die n der Produktion - pharma.gally.ch · Produktunabhängige Qualifizierung (IQ/OQ) jedoch...
27
Risikoanalyse als Basis für die Prozessvalidierung in der pharmazeutischen Produktion Roxana Kern QA PharmOps CH/ Compliance/Validation, Leitung Olten, 15.Oktober 2003
Transcript of die n der Produktion - pharma.gally.ch · Produktunabhängige Qualifizierung (IQ/OQ) jedoch...
Ris
ikoa
naly
seal
sB
asis
für
die
P
roze
ssva
lidie
rung
in d
erpha
rmaz
euti
sche
nP
roduk
tion
Rox
ana
Ker
nQ
A P
harm
Ops
CH
/
Com
pli
ance
/Val
idat
ion,
Lei
tung
Olt
en,
15.O
ktob
er 2
003
2 R
isik
oanal
yse
/ R
.Ker
n/
15.1
0.0
3
Age
nda
Pro
zess
Val
idie
rung
:
•D
efin
itio
nen
& R
egul
ator
ien
•B
edeu
tung
der
Ris
ikoa
naly
se(E
qui
pm
ent
und P
roduk
t)
•Vor
auss
etzu
ngen
zur
Pro
zess
vali
die
rung
3 R
isik
oanal
yse
/ R
.Ker
n/
15.1
0.0
3
Def
init
ione
n&
Reg
ulat
orie
n
•Val
idie
rung
: D
okum
enti
erte
Akt
ione
n,w
elch
ebel
egen
, das
s Ver
fahr
en,
Pro
zess
e, G
erät
e, M
ater
iali
en,
Tät
igke
iten
oder
S
yste
me
zu d
en g
ewün
scht
en E
rgeb
niss
e fü
hren
.
WH
O D
efin
itio
n, 1
992
•Val
idat
ion:
Est
abli
shin
gdoc
umen
ted
evid
ence
whi
chpro
vides
a hi
gh d
egre
eof
ass
uran
ceth
ata
spec
ific
pro
cess
wil
l co
nsis
tent
lypro
duc
ea
pro
duc
tm
eeti
ngit
spre
-det
erm
ined
spec
ific
atio
nsan
d
qua
lity
attr
ibut
es.
FDA
Def
init
ion,
1987
4 R
isik
oanal
yse
/ R
.Ker
n/
15.1
0.0
3
Def
init
ione
n&
Reg
ulat
orie
n
Valid
ieru
ng
Bew
eisf
ühru
ng
in Ü
ber
einst
imm
ung
mit
den
Gru
ndsä
tzen
der
Gute
nH
erst
ellu
ngs
pra
xis,
das
sVer
fahr
en,
Pro
zess
e, A
usr
üst
ungs
gege
nst
ände,
M
ater
ialie
n,
Arb
eits
gänge
oder
Sys
tem
eta
tsäc
hlic
hzu
den
erw
arte
ten
Erg
ebni
ssen
führ
en.
