Die Influenza-Pandemie der Saison 2009/2010...Abb.2 Genotyp des neuen Influenza-Virus A(H1N1)v 2009...

Die Influenza-Pandemie der Saison 2009/2010The 2009/2010 Pandemic

T. Schaberg1, R. Burger21 Zentrum für Pneumologie – Diakoniekrankenhaus, Rotenburg/Wümme2 Robert-Koch-Institut, Berlin

VNR2760512010047430506

BibliografieDOI http://dx.doi.org/10.1055/s-0030-1255949Pneumologie 2010; 64: 755–768© Georg Thieme Verlag KGStuttgart · New YorkISSN 0934-8387

KorrespondenzadresseProf. Dr. Tom SchabergZentrum für PneumologieDiakoniekrankenhausRotenburgElise-Averdiek-Str. 1727356 [email protected]

Fort- und Weiterbildung 755

Im 20. Jahrhundert ist es durch das Auftreten vonShift-Varianten, d.h. Influenza-Virusstämmenmiteiner weitgehenden Änderung ihrer antigenenOberflächeneigenschaften, zu drei großen Pande-mien gekommen. Die erste Pandemie wurdedurch ein Influenza A-Virus H1N1 ausgelöst undhat zwischen 1918 und 1919 mehr als 30 Millio-nen Todesfälle weltweit gefordert [1]. Hierbeimuss berücksichtigt werden, dass diese Pandemiein die Zeit unmittelbar nach dem 1.Weltkrieg fiel.Zu dieser Zeit herrschte in Europa und in vielenanderen Ländern eine schwierige wirtschaftlicheSituation vor, in der Mangelernährung in großenSchichten der Bevölkerung die Regel war und nursehr begrenzte medizinische Ressourcen zur Ver-fügung standen. Zweitens muss bei der Pandemie1918/1919 berücksichtigt werden, dass insbeson-dere der großen Zahl von Patienten, die eine bak-terielle Superinfektion erlitten, nicht geholfenwerden konnte, da keine Antibiotika zur Verfü-gung standen. Drittens ist in jüngster Vergangen-heit die Hypothese aufgestellt worden, dass diedamalige therapeutische Strategie, an Influenzaerkrankte Patienten mit hohen Dosen von Acetyl-salicylsäure (8–30 g/Tag) zu behandeln, das Auf-treten pulmonaler Hämorrhagien mit Todesfolgegefördert hat [2].Die zweite Pandemie des 20. Jahrhunderts fandzwischen 1957 und 1963 statt und war durch einInfluenza-Virus A/H2N2 bedingt. Diese Pandemiehat ca. 1Million Todesfälle weltweit gefordert. Dieletzte große Pandemie des 20. Jahrhunderts wur-de durch ein Influenza-Virus A/H3N2 in den Jah-ren 1968–1970 ausgelöst. Diese Pandemie hatwiederum ca. 1 Million Todesfälle weltweit be-dingt.Vereinfacht lassen sich die Charakteristika pande-mischer Viren wie folgt beschreiben:" Neuer Influenza-Stamm mit antigenem Shift" Hohe Ansteckungsfähigkeit" Auftreten der Epidemie in einer immunolo-

gisch naiven Population" Fähigkeit der Influenza-Viren, in den periphe-

ren Atemwegen und im Lungenparenchym zubinden und hier auch zu replizieren

" Vermehrtes Auftreten von Infektionen undschweren Verläufen bei Kindern, Jugendlichenund jungen Erwachsenen

" Auftreten außerhalb der klassischen Influen-za-Saison

Antigen-Shift: Das neue Influenza-VirusA(H1N1)v 2009!

Ein Antigen-Shift entsteht häufig durch die Reas-sortierung ganzer Gensegmente verschiedenerVirus-Subtypen. Dieser biologische Vorgang er-eignet sich bei der dualen Infektion eines Organis-mus (hier sind häufig Schweine die bevorzugteSpezies, da suszeptibel für Viren mit Ursprung imMenschen und im Vogel) mit 2 verschiedenen Ar-ten von Influenza-Viren. Durch den Austausch derRNA-Segmente, die für die HA- oder NA-Proteinekodieren, entsteht ein neues Influenza-Virus, dasim Vergleich zu den vorbestehenden Stämmeneine so stark veränderte antigene Oberflächen-struktur zeigt, dass weite Teile der Bevölkerungkeine Grundimmunität besitzen oder als immu-nologisch naiv bezeichnet werden können.Das neue Influenza-Virus A(H1N1)v 2009 hat alsVorläufer vermutlich das zuerst 1998 bei Schwei-nen beobachtete „USA Triple-Reassortment H1N1Swine Influenza Virus“ gehabt, das aus dem Re-

A(H1/N1)v 2009

USA Triple-Reassortment

H1N1 Swine Influenza Virus

Europäische Schweine-

influenza-Linie

Abb. 1 Entwicklung des neuen Influenza-Virus A(H1N1)v2009.

Schaberg T, Burger R. Die Influenza-Pandemie der Saison 2009/2010 Pneumologie 2010; 64: 755–768

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assortment einer in den USA endemischenSchweine-Influenza-Viruslinie und einer huma-nen Influenza A/H3N2-Linie entstanden ist [3].Vermutlich im Jahre 2008/2009 ist es in den USAzu einem weiteren Reassortment zwischen dem„USA Triple-Reassortment H1N11 Swine Influen-za Virus“ und einer in der EU endemischenSchweine-Influenza-Linie gekommen. Hieraus istdas neue Influenza-Virus A(H1N1)v 2009 ent-standen [3].Das neue Influenza-Virus hat aus der europäi-schen Schweine-Influenza-Linie die Genom-Ab-schnitte NA und M übernommen [4,5].

Hohe Ansteckungsfähigkeit!

Die Ansteckungsfähigkeit von Influenza-Virenlässt sich durch zwei wesentliche Parameter be-schreiben. Es ist dies zum einen die Reproduk-tionszahl (Ro), die die Anzahl neuer Fälle pro er-kranktem Individuum beschreibt. Während dieReproduktionszahl bei der saisonalen Influenzabei 1–2 liegt, haben frühere Pandemien Repro-duktionszahlen von 3 und mehr erreicht. Für dieNeue Influenza A(H1N1)v 2009 ist die Reproduk-tionszahl zunächst zu hoch eingeschätzt worden,tatsächlich lag der Wert bei retrospektiver Be-trachtung bei 1,1–1,7 [6–9]. Bei Ausbrüchen inSchulen sind jedoch auch extrem hohe Ro-Wertebis 3,0–3,6 beobachtet worden [6].Der zweite Parameter zum Beschreiben der An-steckungsfähigkeit ist die Transmissionsrate, d.h.die Wahrscheinlichkeit, sich beim Kontakt miteinem an Influenza erkrankten Patienten zu infi-zieren. Die Transmissionsrate wird für die saiso-nale Influenza zwischen 10 und 15% beschrieben

und lag bei der Neuen Influenza vermutlich zwi-schen 4 und 28% [6,7,10].

Immunologische Naivität weiter Teileder Weltbevölkerung!

Die Arbeitsgruppe um K. Hancock fand bei 4% deruntersuchten Probanden, die nach 1980 geborenwaren, präexistierende kreuzreagierende Anti-körper (Hämagglutination-Inhibitions-Titer) ge-genüber A(H1N1)v 2009 mit einem Titer von ≥ 40[11]. Bei Personen, die vor 1950 geboren waren,fanden sich dagegen bei 34% Titer von 80 odermehr gegen das neue Virus [11]. Somit war relativrasch klar, dass das neue Influenza-Virus tatsäch-lich weltweit bei Personen unterhalb des 60. Le-bensjahres auf eine immunologisch naive Bevöl-kerungsgruppe traf.Ebenso klar war, dass die Impfung mit vorherge-henden saisonalen, nicht adjuvantierten oder ad-juvantierten Influenza-Impfstoffen keine odernur eine sehr geringe Kreuzreaktivität hinsicht-lich der Antikörperantwort gegenüber A(H1N1)v2009 in allen Altersgruppen verursachte [11].Eine weitere Erklärung für die offenbar bei Älte-ren bestehende Immunität ergibt sich aus der Tat-sache, dass sich im Blut von Spendern, das vor derPandemie 1957 eingefroren worden ist, sowohlCD8- als auch CD4-T-Lymphozyten mit einemMemory-Phänotyp haben finden lassen [12]. Me-mory-T-Zellen können zwar nicht die Infektionverhindern, wenn keine konservierten B-Zell-Epi-tope vorhanden sind, die für eine Antikörperpro-duktion sorgen können, sie sind aber in der Lage,infizierte Zellen über die Aktivierung von T-Kil-lerzellen zu zerstören und damit unter Umstän-den leichtere Verläufe zu induzieren [12].

