Immunsuppressiva eingesetzt werden (Therapieeskalation). Beim abrupten Absetzen von Azathioprin kann estrotz stabilem Verlauf zum Wiederauftreten myasthener Symptome bis hin zur myasthenen Krise kommen (Hohlfeld etal. 1985, Michels et al. 1988).

Azathioprin wird über die Xanthinoxidase zu Harnsäure abgebaut oder durch die Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT)methyliert. Beachtet werden muss die Medikamenteninteraktion mit Allopurinol, das unter anderem die Xanthinoxidaseund damit auch den Abbau von Azathioprin hemmt. Azathioprin darf dann nur mit 25 % der Standarddosierung (d. h.0,5–0,75 mg/kg KG) eingenommen werden, um myelotoxische Nebenwirkungen zu vermeiden. Zur Senkung derHarnsäure kann alternativ zu Allopurinol das allerdings weniger wirksame Urikosurikum Benzbromaron versuchtwerden. Bei Erstbehandlung sind bei einem kleinen Teil der Patienten (unter 1 %) perakute, schwere unerwünschteArzneimittelwirkungen (Erbrechen, Durchfall, Kreislaufkrisen) bekannt, die als „idiosynkratische“ Sofortreaktiondefiniert wurden und eine Weiterbehandlung ausschließen (Hohlfeld et al. 1988). Praktisch empfohlen wird eineeinmalige orale „Testdosis“ vor Beginn einer längerfristigen Therapie, um derartige UAW frühzeitig zu erfassen.

Bei unzureichender oder fehlender TPMT-Aktivität kommt es rasch nach Beginn der Therapie mit Azathioprin zu einerunerwartet starken Myelosuppression. Vor Therapiebeginn mit Azathioprin kann eine Bestimmung der TPMT-Aktivitätoder des TPMT-Genotyps durchgeführt werden. Patienten mit fehlender TPMT-Aktivität (Häufigkeit 1:300) oderHomozygotie für bekannte TPMT-Mutationen/SNPs können nicht mit Azathioprin behandelt werden. Dieser Phänotyp istmit ca. 0,5 % sehr selten (Gisbert et al. 2007). Ob das Vorliegen dieser Mutation mit dem Auftreten deridiosynkratischen Sofortreaktion identisch ist, ist noch nicht geklärt. Niedrig normale TPMT-Werte sind nichthilfreich/differenzierend, in diesem Fall muss klinisch langsam titriert werden. In jedem Fall hilfreich ist eine sog.Testdosis mit 50 mg, mit deren Hilfe generell die initiale Verträglichkeit abgeschätzt werden kann.

Ein erhöhtes Risiko für Tumorerkrankungen unter Azathioprin scheint bei einer Behandlungsdauer von weniger als 10Jahren nicht vorzuliegen (Confavreux et al. 1996: Fall-Kontroll-Studie bei MS-Patienten; Witte et al. 1986). BeiMyasthenie-Patienten wurden unter Azathioprin-Therapie selten Lymphome, myelodysplastische Syndrome undschwerste opportunistische Infektionen beobachtet (Hohlfeld et al. 1988, Herrlinger et al. 2000). Aus demnephrologischen Indikationsgebiet stammen Daten, die eine deutlich erhöhte Inzidenz von kutanen Hyperkeratosenund Hautkrebs unter Azathioprin beweisen, was auf die erhöhte UVA-Photosensibilität zurückgeführt wird (O’Donovanet al. 2005). Regelmäßige dermatologische Vorsorgeuntersuchungen werden daher bei Dauertherapie auch bei MG-Patienten empfohlen.

Ciclosporin A

Ciclosporin A (CSA) wurde in einer placebokontrollierten Studie der Klasse-1-Evidenz geprüft (Tindall et al. 1987,Tindall et al. 1993) und wird aufgrund dessen empfohlen. Gegenüber der ursprünglichen Studie (CSA-Monotherapie,Dosierung 6 mg/kg KG) setzt man heute in Kombination mit GKS oder bei GKS-Kontraindikationen (wie z. B. Diabetesmellitus) zunächst eine geringere Dosierung ein (initial 3–4 mg/kg KG, nachfolgend bis zu 2–2,5 mg/kg KG aufgeteiltauf 2 Tagesdosen). Die Behandlung kann durch Spiegelbestimmungen im Blut überwacht werden. Im Vergleich zuAzathioprin ist der klinische Wirkungseintritt rascher und meist innerhalb von 4–6 Wochen erkennbar. CSA hat einbreites Spektrum UAW, die meist dosisabhängig sind, durch den Einsatz neuer mikroverkapselter CSA-Formulierungen aber abgenommen haben. Neben opportunistischen Infektionen, Myelosuppression, Hirsutismus,Gingivahyperplasie und gastrointestinalen Symptomen müssen die Nephrotoxizität mit Hyperkaliämie (Kreatinin-Clearance vor Therapiebeginn muss immer bestimmt werden) und arterielle Hypertonie besonders beachtet werden.Neurologische UAW sind Tremor, Kopfschmerzen, erhöhte Krampfbereitschaft und die seltene reversible posterioreLeukenzephalopathie (typischer MRT-Befund). Die vom Patienten selbst als störend wahrgenommenen UAW sind einwesentlicher Grund für mangelnde Therapieverlässlichkeit und häufigem Wunsch nach Umsetzen. Ebenfalls relevantsind die zahlreichen Interaktionen mit der Komedikation bei multimorbiden Patienten. Der CSA-Spiegel steigt nachGabe von Makrolidantibiotika, Kalziumantagonisten, Narkotika, aber auch durch Erhöhung von GKS. Barbiturate,Carbamazepin, Phenytoin, Metamizol und Rifampicin verringern ihn.