Aus
EG
-Lei
tfad
en
Bew
eisf
ühru
ng,
das
sA
usrü
stun
gsge
gens
tänd
enei
nwan
dfr
eiar
bei
ten
und t
atsä
chlic
hzu
den
er
war
tete
nE
rgeb
niss
enfü
hren
. Q
ualif
izie
rung
5 R
isik
oanal
yse
/ R
.Ker
n/
15.1
0.0
3
Def
init
ione
n&
Reg
ulat
orie
n
•G
egen
stän
de
der
Val
idie
rung
:
-H
erst
ellu
ngsp
roze
sse
-R
eini
gung
sver
fahr
en
-P
rüfv
erfa
hren
/ A
naly
tisc
he M
etho
den
-C
omput
er
•Val
idie
rung
sdok
umen
tati
on:
-M
aste
r P
lan
-R
isik
oana
lyse
-Val
idie
rung
spla
n
-Val
idie
rung
sber
icht
6 R
isik
oanal
yse
/ R
.Ker
n/
15.1
0.0
3
Def
init
ione
n&
Reg
ulat
orie
n
•ex
tern
eV
orga
ben
−FD
A G
uidel
ine
on G
ener
al P
rinc
iple
sof
Pro
cess
Val
idat
ion,
1987
−P
IC P
H 1
/96,
Pri
ncip
les
for
Qua
lifi
cati
onan
d V
alid
atio
n
in P
harm
aceu
tica
lM
anuf
actu
res
(Jan
uary
1996)
Con
sist
ent
wit
hP
IC/S
Rec
omm
endat
ions
PR
-1/9
9-1
−E
U G
uidel
ine
Ann
ex 1
5
•in
tern
e Vor
gaben
−Q
uali
tyM
anua
ls
−P
olic
ies
−G
ener
al T
est
Pro
cedur
es(G
TP
)
−M
aste
rplä
ne
−S
OP
‘s
7 R
isik
oanal
yse
/ R
.Ker
n/
15.1
0.0
3
Bed
eutu
ngder
Ris
ikoa
naly
se
Def
init
ion:
Met
hodis
che
Vor
gehe
nsw
eise
, die
Anl
agen
oder
Ver
fahr
en h
insi
chtl
ich
ihre
r P
aram
eter
cha
rakt
eris
iert
und
die
kr
itis
chen
Par
amet
er d
efin
iert
.
Bed
eutu
ng f
ür d
ie P
roze
ssva
lidie
rung
:
-R
atio
nell
e H
erst
ellu
ng
-M
inim
ieru
ng d
er F
ehlc
harg
en
-K
oste
nsen
kung
-E
rhöh
ung
der
Com
pli
ance
8 R
isik
oanal
yse
/ R
.Ker
n/
15.1
0.0
3
Bed
eutu
ngder
Ris
ikoa
naly
se
Met
hodik
:
-B
ewer
tung
mög
lich
er R
isik
en u
nd F
ehle
rque
llen
-Fe
stst
ellu
ng d
er G
MP
-Rel
evan
z
-E
rken
nung
kri
tisc
her
Pro
zess
par
amet
er/
krit
isch
er
Ver
fahr
ensc
hrit
te
-Fe
stle
gung
all
gem
eine
r A
kzep
tanz
krit
erie
n
-Fe
stle
gung
der
Mas
snah
men
zur
Ris
ikom
inim
ieru
ng
-Fo
lgeb
ewer
tung
FME
A =
Fai
lure
Mod
e an
d E
ffec
tA
naly
sis
HA
CC
P =
Haz
ard
Ana
lysi
s an
d c
riti
cal
cont
rol
poi
nts
FTA
= F
ailu
reT
ree
Ana
lysi
s/Fi
shbon
eA
naly
sis
9 R
isik
oanal
yse
/ R
.Ker
n/
15.1
0.0
3
Bed
eutu
ngder
Ris
ikoa
naly
se
Sch
lüss
elel
emen
te d
er e
rfol
grei
chen
D
urch
führ
ung
eine
r R
isik
oana
lyse
Kri
teri
enka
talo
g
Blo
cksc
hem
a
Pot
enti
elle
Fehl
er
Ver
fahr
ensc
hrit
te
AE
B
A=
Auf
rete
nsw
ahrs
chei
nlic
hkei
tB
= B
edeu
tung
/A
usw
irku
ngE
=E
ntdec
kung
swah
rsch
einl
ichk
eit
Mas
snah
men W
ann
Wer
10 R
isik
oanal
yse
/ R
.Ker
n/
15.1
0.0
3
Vor
auss
etzu
ngen
zur
Pro
zess
vali
die
rung
Ein
eP
roze
ssva
lidie
rung
dar
fnu
rau
f qua
lifi
zier
ten
Anl
agen
erf
olge
n
1.
Qua
lifi
zier
ung
der
Pro
duk
tion
sanl
agen
2.
Fest
legu
ng d
er V
alid
ieru
ngst
rate
gie
3.