Bindungs- und Replikationsorte vonnAH1/N1-Viren!

Entscheidend für die Pathogenität von Influenza-Viren ist die Fähigkeit, nicht nur im Bereich derMukosa des oberen Respirationstraktes oder derTrachea zu binden, sondern auch tiefe Abschnitteder Atemwege zu erreichen. Entscheidend hierbeiist zum einen die Tatsache, dass in den tiefenAtemwegen höhere Temperaturen vorherrschen.Saisonale Influenza-Viren haben ihr Replika-tions-Temperatur-Optimum bei niedrigeren Tem-peraturen, wie sie in den oberen und mittlerenAtemwegen herrschen. Zum anderen binden sai-sonale Influenzaviren nur an dem α2,3-Zell-Re-zeptor auf derMukosa der oberen Atemwege, wo-hingegen das neue Influenza-Virus auch an demα2,6-Zell-Rezeptor der Mukosa der tiefen Atem-wege und der alveolären Pneumozyten bindenkann [13]. Bereits relativ früh konnte im Tiermo-dell des Frettchens nachgewiesen werden, dassein Virusbefall des Frettchen-Lungengewebes mit

Tab. 1 Epidemiologische Kennzahlen zu A(H1N1)v 2009 [27].

Einheit A(H1N1)v 2009 Saisonale Influenza

Ro (Basisreproduktionszahl) 1,1–1,8 0,9–2,1

Inkubationszeit Tage 1,5–3 2–3

infektiöse Periode Tage ? 2–4

symptomatische Krankheits-dauer

Tage 3–5 2–4

Virusausscheidung Tage 7 4

Humane H1N1-Fälle durch Triple-ReassortantSchweinevirus

PB2 PB1 PA HA NP NA M NS

Humane H1N1-Fälle in Kalifornien

Nordamerikanische Schweinevirus-LinieNordamerikanische Vogelvirus-Linie

Saisonale H3N2-VirenEuropäische Schweinevirus-Linie

Abb. 2 Genotyp des neuen Influenza-Virus A(H1N1)v 2009 (nach Daten aus [3]).


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der saisonalen Virusvariante H1N1 nur bei 10–30% der Tiere beobachtet werden konnte, wohin-gegen das neue Influenza A-Virus H1N1 einenVirusbefall der tiefen Atemwege bei 40–70% derinfizierten Tiere zeigte [14]. Ebenfalls frühzeitigkonnte gezeigt werden, dass im Frettchen dieVirusreplikation des neuen Influenza-Virus sichgleichmäßig im Bereich der Mukosa der Trachea,der Bronchien und der Bronchiolen abspielt [15].Eine viral bedingte Pneumonitis ist dann auch inden obduzierten Fällen frühzeitig gezeigt worden[16,17]. Die Fähigkeit von Influenza-Viren, peri-pher in den Atemwegen zu binden und zu repli-zieren, ist besonders gefährlich, da es sich beidem Influenza-Virus um eine lytische Infektionhandelt, bei der im Rahmen der Replikation dieWirtzelle schwer geschädigt oder abgetötet wird.Es erscheint daher die Tiermodell-Ergebnisse zubestätigen, dass brasilianische Pathologen bei 20verstorbenen Patienten einen diffusen Alveolar-schaden (DAD) nachweisen konnten, 6 dieserPatienten eine nekrotisierende Bronchiolitis auf-wiesen und weitere 5 dieser Patienten eine aus-geprägte periphere pulmonale Hämorrhagie zeig-ten [17].Verantwortlich für schwere und vor allem tödli-che Verläufe ist nach einer Infektion mit A(H1N1)v 2009 neben der viral induzierten und/oder bak-teriell superinfizierten Pneumonie vor allem abereine massive und überschießende inflammatori-sche Reaktion mit massiven Plasmaspiegel-Erhö-hungen einer Vielzahl von proinflammatorischenZytokinen (IL-1, IL-6, IL-8, IL-10,IL-12p70, IL-15,TNF-α und γ-Infererone) gewesen, die auch als„cytokine storm“ bezeichnet worden ist [13].

Altersbezogene Risikogruppen!

Ein historisches Charakteristikum pandemischerViren ist die besondere Anfälligkeit von Kindern,Jugendlichen und jungen Erwachsenen für die In-fektion. Dieses Kriterium hat die Neue Influenzaebenfalls gezeigt. Zum Höhepunkt der Epidemie

in Deutschland lag die Positivrate, d.h. der Anteildes A(H1N1)v 2009-Nachweises in Relation zurAnzahl der untersuchten Proben, bei den 0- bis1-Jährigen bei 27%, den 2- bis 4-Jährigen bei 34%, den 5- bis 14-Jährigen bei 62%, den 15- bis 34-Jährigen bei 44%, den 34- bis 59-Jährigen bei 30%und bei Personen, die 60 Jahre oder älter waren,nur bei 13% [18].Die besondere Bevorzugung jüngerer Menschen,nicht nur hinsichtlich der Häufigkeit der Erkran-kung, sondern auch hinsichtlich der Schwere,wurde bereits relativ früh durch die Publikationerster klinischer Daten deutlich. So konnte in Me-xiko bereits frühzeitig für das Jahr 2009 einedeutlich erhöhte Pneumonie-Sterblichkeit in derPopulation der 5- bis 50-Jährigen gezeigt werden(7,6–10,7-fach höher als 2008/09) [16].Auch die weitere Publikation klinischer Daten[19] zeigte klar, dass Personen unterhalb des 65.Lebensjahres deutlich schwerer erkrankten alsdie über 65-Jährigen, die zu diesem Zeitpunktnur 5% der hospitalisierten Patienten in den USAausmachten [19].Die Häufigkeit schwerer Verläufe bei jüngerenMenschen darf jedoch nicht mit der sogenanntenCase-Fatality-Rate verwechselt werden. Diesewarzum Beispiel in Kalifornien für Kinder bis zum 17.Lebensjahr mit 0,01–0,05 deutlich niedriger alsdiejenige für Personen zwischen 18 und mehr als70 Lebensjahren, wo sie um 0,1 betrug. Dies heißt,dass ältere Menschen zwar weniger oft schwererkrankten, dass aber ältere Menschen, wenn sieerkranken, besonders häufig schwere und töd-liche Verläufe gezeigt haben [20].

Tab. 2 Virusbefall und Virusreplikation durch A(H1N1)v 2009 in den tiefen Atemwegen im Tier-modell.

Tiermodell Frettchen Virusbefall des

Lungengewebes [30]

Virusreplikations-

Orte [45]

saisonales H1N1-Virus 10–30% nasal >> periphereAtemwege

A (H1N1) v 2009 40–70% Trachea = Bronchien =Bronchiolen

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60

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40

30

20

10

0

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)

Geburtsjahrgänge (Dekaden)

40Titer 80 160 320 ≥ 640

1880(N–20)

1890(N–4)

1900(N–10)

1910(N–9)

1920(N–2)

1930(N–13)

1940(N–57)

1950(N–98)

1960(N–51)

1970(N–46)

1980(N–48)

1990(N–28)

2000(N–31)

Abb. 3 Präexistierendekreuzreagierende Antikörper(Hämagglutination-Inhibitions-Titer) gegenüber A(H1N1)v2009 in verschiedenen Alters-gruppen (nach Daten aus [11]).



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Nach den ersten aus Mexiko berichteten 900 Fäl-len, von denen 60 tödlich verliefen, musste manvon einer Case-Fatality-Rate von 6% ausgehen.Diese lag dramatisch oberhalb der Case-Fatality-Rate einer saisonalen Influenza, die normalerwei-se bei ≤ 0,1% veranschlagt wird. Im Verlauf derEpidemie ist dann die Case-Fatality-Rate jedochdeutlich niedriger beobachtet worden (weltweit0,5%, Mexiko 1,0%, USA 0,05%, Großbritannien0,026%, EU ohne Großbritannien 0,012%)[13,21,22].

Saisonales Auftreten!

