H.P. Sinn

Sektion GynäkopathologiePathologisches Institut der UniversitätHeidelberg

Die „hot topics“ der Tumorentstehung –wo geht der Weg hin?

Agenda

� Pathogenese der Vorläufer?

� Molekulare Klassifikation auch für

Vorläuferläsionen?

� Welche Nomenklatur?

B-Klassifikation im Screening

B1 Normalgewebe / nicht repräsentativ

B2 Benigne Veränderung, die die Bildgebung erklärt

B3 Läsionen mit unsicherem biologischem Potenzial

B4 Verdacht auf KarzinomB5 Malignom

a = In-situ-Karzinom b = invasives Karzinom c = nicht zu entscheiden, ob invasiv oder in situ d = Malignom anderer Histogenese)

� Läsionen mit Risiko eines assoziierten DCIS oder invasiven Ca:ADH, FEA, ALH, LN

• Inhomogene Läsionen

mit Sampling-Risiko:- Phylloidestumor,- Papillom- Radiäre Narbe

B3B3

Neue Entwicklung bei der Analyse von Vorläuferläsionen

� Expressionsanalyse von Vorläuferläsionen

� Unterschiede bei niedrig und hoch-malignen Läsionen

� Neues Modell Hormonrezeptor-positiver Läsionen

� Abgrenzung klonaler von hyperplastischen Läsionen

Molekulare Klassifikation der Vorläufer

40% der DCIS weisen einen c-erbB2 Phänotyp auf

� Klassisches

Komedotyp-DCIS

� HER2 +++

ER –

PR –

� Vorläuferläsion

nicht bekannt

E-48329/97

Das HER2-Amplicon

� Das HER2-Amplikon

betrifft multiple Gene

� Größe 35’000 bp

� Keine Mutation der

amplifizierten Gene

� Mechanismen der

Amplifikation unklar

Marchio et al. J Pathol 216: 399–407, 2008

Mechanismen der HER2-Amplifikation

� Aktives erbB2-Protein in der

Embryogenese

� Suppression des erbB2-Proteins

in differenzierten, ER-positiven

Zellen und Basalzellen

� Repressoren von erbB2: FOXP3,

PAX2, GATA4, PEA3,

CSDA/ZONAB, MYB

� Diese sind an der ER-Pathway

gekoppelt

� Durch Inaktivierung der

Repressoren Überstimulation

und Amplifikation von erbB2

� Konsekutive Inaktivierung von ER

durch den NFKK Pathway

Cancer Cell International 9:5, 2009

ER+ und ER- Mamma-Ca mit HER2-Amplifikation haben ähnliche aCGH Profile

Marchio et al. J Pathol 216: 399–407, 2008

PCA Analyse von 4532 Mamma-Ca

Sinn et al. (unpublished data)

Formale Pathogenese und Klassifikation der Vorläufer des Low-Grade-Pathway

LIN 1/ALH

FEA ADH

LIN 2

lg-DCIS

LIN 3

duktalduktal

lobulärlobulär

Zylinderepithelveränderungen und FEA

CCM CCH

ohneAtypien

ohneAtypien

CCM mit Atypien CCH mit Atypien

mitAtypien

mitAtypien

Zylinderepithelveränderungen und FEA

CCM CCH

ohneAtypien

ohneAtypien

FEA FEA

mitAtypien

mitAtypien

Klassifikation der Kolumnarzellveränderungen

Traditionelle Terminologie

und Europ. Guidlines

� Kolumnarzellmetaplasie

� Kolumnarzellhyperplasie

� Kolumnarzellmetaplasie

mit Atypien

� Kolumnarzellhyperplasie

mit Atypien

WHO 2003

� Kolumnarzellmetaplasie

� Kolumnarzellhyperplasie

� Flache Epithelatypie (FEA)

Schnitt, 2003

FEA

CCH

Kleinzystische AdenoseCCH/

FEA

Sklerosierende

Adenose

Konzept der duktalen intraepithelialen Neoplasie (DIN 1-3 n. Tavasoli)

DIN 1a(FEA)

DIN 1b(ADH)

DIN 1c(DCIS G1)

DIN 1DIN 1

DIN 2 und 3DIN 2 und 3

DIN 2(DCIS G2)

DIN 3(DCIS G3)

Konzept der duktalen intraepithelialen Neoplasie (DIN 1-3 n. Tavasoli)

� DIN 1a Flache epitheliale Atypie

� DIN 1b Atypische duktale Hyperplasie (ADH)

� DIN 1c Duktales Carcinoma in situ, Grad 1

(cribriform / mikropapillär)

� DIN 2 DCIS, Grad 2 (cribriform / mikropapillär

+ Nekrosen oder Atypien)

� DIN 3 DCIS, Grad 3 (gering differenziertes

DCIS +/- Nekrosen)

Duktale intraepitheliale Neoplasie (DIN)

Nachteile

� Spiegelt das heutige Verständnis der Molekularbiologie nicht wieder

� Nicht anwendbar für seltenere Formen� Vermischt Typing und Grading der intraduktalen Neoplasien� Keine Anwendung in grossen Zentren und Literatur

Sinn, J Mol Med 2009

Low-Grade-Pathway des Mamma-Ca

Kolumnarzellveränderungen sind das missing link

Sinn, J Mol Med 2009

Low-Grade-Pathway des Mamma-Ca

Kategorien intraduktaler Epithelproliferationen

RR

UDH ADH/ALH DCIS

1,5-2

3-5

8-10

Nurses‘ Health Study (n=121.000)

BCDDP (Nashville, n=280.000)

Wellings and Jensen,JNCI 1975, 1978

UDH ADH DCIS Ca

UDH und ADH: Morphologische ÄhnlichkeitenGenomische Verschiedenheit

Böcker, J Pathol 2001; 195: 415–421.