Def
init
ion
der
kri
tisc
hen
Pro
zess
par
amet
er u
nd d
er
Arb
eits
ber
eich
e im
Rah
men
der
Lab
or-
und P
ilot
-Pha
se
4.
Absc
hlus
s der
Pre
-Val
idie
rung
Pha
se
11 R
isik
oanal
yse
/ R
.Ker
n/
15.1
0.0
3
Vor
auss
etzu
ngen
zur
Pro
zess
vali
die
rung
Qua
lifi
zier
ung
der
Pro
duk
tion
sanl
agen
•B
asie
rt a
uf e
iner
Ris
ikoa
naly
se z
ur I
den
tifi
zier
ung
der
kri
tisc
hen
Funk
tion
en u
nd F
estl
egun
g des
Qua
lifi
zier
ungs
umfa
ngs
(Tea
m
Appro
val)
•P
roduk
tuna
bhä
ngig
e Q
uali
fizi
erun
g (I
Q/O
Q)
jedoc
h pro
duk
tspez
ifis
che
Tes
ts b
ei B
edar
f (P
Q)
•O
Q/P
Q u
nter
Ber
ücks
icht
igun
g des
„W
orst
case
“-P
rinz
ips
•A
bst
imm
ung
der
Qua
lifi
zier
ungs
rang
es m
it d
en z
u va
lidie
rend
enP
aram
eter
n
12 R
isik
oanal
yse
/ R
.Ker
n/
15.1
0.0
3
Vor
auss
etzu
ngen
zur
Pro
zess
vali
die
rung
Qua
lifi
zier
ung
der
Pro
duk
tion
sanl
agen
GxP
Ris
k A
sses
smen
t
07.0
7.20
03D
ate
of A
naly
sis:
XX
X
/ R
ev. 0
Doc
umen
tNo.
/ R
evis
ion
XX
XC
ompo
nent
/ Sy
stem
/ M
odul
eW
STSi
te/B
uild
ing:
XX
XPr
ojec
t No.
:T
able
tten
pres
seFe
tte
2090
iTPr
ojec
t Nam
e:
GM
P pr
inci
ple:
D
rugs
mus
t not
har
m th
e pa
tient
. The
refo
re, t
heir
prod
uctio
n ap
ply
with
cG
MP
(cur
rent
Goo
d M
anuf
actu
ring
Prac
tices
) D
eriv
ed fr
om th
e pr
inci
ple:
No
GM
P cr
itica
l err
ors a
re p
erm
itted
in th
e eq
uipm
ent a
nd th
e pr
oces
s for
the
prod
uctio
n of
dru
gs. T
he id
entif
icat
ion
of re
leva
nt p
oten
tial
prob
lem
s and
thei
r elim
inat
ion
is c
oped
with
in
a G
xPris
k as
sess
men
t.G
xPri
sk a
sses
smen
t app
roac
h:-U
sing
a G
MP
cata
logu
e of
crit
eria
(ter
ms o
f off
icia
l req
uire
men
ts) a
nd/o
r pro
cess
(e.g
. per
sonn
el fl
ow, m
ater
ial f
low
or a
pro
cedu
re, e
tc.)
the
rele
vant
GM
P re
quire
men
ts a
nd th
e pe
rtain
ing
pote
ntia
l GM
P pr
oble
ms a
re re
cord
ed a
nd th
e ris
ks (p
roba
bilit
y an
d im
plic
atio
ns) a
sses
sed.