Optionen bei therapierefraktärer Myasthenia gravis

Beim Versagen bzw. Kontraindikationen von/gegen GKS, Azathioprin und Ciclosporin können die folgendenMedikamente versuchsweise unter engmaschiger Überwachung des Therapieerfolges eingesetzt werden (siehe auch


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▶ Abb. 68.1).

Mycophenolatmofetil

Mycophenolatmofetil (MMF) ist ein Antimetabolit und hemmt mit einer klinischen Wirklatenz von 2–4 Monaten über dieInosin-Monophosphat-Dehydrogenase (IMPDH) die De-novo-Purinsynthese, die in Lymphozyten im Gegensatz zuanderen Zellen speziell von diesem Enzym abhängt. MMF hat gegenüber Azathioprin pharmakologische Vorteile: Esbesteht keine Interaktion mit Allopurinol, der Metabolismus ist unabhängig von der TMPT und MMF hat eine geringereHepatotoxizität. Wichtigste Nebenwirkungen sind eine chronische Diarrhö, hämolytische Anämie und Ödeme. MMF isteine Option beim Versagen von Azathioprin und wird in der Transplantationsmedizin zunehmend gegenüberAzathioprin bevorzugt. Unter 50 mit MMF behandelten Schwangeren, die im „European Network of TeratologyInformation Service“ systematisch dokumentiert wurden, wurde eine Missbildungsrate von 21 % und eine Spontan-Abort-Häufigkeit von 35 % registriert (Hoeltzenbein et al. 2012). MMF sollte daher bei geplanter Schwangerschaftrechtzeitig (mindestens 4 Monate) vor Beginn der Schwangerschaft abgesetzt werden. Bei nicht geplantenSchwangerschaften muss MMF sofort abgesetzt und eine sonografische Feinuntersuchung mit geburtshilflicherBeratung veranlasst werden. Mit erhöhter Aufmerksamkeit wurden bei stark immunsupprimierten Patienten,insbesondere wenn sie unter einem SLE litten, einzelne Fälle einer PML beobachtet. Auch ein Fall eines primärenZNS-Lymphoms bei einem MG-Patienten unter Therapie mit MMF wurde berichtet (Vernino et al. 2005).

Therapierefraktäre MG-Patienten zeigten in mehreren Kohortenstudien (u. a. Ciafaloni et al. 2001, Hanisch et al. 2009,Hehir et al. 2010) eine klinische Besserung mit steroidsparendem Effekt. Die Dosierung beträgt 1500–2000 mg/d undkann nach Spiegelbestimmung angepasst werden. In 2 der Phase-III-Studien konnte weder ein Vorteil von MMFgegenüber einer Monotherapie mit Prednison als Initialtherapie (Muscle Study Group 2008) noch ein steroidsparenderEffekt über einen Zeitraum von 9 Monaten (Sanders et al. 2008) gesehen werden. Allerdings dauerte keine Studielänger als 36 Wochen (siehe Wirklatenz von MMF!), die Endpunkte waren sehr streng gewählt und dasTherapieansprechen auf GKS war unerwartet gut, sodass die Studie für eine (Nicht-)Überlegenheitsstudie unterpowertwar. Die Gruppe des Erstautors beider Studien hat kürzlich in einer unkontrollierten Kohortenstudie zeigen können,dass sich ein günstiger Effekt von MMF sowohl in der Monotherapie als auch in Kombination mit Prednison erst nachsechsmonatiger Behandlung detektieren lässt (Hehir et al. 2010). Unklar ist daher weiterhin, ob sich dieBeobachtungen der offenen Therapiestudien bei einer längeren Behandlungszeit mit einer größeren Fallzahlbestätigen lassen.

Aus unserer Alltagserfahrung ist mit einer zunehmenden Zahl an Regressforderungen durch den MdK zu rechnen.Dies dürfte auch durch die mehr als dreimal so hohen Jahrestherapiekosten der MMF-Behandlung im Vergleich zuAzathioprin begründet sein und ist durch die unbefriedigende Datenlage von MMF nur schwer abzuwehren. Wir raten injedem Fall zum Vorab-Einholen einer Kostenübernahmeerklärung.