Aus der Influenza-Epidemie 1918/1919 sind Da-ten über den Anstieg von Todesfällen berichtet.Trägt man die Todesfälle zwischen dem Juni1918 und demMai 1919 auf, so zeigt sich ein ers-ter kleiner Peak im Sommer zwischen Juni undAugust, gefolgt von einem zweiten Peak, begin-nend im Oktober mit seinem Maximum im No-vember und einem Folgepeak dann noch einmalim März des folgenden Jahres [1]. Auch anderevorausgegangene pandemische Influenza-Epide-mien zeigen häufig einen zunächst im Sommer

auftretenden kleinen Peak der Erkrankungshäu-figkeiten [22]. Zwischen der 28. und 36. Wochedes Jahres 2009 konnte ein solcher Anstieg vonInfluenza-Erkrankungen, verursacht durch dasneue Influenza A(H1N1)v 2009-Virus, auch inDeutschland beobachtet werden [18]. Es handeltesich hierbei jedoch um importierte Fälle.Eine ähnliche Häufung der Infektion im Sommerist auch aus den Vereinigten Staaten von Amerikaberichtet worden [23].

Die Pandemie 2009/2010!

Somit waren im Frühsommer des Jahres 2009 diewesentlichen Voraussetzungen für eine pandemi-sche Ausbreitung des neuen Influenza-Virus ge-geben:" Antigen-Shift" Übertragung von Mensch zu Mensch mit

hoher Transmissionsrate" Eine weitgehende immunologische Naivität

großer, vor allem jüngerer Bevölkerungs-gruppen.

Nach den Erfahrungen mit dem SARS-Virus unddem Auftreten hoch pathogener aviärer Influen-zastämme (Influenza A/H5N1) wurden in den da-rauf folgenden Jahrenweltweit Vorbereitungsplä-ne für eine neue Influenza-Pandemie entwickelt[24]. Nach den Definitionen, die in diesem Rah-men von der WHO beschlossen wurden, galt dasAuftreten einer Pandemie dann für gegeben,wenn eine Influenza-Shift-Variante zu Ausbrü-chen von Influenza in 2 oder mehr Ländern einerWHO-Region führt (Pandemiestufe 5). Die Pande-miestufe 6 enthielt die Definition, dass eine Influ-enza-Shift-Variante zusätzlich zu einer epidemi-schen Situation in einer zweiten WHO-Regionführt. Diese Situation war bereits frühzeitig imFrühsommer 2009 gegeben [25]. Man muss aller-dings kritisch anmerken, dass die 2009 geltendenDefinitionen lediglich die Ausbreitung einesneuen Virus weltweit als Definitionsgrundlagebenutzt haben und die Schwere des Krankheits-verlaufes nicht mitberücksichtigt wurde. Hierzuist allerdings anzumerken, dass es selbstverständ-lich eher möglich ist, die endemische Ausbreitungeines neuen Virustyps zu beobachten als dieSchwere der Erkrankung, die durch dieses Virusinduziert wird, frühzeitig zu beschreiben.

Epidemiologie der A(H1N1)v 2009-Pandemie 2009/2010Am 29. April 2009 ist das endemische Auftretendes neuen Influenza-Virus aus 9 Ländern, dieWHO-Mitglied sind, berichtet worden, am 11.Juni 2009 bereits aus 74 Ländern und am 1. Juli2009 aus 120 Ländern [25].Während es sich bei dem frühen Auftreten vonInfluenza-Infektionen in Europa und den USA zu-nächst um importierte Infektionen, vermutlichaus Lateinamerika (Mexiko) gehandelt hat, trat

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Übermittelte Fälle Neue Influenza A/H1N1

1. Welle:Import Juli – August

Beginn der autochthonen Welle

autochthon

60 und älter 15 bis 59 0 bis 14

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Abb. 4 Die Sommerwelle(Daten RKI 2009).



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eine zweite Infektionswelle mit autochtonen, d.h.von Mensch zu Mensch übertragenen Infektio-nen, im Spätsommer 2009 in den USA und imHerbst 2009 in Europa auf [18,23,25,26].

USAIm April 2010 hat das CDC geschätzt, dass in denUSA zwischen April und November 2009 59 Mil-lionen Personen an einer H1N1-Infektion er-krankt sind. 90% der Erkrankungen betrafen dieAlterskohorten 0–64 Jahren und weniger als 10%die Alterskohorte 65 Jahre oder älter [23]. Im glei-chen Zeitraum sind in den USA ca. 265000 Perso-nen wegen einer H1N1-Infektion hospitalisiertworden, wobei sich die gleiche Altersverteilungzeigte wie bei den Erkrankungen. Nach diesenSchätzungen sind in den USA 12000 Personen aneiner H1N1-Infektion verstorben, von denen zirka12% älter als 64 Jahre waren. Der Gipfel der Er-krankungen lag in den USA zwischen der 40. und50. Kalenderwoche [23].Noch bemerkenswerter sind Seroprevalenz-Un-tersuchungen, die z.B. in Pittsburgh zeigen konn-ten, das 21% der Gesamtbevölkerung und 45% der10- bis 19-Jährigen sich infiziert haben [27].

DeutschlandNach der ersten schwachen Sommerwelle durchimportierte Infektionen über Urlaubsrückkehrerbreitete sich das neue Influenza-Virus auch inDeutschland zwischen der 42. und 47. Wochesehr rasch aus, um dann bereits in der 50. Wochedes Jahres 2009 einen Rückgang zu zeigen.Legt man den Praxisindex, d.h. die Zahl der ärzt-lichen Konsultationen wegen akuter respiratori-scher Erkrankungen, die durch den Sentinental-Verbund der Arbeitsgemeinschaft Influenza erho-ben werden, zu Grunde, zeigt sich ebenfalls einGipfel um die 47.Woche. Besonders betroffenwa-ren Kinder im Alter von 0–4 Jahren und von 5–14 Jahren. Der Gipfel des Praxisindex für die Al-tersgruppe der 15–59 Jahre alten Personen wardeutlich geringer ausgeprägt [18].

Insgesamt wurden dem Robert Koch-Institut biszur 13. Kalenderwoche des Jahres 2010 226.137Fälle von pandemischer Influenza übermittelt.Die Melderaten zeigen einen kleinen Sommergip-fel zwischen der 29. und 35. Woche, gefolgt voneinem Wiederanstieg zu einer massiven Wellezwischen der 43. und 52. Woche. In Spitzenzeitenzwischen der 46. und 47. Woche wurden wö-chentlich mehr als 40000 Neuerkrankungen ge-meldet. Interessant ist auch ein Blick auf dieGesamt-Inzidenzraten ab der 18. Kalenderwochedes Jahres 2009 bis zum März 2010. Danach be-trug die Gesamtinzidenz in der Altersgruppe 0–1234 pro 100000, in der Altersgruppe 2–4 Jahre377 pro 100000, in der Altersgruppe 5–14 Jahre839 pro 100000, in der Altersgruppe 15–34 Jahre310 pro 100000, in der Altersgruppe der 35- bis59-Jährigen 100 pro 100000 und in der Alters-gruppe der 60-Jährigen und älteren lediglich 12pro 100000. Die Gesamtinzidenz der Bevölkerungerrechnet sich somit bei 205 pro 100000 [18].Die höchste Positivrate des Virusnachweis fandsich zwischen der 48. und 51. Kalenderwoche.Dies entspricht auch demVerlauf der Todesfälle in

Tab. 3 Die Neue Influenza in den USA – Schätzung desCDC im Dezember 2009 ( www.cdc.gov/flu/weekly).

A (H1N1)v 2009 Mid-Level-Range

Fälle0–17 Jahre18–64 Jahre≥ 65 Jahrealle Fälle

16 Millionen27 Millionen4 Millionen

47 Millionen

Hospitalisierungen0–17 Jahre18–64 Jahre≥ 65 Jahrealle Hospitalisierungen

7100012100021000

213000

Todesfälle0–17 Jahre18–64 Jahre≥ 65 Jahrealle Todesfälle

1090745012809820

23242526272829303132333435363738394041424344454647484950515253123

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Übermittelte Fälle Neue Influenza A/H1N1

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Abb. 5 Meldedaten derNeuen Influenza beim RKI2009/2010.