-Det
erm
inat
ion
of th
e pe
rmis
sibl
e ris
k pr
ofile
on
the
encl
osed
mat
rix. (
Prob
abili
ty o
ver i
mpl
icat
ions
. Agr
eem
ent o
n th
e ris
k pr
ofile
is re
quire
d in
the
team
)-D
eter
min
atio
n of
the
plan
ned
mea
sure
s to
min
imiz
e ris
ks a
nd id
entif
icat
ion
of n
eces
sary
qua
lific
atio
n ac
tiviti
es. T
his p
rovi
des a
lso
a ba
sis f
or th
e pr
epar
atio
n of
the
qual
ifica
tion
prot
ocol
.-A
sses
smen
t of t
he re
sidu
al ri
sk i.
e. th
e pr
obab
ility
(P) o
f occ
urre
nce
and
the
poss
ible
exp
osur
e of
the
drug
to b
e pr
oduc
ed a
nd o
f the
pat
ient
(I =
Impl
icat
ions
) and
al
loca
tion
of re
spon
sibi
litie
s for
the
impl
emen
tatio
n of
the
mea
sure
s for
eac
h ite
m.
-In
case
of i
tem
s out
side
the
perm
issi
ble
risk
prof
ile, f
urth
er m
easu
res h
ave
to b
e de
term
ined
, rea
sses
sed
and
adju
sted
on
the
mat
rix.
-Thi
s doc
umen
t inc
ludi
ng it
s enc
losu
res m
ust b
e ap
prov
ed a
nd d
istrib
uted
. The
doc
umen
t is s
ubje
ct to
cha
nge
and
vers
ion
cont
rol a
nd is
ver
ified
in c
ase
of U
RS
or
conc
ept c
hang
es a
nd a
djus
ted,
if re
quire
d.T
he H
SE r
isk
asse
ssm
ent w
ill b
e pe
rfor
med
and
doc
umen
ted
sepa
rate
ly
Att
achm
ent
1:
Cat
alog
ue
for
GM
P c
rite
ria
Att
achm
ent
2: R
isk
pro
file
Att
achm
ent
3: Tec
hnic
al b
asic
doc
um
ents
use
d f
or a
sses
smen
t (e
.g. flow
char
t, m
ater
ial flow
, per
sonnel
flo
w, et
c.)
13 R
isik
oanal
yse
/ R
.Ker
n/
15.1
0.0
3
Vor
auss
etzu
ngen
zur
Pro
zess
vali
die
rung
Qua
lifi
zier
ung
der
Pro
duk
tion
sanl
agen
QA
Pha
rmO
ps C
H/C
PLX
XX
GM
P-O
ffic
er
XX
X
Mei
ster
Bet
rieb
XX
X
Bet
riebs
-Ing
. X
XX
Bet
riebs
leite
r X
XX
Aut
omat
ion/
Qua
lifiz
ieru
ngX
XX
Aut
omat
ion/
Qua
lifiz
ieru
ngX
XX
Sign
atur
eD
ate
Func
tion
Nam
e
Lis
t of P
artic
ipan
ts
Lege
nd:
OQ
Ope
ratio
nal Q
ualif
icat
ion
PQPe
rfor
man
ce Q
ualif
icat
ion
SOP
SOP
Stan
dard
Ope
ratin
g Pr
oced
ure
(som
etim
es c
alle
d di
ffer
ently
e.g
. ins
truct
ions
, etc
.)D
QD
esig
n Q
ualif
icat
ion
IQIn
stal
latio
n Q
ualif
icat
ion
Cal
Cal
ibra
tion
I :
patie
nt e
ndan
gere
d, p
rodu
ct re
call
(eI:
(Im
plic
atio
n)xt
erna
lly)
II :
OO
S cr
itica
l, po
tent
ial i
nspe
ctio
n ite
mII
I : O
OS
uncr
itica
l, pr
oduc
tion
loss
, not
a p
oten
tial i
nspe
ctio
n ite
mIV
: te
chni
cal o
r org
aniz
atio
nal p
robl
em
A: v
ery
high
, diff
icul
t to
dete
ct p
robl
emB
: hig
hC
: sig
nific
ant,
prob
lem
will
be
dete
cted
D: l
owE:
ver
y lo
w, p
robl
em w
ill d
efin
itely
be
dete
cted
F: a
lmos
t im
poss
ible
P: (P
roba
bilit
y)
14 R
isik
oanal
yse
/ R
.Ker
n/
15.1
0.0
3
Vor
auss
etzu
ngen
zur
Pro
zess
vali
die
rung
Qua
lifi
zier
ung
der
Pro
duk
tion
sanl
agen
Bet
rieb
N.A
.I I
E-
--
X-
-K
alib
rieru
ngde
rDre
hzah
lFi
llom
atic
,E
inst
ellu
ngen
gem
äss
Pro
dukt
ions
prot
okol
l
I IC
Allg
emei
neQ
ualit
ätsp
robl
eme
Det
erm
ine
criti
cal
mea
sure
men
t po
ints
(fo
r cal
ibra
tion)
3.1.
