Diagnostik und Therapie (seltener) erworbener Gerinnungsstörungen

J. Koscielny

Leiter der Gerinnungsambulanz der Charité mit KV-Sitz (CCM) im MVZ, 24-h-Gerinnungsrufdienst der Charité

Institut für Transfusionsmedizin

Agenda •  Erworbene Hämophilie (Hemmkörperhämophilie): Kasuistik - Anamnese - Labor: Diagnose, Akut-Therapie, Langzeit-Therapie

(Hemmkörper-Elimination), Nebenwirkungen ...

•  Algorithmus bedrohliche Blutung

•  Neue Antikoagulanzien (NOAC): Blutungen was tun ?

•  Spezialfall peripartale Blutung (PPH)

Agenda •  Erworbene Hämophilie (Hemmkörperhämophilie): Kasuistik - Anamnese - Labor - Internationale Leitlinien/Querschnittsleitlinie der BÄK:

Diagnose, Akut-Therapie, Langzeit-Therapie (Hemmkörper-Elimination), Nebenwirkungen ...

•  Algorithmus bedrohliche Blutung: aktuelle europäische Leitlinie

•  Neue Antikoagulanzien (NOAC): Blutungen was tun ? Querschnittsleitlinie der BÄK

•  Spezialfall peripartale Blutung (PPH): aktuelle Leitlinie der DGGG (AWMF)

Anamnese

•  70 jähriger Mann •  181 cm groß, 90 kg schwer

•  Spontanhämatome am Rücken u. rechten Arm •  Akute Blutung au dem Gastrointestinaltrakt

•  Z.n. Larynxkarzinom 1990 •  Hypothyreose

Labor

•  Quick 100% •  aPTT 68 sec •  PFA-100 (E/C) 134 sec •  Fibrinogen 3,5 g/l •  Antithrombin 85 %

•  Hb 5,8 g/dl •  Hkt 0,17 l/l •  Thrombozyten 145 Gpt/l

Screeningteste der plasmatischen Gerinnung

Anamnese •  Stationäre Aufnahme (positive Blutungsanamnese !) •  Transfusion von 18 EK innerhalb von 5 Tagen •  4 FFP •  Endoskopische Blutstillung mit Clips im Magen und

im Colon

•  Weiterführende Labordiagnostik

Hämostase

Vasokonstriktion

Leukoz.

Mp

Mp

Mp

Mp

Mp Leukoz.

Leukoz.

exogen: TF→ Thrombin endogen: F VIII, IX, V… Thrombin

Fibrinolyse

Stufendiagnostik bei Blutungsneigung

Anamnese und ärztliche Untersuchung

positiv negativ

Screeningtests Keine weitere Untersuchung

pathologisch

Spezialanalytik Bei dringendem

Verdacht Spezialanalytik

Wiederholungen

unauffällig

Labor 1 •  Faktor VIII:c 4% •  Faktor IX 82%

•  Faktor XI 92% •  Faktor XII 104% •  vWF: Rcof 112% •  Lupusantikoagulans negativ

Labor 2 •  Plasmatauschversuch: Differenz > 7sec = Inhibitor

Labor 3 •  Quantifizierung des Inhibitors durch den Bethesda-Test

–  (1 Bethesda-Einheit (BE) = Menge an Antikörper, die benötigt wird, um 50% der F VIII-Aktivität in einer 1:1 Mischung von Normal- und Patientenplasma nach 2-std. Inkubation bei 37°C zu neutralisieren)

– Ergebnis 3.0 BE

Verlauf

Brack A & Koscielny J. Acquired Factor VIII Inhibitor. Anesthesiology 2009; 111:1–6

Diagnose

•  Inhibitor (Hemmkörper) gegen Faktor VIII

•  Autoantikörper

•  Alloantikörper

Diagnose

•  Inhibitor (Hemmkörper) gegen Faktor VIII

•  Autoantikörper (Typ II-Kinetik)