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Deutschland. Bis zur 13. Kalenderwoche 2010wurden 253 Todesfälle gemeldet, von denen 86%einen Risikofaktor (Grundkrankheit oder Schwan-gerschaft) aufgewiesen haben.Das Maximum der Verstorbenen findet sich zwi-schen der 46. und 50. Woche mit einem zweitenkleineren Gipfel zwischen der 51. Woche 2009und der 3. Woche 2010. Die Inzidenz der Todes-fälle zeigte für Deutschland ein Maximum für die0- bis 1-Jährigenmit 0,44 pro 100000, gefolgt von0,31 pro 100000 in der Gruppe der 35- bis 59-Jährigen. Für die übrigen Altersgruppen lag die In-zidenz der Todesfälle bei ca. 0,2 pro 100000 [18].Nach bisher vorliegenden Daten verstarb dergrößte Teil dieser Patienten nach der Hospitalisie-rung innerhalb von 14 Tagen.

Die weltweite Ausbreitung der Neuen Influenzaist durch die WHO gut dokumentiert [25]. Wäh-rend im August 2009 eine hohe Influenza-Aktivi-tät lediglich aus Amerika, Südamerika und Aus-tralien gemeldet wurde, fand sich im November2009 nahezu weltweit eine hohe oder regionaldeutlich erhöhte Influenza-Aktivität, auch in Eu-ropa und Asien.Hierbei muss allerdings bedacht werden, dass Da-ten aus Afrika und der Volksrepublik China nur insehr geringemUmfang zur Verfügung standen. ImDezember 2009 war die stark erhöhte Influenza-Aktivität in Europa bereits weitgehend rückläufig,blieb jedoch in Nordamerika und Kanada sowieTeilen Südamerikas auf einem hohen Niveau [25].

Entwicklung des Influenzavirus A(H1N1)v2009 in der Saison 2009/10In der Saison 2009/2010 sind im NationalenReferenzzentrum für Influenza im Robert Koch-Institut in Berlin insgesamt 2.190 pandemische A(H1N1)v 2009-Viren hinsichtlich ihrer Antigen-und/oder genetischen Eigenschaften untersuchtworden [18]. Die seit Oktober 2009 isolierten1.730 A(H1N1)v 2009-Viren reagieren sehr gutmit dem Immunserum gegen den im pandemi-schen Impfstoff enthaltenen Stamm A/California/7/2009, womit eine enge Verwandtschaft mitdem Impfstamm belegt ist [18]. Die molekulareAnalyse des Hämagglutinin-Gens hat gezeigt,dass sich die Virenweltweit zwei großen Gruppenzuordnen lassen, die wiederum in verschiedeneSubgruppen unterteilt werden können. Eine die-ser zwei weltweit zirkulierenden Gruppen istdurch eine Aminosäuren-Substitution im Bereich

weitverbreitete Aktivität

regionale Aktivität

lokale Aktivität

keine Aktivität

keine Informationen

Abb. 7 Weltweite Epidemiologie der Neuen Influenza im November 2009 (Quelle: www.who.int/crs/2010_04_01/en/index.html).

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Risikofaktor: unbekannt Risikofaktor: nein Risikofaktor: ja

39 40 41 42 43 44 45 46 47 48Verstorben in Woche

49 50 51 52 53 1 2 3 4

Abb. 6 Todesfälle durch dieNeue Influenza in Deutschland2009/2010.



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S203 T gekennzeichnet. Seit Oktober 2009 wur-den in Deutschland ausschließlich A(H1N1)v2009-Viren mit dieser Substitution isoliert [18].G. Neumann konnte zeigen, dass das neue Influ-enza-Virus molekularbiologisch gesehen einedeutlich höhere Verwandtschaft zu niedrig pa-thogenen Influenza-Viren aufweist als zu hochpathogenen Influenza-Viren [28].Insgesamt 1.546 pandemische Influenza-Virensind im Nationalen Referenzzentrum hinsichtlichihrer Sensitivität gegenüber den Neuraminidase-Inhibitoren Zanamivir und Oseltamivir entwedergenotypisch und/oder phänotypisch untersuchtworden [18]. Bei 99,5% der Viren waren keine be-kannten Resistenzmutationen nachweisbar. Einsensitiver Phänotyp konnte bei allen untersuch-ten Virusisolaten nachgewiesen werden. Ledig-lich bei acht A(H1N1)v 2009-Viren wurde eineResistenz gegenüber Oseltamivir nachgewiesen,alle Viren waren jedoch gegenüber Zanamivirsensibel. Hingegen waren alle 984 analysiertenViren des neuen Influenza-Stammes gegenüberAmantadin resistent [18].Weltweit sind bis zum 1. April 2010 insgesamt268 Oseltamivir-resistente pandemische Influen-za-Viren erfasst worden [25,29]. Zur weiterenÜbertragung von Mensch zu Mensch ist es jedochnur in Einzelfällen gekommen [30]. Alle weltweitbisher nachgewiesenen Oseltamivir-resistentenViren zeigten sich sensitiv gegenüber Zanamivir[31].

Saisonale Influenza-Viren in der Saison2009/2010In der Saison 2009/2010 hat das neue Influenza-Virus die saisonalen Viren nahezu komplett ver-drängt. Mit Ausnahme von China (Influenza B)lag die Rate saisonal nachgewiesener Influenza-Viren bei 1–5% [25].

DiagnostikWie bei der saisonalen Influenza kann in der lau-fenden Epidemie bei einer typischen klinischenPräsentation insbesondere zu Zeiten mit einerhohen Nachweisrate von Viren in der laufendenSurveillance die Diagnose einer A(H1N1)v 2009-Infektion klinisch gestellt werden [32].Bereits sehr frühzeitig wurde deutlich, dass diekommerziell verfügbaren „Influenza-Schnelltes-te“, die auf einem Influenza A-Antigen-Nachweisberuhen, nicht ausreichend sensitiv (11–70%)waren [13]. Zum Goldstandard des Virusnach-weises wurde daher die konventionelle oder„real-time“ Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) und zwar sowohl fürdas durch einen Nasen-Rachenabstrich gewonne-ne Material als auch für Sekrete aus dem tiefenRespirationstrakt [33]. Die Überlegenheit der RT-PCR besteht auch gegenüber der direkten oder in-direkten Immunofluoreszenz-Technik. Viruskul-turen dienen überwiegend der Surveillance undsind nur unter sehr ausgewählten Fragestellungen

z.B. bei massiv immunsupprimierten Patienten(HIV-Infektion, Z.n. Transplantation) hilfreich[13].

Klinik der Neuen InfluenzaDie Inkubationszeit nach der Infektion wird für A(H1N1)v 2009 mit 1,5–3 Tagen angenommen, inEinzelfällen mit bis zu 7 Tagen [6,7,34]. Die Dauerder Virusausscheidung betrug bei unkomplizier-tem Krankheitsverlauf bis zu 8 Tage [35,36], beikompliziertem Krankheitsverlauf bis zu 3 Wo-chen [37]. Bei der Masse der Erkrankten war derVerlauf ausgesprochen kurz und milde und gingmit leichten Halsschmerzen, Muskelschmerzen,leichtem Fieber und Rhinitis über 3–5 Tage ein-her [19,38]. Auch scheint der Anteil asymptoma-tischer Infektionen insgesamt groß gewesen zusein, obwohl hierüber noch kaumDaten vorliegen[13]. Reinfektionen können offenbar vorkommen,ihre genaue Anzahl ist jedoch noch nicht bekannt[39].Die klinische Präsentation der Influenza-Erkran-kung bei der Neuen Influenza hat sich bei schwe-reren Erkrankungsverläufen in vielfältiger Weisevon dem Krankheitsbild der saisonalen Influenzaunterschieden [40].Hervorstechendes Merkmal war zunächst dieungleich größere Betroffenheit von Kindern, Ju-gendlichen und jungen Erwachsenen im Ver-gleich zu Patienten, die älter als 65 Jahre waren.Eine Besonderheit aus klinischer Sicht ergibt sichfür die Neue Influenza durch den relativ hohenAnteil von Personen, der neben Atemwegsbe-schwerden an Erbrechen und Übelkeit bzw.Durchfällen gelitten hat. Nach den publiziertenklinischen Daten litten von den hospitalisiertenInfluenzapatienten 35% an Übelkeit und Erbre-chen und 20% an Durchfällen [19,20,41].Ebenfalls auffällig war die hohe Rate von pulmo-nalen Infiltraten, die bei hospitalisierten Patien-ten mit einer neuen Influenza-Infektion gesehenworden sind [10,16,20,42–45]. In der Publika-tion von S. Jain lag die Rate von Infiltraten bei Pa-tienten, die nicht auf eine Intensivstation aufge-nommenworden sind und die Krankheit überlebthaben, bei 28%, wohingegen die Rate von pneu-monischen Infiltraten bei Personen, die auf eineIntensivstation aufgenommen werden musstenoder verstorben sind, bei 73% lag [19]. Bereitsnach den ersten Publikationen wurde deutlich,

Tab. 4 Genetik und Pathogenität von Influenza-Viren [28].