221
.
Bet
rieb
N.A
.I I
E-
--
X-
-K
alib
rieru
ng d
er D
rehz
ahl
Mat
ritze
ntis
ch,
Ein
stel
lung
der
Stü
ckza
hl
(dar
aus
resu
ltier
end
Dre
hzah
l) ge
mäs
s P
rodu
ktio
nspr
otok
oll
I IC
Allg
emei
neQ
ualit
ätsp
robl
eme
Det
erm
ine
criti
cal
mea
sure
men
t po
ints
(fo
r cal
ibra
tion)
3.1.
220
.
Bet
rieb
N.A
.I I
E-
--
X-
-M
essw
ert d
er
Hau
ptpr
essk
raft
resu
ltier
t au
s de
n V
orga
ben
Här
te,
Dic
ke u
nd G
ewic
ht
gem
äss
PA
SIP
C g
emäs
sP
AS
I IC
Pre
sslin
gshä
rteQ
ualit
ätsp
robl
eme
Det
erm
ine
criti
cal
mea
sure
men
t po
ints
(fo
r cal
ibra
tion)
3.1.
219
.
Bet
rieb
N.A
.I I
E-
--
X-
-K
alib
rieru
ngvo
n:-C
heck
mas
ter
-Gew
icht
skon
trolle
dur
ch
den
Bet
rieb
gem
äss
Bed
ien-
SO
P (I
PC
-Lab
or)
I IC
Pre
sslin
gsge
wic
htQ
ualit
ätsp
robl
eme
Det
erm
ine
criti
cal
mea
sure
men
t po
ints
(fo
r cal
ibra
tion)
3.1.
218
.
Pro
jekt
B
etrie
bN
.A.
I IE
--
--
-X
Mes
sste
llena
naly
se
durc
hfüh
ren,
MS
V u
nd IH
-P
lan
erst
elle
n un
d du
rch
Ben
utze
r gen
ehm
igen
.
I IC
Kei
n re
prod
uzie
rbar
er
Pro
dukt
ions
proz
ess
, Q
ualit
ätsp
robl
em
Det
erm
ine
criti
cal
mea
sure
men
t po
ints
(fo
r cal
ibra
tion)
3.1.
217
.
Pro
jekt
Gen
ehm
igun
g du
rch
Ben
utze
r und
QA
I ID
--
--
-X
Use
r Req
uire
men
t S
peci
ficat
ion
erst
elle
nI I
CP
roje
ktie
rung
sgru
ndla
gen
sind
fals
ch o
der
unge
nau
Use
r re
quire
men
ts /
requ
irem
ent
spec
ifica
tions
3.1.
116
.
