Die GMDS wird 60

Klinische Studienforschung- Ein persönlicher Ausblick –

Markus Löffler

Köln 28.Oktober 2015

Wie kam ich zur GMDS

Ein kurzer Blick zurück

StudienzeitKöln 1972 - 1980

Medizin als Substrat

Physik als das Paradigma der Naturbeschreibung

Aber wie passt das zusammen ?

4

Kölner Erinnerungen Im Keller des LFI 1977

Erich Wichmann: Modelle !

Kölner Erinnerungen Im Keller des LFI-Gebäudes

1977 - 1984

Mein erster Kongressvortrag war auf der GMDS-Tagung 1978 in KölnChairman: Prof Schneider aus HannoverThema: Modell der Blutbildung

Mit Prof Dr Rudolf Gross1980

Ein visionärer Kliniker, der die Mathematik liebteDiagnosen sind Modelle !Gross, Löffler: Prinzipien der Medizin, Springer 1997

Mit Volker Diehl 1984 – 1994 in Kölnklinische Studien !!!

Biometriker werden

GMDS

War und ist meine wichtigste Fachgesellschaft

• multidisziplinär • fächerverbindend• unterstützend• impulsgebend

Sie ist entscheidend für die Positionierung unserer metrischen Fächer in den Medizinischen Fakultäten

Entwicklung Leipzig

1992 Ausschreibung und Gutachten *1993 Ruf - Rundreise zu 9 Fachkollegen *1994 IMISE gegründet1999 Koordinierungszentrum für Klinische Studien (BMBF)*2000 Zentrum für Bioinformatik (DFG)2006 Jahrestagung der GMDS * 2008 Zentrum für Klinische Studien (BMBF) *2009 LIFE-Zentrum für Zivilisationserkrankungen * und viele Projekt-Begutachtungen (BMBF, DFG)*

Danke an viele GMDS – Kollegen *

Herausforderung 1

Unabhängige Studienforschung

iit-Studien

fördern

iit-Studiengruppen stärkenAkademische Studiengruppen kommen verbreitet in starke Anhängigkeit von der ausländischen Pharma-Industrie. Sie verlieren an Kraft und Gewicht. Grund 1: Die öffentlichen Fördermittel sind nicht im dem Masse mitgewachsen, wie es nötig wäre.

Grund 2: Die Infrastrukturen zur Mitwirkung an Studien mit innovativen Behandlungskonzepten fehlen vielfach (zB omics)

Grund 3: In den Kliniken setzt eine Erosion des EBM-Gedankens ein

Wir brauchen eine Stärkung der unabhängigen Studienforschung

1212

Sepsis ist der systemische Zusammenbruch der Mikrozirkulation und Immunbarriere infolge einer Invasion von Mikroorganismen

Schwere Sepsis ist mit Multiorganversagen und höher Sterblichkeit assoziiert

VISEP-trial: Stablisierung der Mikrozirkulation

PI: Prof Konrad Reinhart (Jena)Studiengruppe: SEPNET

VISEP-Sepsis-Trial

1313

VISEP-Trial design

Severe SepsisSeptic Shock(in last 24 h)

Ringer´s Laktat

HES(Pentastarch)

• Hydroxyethyl starch (HES): Hemohes ® 10%, B. Braun Melsungen, Germany• Ringers` lactate: Sterofundin ® Fa. B. Braun Melsungen, Germany

Ringers´ lactate n=274

p=0.14

100

75

50

25

0

Sur

viva

l rat

e %

HES n=261

0 20 40 60 80 100days

VISEP Trial Interim analysis

15

0.001

<0.0016.09.98.74.07.26.6 Transfusions (no)

0.00131.02618118.627251Renal replacement (RR)

18.335546509.33471321Days with RR

0.525.0262133.627510Bleedings

0.0776.026219968.7275189Transfusions

Acute renal failure 63

n

Ringers´ Laktat

272

N

23.2

%

91

n

HES

261

N

34.9

%

0.003

p

mean median % mean median % p

VISEP Trial - Morbidity -

100

75

50

25

0

Sur

viva

l rat

e %

0 20 40 60 80 100days

HES ≤ 22 ml/kg BW/day n=162

HES > 22 ml/kg BW/day * n=99

* on at least one study day

P < 0.0001

VISEP Trial - Subgroup analysis - Survival HES < 22 ml/kg/BW vs > 22 ml/kg/BW -

DMSC : - Stop trial !- Stop HES !

17

Over 2300 citationsFindings replicated

FDA banned HES in 2014

Infrastruktur für klinische Studien ausbauen

• Sicherung der Unabhängigkeit von Studiengruppen

• Ausbau der Klinischen Studienzentren zu forschungsaktiven Einrichtungen (publikationsorientiert)

• Ausbau von methodischer Infrastruktur an den Standorten – Experimentelle Plattformen (- omics)– Medizinische Bioinformatik

• Ausbau der Fort- und Weiterbildung in der Universitätsmedizin

Klinische Studienforschung ist Forschung !