Protein Position Pathogenität

niedrig

Pathogenität

hoch

A (H1N1) v2009

PB2 627 Glu Lys Glu

PB2 701 Asp Asn Asp

PB1-F2 66 Asn Ser Truncated (11aa)

HA Cleavage site Single basic AA Multiple basic AA Single basis AA

NS1 92 Asp Glu Asp

C-Terminus Arg-Ser-Glu-ValDeletion

Glu-Ser-Glu-Val 11 C-terminal AAtruncated



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dass bei ca. 26–38% der Erkrankten Anhalt füreine bakterielle pulmonale Superinfektion be-stand, wobei Streptococcus pneumoniae der beiweitem dominierende bakterielle Erreger war[17,42,44]. Das führende klinische Syndrom, daszur Hospitalisierung auf Intensivstationen ge-führt hat, war eine virale Pneumonitis mit schwe-rer Hypoxämie, ARDS und Multiorganversagen[13,41]. Dieses Syndrom entwickelte sich in derRegel 4–5 Tage nach dem Beginn der klinischenSymptomatik der Grippe. Radiologisch imponier-ten im Röntgenbild des Thorax unregelmäßigeweiche Infiltrate von mäßiger Ausdehnung. DasAusmaß der Lungenerkrankung wurde häufigerst im CT-Thorax deutlich, das ausgedehnteMilchglas-Infiltrate und alveoläre Infiltrate zeigte[13,41].Vereinzelt wurde auch über neurologische Kom-plikationen (Konfusion, Koma, Enzephalitis, Pare-sen), Myokarditiden und Myositiden, z.T. mit le-talem Ausgang, berichtet [13].

LaborbefundeIm Blutbild wurden Lymphopenien beobachtet.Die Entzündungsparameter LDH und CRP warendeutlich erhöht [19,20]. Pathologische Leberwer-te, d.h. erhöhte Serum-Transaminasen, fandensich nach Daten aus den USA bei wegen Influenzahospitalisierten Patienten bei 45% [19,20]. Ausder eigenen Erfahrung und nach den bisher publi-zierten Daten kann darüber hinaus aufgeführtwerden, dass eine zum Teil massive Erhöhungder CK-Werte (Kreatininkinase) ebenfalls häufig(bis zu 30% der hospitalisierten Influenza-Patien-ten) beobachtet worden sind [13,41].

Risiko-Population für schwere Verläufe beieiner A(H1N1)v 2009-InfektionWie oben bereits ausführlich ausgeführt, warenvon hospitalpflichtigen oder tödlich verlaufendenInfluenza-Infektionen insbesondere Menschenunterhalb des 65. Lebensjahres betroffen. Die ammeisten betroffene Altersgruppe war diejenigezwischen dem 18. und 49. Lebensjahr [19,22,23].Aus den USA ist darüber hinaus von einer starkerhöhten Rate pädiatrischer Todesfälle (< 5 Jahre)berichtet worden. Während die Anzahl pädiatri-scher Todesfälle in der Influenza-Saison 2006/

2007 78, in der Saison 2007/2008 88 und in derSaison 2008/2009 130 pädiatrische Todesfälle ge-zeigt hat, fand sich in der Influenza-Saison 2009/2010 eine Anzahl von 221 an Influenza verstorbe-nen Kindern [23].Schwere Verläufe und Todesfälle sind vor allembei Patienten mit Grunderkrankungen berichtetworden, lediglich 25–50% aller dieser Patientenwiesen keine Grunderkrankung auf [13,18,22,23,25,41]. Hervorzuheben sind hier insbesonde-re die Folgenden:Asthma bronchiale, chronisch-obstruktive Atem-wegserkrankung, Diabetes mellitus, iatrogeneImmunsuppression, chronische kardio-vaskuläreErkrankungen, chronische renale Erkrankungen,chronische neurologische Erkrankungen undÜbergewicht (BMI > 30).Bisher nicht gut erklärt ist, warum von denschweren Verläufen einer Infektion mit A(H1N1)v 2009 besonders auch Schwangere betroffen wa-ren. In den USA und in Deutschland sind die Hos-pitalisierungsraten bei Schwangeren 4–6 × höhergewesen als bei nicht Schwangeren [18,46–50].Betroffen waren dabei insbesondere Schwangereim 2. und 3. Trimenon sowie auchWöchnerinnen.Eventuell trägt die Verschiebung der Immunant-wort bei Schwangeren von einer zellvermitteltenhin zu einer humoralen Immunität und der damitverminderten Aktivität zytotoxischer T-Lympho-zyten etwas zu dem erhöhten Risiko gegenüberVirusinfektionen bei [51].Patienten, die auf einer Intensivstation behandeltwerden mussten, zeigten häufig neben dem Bildeines akuten respiratorischen Versagens Krank-heitszeichen, die für eine Multiorganbeteiligungder Infektion oder für eine, durch die Virusinfek-tion induzierte, überschießende Abwehrreaktion(cytokine storm) sprachen [52–56]. Auch wennletztlich nur wenige Patienten intensivmedizi-nisch behandelt werden mussten, kamen durchden raschen Anstieg der Fallzahlen die Intensiv-stationen auf der Süd- und Nord-Hemisphäreebenso schnell an ihre Kapazitätsgrenzen [52–56], wie dies auch in Deutschland der Fall war(persönliche Mitteilung Prof. Dr. T. Welte, MHHannover).

TherapienAH1/N1 ist empfindlich gegenüber den Neura-minidase-Inhibitoren Oseltamivir (Tamiflu) undZanamivir (Relenza) und resistent gegenüber Am-antadin und Rimantadin. Die wenigen weltweitbeobachteten Oseltamivir-resistenten Stämmewaren Zanamivir-empfindlich [30]. Wegen seinersystemischen Verfügbarkeit und Wirksamkeit istdas orale Präparat Oseltamivir gegenüber demmehr topisch wirksamen, inhalativ anzuwenden-den Zanamivir weltweit bevorzugt eingesetztworden. Je früher die Neuraminidase-Inhibitoreneingesetzt werden, desto sicherer ist ihre Wirk-samkeit. Jedoch scheint bei schweren Verlaufs-formen auch ein späterer Therapiebeginn (> 48

Tab. 5 Klinische Symptome bei einer Infektion mitA(H1N1)v 2009 [19].

Symptom %

Fieber 96%

Husten 95%

Kopfschmerzen 61%

allgemeines Krankheitsgefühl 61%

Pharyngitis 60%

Rhinitis 59%

Myalgie 59%

Diarrhö 28%

Dyspnoe 26%

Erbrechen 13%



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Stunden nach Beginn der Symptomatik) einen po-sitiven Effekt hinsichtlich der Krankheitsschwereund dem Überleben zu haben [30,57]. Bei mildenbis mäßig schweren Erkrankungen wurde dieStandard-Dosis von Oseltamivir mit 2 × 150mg/Tag eingesetzt, bei schweren Verlaufsformen sindjedoch auch erfolgreich hohe Dosen (2 × 150mg –2 × 450mg/Tag) angewendet worden [13,30]. Beischwerkranken Intensivpatienten fand sich aller-dings, vermutlich durch eine verminderte Re-sorption nach oraler Applikation, teilweise eineunzureichende klinische Wirksamkeit der Oselta-mivir-Therapie. In einigen solcher Fälle ist erfolg-reich parenterales Zanamivir zum Einsatz gekom-men (Off-Label-Use der nicht zugelassenen Sub-stanz) [31].