•  Alloantikörper

Erworbenener Hemmkörper •  Keine Korrelation der Blutungsneigung mit

der Restaktivität des Faktor VIII oder der Höhe der Bethesda-Einheiten

•  Erworbene Inhibitoren (Autoantikörper) entstehen hauptsächlich gegen Faktor VIII

•  Inzidenz 1 -(10) / 1 Million Einwohner/Jahr eher bis 1: 100.000 (EACH-Register 2)

C

A B

D

Ausgedehnte Ecchymosen

Kessler CM and Ludlam CA. Semin Hematol 1993;30(S1):22-7. Green D and Lechner K. Thromb Haemost 1981;45:200-3.

Assoziierte Erkrankungen

Age distribution of alloantibodies: McMillan CW et al. Blood 1988;71:344-8. Age distribution of autoantibodies: Kessler CM and Ludlam CA. Semin Hematol 1993;30(S1):22-7.

21-30 0

1-10 11-20 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80 >80

5 10 15 20 25 30 35 40 45 Alloantibody inhibitor McMillan (1988) [N=31] Autoantibody inhibitor Kessler (1993) [N=65]

Age (years)

Pat

ient

s (%

) Inhibitor age distribution

Blutungsassoziierte Mortalität •  Die Inzidenz tödlicher Blutungen bei Patienten mit erworbener

Hämophilie A ist hoch –  22%1 und 31%2 in älteren Publikationen mit begrenzten

Therapiemöglichkeiten –  9%3 (13/143) in einer Studie von 2007

•  Frühmortalität (innerhalb der ersten Woche) –  Gastrointestinale und pulmonale Blutungen

•  Spätmortalität –  Intrakranielle und retroperitoneale Blutungen

•  Letale Blutungen können bis zu 5 Monate nach Erstdiagnose auftreten, wenn der Inhibitor nicht eradiziert wurde

1Green D, Lechner K. Thromb Haemost 1981;45:200-3. 2Lottenberg R et al. Arch Intern Med 1987;147:1077-81, 3Collins PW et al. Blood 2007;109:1870-7.

Allgemeine Therapieprizipien

•  Management der akuten Blutung

•  Engmaschige HB-Kontrollen unter Therapie verlässlicherer Indikator zur Beurteilung einer aktiven Blutung als Bildgebungsverfahren

•  Keine chirurgischen Eingriffe oder Interventionen ohne vorherigen Kontakt zu einem spezialisierten Zentrum

•  Therapie assoziierter Erkrankungen

•  Dauerhafte Inhibitor-Elimination

Empfehlungen 1 - 4 und 10 -12 aus den internationalen Leitlinien

Präoperativ unerkannter Hemmkörper - Outcome

Brack A & Koscielny J. Acquired Factor VIII Inhibitor. Anesthesiology 2009; 111:1–6

Behandlungs-Strategien

Doppel-Strategie

Akut- Behandlung

Lang-fristrige Behandlung

Blutung stoppen

Inhibitor elimi-nieren

Hämostatische Therapie Empfehlungen 7 - 9 aus den internationalen Leitlinien

Die Behandlung von Patienten mit EHA sollte bei schweren Blutungen mit rFVIIa oder APCC erfolgen. Dazu wird eine Bolusinjektion rFVIIa mit 90µg/kg KG alle zwei bis drei Stunden bis zum Erreichen der Hämostase verabreicht. APCC sollte mit 50 bis 100 I.E./kg KG alle acht bis zwölf Stunden als Bolusinjektion verabreicht werden. Die maximale Tagesdosis betrifft 200 I.E./kg KG.