Cyclophosphamid

Cyclophosphamid ist eine alkylierende Substanz und ein Zytostatikum, das bei einer sehr schwer (MGFA IV–V) undschwer (MGFA III–IV) verlaufenden Myasthenie nach Versagen der Standardtherapie eingesetzt werden kann. Darüberhinaus kann Cyclophosphamid auf dem Boden kleinerer unkontrollierter Fallserien (Lin et al. 2006, Drachman et al.2008) auch bei Patienten mit andauernder Indikation für eine intermittierende Immunadsorption oder Plasmaphereseim Rahmen individueller Heilversuche in Erwägung gezogen werden. Für die schwere und sehr schwere MG sollCyclophosphamid eingesetzt werden, da positive Erfahrungen und Studien mit verschiedenen Therapieschematavorliegen:

orale Therapie: initial 2 mg/kg KG (Perez et al. 1981, Niakan et al. 1986).Cyclophosphamid-Pulstherapie: 500 mg/m2 alle 4 Wochen bis zur Stabilisierung; Begleitmedikation: Uromitexan,Cholinesterase-Inhibitoren, Steroide (De Feo et al. 2002: prospektive randomisierte, doppelblinde Studie); analogzu anderen schwer verlaufenden Autoimmunerkrankungen: 750 mg/m2 alle 3–4 Wochen.myeloablative Therapie: 50 mg/kg KG an 4 Tagen, ggf. mit nachfolgender Gabe von G-CSF (Drachman et al.2003, Gladstone et al. 2004, Lin et al. 2006; kleine Fallstudien, Klasse-3-Evidenz). Nur bei Therapieresistenz auchim Rahmen einer kombinierten Mehrfachtherapie.

Dokumentiert werden sollten die kumulative Dosis und Dauer der Therapie wegen des steigenden Risikos vonFertilitätsstörungen beider Geschlechter nach dem 30. Lebensjahr und Spätfolgen inklusive Malignomen (ca. 1 %,Häufigkeit mit der Therapiedauer und Dosis ansteigend). Bei gegebener Indikation können in begründetenEinzelfällen analog der Therapie der Wegener-Granulomatose hohe kumulative Dosisbereiche um 50–70 g erreichtwerden. Die Spätkomplikationen der Therapie mit Cyclophosphamid sind teilweise gravierend: Malignome,Lungenfibrose, Myokardschäden, Dermatofibrome. Die Indikation muss daher streng und zurückhaltend gestelltwerden und sollte in der Regel durch ein erfahrenes Zentrum erfolgen.

Methotrexat

Systematische Untersuchungen für Methotrexat (MTX) bei der Myasthenie liegen nicht vor. Die langjährigenErfahrungen stammen aus der Therapie des SLE (Miescher 1970, Miescher et al. 1971, Miescher 1977). Es kann als


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Medikament der Reserve entsprechend dem Einsatz bei der rheumatoiden Arthritis im Dosisbereich von 7,5–25 mgoral/i.v./i.m. einmal pro Woche verabreicht werden. Experten bevorzugen MTX als Reservemedikament gegenüberCiclosporin bei älteren Patienten (Hilton-Jones 2007).

Tacrolimus

Tacrolimus ist wie Ciclosporin ein Calcineurin-Inhibitor und hemmt selektiv die Transkription proinflammatorischerZytokine und IL-2 in T-Lymphozyten. Die Wirkung von Tacrolimus ist im Vergleich zu Ciclosporin dosisbezogen um denFaktor 10–100 stärker. Das Nebenwirkungsprofil ist vergleichbar mit dem von Ciclosporin und ebenso wie dort starkabhängig von der Dosis (vgl. ▶ Tab. 68.7). Tacrolimus wurde in Japan entwickelt und ist dort zur Behandlung derMyasthenia gravis zugelassen (Nagane et al. 2005, Tada et al. 2006). Mehrere offene Studien und kleinere Fallserienberichteten Behandlungserfolge mit Tacrolimus (3–5 mg/d) bei therapierefraktärer MG (Evoli et al. 2002, Konishi et al.2005, Nagaishi et al. 2008, Minami et al. 2011). Ponseti et al. behandelten in einer monozentrischen undunverblindeten Studie eine Kohorte von 79 Myasthenie-Patienten und konnten unter einer niedrigen Dosierung vonTacrolimus (0,1 mg/kg KG) Ciclosporin und Prednisolon absetzen und eine gute Stabilisierung unter einerMonotherapie mit Tacrolimus erreichen, was mit einem Abfall des AChR-AK-Titers einherging (Ponseti et al. 2005,Ponseti et al. 2008). Bislang liegen keine Ergebnisse aus kontrollierten und randomisierten klinischen Studien vor.Tacrolimus ist nephro- und neurotoxisch. Es kommt häufig zum Anstieg des Kaliumspiegels (cave: Kaliumsubstitutionbei MG) und über Induktion bzw. Blockade des CYP3A4-Metabolismus zu Interaktionen mit anderen Medikamentenund/oder Nahrungsmitteln (wie z. B. Grapefruitsaft).