GrippeschutzimpfungFür die jährliche Herstellung von saisonalen Grip-peschutzimpfstoffen werden als Saatviren Anti-gen-Drift-Varianten verwendet, die nach Mei-nung einer von derWHO koordinierten Experten-gruppe in der kommenden Saison ein epidemio-logisches Problem darstellen können. Grundsätz-lich handelt es sich bei der saisonalen Grippe-schutzimpfung um eine Auffrischungsimpfung,da eine Grundimmunität durch vorherige Imp-fungen oder abgelaufene Infektionen mit saiso-nalen Influenza-Stämmen vorhanden ist [58].Das Risiko für schwere Verläufe oder Tod liegt beider saisonalen Influenza insbesondere bei Perso-nen, die 60 Jahre oder älter sind, und bei Personenmit schweren Grunderkrankungen. Für diese bei-den Patientengruppen besteht daher eine vorran-gige Impfindikation [59].Die amweitesten verbreiteten saisonalen Influen-za-Impfstoffe sind trivalente Spaltvirus-Vakzine.Diese werden überwiegend im Brutei-Herstel-lungsverfahren produziert. Ein kleinerer Teil dertrivalenten Spalt-Vakzine wird in Hundenieren-zellen oder in Affennierenzellen hergestellt. Ne-ben den nicht adjuvantierten trivalenten Spalt-Vakzinen gibt es eine adjuvantierte trivalenteSpalt-Vakzine der Firma Novartis (Fluad), bei derdas Adjuvanz MF59.1 zum Einsatz kommt. Bishernur in den USA bei Kindern eingesetzt wird einesaisonale Ganzvirus-Vakzine, bei der es sich umein Kälte-attenuiertes rekombinant hergestelltes,vermehrungsfähiges Influenza-Virus handelt[58,60].Über die Schutzwirkung der saisonalen Influen-za-Vakzine ist ausreichend Information vorhan-den. Im Jahre 2007 wurde in einer Cochrane-Ana-lyse festgestellt, dass die Untersuchung von 25Studien mit insgesamt 59.566 Personen eine Ef-fektivität der inaktivierten trivalenten Spalt-Vak-zine von 70% ergeben hat, wobei der Vertrauens-bereich zwischen 56 und 80% lag [61]. Allerdingsist seit längerem bekannt, dass insbesondere beiPersonen oberhalb des 65. Lebensjahres die Effek-tivität der saisonalen Influenza-Vakzine lediglichbei 52–60% anzusiedeln ist und einen großen

Vertrauensbereich aufweist (29–67%) [59]. Zur-zeit werden von den großen Impfstoff-Herstel-lern verschiedene Strategien verfolgt, die Effekti-vität der saisonalen Influenza-Vakzine insbeson-dere bei älteren Personen zu steigern. Eine aktu-elle Strategie basiert auf der intradermalen Gabedes Impfstoffes unter Ausnutzung der intrader-mal hohen Dichte Antigen-präsentierender den-tritischer Zellen [58,62]. Die zweite Strategie be-inhaltet die Adjuvantierung der trivalenten Spalt-virus-Vakzine [58]. Dieser Weg ist von der FirmaNovartis bereits vor einigen Jahren begonnenworden. Mit dem durch MF59.1 adjuvantiertensaisonalen Impfstoff (Fluad) waren vor der Pande-mie bisher ca. 40Millionenweltweit geimpft wor-den. Effektivitätsdaten liegen hierzu jedoch nichtvor. Die Firma GSK führt seit 2008/2009 eine gro-ße Effektivitätsstudie mit mehr als 40000 Perso-nen im Alter von über 65 Jahren mit einer triva-lenten Spaltvirus-Vakzine durch, die mit dem Ad-juvanz AS 03 kombiniert ist [63,64].Adjuvanzien dienen, vereinfacht ausgedrückt, da-zu, am Ort der Injektion des Impfstoffes eine in-tensivierte lokale Entzündung zu induzieren.Hierdurch werden mehr immunkompetente Zel-len am Ort der Antigengabe akkumuliert, und eskommt zu einer intensivierten immunologischenVerarbeitung der Antigene [58].Bei der Entwicklung eines Impfstoffes gegen dieNeue Influenza A(H1N1)v 2009 war die Aus-gangssituation im Vergleich zur Entwicklung sai-sonaler Grippeschutzimpfstoffe vollkommen un-terschiedlich. Es handelte sich um ein Antigen-Shift-Virus, bei dem davon ausgegangen werdenmusste, dass bei Personen, die jünger als 60 Jahrealt sind, keine Grundimmunität vorhanden ist.Ziel der Impfung war hier also nicht eine Auffri-schung vorhandener Grundimmunität, sonderndie Induktion einer Grundimmunität [58]. DieseSituation war vergleichbar mit der Entwicklungeines Impfstoffes gegen ein potenziell human-pathogenes aviäres Influenza-Virus wie zum Bei-spiel A/H5N1.Bei Beginn der Krankheitswelle durch die NeueInfluenza A(H1N1)v 2009 im April 2009 lagen be-reits Erfahrungen aus der zweijährigen Entwick-lung von Musterimpfstoffen gegenüber A/H5N1vor [58]. Da man bei der Entwicklung eines Impf-stoffes gegen ein hoch pathogenes aviäres Influ-enza-Virus davon ausgehenmusste, dass das Brut-ei-Herstellungsverfahren sich durch die aviärePathogenität des Saatvirus gegenüber den Hüh-nerembryonen als schwierig erweisen könnteund somit nur eine geringe Antigen-Produktions-kapazität erwartet werden konnte, musste nacheinem Ausweg aus dieser Situation gesucht wer-den. Aus der Entwicklung von Musterimpfstoffengegenüber A/H5N1 wusste man, dass die für eineGrundimmunisierung notwendige Antigenmengein der Größenordnung von 15–30 µg Antigen lag[58]. Insbesondere im weltweiten Maßstab warjedoch auch unter der hypothetisch angenomme-



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nen günstigen Voraussetzung, dass sich das Saat-virus nicht als Hühnerembryonen-pathogen er-weisen würde, keine ausreichend hohe Herstel-lerkapazität für die Produktion derart hoher Anti-genmengen vorhanden.Die Entwicklung eines Vogelgrippe-Impfstoffeskonzentrierte sich daher auf die Entwicklung vonentweder adjuvantierten Impfstoffen zur Einspa-rung der notwendigen Antigenmenge oder dieHerstellung von Ganzvirus-Impfstoffen [58]. Be-reits frühzeitig in dieser Entwicklung zeigte sich,dass ein häufig eingesetztes Adjuvanz, nämlichAluminium-Hydroxid, bei nicht vorhandenerGrundimmunität keine wirksame Adjuvanzstra-tegie darstellte. Hingegen konnte gezeigt werden,dass sowohl das von der Firma Novartis entwi-ckelte Adjuvanz MF59.1 als auch das von der Fir-ma GSK entwickelte Adjuvanz AS 03 wirksamwa-ren [58]. Aus der Musterzulassung pandemischerImpfstoffe gegenüber A/H5N1 war bekannt, dassdie Serumprotektionsrate, d. h. der Anteil der Per-sonen mit einem Hämagglutinin-Inhibitionstitervon > 1:40 nach zweimaliger Impfung am Tag 21für 7,5 µg Antigen plus MF59.1 bei 86%, für 3,75µg Antigen plus AS 03 bei 94,3% und für 7,5 µgGanzvirus-Antigen bei 65% lag [58]. Auf der Basisdieser Musterzulassung von Pandemie-Impfstof-fen gegenüber dem Vogelgrippe-Virus sind danndie Pandemie-Impfstoffe gegenüber A(H1N1)v2009 entwickelt worden.Bei den Adjuvanzsystemen MF59 und AS 03 han-delt es sich um Öl-in-Wasser-Emulsionen ausSqualen (einem Zwischenprodukt der Choleste-rin-Biosynthese, gewonnen z.B. aus Haifisch-leber) als Ölphase und einer Wasserphase (MF 59Zitratpuffer; AS 03: PBS). AS 03 enthält zusätzlichAlpha-Tocopherol (11,6 µg Vitamin E) [58].Da Squalen ein Zwischenprodukt der endogenenhumanen Cholesterin-Biosynthese ist, ist Squalenbei entsprechend sensiblen Verfahren im Blut desMenschen nachweisbar. Die tägliche Aufnahmedurch Nahrungsmittel, insbesondere durch Fischeund Olivenöl, liegt bei ca. 10 µg. Im Gegensatz zuin den Medien vielfältig geäußerten Befürchtun-gen fanden sich bei mit Squalen-haltigen Impf-stoffen geimpften US-amerikanischen Soldaten,die am ersten Golfkrieg teilgenommen hatten,keine vermehrten Erkrankungen oder schwer-wiegenden unerwünschten Wirkungen [65]. Da-rüber hinaus lagen vor der Infektion gegen dasneue Influenza-Virus mit dem AdjuvanzsystemMF59.1 der Firma Novartis Erfahrungen aus 40