UDH ADH lg-DCIS

Kategorien intraduktaler Epithelproliferationen

� Molekularpathologisch kein Kontinuum

� Pathogenese niedrig- und hochmaligner

Läsionen unterschiedlich

� Abgrenzung Hyperplasie / Neoplasie fehlt

� Übergang von UDH in ADH nicht belegt

Wellings and Jensen,JNCI 1975, 1978

UDH ADH DCIS Ca

Präkanzeröse Veränderungen der Mamma:Ein morphologisches Kontinuum?

Atypische Hyperplasie DCISInvasivesKarzinom

Einfache Hyperplasie

FEAInv. tubuläres

KarzinomCCC

Ähnliche genetische Veränderungen von niedrig malignen Vorläufen und G1-Karzinomen

� FEA

� LN

� ADH

� lg-DCIS

� Tubular Ca

Low grade precursor lesions -> low grade invasive ca.

High grade precursor lesions -> high grade invasive ca.

11q21-2316q23

Klonale Verwandschaft des invasiven tubulären Karzinoms mit FEA und ADH

� Klonalitätsanalyse invasiver

tubulärer Karzinome und deren

Vorläufer mittels mitochondrialer

DNA

� Die Hälfte der invasiven Ca. sind

klonal verwand mit niedrig

malignen Vorläuferläasionen� CCL/FEA: 5/11 (45%)� ADH/DCIS: 3/6 (50%)

Aulmann et al.: Am J Surg Pathol, 2009

Verallgemeinerung des Konzeptes:HELU (Hyperplastic enlarged lobular units) (HELU):

� Histologische Charakteristika� Stark vergrößerte und distendierte Läppchen� Multifokale, bilaterale Läsionen� Zylinderepithelialveränderungen (ELUCA)� Häufig assoziiert mit Mikroverkalkungen� Übergänge in FEA, ADH, LN möglich

� Molekulare Characteristika� Stark erhöhte Expression des nukleären

ER-α Rezeptors� Signifikane erhöhte Proliferation� Signifikant erniedrigter EGF

� Mechanismen der ERα - Überexpression unbekannt

Lee, Br Cancer Res 2005

Implikationen für die Interpreatation benigner Mammabefunde

� Der allgemeine Begriff „proliferierende Mastopathie“ beinhaltet Läsionen mit prämalignem Potential und sollte vermieden werden

� Die Bedeutung von Zylinderepithelmetaplasien, die häufig mit Mikroverkalkungen assoziiert sind muss neu bewertet werden

� Strategien wie mit neoplastischen Veränderungen niedriger Malignität umgegangen (LIN, FEA, ADH, HELU/ELUCA) werden soll, müssen entwickelt werden

Der Ausgangspunkt des DCIS, high grade, ist nicht bekannt

Sneige, Adv Anat Pathol, 2002

■ Biomarker

vandeVijver, ONCOMINE data

G1 G2 G3

■ Genexpression

■ Keine nachweisbare Assoziation mit der proliferierendenMastopathie

Identification of a basal-like subtype of breast ductal carcinoma in situ

Prevalence of breast cancer

subtypes in DCIS

� Basal like 8%

� Luminal A 61%

� Luminal B 9%

� HER2 +++ / ER- 16%

� Unclassified 6%

EGFR

CK5/6

Livasy et al., Hum Pathol 2007

Vorläufer des triple-negativen Mamma-Ca

� Weniger als 10% der DCIS

sind triple-negativ

� Morphologie:� G3� Komedotyp� geringe Größe / frühe Invasion

� Zusätzliche Marker:� Ck 5/6� EGFR� p53

EGFR

CK7 CK5/6

CK14 p53

Dabbs et al., Mod. Pathol. 19, 1506–1511, 2006

BRCA1 Mutationen und basaler Phänotyp

Foulkes et al, JNCI 2003

MedulläresMammakarzinom

BRCA1 Mutation Basal Non-Basal

Nicht vorhanden 45% 55%

Vorhanden 88% 12%

Molekulare Typen des DCIS

� Die Expressionsanalyse

des DCIS zeigt die

gleichen Differen-

zierungscluster wie das

invasive Karzinom

� Zusätzlich ein

gemischtes Cluster

Allred, Clin Cancer Res 2008

Progression Low-Grade -> High-Grade Pathway?

Allred, Clin Cancer Res 2008

IBC

Gene expression profilingof invasive breast cancer

„The time has come to

divide breast cancer into

clinically relevant

molecular subgroups.“

Martine J. Piccart-Gebhart

NEJM 2006

Saying what we think gives us a

wider conversational range than

saying what we know.

Cullen Hightower, 1923 -