Monoklonale Antikörper

Es existieren mehrere positive Einzelfallberichte und kleinere Fallserien über die erfolgreiche Anwendung vonRituximab, einem monoklonalen CD20-Antikörper zur Depletion zirkulierender B-Lymphozyten bei Patienten mitschwerer therapierefraktärer MG in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Remissionserhaltung (Zaja et al.2000, Wylam et al 2003, Gajra et al. 2004, Hain et al. 2006, Baek et al. 2007, Illa et al. 2008, Nelson et al. 2009, Blum etal. 2011, Maddison et al. 2011). In Analogie zur Lymphomtherapie bzw. rheumatoiden Arthritis scheint die Gabe von 4 ×

375 mg/m2 KO im Wochenabstand oder 2 × 1000 mg im Abstand von 14 Tagen eine zuverlässige B-Zell-Depletion für6–9 Monate zu bewirken. Diese Therapieoption sollte zum jetzigen Zeitpunkt nur an Zentren mit besonderer Erfahrungin der Anwendung therapeutischer Antikörper durchgeführt werden. Angesichts der jüngeren Berichte zu schwerenUAW (z. B. PML mit 3:100.000 bei Rheuma-Therapie mit Rituximab; Carson 2009) kommt Rituximab alsBehandlungsoption nur für Fälle mit schwerer generalisierter Myasthenie infrage, bei denen die traditionellenTherapieoptionen versagt haben. Wie bei anderen Immuntherapien korrelieren überraschenderweise dieAutoantikörpertiter (z. B. Anti-AChR, Anti-MuSK) nicht notwendigerweise mit einem Ansprechen auf die Therapie mitRituximab (Chan et al. 2007). Erfahrungen mit anderen immunselektiv wirksamen Antikörpern (Anti-CD52/Alemtuzumab, Anti-IL2R/Daclizumab, TNF-α-Blocker) sind spärlich.

Interventionstherapie

Die folgenden therapeutischen Maßnahmen sind indiziert zur Abwendung einer krisenartigen Verschlechterung, beider manifesten myasthenen Krise (▶ Tab. 68.9) und in besonderen Situationen wie einer instabilen Myastheniewährend der Schwangerschaft sowie in einzelnen Fällen bei therapierefraktären, schwer beeinträchtigenden undbehindernden Symptomen.


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Intravenöse Immunglobuline (IVIG)

Intravenöse Immunglobuline (IVIG) sollten mit 0,4 g/kg KG an 5 aufeinander folgenden Tagen verabreicht werden(Imbach et al 1981), alternativ 1 g/kg KG an 2 Tagen (Bain et al. 1996, Gajdos et al. 2005, Zinman et al. 2007). IVIG sindortsunabhängig, rasch verfügbar und ohne technischen Aufwand zu applizieren. IVIG verkürzten in der myasthenenKrise die Zeit der Beatmungspflichtigkeit und erwiesen sich dabei ähnlich effektiv wie die Plasmapherese (Gajdos etal. 1997, Gajdos et al. 2008). Ebenfalls können sie zur Stabilisierung labiler Verhältnisse vor Operationen(einschließlich der Thymektomie) oder vor Beginn einer hoch dosierten Steroidtherapie bei schwerer Myasthenienützen. Die klinische Ansprechrate in mehreren offenen Studien beträgt zusammengenommen 80 %. IVIG könnenneben Steroiden bei einer mittelschweren bis schweren MG im Kindes- und Jugendalter kurzfristig anstelle derPlasmapheresebehandlung zum Einsatz kommen, da sie schneller als Immunsuppressiva wirken, oder bei einerExazerbation während der Schwangerschaft, wenn Glukokortikosteroide nicht ausreichen und eine Plasmapherese zuriskant erscheint. Zum klinischen Stellenwert der IVIG als Erhaltungstherapie – entweder allein oder als Add-on-Therapie bei bereits bestehender immunsuppressiver Medikation – liegen keine Daten aus RCTs vor. IVIG können aufder Basis von Expertenwissen in Einzelfällen auch außerhalb der Indikation einer akuten Exazerbation bzw.myasthenen Krise zur Erhaltungstherapie (initial 5 × 0,4 g/kg KG als Puls, danach 1 × 0,4 g/kg KG alle 4–8 Wochen)über längere Zeit eingesetzt werden (Henze et al. 2010 b, Stangel u. Gold 2011). Einzelne Patienten mittherapierefraktären Behinderungen scheinen im Intervall von IVIG zu profitieren (Howard 1998, Achiron et al. 2000).Erwägenswert scheint ihr Einsatz als Dauertherapie bei MG-Patienten, die entweder aufgrund einer Komorbidität (z. B.vorbekannte schwere Osteoporose, rezidivierende Infekte mit resistenten Keimen, Sepsis, hohes Lebensalter), einerSchwangerschaft oder multipler Unverträglichkeitsreaktionen eine (relative) Kontraindikation für die klassischeImmuntherapie haben. Ein Therapieversuch mit IVIG ist auch dann erwägenswert, wenn gleichzeitig eineidiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) auftritt und die Standardtherapie nur zur unbefriedigenden Kontrolleder myasthenen Symptomatik und der ITP geführt hat.