Rekombinanter Faktor VIIa (NovoSeven®)

•  Rekombinant hergestellter, aktivierter Faktor VII •  Synthese in Baby-Hamster-Nierenzellen •  Primär entwickelt als „Bypassing-Agens“ bei

Patienten mit einer angeborenen Hämophilie A oder B und Inhibitoren gegen die Gerinnungsfaktoren VIII oder IX

•  Wirksamkeit in 87 - 96% der Fälle in einer initialen Dosierung von 90mg/kg KG (Hay et al., 1997, Shapiro et al. 1998)

Hämostasewirkung von rFVIIa in supraphysiologischer Dosis

Prothrombin Prothrombin

Fibrinogen

Indikation: Erworbene Hämophilie mit Hemmkörpern

Wir empfehlen bei Patienten mit erworbener Hemmkörper-Hämophilie und starken Blutungen die Gabe von rFVIIa in einer Dosierung von 90 (-120) µg/kg KG al s Boli in 2 – 3-stündigen Intervallen, bis die Blutung sistiert .

1 C+

Aktuelle Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten der Bundesärztekammer (4. Auflage) 2009: Kapitel 7: Prokoagulatoren (M. Spannagl, J. Koscielny, H. Kiesewetter)

Akuttherapie (Kasuistik) •  Therapie der Blutung mit rekombinantem Faktor

VIIa –  Indikation: Zunehmendes Psoashämatom –  Insgesamt weitere 6 EK transfundiert –  Initialer Bolus 90 µg rFVIIa/kg KG i.v., – Folgebehandlung mit 45 µg rFVIIa/kg KG i.v. alle 4

Stunden

•  Dosisreduktion im Verlauf – 45 µg /kg KG i.v. alle 6 Stunden – Patient weitgehend blutungsfrei

Hemmkörperelimination Empfehlungen 13 - 16 aus den internationalen Leitlinien

Patienten, bei denen eine EHA festgestellt wird, sind umgehend einer immunsuppressiven Therapie zur Eradikation des Hemmkörpers zuzuführen. Kortikosteroide als Monotherapie (1 mg/kg KG /Tag p.o. über vier bis sechs Wochen) oder in Kombination mit Cyclophosphamid (1,5 bis 2 mg/kg KG/Tag über sechs Wochen). Bei Versagen der First-Line-Therapie oder Vorliegen von Kontraindikationen sollte Rituximab eingesetzt werden.

Nebenwirkungen

rFVIIa (NovoSeven®)- Nebenwirkungen •  Thromboembolische Komplikationen bei Patienten mit

kongenitaler Hämophiliie und Hemmkörper: selten

•  Patienten mit EHA: generell ein höheres Alter u. erhöhte Rate an kardiovaskulären Risikofaktoren (Rauchen, arterielle Hypertonie, frühere kardiovaskuläre Ereignisse, Typ 2 Diabetes, hoher BMI)

•  Eine Übersicht von Patienten mit EHA zeigt 10, vorwiegend arterielle, thrombotische Ereignisse bei 139 Patienten (7.2%), die mit NovoSeven® behandelt wurden

•  Caveats: Patienten mit hoher Expression von tissue-factor –  Fortgeschrittene Arteriosklerose –  Crush injury –  Sepsis –  Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC).

Sumner MJ et al. Haemophilia 2007;13:451-61.

aPCC (FEIBA® VH / FEIBA® NF ®) - Nebenwirkungen “ Thrombotic and thromboembolic events have been reported

during post-marketing surveillance following infusion of FEIBA® VH or FEIBA® NF, particularly following the administration of high doses and/or in patients with thrombotic risk factors.“

Reporting Adverse Events to FDA July XX, 2010

aPCC (FEIBA® VH / FEIBA® NF ®) - Nebenwirkungen “ Thrombotic and thromboembolic events have been reported

during post-marketing surveillance following infusion of FEIBA® VH or FEIBA® NF, particularly following the administration of high doses and/or in patients with thrombotic risk factors.“

CONTRAINDICATIONS updated to include: •  treatment of bleeding in the absence of inhibitors to coagulation

factor VIII or coagulation factor IX •  patients with significant signs of DIC

Reporting Adverse Events to FDA July XX, 2010

aPCC (FEIBA® VH / FEIBA® NF ®) - Nebenwirkungen “ Thrombotic and thromboembolic events have been reported during post-

marketing surveillance following infusion of FEIBA® VH or FEIBA® NF, particularly following the administration of high doses and/or in patients with thrombotic risk factors.“

CONTRAINDICATIONS updated to include: •  treatment of bleeding in the absence of inhibitors to coagulation factor VIII or

coagulation factor IX •  patients with significant signs of DIC

PRECAUTIONS: •  Caution should be used an increased risk of thromboembolic complications.