Klinische Forschung ist das Alleinstellungsmerkmal der Universitätsmedizin

und

Klinische Studien sind die zentrale Methode

MFT-Sicht, DFG-Sicht

20© KKSN 2015 – Pharmadialog – Impulsvortrag „Klinische Forschung“20

KKS-Netzwerk: 1998 - 2015 Anzahl Mitglieder:

19 Mitglieder an universitären Standorten sowie das CHIR-Net

Anzahl Mitarbeiter: Rund 600 Mitarbeiter

Anzahl Fachgruppen:10 Fachgruppen

Prozesse optimieren Innovative Themen aufgreifen

Studienzentrale für IIT-

StudiengruppenBiometrieDatenbank

DatenmanangementProjektmanagement

Monitoring/QM Publikation

Studienbetreuung

in den KlinikenStudienassistenz

PrüfärzteProzesskoordination

VertragsmanagementStudienakquise

QM

Zentrum für Klinische Studien LeipzigGeschäftsführender Direktor

Unterstützung durch IMISE: Biometrie, IT-Tools, Systemadministration, Lehre

SMOKKS

Kursangebote

MSC-Studiengang

Akademie

Master of Science Klinische Forschung und Translationale MedizinBiowissenschaften und Medizin

Biometrie und Statistik Management, Ökonomie und Recht

-Molekularbiologie-Arzneimitteltherapie-Regenerative Medizin-Translationale Medizin-Präklinische Entwickung-Entstehung und Therapie von Krankheiten

-Medizinische Statistik-Biometrische Modellierung-Clinical Trial Design-Genetische Epidemiologie-Funktionelle Genom- analyse

-GCP, Ethik und Recht-Clinical Trial Conduct-Arzneimittelzulassung-Personalmanagement-Gesundheitsökonomie-Grundlagen des Management

120 ECTS – berufsbegleitend – 3.Matrikel

Klinische Studienforschung ist Forschung

Herausforderung 2

Innovative Studienmitgestalten

interdisziplinär

Präzisionsmedizin

Studienbedarf für die Etablierung von Biomarker basierten

klinischen Therapieentscheidungen

Siehe auch:

Leopoldina - Stellungnahme 2014zur Individualisierten Medizin

Melanoma mutational profile (WES)Cell 2015

Kernfrage: Was ist eine Krankheitsentität ?

Betroffene Signalwege(und weitgehend unverstandene Kausalität ! )

Was soll man tun ?Wie soll man wählen ?„Actionable targets“

Es ist erforderlich zügig intelligente Studien durchzuführen, um eine („beste“) Therapieentscheidungs-Strategie zu finden

Slide 3

Presented By Sumithra Mandrekar at 2015 ASCO Annual Meeting

Umbrella trial design for many targetable subgroups in one disease

Phase 2 – Selection designs (eg many drugs for one target)

Select a promissing experimental therapy from a list of candidates for one phase 3 RCT

Ran

dom

isat

ion ExpTh 2

ExpTh 1

ExpTh 3

ExpTh 4

ExpTh 5

1.Stage

Meets specifiedminimumsuccess

rate

2.Stage

Meetsspecified success

rate

STOP

STOP

STOP

Selectbest

Phase 3RCT

STOP

Frühe Endpunkte

Herausforderung 3

Wir sollten uns um quantitative Modelle

zur Integration von Wissen und Daten kümmernund so

einen Beitrag zur Planung von Studien leisten

Modelle

• Risikomodelle• Pathway- Modelle• Organfunktionsmodelle• Krankheitsmodelle• Klinische Entscheidungsmodelle

Erfordert den Aufbau von FachkompetenzzB mit Medizinischer Bioinformatik

Herausforderung 4

Verbesserung klinischer Studienforschung durch

bessere Datenbereitstellung

Lancet series: Avoidable waste in clinical research

Editorial: MacLeod et al 2014

Faktoren, die zu vermeidbarer Verschwendung von Ressourcen führen• mehr als 50% aller RCT werden ohne Bezug zu vorhandenen

systematischen Reviews geplant ( oft unnötige Studien)• Mehr als 50% aller Studien werden nie vollständig publiziert

und mehr als 50% der geplanten Endpunkte werden nie berichtet ( oft unnötige Studien)

• die meisten Studien gehen von viel zu optimistischen Effekten aus ( inkonklusive Studien wegen fehlender Power)

Konsequenzen

1. Systematische Reviews nutzen

2. Konklusive Studien planen

3. Alle Studienergebnisse berichten

4. Data sharing

Data Sharing – erste Schritte

zB BMBF-Fördermaßnahme im Rahmen von e:MED„Integrative Datensemantik in der Systemmedizin“

Leipzig Health Atlas (I:DSEM)- Metadaten (zB annotierte Case Report Forms)- Phänotyp-Ontologien- Daten aus klinischen und epidemiologischen Studien - Auswerte-Werkzeuge- Simulationsmodellebereit stellen

Integration von Versorgungsdaten und Forschungsdaten(zb Nationale Initiative Medizinische Informatik)

Herausforderung 5Integration unserer Disziplinen

Biometrie

MedBioinformatik

Med Informatik

DokumentationOntologie

Modellierung

Epidemiologie

Klinische Studien

Herausforderung 5Integration der Disziplinen (Ziel)

MedBioinformatik

DokumentationOntologie

Biometrie

Med Informatik

Modellierung

Epidemiologie

Klinische Studien

Wir können viel mehr bewegen, wenn wir Verbünde miteinander bilden und wir müssen eng mit klinischen Studiengruppen interagieren

und uns auf die Medizin einlassen (Wissen & Skills)

Integration

ist eine zentrale Aufgabe für die GMDS und die Fachinstitute

Alles messen, was messbar istAlles messbar machen, was es noch nicht ist , Galieo Galilei