Millionen Impfungen mit saisonalen Grippevi-rus-Antigenen vor [66,67] und aus den klinischenStudien im Rahmen der Musterzulassung für ei-nen Vogelgrippe-Impfstoff mit dem Adjuvanzsys-tem AS 03 der Firma GSK Erkenntnisse über mehrals 40000 im Rahmen der Entwicklung diesesImpfstoffes untersuchten Probanden vor [64].Das Paul-Ehrlich-Institut in Deutschland und dieeuropäischen Arzneimittel-Zulassungsbehördensehen eine Wirksamkeit einer Influenza-Vakzinedann als gegeben an, wenn der Sero-Konversions-faktor, also der mittlere Anstieg der HAI-Antikör-pertiter, > 2,5 ist, die Serum-Konversionsrate, alsoder Anteil der Personen mit einem HAI-Titer von< 40 vor und > 40 nach der Impfung oder 4-fa-chem Titeranstieg, wenn der HAI-Titer vor derImpfung > 1:40 war, bei 40% der Impflinge er-reicht wird und die Serum-Protektionsrate, d.h.der Anteil der Personen mit einem HAI-Titer von> 40 nach der Impfung über 70% liegt [58].Nach Auswertungen der ersten Resultate derImpfung mit dem Impfstoff Pandemrix® der Fir-ma GSK (3,75 µg Antigen A(H1N1)V 2009 plus AS03) zeigte sich, dass in der Altersgruppe der 18-bis 60-Jährigen die folgendenWirksamkeitswerteerreicht worden sind: Serum-Konversionsfaktor42, Serumkonversionsrate 95%, Serumprotek-tionsrate 98%.Im Verlauf zeigte sich auch für Kinder, d.h. Perso-nen unterhalb des 18. Lebensjahres, dass ähnlicheWirksamkeitskriterien bereits mit einer einzigenImpfung erreichbar waren [65].Ähnlich hohe Wirksamkeitsnachweise hat derImpfstoff Focetria der Firma Novartis (7,5 µg Anti-gen plus MF59.1) ergeben [65]. Etwas schlechterwaren die Wirksamkeitsnachweise für den Ganz-virusimpfstoff Celvapan der Firma Baxter [65]. Inähnlicher Größenordnung wie die adjuvantiertenImpfstoffe waren auch die nicht adjuvantiertenImpfstoffe wirksam, die 15 µg A(H1N1)v 2009-Antigen enthielten. Diese Impfstoffe sind insbe-sondere in den USA, Canada und Australien zumEinsatz gekommen [68].Aus globaler Sicht muss allerdings klar festgestelltwerden, dass die Strategie, einen Impfschutz mitmöglichst wenig Antigen zu induzieren, nichtnur eine günstige Strategie für den Fall einer mög-lichen aviären Toxizität des Saatvirus war, son-dern auch die Möglichkeit bot, weltweit bedeu-tend mehr Impfstoff zur Verfügung zu stellen alsbeim Einsatz hoher Antigenmengen. Daher bietendie adjuvantierten Impfstoffe auch die Möglich-keit, im weltweiten Maßstab bedeutend mehr (2–4 × mehr) Menschen zu impfen als beim Einsatzhöherer Antigenmengen.Neben der Kritik an den Adjuvanzsystemen galtein Teil der öffentlichen Kritik an dem in Deutsch-land eingesetzten Impfstoff Pandemrix® die Tat-sache, dass der Impfstoff in Mehrdosis-Behälternzur Verfügung gestellt worden ist. Diese Mehr-dosis-Behälter enthielten das antibakteriell wirk-same Quecksilbersalz Thiomersal. Die in einer

Tab. 6 Surogatparameter der Impfwirksamkeit für Pandemrix® bei Erwachsenen [65].

Ziel Altersgruppe

18–60 Jahre

Serumkonversionsfaktor (mittlerer Anstieg HAI-AK) ≥ 2,5 ≥ 42

Serokonversionsrate (%)(% HAI-Titer < 1 : 40 vor und > 1 : 40 nach Impfung)

≥ 40 95

Seroprotektionsrate (%)(% mit HAI-Titer > 1 : 40 nach Impfung)

≥ 70 > 98



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Impfdosis enthaltene Tiomersalmenge betrug 5µg, die resorbierbare Quecksilbermenge 2,5 µg.Hierbei ist zu bedenken, dass die erlaubte wö-chentliche Quecksilberaufnahme innerhalb derEuropäischen Gemeinschaft durch die Nahrungals oberen Grenzwert 0,7 µg/kg Körpergewichtpro Woche erlaubt, dies entspricht bei einem 70kg schweren Menschen ca. 50 µg pro Woche, alsodas 20-Fache dessen, was bei der Impfung verab-reicht worden ist [69].

Unerwünschte Wirkungen des ImpfstoffesPandemrix®

Dem Paul-Ehrlich-Institut sind bis zum 19.1.2010nach der Verimpfung von ca. 6–7 MillionenDosen unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei1.377 Personen gemeldet worden [65]. Insgesamtwurden bei diesen Personen 3.518 Ereignisse ge-meldet (Mehrfachnennungen möglich). Überwie-gend handelt es sich hierbei um eine deutlichverstärkte Lokalreaktion, kurzfristige subfebrileTemperaturen oder kurzfristiges Fieber, Kopf-schmerzen, Übelkeit und allgemeine Mattigkeit.Die Rate derMeldungen schwerer unerwünschterArzneimittelwirkungen unterscheidet sich biszum oben genannten Datum nicht von der Mel-dungsrate, wie sie zwischen den Jahren 2000und 2008 über die saisonalen Impfstoffe berichtetworden ist. Auch im europäischen Maßstab kannfestgestellt werden, dass möglicherweise durchden Impfstoff induzierte schwere, unerwünschteArzneimittelwirkungen oder Todesfälle das statis-tisch erwartbare Risiko für das Eintreten solcherErkrankungen oder den Tod nicht überschreiten,d.h. bisher gibt es für Impfstoff-bezogene, schwe-re unerwünschte Wirkungen oder Impfstoff-be-zogene Todesfälle keine statistisch nachweisbareHäufung [70].

Rückblick auf die Saison 2009/2010Die Entwicklung der A(H1N1)v 2009-Pandemiewar, wie oben beschrieben, sehr rasch. Das neueAntigen-Shift-Virus traf auf eine zum großen Teilimmunologisch naive Bevölkerung (Personen < 64Lebensjahre). Verglichen mit vorausgehendenPandemien war jedoch die Pathogenität desneuen Virus weniger stark ausgeprägt. Somit wartrotz hoher Übertragungsfähigkeit und Anste-ckungsfähigkeit des Virus häufig ein milderKrankheitsverlauf zu beobachten. Bei einem klei-nen Teil der Erkrankten hat sich jedoch einschwerwiegendes Krankheitsbild entwickelt, wo-bei insbesondere vermutlich primäre virale Pneu-monien zu einer Vielzahl von auf Intensivstatio-nen zu versorgenden Patienten führte. Zusätzlichzeigten schwere Verläufe häufig die Entwicklungeiner sekundären bakteriellen Pneumonie. Be-troffen waren weltweit überwiegend jüngereMenschen und vor allem Kinder, Jugendliche undjunge Erwachsene.Das neue A(H1N1)v 2009-Virus hat sich als relativstabil erwiesen. Eine wesentliche Resistenzent-