These include, patients with a history of coronary heart disease, liver disease, disseminated intravascular coagulation, post-operative immobilization, elderly patients and neonates. The potential benefit of treatment with FEIBA VH or FEIBA NF should be weighed against the risk of these complications. Patients should be monitored for development of signs or symptoms of DIC, acute coronary ischemia, and signs and symptoms of other thrombotic and thromboembolic events.

Reporting Adverse Events to FDA July XX, 2010

Erhöhte FVIII-Spiegel nach Inhibitor-Elimination •  6 Pat. mit erworbener Hämophilie A •  Inhibitortiter 11- 375 BE, Alter 24 -76 Jahre

•  Rituximab 375mg/m² 1x / Wo (3 - 9x Gabe)

•  4/6Pat. zusätzlich Prednison und Cyclophosphamid, 1Pat Azathioprin + Vincristin, 1 Pat. nur Prednison

•  Komplette Remission bei allen Pat. (100%) 1 Wo-12 Mo nach Therapiebeginn

•  2 Pat. in Remission verstorben ( Sepsis) •  Deutlich erhöhte FVIII Spiegel bis 400% (rebound?) bei allen Pat.

in Remission •  TVT bei 2 Pat. (FVIII 158% u.400%)

Adedayo et al. 2006

Thromboseprophylaxe

Empfehlung 20 aus den internationalen Leitlinien Aus diesen Erkenntnissen heraus wird für die Patienten nach erfolgreicher Inhibitoreradikation eine Thrombose-prophylaxe gemäß den geltenden Leitlinien (8. ACCP) empfohlen, insbesondere dann, wenn konstant erhöhte FVIII-Spiegel bestehen.

Algorithmus bedrohlicher Blutungen

Algorithmus bedrohliche Blutung (Vincent et al. 2009) -. Intervention -. pH ↑, Temp↑, Ca↑ -. Transfusion -Hkt > 24% -FFP 30ml/kg -PLT > 50.000 -. Reversion -PPSB/Vit. K -DDAVP/TF -Protamin/Heparin -. Tranexamsäure 1-2g -. Fibrinogen 2-4g -. rFVIIa

Fibrinogenbestimmung ist wichtig: Ab welcher Grenze handeln....

1 ≥ 1.5 2 3.8

Spahn / Rossaint: European trauma guidelines. Crit Care, 2007.

BÄK, 2009.

Gerlach: Neuro-surgery. Stroke, 2002.

Charbit: Postpartum hemorrhag. J Thromb Haemost, 2007.

Spahn / Rossaint: ETG. Crit Care, 2010.

Karlson: Cardiac surgery. Transfusion, 2008.

g/L

Bolliger, Rahe-Meyer, Levy, Tanaka: BJA, 2009.

> 2

rFVIIa in der Therapie akuter Blutungen

Voraussetzungen für Wirkung:

•  Fibrinogen > 1g/l (1.5) •  Plt > 20.000/µl

(50.000/µl) •  pH: > 7,2 •  Keine Hypothermie •  Fibrinolyse 0

2

4

6

8

10

12

14

16

pH < 7 pH 7,0 - 7,2 pH > 7,2

Martinowitz et al. J Thromb Haemost 2005 Vincent et al Critical Care 2006

Neue Antikoagulanzien (NOAC): Blutungen was tun ?