Plasmapherese

Die Plasmapherese entfernt unselektiv die nicht korpuskulären Blutbestandteile über Blutzentrifugen oderPlasmaseparatoren mit Gefäßzugang über großvolumige periphere oder zentrale Venenkatheter. Das Verfahren istpersonalintensiv und wird von nephrologischen (Plasmaseparation) oder hämatologischen Abteilungen(Plasmazentrifugation), meist direkt auf intensivmedizinischen Abteilungen betrieben. Die Plasmapherese wird mitErfolg seit 1976 bei der Myasthenia gravis eingesetzt (Pinching et al. 1976, Dau et al. 1977, Samtleben et al. 1980). DieIndikation besteht in der myasthenen Krise. Zudem sollte die Methode bei anderen therapierefraktären Situationen zurStabilisierung labiler Verhältnisse vor Operationen (einschließlich der Thymektomie) oder vor Beginn einerhochdosierten Steroidtherapie bei schwerer Myasthenie verwandt werden. Es werden typischerweise 6–8Behandlungen (anfangs auch täglich, meist an jedem zweiten Tag das ein- bis eineinhalbfache Plasmavolumen)


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durchgeführt, bis eine klinische Stabilisierung erreicht ist. Ohne begleitende Immunsuppression ist die klinischeWirkung nur wegen der verstärkten Antikörper-Neuproduktion auf wenige Wochen begrenzt (Newsom-Davis et al.1978, Heininger et al. 1987). Nach jeder Behandlung ist eine Substitution mit Humanalbumin nötig. Bei sekundäremAntikörpermangel-Syndrom (IgG < 150 mg/dl) wird eine Substitution mit polyvalentem IgG empfohlen. Früher wurdeauch das heute wegen zahlreicher UAW obsolete Frischplasma (FFP) eingesetzt. Die vorübergehende Depletion vonGerinnungsfaktoren begrenzt die Austauschfrequenz und muss bei einer anderweitig indizierten Antikoagulationbedacht werden. Multimorbide, betagte Patienten, insbesondere mit Herzerkrankungen, sind durch dieVolumenbelastung gefährdet. Studienergebnisse zur Beeinflussung des Langzeitverlaufs einer Myasthenie durchPlasmapherese gegenüber der Immunsuppression fehlen (Gajdos et al. 2002). In der Behandlung myasthenerExazerbationen sind Plasmapherese und IVIG trotz einer kontroversen Einschätzung eines Reviews von Arbeitenzwischen 1995 und 2009 (Cortese et al. 2011) wahrscheinlich gleichwertig und sollten beide als Behandlungeingesetzt werden (Gajdos et al. 2008, Skeie et al. 2010). Eine nicht als Äquivalenzstudie geplante randomisiertekontrollierte Studie konnte keinen signifikanten Effekt zwischen beiden therapeutischen Ansätzen herausarbeiten(Gajdos et al. 1997). Daneben gibt es eine kontrollierte Cross-over-Studie, deren Rekrutierungsziel klar verfehlt wurde(Ronager et al. 2001) und eine retrospektive Kohortenstudie (Qureshi et al. 1999). Beide Studien erbrachten ebenfallskeine Hinweise für die Überlegenheit eines Ansatzes. Die Autoren konnten zwar zeigen, dass die Beatmungsdauer inder Plasmaaustauschgruppe jeweils kürzer ist, jedoch wurde in keiner Studie für die hinsichtlich der Beatmungsdauerbei myasthener Krise entscheidenden Prädiktoren (Alter, Komorbidität, initiales pCO2) stratifiziert/balanciert

randomisiert.

Immunadsorption

Die Immunadsorption wird heute vielfach anstelle der klassischen Plasmapherese durchgeführt und bei derMyasthenie als gleich wirksam betrachtet (Yeh u. Chiu 2000, Zeitler et al. 2006). Die logistischen und technischenVoraussetzungen entsprechen denen der Plasmapherese. Bei diesem Verfahren werden entweder semiselektiv IgGmit einer Tryptophan-Polyvinyl-Gelmatrix (Heininger et al. 1985) bzw. kostenintensiven Protein-A-Säulen (Skeie et al.2010) entfernt oder selektiv IgG der Subklassen IgG 1, 2, und 4 mittels Bindung an Protein-A-Sepharose eliminiert(Grob et al. 1995). Vorteile der Immunadsorption sind die fehlende Notwendigkeit zur Substitution vonPlasmaproteinen, bei Protein-A-Säulen auch die fehlende Störung der Gerinnungsverhältnisse und die Möglichkeit zuweitaus höheren Austauschvolumina ohne kritische Volumenschwankungen. Eine Thromboseprophylaxe darf nichtausgesetzt werden (Gold et al. 2008).

Thymektomie

Kontrollierte Studien zur Effizienz der Thymektomie im Vergleich zur heute üblichen Immunsuppression existierennicht. Die Thymektomie stellt daher für Patienten mit einer generalisierten Myasthenie ohne Thymom eineTherapieoption dar, die nach einer Metaanalyse eine Klasse-2-Evidenz erreicht (Gronseth u. Barohn 2000). DieThymektomie ist stets ein elektiver Eingriff und weist bei stabilen klinischen Verhältnissen, d. h. in der Regel nacheiner wirksamen Vorbehandlung mit GKS oder anderen Maßnahmen, eine sehr geringe perioperative Mortalität auf (<1 %). Der Erfolg einer Thymektomie tritt meist verzögert ein und ist retrospektiv oft erst nach mehreren Jahrenerkennbar. Hieraus leitet sich die weiterhin offene Frage der kausaltherapeutischen Bedeutung der Thymektomie ab.