wicklung ist bisher nicht eingetreten. Ebenso istbisher keine Virulenzsteigerung beobachtet wor-den. Allerdings war das Virus in der Lage, die sai-sonalen Influenza-Viren nahezu komplett welt-weit zu verdrängen. Die Pandemie 2009/2010traf die Welt nicht unvorbereitet. Bedingt durchdie SARS-Epidemie und die Entwicklung hoch pa-thogener aviärer Influenza-Viren (H5N1) war dieEntwicklung von Managementplänen des öffent-lichen Gesundheitswesens, die Entwicklung vonraschen diagnostischen Instrumenten (PCR) unddie Entwicklung von Impfstoffen bereits vor Be-ginn der Pandemie gut vorangeschritten. Einnach Analyse aller bisher vorliegenden Datenhoch wirksamer und gut verträglicher Impfstoffstand rasch, wenn auch etwas verspätet (Höhe-punkt der Impfstoffproduktion und Auslieferungbzw. Verfügbarkeit zumVerimpfen imHöhepunktder 2. Krankheitswelle im November 2009) zurVerfügung.Insofern ist der Erkenntnisgewinn, den die Öf-fentlichkeit und die Wissenschaft durch die Epi-demie 2009/2010 gehabt hat, nicht zu unterschät-zen. Man kann davon ausgehen, dass die Weltnach der Erfahrung des vergangenen Jahres bes-ser auch für eine deutlich schwerer verlaufendepandemische Situation gerüstet ist.Kritisch anmerken muss man, dass es bei derKommunikation zwischen Wissenschaft, öffentli-chem Gesundheitswesen und staatlichen Instan-zen eine Reihe von Problemen gegeben hat. Diesfängt mit der Namensgebung des Virus in denMedien (Schweinegrippe) an. Diese Namensge-bung induzierte bei vielen Menschen die Vorstel-lung, dass es sich bei A(H1N1)v 2009 um ein tier-pathogenes und nicht humanpathogenes Virusgehandelt hat. Im weiteren Verlauf wurde dieDeklaration der Pandemiestufe 6 durch die WHOdahingehend missverstanden, dass hohe Erwar-tungen an exorbitante Raten schwerer Erkrankterund eine sehr hohe Letalität verknüpft wurden,ohne dass die Grundlage der Definition, nämlichdie weltweite Verbreitung eines neuen Virustyps,hierbei gebührend gewürdigt wurde. Selbstkri-tischmussdarüberhinausgehend festgestellt wer-den, dass sich insbesondere zu Beginn der Pande-mie und in der Vorbereitung der Impfkampagneviele Kolleginnen und Kollegen in denMedien ge-äußert haben, ohne über eine erkennbare Experti-se hinsichtlich der Influenza zu verfügen. Dies hatinsbesondere hinsichtlich des zur Verfügung ste-henden Impfstoffes zu einer tiefen Verunsiche-rung der Bevölkerung und daraus resultierendermangelnder Akzeptanz der Impfung geführt.Schließlich war auch das Agieren des Staates, ins-besondere hinsichtlich der Beschaffung der Impf-stoffe, unglücklich. Die Bevorratung eines andersgearteten Impfstoffes für bestimmte Teile staatli-cher Organe als für die gesamte Bevölkerung hatin der Öffentlichkeit zu großen Irritationen ge-führt und gleichzeitig den Eindruck erweckt, beidem für die Öffentlichkeit zur Verfügung stehen-



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den pandemischen Impfstoff handelte es sich umein Präparat 2. Klasse. Angesichts der unzurei-chenden Durchimpfungsrate der Bevölkerung istdieses besonders zu bedauern. Wir gehen zurzeitdavon aus, dass in Deutschland etwas weniger als10% der Bevölkerung gegen A(H1N1)v 2009geimpft sind [65]. In Schweden hat die Durchimp-fungsrate der Bevölkerung hingegenmehr als 50%erreicht. Somit besteht hier in einem deutlichhöheren Ausmaß eine Grundimmunität gegen-über dem neuen Influenza-Virus [71].

Ausblick auf die Saison 2010/2011Nach Abklingen der pandemischen Welle in denUSA und Europa ist es auf der Südhemisphärenicht zur Entwicklung einer neuen Frühjahrs-Epi-demie gekommen. Somit wird zurzeit auch fürdie Nordhemisphäre nicht mit einer Sommerwel-le, verursacht durch A(H1N1)v 2009, gerechnet.Es wird interessant zu beobachten, wie sich dieSituation im Winterhalbjahr der Südhemisphäreentwickelt. Hieraus können vermutlich Rück-schlüsse auf die Entwicklung der Influenza-Epi-demie im Winter 2010/2011 auf der Nordhemi-sphäre gezogen werden. Da sich nAH1/N1 jedochin der Saison 2009/2010 weltweit verbreitet undeine große Zahl von Menschen sich infiziert hat,ist das pandemische Potenzial des Virus vermut-lich erschöpft. Nach Modellberechnungen desRKI ist davon auszugehen, dass zurzeit durch ab-gelaufene Infektionen, Impfungen und Kreuz-immunität (bei den > 60-Jährigen) 26–44% derBevölkerung schützende Antikörperspiegel gegenA(H1N1)v 2009 aufweisen [22]. Zu rechnen ist al-lerdings damit, dass sich dieses Virus als saiso-nales Influenza-Virus etabliert. Hinsichtlich derZusammensetzung eines Impfstoffes für die Sai-son 2010/2011 wäre es daher wünschenswert,neben A(H1N1)v 2009 eine Impfstoffkomponentezu A/H3N2 und Influenza B hinzuzunehmen. Einesolche Vakzine wird voraussichtlich gemäß Emp-fehlungen der WHO als trivalente, nicht-adjuvan-tierte Spaltvakzine angeboten werden. Die STIKOberät derzeit nach den Erfahrungen des vergan-genen Jahres über etwaige Erweiterung der Stan-dard-Indikationsgruppen; hier könnten Schwan-gere oder Personen mit Grunderkrankungen ein-bezogen werden.

Interessenkonflikte!

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkon-flikt besteht.

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CME-Fragen Die Influenza-Pandemieder Saison 2009/2010

█1 Welches Charakteristikum pandemischer Viren trifft aufA(H1N1)v 2009 nicht zu?A antigener ShiftB hohe TransmissionsrateC vermehrtes Auftreten von schweren Krankheits-

verläufen in der Population der > 65-JährigenD Auftreten außerhalb der klassischen GrippesaisonE Auftreten in immunologisch naiven Populationen

█2 Die Reproduktionszahl (Ro) der Neuen InfluenzaA(H1/N1)v 2009 lag beiA 0,1–0,5B 1,1–1,8C 2,0–3,0D 1–1,2E > 3,0

█3 Welche Aussage ist nicht korrekt:Auf dem Höhepunkt der Pandemie lag die Nachweisratevon A(H1/N1)v 2009A bei den 0- bis 1-Jährigen bei 27%B bei den 2- bis 4-Jährigen bei 34%C bei den 5- bis 14-Jährigen bei 62%D bei den 15- bis 34-Jährigen bei 44%E bei den > 60-Jährigen bei 50%

█4 Welche Aussage ist richtig?Der Höhepunkt der Pandemie in Deutschland lagA zwischen der 29. und 35. Kalenderwoche 2009.B zwischen der 35. und 43. Kalenderwoche 2009.C zwischen der 43. und 52. Kalenderwoche 2009.D in der 2. Kalenderwoche 2010.E nach der 4. Kalenderwoche 2010.

█5 Der Goldstandard zum Virusnachweis bei Influenza-Pandemien ist:A Influenza A-Antigen-SchnelltestB RT-PCRC ViruskulturD serologischer Nachweis von AntikörpernE die indirekte Immunfluoreszenz

█6 Welche Symptomatik oder welche klinischen Befundewaren untypisch für eine A(H1/N1)v 2009-Infektion?A Erbrechen und DiarrhoeB diffuse SchleimhautblutungenC FieberD PneumonienE Hepatopathien

█7 Welches ist keine typische Risikopopulation für einenschweren Krankheitsverlauf bei der A(H1/N1)v 2009-Infektion?A AsthmatikerB SchwangereC Säuglinge und KleinkinderD übergewichtige Patienten (BMI > 30)E untergewichtige Patienten

█8 Während der Pandemie war das InfluenzavirusA(H1/N1)v 2009 immer sensibel gegenüberA ZanamivirB OseltamivirC AmantadinD Oseltamivir und AmantadinE Zanamivir und Oseltamivir

█9 Welcher Impfstoff hat keine klinische Schutzwirkunggegenüber A(H1/N1)v 2009?A Pandemrix®

B FluatC CelvapanD nicht-adjuvantierte A(H1/N1)v 2009-VakzineE trivalente Spaltvakzine der Saison 2009/2010

█10 Welche unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nachder Impfung mit Pandemrix® häufig beobachtet worden?A Guillain-Barré-SyndromB HämolysenC ParesenD TodesfälleE verstärkte Lokalreaktionen



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Die Influenza-Pandemie der Saison 2009/2010...Abb.2 Genotyp des neuen Influenza-Virus A(H1N1)v 2009...

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