3. E
quip
men
t1
Pro
ject
Pla
nnin
g
Res
pons
ibl
e C
omm
ents
, ref
eren
ces,
spec
ial
task
s, (if
nee
ded
at a
late
r sta
ge
for r
esid
ual r
isk
redu
ctio
n)
IP
S O P s
P QO Q
C a l
I QD Q
Mea
sure
s to
min
imiz
e ris
ks,
resp
. to
com
ply
with
the
GM
P re
quire
men
ts o
r to
solv
e th
e pr
oble
ms
(Com
men
ts if
nec
essa
ry)
IP
Pote
ntia
l GM
P pr
oble
m
deriv
ed fr
om G
MP
requ
irem
ents
GM
P re
quire
men
ts
GM
P ac
cord
ing
t
o C
atal
ogu
e of
C
riter
ia
No
15 R
isik
oanal
yse
/ R
.Ker
n/
15.1
0.0
3
Vor
auss
etzu
ngen
zur
Pro
zess
vali
die
rung
Qua
lifi
zier
ung
der
Pro
duk
tion
sanl
agen
Ris
k pro
file
bef
ore
acti
on t
aken
I patie
nt e
ndan
gere
d, p
rodu
ct
reca
ll (e
xter
nally
)
II OO
S cr
itica
l, po
tent
ial
insp
ectio
n ite
m
III
OO
S un
criti
cal,
prod
uctio
n lo
ss, n
ot a
pot
entia
l in
spec
tion
item
IV tech
nica
l or o
rgan
izat
iona
l pr
oble
m
F alm
ost i
mpo
ssib
le
48, 4
9, 5
0E ve
ry lo
w, p
robl
em w
ill
defin
itely
be
dete
cted
3, 4
, 22,
23,
29,
38,
54,
55,
57
, 58,
61
31, 5
6, 6
0D lo
w
2, 6
, 7, 8
, 9, 1
0, 1
1, 1
2, 1
3,
14, 1
5, 1
6, 1
7, 1
8, 1
9, 2
0,
21, 2
4, 2
5, 2
6, 2
7, 2
8, 3
0,
32, 3
3, 3
4, 3
5, 3
6, 3
7, 3
9,
42, 4
4, 4
7, 5
3,
C sign
ifica
nt, p
robl
em w
ill b
e de
tect
ed
41, 4
5, 4
6B hi
gh
A very
hig
h, d
iffic
ult t
o de
tect
pr
oble
m
Prob
abili
ty Impl
icat
ion
16 R
isik
oanal
yse
/ R
.Ker
n/
15.1
0.0
3
Vor
auss
etzu
ngen
zur
Pro
zess
vali
die
rung
Qua
lifi
zier
ung
der
Pro
duk
tion
sanl
agen
Ris
k pro
file
aft
er a
ctio
n ta
ken
for
risk
red
ucti
on
I patie
nt e
ndan
gere
d, p
rodu
ct
reca
ll (e
xter
nally
)
II OO
S cr
itica
l, po
tent
ial
insp
ectio
n ite
m
III
OO
S un
criti
cal,
prod
uctio
n lo
ss, n
ot a
pot
entia
l in
spec
tion
item
IV tech
nica
l or o
rgan
izat
iona
l pr
oble
m
5548
, 49,
50
F alm
ost i
mpo
ssib
le
2, 3
, 4, 1
7, 1
8, 1
9, 2
0, 2
1,
22, 2
3, 2
7, 2
9, 3
0, 3
4, 3
7,
38, 3
9, 4
2, 5
3, 5
4, 5
7, 5
8, 6
1
31, 5
6, 6
0E ve
ry lo
w, p
robl
em w
ill d
efin
itely
be
det
ecte
d
6, 7
, 8, 9
, 10,
11,
12,
13,
14,
15
, 16,
24,
25,
26,
28,
32,
33
, 35,
36,
41,
44,
45,
46,
47
D low
C sign
ifica
nt, p
robl
em w
ill b
e de
tect
ed
B high
A very
hig
h, d
iffic
ult t
o de
tect
pr
oble
m
Prob
abili
ty Impl
icat
ion
17 R
isik
oanal
yse
/ R
.Ker
n/
15.1
0.0
3
Vor
auss
etzu
ngen
zur
Pro
zess
vali
die
rung
Fest
legu
ngder
Val
idie
rung
stra
tegi
e
Oper
atio
nal
Ran
geSe
t Poi
nt
Parameters
XXX X
XX X3
12
4
Qua
lity
Ris
k A
naly
sis
(QR
A)
XX
X
Labor
ator
yP
ilot
Pre
val.