Patienten im Alter von 15–50 Jahren (EOHG) mit generalisierter Myasthenie scheinen am deutlichsten von derThymektomie zu profitieren, wenn diese innerhalb von 1–2 Jahren nach Diagnosestellung durchgeführt wird. DieseAltersgrenzen zur Thymektomie sind jedoch willkürlich und werden von manchen Experten weniger eng angesetzt(Hohlfeld et al. 1993).

Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 5–14 Jahren mit einer AChR-AK-positiven MG sollte die Thymektomie erstnach unbefriedigendem Ansprechen auf Cholinesterase-Inhibitoren und GKS und bei generalisierter MG mitbehindernder Symptomatik erwogen werden, da nachteilige Wirkungen einer sehr frühen Thymektomie auf dasImmunsystem nicht auszuschließen sind. Experten sehen diesen Zeitraum allerdings unterschiedlich. NachOperationsvorbereitung durch Plasmapherese, u. U. auch IVIG, kann die Operation mit niedrigem peroperativemRisiko in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit einer rein okulären Myasthenie und hohen AChR-AK wird die Thymektomie von einzelnen Expertenals Option betrachtet, wenn die medikamentöse Therapie unzureichend wirkt (Schumm et al. 1985, Roberts et al.2001). Bei erst kürzlich erkrankten Patienten mit rein okulärer Symptomatik ist die Thymektomie bei Entwicklung einerklinischen erkennbaren Generalisierung angezeigt.

Patienten ohne nachweisbare Autoantikörper gegen Acetylcholin-Rezeptoren und vermutlich auch Patienten mit MuSK-Antikörpern scheinen nicht von einer Thymektomie zu profitieren.

Technik der Thymektomie: Standardverfahren ist die transsternale Thymektomie (TS-T) mit Entfernung desgesamten Thymus und retrosternalen Fettgewebes. Angestrebt wird die „maximale“ Thymektomie (Jaretzki et al.1988). Minimalinvasive Eingriffe (Novellini et al. 1994, Sabbagh et al. 1995, Yim et al. 1995, Rückert et al. 1999, Gellertet al. 2005, Bachmann et al. 2008) sind auch heute noch weniger weit verbreitet. Die vorliegenden, teilweise großen


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Fallserien zur videoassistierten thorakoskopischen Thymektomie (VAT-T) können aufgrund z. T. erheblicherkonfundierender Faktoren nur mit Einschränkungen miteinander verglichen werden, wenn auch die Auswirkungen auftherapeutische und klinische Surrogate bislang ähnlich zu sein scheinen (Meyer et al. 2009). Weiterhin kann die VAT-Tbei nicht neoplastischen Thymusveränderungen als Option, jedoch noch nicht als neuer Therapiestandard gelten. Fürbeide Verfahren (TS-T und VAT-T) fehlen prospektive klinische Studien zum Outcome der MG nach thorakoskopischerThymektomie. Bei einem Thymom wird aus Gründen der radikalen Tumorentfernung immer ein transsternaler Zugangdurchgeführt.

Thymom und Myasthenia gravis (paraneoplastische Myasthenia gravis): Beim Nachweis eines Thymoms bestehtunabhängig von der Ausprägung der MG eine Operationsindikation. Ältere und multimorbide Patienten können palliativstrahlentherapiert werden, wenn eine geringe Tumorausbreitung, eine langsame Progredienz des Thymoms und gutkompensierbare Myastheniesymptome vorliegen. Die wichtigsten Prognosemarker sind das intraoperativeTumorstaging (Masaoka et al. 1981) (▶ Tab. 68.10) und die Tumordignität (Ströbel et al. 2004) (vgl. ▶ Tab. 68.5).

Thymome im Stadium I und II mit Klassifikation nach WHO-Typ A, AB und B1 haben ein geringes Rezidivrisiko, sodassman nach chirurgisch vollständiger Resektion (RO) abwarten kann. Thymome im Stadium II und WHO-Typ B2 und B3sowie alle Stadien III und IV müssen auf dem Boden eines interdisziplinären Konzepts behandelt werden. BisherigerStandard ist die Strahlentherapie. In jüngerer Zeit hat die adjuvante Chemotherapie bei lokal-invasiven Thymomeneine gewisse Bedeutung bekommen (Phase-II-Studien: ADOC: Doxorubicin, Vincristin, Cisplatin, Cyclophosphamid;Ansprechrate bis 90 %, medianes Überleben 1,3 Jahre [Fornasiero et al. 1991]; PAC: Cisplatin, Doxorubicin,Cyclophosphamid; Ansprechrate 50 %, medianes Überleben 3,2 Jahre [Loehrer et al. 1994, Lemma et al. 2011];aktuelle Studiendaten bei Giaccone 2005, Wright 2008, Schmitt u. Loehrer 2010).

Impfungen bei Myasthenia gravis

Impfungen stellen eine besondere Belastung und Aktivierung des Immunsystems dar, bei denen die Möglichkeit derExazerbation einer Autoimmunerkrankung besteht. Nichtsdestotrotz sind Impfungen aus seuchenhygienischen undindividuellen Überlegungen heraus grundsätzlich sinnvoll und es ist ärztliche Aufgabe, die Impfbereitschaft zuerhöhen.