Indikationen in klinischer Prüfung ohne abschließende Evidenzbeurteilung

1) schwere Blutungen nach stumpfem Trauma : 90-140 µg/kg KG pro Patient

2) lebensbedrohlichen postpartalen Blutungen:

20–120 µg/kg KG 3) Blutungskomplikationen nach herzchirurgischen Eingriffen:

30-90 µg/kg KG 4) medikamenteninduzierten (u.a. F IIa, F Xa Inhibitoren, GP IIb/IIIa-Blocker) lebendsbedrohlichen Blutungen:

90-120 µg/kg KG Aktuelle Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten der Bundesärztekammer (4. Auflage) 2009:

Kapitel 7: Prokoagulatoren (M. Spannagl, J. Koscielny, H. Kiesewetter)

Zusammenfassung - Antikoagulanzienblutung

Substanz Antidot Hämostyptika

Vit. K Antagonist Vitamin K1 PPSB

UFH Protamin (Heparinase) DDAVP

NMH Protamin (Heparinase) DDAVP, rFVIIa

Pentasaccharide (Avidin) rFVIIa+TXA, FFP

Direkte Xa-Inhibitoren PPSB, rFVIIa, aPPSB

Thrombininhibitoren Hämodialyse ("high-flux") PPSB, aPPSB, rFVIIa

ASS, NSAID DDAVP (TK)

ADP-Blocker DDAVP, TXA, TK

rFVIIa, vWF (?)

Zusammenfassung (1): Hemmkörperhämophilie

•  NovoSeven® (und Feiba®) sind effektiv zur Therapie der akuten Blutung, Nebenwirkungsprofil beachten !!

•  Zur Inhibitorelimination sollten Steroide, ggf. (Alter, Blutungstyp, Komorbidität) in Kombination mit Cyclophosphamid als first-line Therapie eingesetzt werden, sofern keine Kontraindikationen bestehen

•  Bei unklarer aPTT- Verlängerung sollten primär keine operativen Interventionen durchgeführt, sondern wenn möglich, die Patienten an ein entsprechendes Zentrum überwiesen werden oder zumindest eine Kontaktaufnahme erfolgen.

Zusammenfassung (2): weitere Gerinnungsstörungen

•  Andere Gerinnungsstörungen auch mit rFVIIa therapierbar: •  Zugelassen für F-VII-Mangel, Thrombasthenie Glanzmann

•  im „off-label-use“: lebendsbedrohliche Blutungen z.B. Antikoagulanzienblutungen

Zusammenfassung (3): Stufenkonzepte

•  Allgemeine Maßnahmen –  Azidose –  Hypothermie

•  Gerinnungsfaktoren –  Fibrinogen, PPSB, F XIII (FFP)

•  Korpuskuläre Anteile –  Erythrozyten, Thrombozyten

•  Hämostyptische Medikamente –  Antifibrinolytika, DDAVP (rFVIIa) –  Interessante Kosten-Nutzen-

Relation bei Massivtransfusionen

17. Symposium

„Aktuelles zur Thrombose und Blutung“

Samstag 24. 08. 2013

Voreinladung - Voreinladung - Voreinladung - Voreinladung

CAMPUS VIRCHOW KLINIKUM (CVK)

Willkommen zum ISTH (International Society of Thrombosis and Haemostasis)

2017 in Berlin !!

Spezialfall peripartale Blutung (PPH)

Hyperfibrinolyse, z.B. PPH

Tranexamsäure Cyklokapron® – inhibiert Plasminogen

– Dosierung: 1000-2000 mg

Indikation/Zeitpunkt für rFVIIa bei PPH

Peripartale Blutung

Uterusatonie Trauma Hämophile D.

Hysterektomie

Konservativ-chirurgische Maßnahmen

Uterotonika Hämostyptika

rFVIIa rFVIIa

Diagnostik und Therapie peripartaler Blutungen 015-063 S1-Leitlinie 2008 AWMF DGGG