Val
idie
rung
Pro
duk
tion
Sca
le
Full
sca
le
18 R
isik
oanal
yse
/ R
.Ker
n/
15.1
0.0
3
Vor
auss
etzu
ngen
zur
Pro
zess
vali
die
rung
Def
init
ion
der
kri
tisc
hen
Pro
zess
par
amet
er u
nd d
er A
rbei
tsber
eich
e
Pro
zess
vali
die
rung
ist
nich
t P
roze
ssen
twic
klun
g
krit
isch
e P
aram
eter
sin
d i
m V
orfe
ld z
u def
inie
ren
19 R
isik
oanal
yse
/ R
.Ker
n/
15.1
0.0
3
Vor
auss
etzu
ngen
zur
Pro
zess
vali
die
rung
Def
init
ion
der
kri
tisc
hen
Pro
zess
par
amet
er u
nd d
er A
rbei
tsber
eich
e
•Q
RA
Kon
zept
für
Pro
duk
ther
stel
lung
ent
wic
kelt
dur
ch
Arb
eits
grup
pe,
bes
tehe
nd a
us V
ertr
eter
der
Ent
wic
klun
g,
Pro
duk
tion
und
QA
•Q
RA
ist
im
Geg
ensa
tz z
u E
qui
pm
ent-
Ris
ikoa
naly
sen
pro
duk
tspez
ifis
ch
•E
inbez
ug d
er f
ür d
ie E
ntw
ickl
ungs
pha
sen
zust
ändig
en
Per
sone
n
•E
rken
ntni
sse
aus
der
jew
eili
gen
Pha
se w
erden
in
der
nä
chst
en V
ersi
on d
er Q
RA
ber
ücks
icht
igt
und b
eurt
eilt
(d
ynam
isch
es D
okum
ent)
•D
ie k
riti
sche
n P
aram
eter
und
–R
ange
s w
erden
in
der
Lab
or-
und P
ilot
pha
se e
rmit
telt
20 R
isik
oanal
yse
/ R
.Ker
n/
15.1
0.0
3
Vor
auss
etzu
ngen
zur
Pro
zess
vali
die
rung
Def
init
ion
der
kri
tisc
hen
Pro
zess
par
amet
er u
nd d
er A
rbei
tsber
eich
e
Unit
oper
atio
nsCr
itica
l?Ex
pert
opin
ion
Weig
hing
NoAc
tivity
is co
nduc
ted
acco
rding
to re
levan
t SOP
sM
illing
Yes
No
If us
ed to
redu
ce th
e pa
rticle
size
of t
he e
xcipi
ent /
dru
g su
bsta
nce
durin
gpr
e-gr
anula
tion
step
If us
ed fo
r delu
mpin
g or
if us
ed w
ith a
fixed
scre
enSi
eving
NoPo
wder
(pre
)-blen
d: N
orm
ally a
fixed
scre
en is
use
d. O
nce
the
parti
cle si
zedis
tribu
tion
is fix
ed a
nd n
o flo
w pr
oblem
s occ
ur, s
ieving
is a
non
critic
al un
itop
erat
ionM
ixing
pow
ders
Yes
Fina
l blen
ding
is cr
itical
as it
has a
n im
pact
on th
e un
iform
ity o
f the
final
mixt
ure
(dru
g su
bsta
nce
and
lubric
ation
)
Caps
ule fil
ling
Yes
Enca
psula
tion
spee
d, th
e sp
eed
of th
e fe
ed-s
crew
and
den
sifica
tion
of th
epo
wder
plug
are
critic
alCo
mpr
essin
gta
blets
Yes
Table
tting
spee
d, a
pplie
d co
mpr
essio
n fo
rce
(main
& p
re) a
nd fo
rced
feed
ersp
eed
are
critic
al as
they
influ
ence
app
eara
nce,
table
t/cor
e we
ight
varia
tion,
har
dnes
s, dis
integ
ratio
n an
d dis
solut
ion ra
te.