In einer nicht als Äquivalenzstudie geplanten placebokontrollierten randomisierten Studie bei 62 Patienten(ProPATIent-Studie) mit generalisierter AChR-AK-positiver MG konnte kürzlich erstmals gezeigt werden, dass sichnach einer Influenza-Schutzimpfung (H1N1, H3N2 und Influenza B) weder die Muskelkraft (modifizierter Besinger-Score) noch die Höhe der AChR-AK-Titer signifikant zwischen Verum- und Placebogruppe unterscheiden (Tackenberg,persönliche Kommunikation). Allerdings scheinen mit Immunsuppressiva behandelte Patienten nach einmaligerImpfung seltener einen Impftiter zu entwickeln. In 2 unkontrollierten Fallserien fanden sich keine durch Influenza-Impfung bedingten Exazerbationen einer vorbestehenden generalisierten MG (Zinman et al. 2009, Auriel et al. 2011).Daten zu anderen Impfindikationen (z. B. Tetanus, Diphtherie, Hepatitis A und B, Poliomyelitis, Pneumokokken) sindnur kasuistisch vorhanden und nicht wegweisend. Es gibt keine Publikationen zu Impfrisiken bei LEMS.

In jedem Fall muss vor einer geplanten Impfung die Indikation streng, aber nicht zurückhaltend gestellt und im Kontextder Lebens- und Arbeitswelt des Patienten gesehen werden. Im Allgemeinen kann auf dem Boden vonExpertenwissen die Empfehlung für Impfungen mit Totimpfstoffen ausgesprochen werden, Lebendimpfstoffe dürfenbei Immunsupprimierten nicht appliziert werden. Für die Influenza-Schutzimpfung kann eine Impfung durchgeführtwerden, jedoch sollte der Impferfolg anhand eines dreifachen Impftiteranstiegs 2–4 Wochen nach der Impfungkontrolliert werden. Gegebenenfalls sollte eine zweite Impfung erfolgen.

Therapie des Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndroms (LEMS)


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Das LEMS ist eine seltene präsynaptische neuromuskuläre Erkrankung, die durch Autoantikörper gegen den P/Q-Typdes Kalziumkanals (VGCC) peripherer Nerven hervorgerufen wird. Diese Antikörper sind pathognomonisch undlassen sich bei etwa 85 % aller Patienten mit LEMS nachweisen (Motomura et al. 1995). Klinisch undelektrophysiologisch imponieren abgeschwächte Muskeleigenreflexe, proximale Paresen und posttetanischeFazilitationen (Lambert et al. 1956, Lambert u. Elmqvist 1971). Okuläre Symptome scheinen nicht in dem Ausmaßvorzukommen wie bei der MG und respiratorische Krisen treten fast nie in dessen Rahmen auf (Wirtz et al. 2002).

Das LEMS kann autoimmun (aiLEMS; meist Patienten unter 50 Jahren) oder in 50–60 % der Fälle alsparaneoplastische Erkrankung (pLEMS; vor allem bei SCLC) auftreten (O’Neill et al. 1988). In bis zu einem Viertel derFälle ist das aiLEMS mit anderen Autoimmunerkrankungen vergesellschaftet (vor allem Schilddrüsenerkrankungenund rheumatoide Arthritis) (Wirtz et al. 2004). Der antigene Stimulus des pLEMS geht von VGCC aus, die vomTumorgewebe exprimiert werden (Roberts et al. 1985); beim aiLEMS ist der Trigger für die Autoantikörperentstehungunbekannt.

Autoimmunes LEMS

Wie bei der autoimmunen MG, basiert die medikamentöse Therapie des aiLEMS auf einem symptomatischen undeinem immuntherapeutischen Ansatz.

Für die symptomatische Behandlung des LEMS steht 3,4-Diaminopyridin (3,4-DAP, Amifampridin) auf dem Boden von4 kleineren placebokontrollierten RCTs mit insgesamt 44 Patienten zur Verfügung (McEvoy et al. 1989, Sanders et al.2000, Oh et al. 2009, Wirtz et al. 2009, Keogh et al. 2011), das in seiner nebenwirkungsärmeren Weiterentwicklung zuAmifampridin seit 05.01.2010 im „Orphan-Drug“-Status in Europa für LEMS zugelassen ist. Alle 4 Studien beweisendie Wirksamkeit von 3,4-DAP auf elektrophysiologische Surrogate, 2 der Studien auch auf klinische Endpunkte (Oh etal. 2009, Sanders et al. 2000). 3,4-DAP sollte immer als symptomatisches Therapeutikum der ersten Wahl in einerDosis von 4 × 10 mg/d (beginnend mit 15 mg Tagesdosis und steigerbar auf 5 × 20 mg/d) bei LEMS eingesetztwerden (▶ Tab. 68.11). Auf der Basis von Expertenwissen kann Pyridostigmin in Einzelfällen in Kombination gegebenwerden; systematische Daten dazu liegen nicht vor.

Im Fall eines unzureichenden Ansprechens auf 3,4-DAP, sollten Immuntherapeutika eingesetzt werden. Wie bei derMG besteht basierend auf Expertenwissen die Empfehlung, zunächst eine Kombinationstherapie aus GKS undAzathioprin zu beginnen (Streib et al. 1981, Newsom-Davis et al. 1984, Skeie et al. 2010). Die konkretenEmpfehlungen zu Dosierung, Ausschleichen UAWs und Therapieüberwachung sind analog zur MG. Formal bestehtpositive Evidenz für den Einsatz von IVIG bei LEMS: In einem placebokontrollierten Cross-over-Design konnte bei 10Patienten ein Wirksamkeitseffekt auf elektrophysiologische und myometrische Surrogate nachgewiesen werden (Bainet al. 1996). Auf niedrigeren Evidenzstufen existieren nur sehr wenige Daten zur Wirksamkeit von IVIG (Keogh et al.2011). IVIG sollten auf dieser Basis und auf der Basis von Expertenwissen sowohl als Kurzzeit-, als auch alsDauertherapie als hilfreich bei der Behandlung des LEMS empfohlen werden (Keogh et al. 2011, Henze et al. 2010b).Wenige Einzelfallberichte und Expertenwissen über erfolgreiche Behandlungen mit Ciclosporin A,Mycophenolatmofetil, Rituximab und Cyclophosphamid (außerhalb einer Tumorbehandlung) können deren Einsatzim Rahmen individueller Heilversuche in erfahrenen Zentren rechtfertigen. Einzelfallberichte über Plasmapherese beiLEMS zeigten gegenüber vergleichbar betroffenen MG-Patienten weniger überzeugende Ergebnisse (Newsom-Daviset al. 1984).

Die Thymektomie stellt keine Therapieoption bei LEMS dar.

Paraneoplastisches LEMS


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Die Therapie des p-LEMS fokussiert in erster Linie auf eine wirksame Behandlung des Tumors mittels (neo-)adjuvanter Chemotherapie, Operation und Bestrahlung. Steroide können auf dem Boden von Expertenwissen beim p-LEMS zum Einsatz kommen; der Einsatz von Immunsuppressiva orientiert sich an der Langzeitprognose und istwährend der Chemotherapie verzichtbar.

Versorgungskoordination

Die Diagnostik und Therapie der Myasthenia gravis können bei eindeutiger Präsentation und mildem Verlauf imambulanten Bereich erfolgen. Bei differenzialdiagnostischer Schwierigkeit sowie insbesondere eindeutiger klinischerBetroffenheit (generalisierte Myasthenie), krisenhafter Verschlechterung oder Krise ist unbedingt eine stationäreVersorgung notwendig. Letztere muss intensivmedizinische Maximalbehandlungsmöglichkeiten vorhalten.

Redaktionskomitee

Prof. Dr. Peter Fuhr, Neurologische Klinik, Abt. Klinische Neurophysiologie, Universitätsspital BaselProf. Dr. Ralf Gold Neurologische Klinik, St.-Josef-Hospital, Klinikum der Ruhr-Universität BochumProf. Dr. Reinhard Hohlfeld, Institut für Klinische Neuroimmunologie, Ludwig-Maximilians-Universität MünchenProf. Dr. Arthur Melms, Zentrum für Neurologie, Abt. Allgemeine Neurologie und Hertie-Institut für klinischeHirnforschung, Universität TübingenPD Dr. Björn Tackenberg, Neurologische Klinik, Philipps-Universität MarburgProf. Dr. Christiane Schneider-Gold, Neurologische Klinik, St.-Josef-Hospital, Klinikum der Ruhr-Universität BochumProf. Dr. Heinz Wiendl, Klinik und Poliklinik für Neurologie, Abt. Entzündliche Erkrankungen des Nervensystems undNeuroonkologie, MünsterProf. Dr. Friedrich Zimprich, Neurologische Klinik, Universität Wien

Federführend: Prof. Dr. Heinz Wiendl, Klinik und Poliklinik für Neurologie, Abt. Entzündliche Erkrankungen desNervensystems und Neuroonkologie, Albert-Schweitzer-Campus 1. Gebäude A 10, 48149 Münster, Tel. 0251/83-46810, Fax. 0251/83-46812E-Mail: [email protected]

Entwicklungsstufe der Leitlinie: S1

Adressen von Selbsthilfeorganisationen

Deutsche Myasthenie Gesellschaft e.V., Langemarckstraße 106, 28199 Bremen, Tel. 0421/59 20 60, Fax 50 8226, www.dmg-online.deDeutsche Gesellschaft für Muskelkranke e.V., Im Moos 4, 79112 Freiburg i. Br., Tel. 07665/94 47-0, Fax 94 47-20,www.dgm.orgÖsterreichische Gesellschaft für Muskelkranke, Neurologische Universitätsklinik, Währinger Gürtel 18-20, A-1090Wien; Tel.: +43 (0)1-40 40 03 112; Fax: +43 (0)1-40 40 03 141; www.muskelkrank.atSchweizerische Gesellschaft für Muskelkranke, Kanzleistraße 80, CH-8004 Zürich; Tel.: +41 (0)1-245 80 30; Fax:+41 (0)1-245 80 31; www.muskelkrank.ch

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Aus: Hans-Christoph Diener, Christian Weimar (Hrsg.)Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der NeurologieHerausgegeben von der Kommission "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für NeurologieThieme Verlag, Stuttgart, September 2012


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