Coat
ingYe
sse
e film
-coa
ting
Bei
spie
lan
hand
Her
stel
lung
fest
er F
orm
en
21 R
isik
oanal
yse
/ R
.Ker
n/
15.1
0.0
3
Vor
auss
etzu
ngen
zur
Pro
zess
vali
die
rung
Def
init
ion
der
kri
tisc
hen
Pro
zess
par
amet
er u
nd d
er A
rbei
tsber
eich
e
Pil
otpha
se
Labor
pha
se
Pre
vali
die
rung
Val
idie
rung
QR
A 1
QR
A 2
QR
A 3
Life
Cyc
le d
er
pro
duk
tspez
ifis
chen
Ris
ikoa
naly
se
Rev
alid
ieru
ng
QR
A 4
Pro
duk
tion
Dev
iati
ons
Cha
nge
Con
trol
22 R
isik
oanal
yse
/ R
.Ker
n/
15.1
0.0
3
Vor
auss
etzu
ngen
zur
Pro
zess
vali
die
rung
Def
init
ion
der
kri
tisc
hen
Pro
zess
par
amet
er u
nd d
er A
rbei
tsber
eich
e
Labor
pha
seP
ilot
pha
seP
reva
lidie
rung
Val
idie
rung
Opti
mie
rung
Qua
lifi
zier
ung
/ B
estä
tigu
ngVal
idie
rung
-Eva
luat
ion
der
kr
itis
chen
Kom
pon
ente
n
-O
pti
mie
rung
der
P
roze
sssc
hri
tte
-Id
enti
fika
tion
der
kr
itis
chen
Pro
zess
-par
amet
er
-E
infl
uss
der
kri
tisc
hen
Par
amet
er a
uf
die
Q
uali
tät
-D
efin
itio
n der
gro
ben
R
ange
s fü
r P
roze
sspar
amet
er
-Fe
stle
gung
der
S
pez
ifik
atio
nen
-E
mpfi
ndli
chke
it d
er
krit
isch
en P
aram
eter
-T
ests
zur
E
insc
hrän
kung
der
R
ange
s fü
r P
roze
sspar
amet
er
-H
erst
ellu
ng i
n P
roduk
tion
smas
ssta
b
-um
fang
reic
here
r M
uste
rzug
i.V
ergl
eich
zu
r R
outi
nepro
duk
tion
-dok
umen
tier
ter
Nac
hwei
s, d
ass
der
H
erst
ellp
roze
ss b
ei
vorg
ängi
g fe
stge
legt
en
Ein
stel
lung
en f
ür
die
kr
itis
chen
Pro
zess
-par
amet
er u
nd
Spez
ifik
atio
nen
zum
ge
wün
scht
en E
rgeb
nis
führt
-Her
stel
lung
in
Pro
duk
tion
s-m
asss
tab
-Ü
ber
prü
fung
der
Pro
zess
-E
ffek
tivi
tät
und –
Rep
roduz
ierb
arke
it -
Per
mut
atio
n der
P
roze
sspar
amet
er
(+/-
/on
targ
et)
zur
Def
init
ion
der
def
init
iven
E
inst
ellu
ng
-B
estä
tigu
ng d
er
Spez
ifik
atio
nen
23 R
isik
oanal
yse
/ R
.Ker
n/
15.1
0.0
3
Vor
auss
etzu
ngen
zur
Pro
zess
vali
die
rung
Def
init
ion
der
kri
tisc
hen
Pro
zess
par
amet
er u
nd d
er A
rbei
tsber
eich
e
Inha
ltsv
erze
ichn
isR
isik
oana
lyse
1 G
ener
al...
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
31.
1 D
ocum
ent h
isto
ry...
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
..31.
2 D
evel
opm
ent C
ente
r...
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
...3
1.3
Man
ufac
turi
ng p
roce
ss...
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
32
QR
A s
tage
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
....3
3 L
ast v
alid
com
posi
tion.
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
..34
Las
t val
id m
anuf
actu
ring
Sch
eme.
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
...4
4.1
Man
ufac
turi
ng S
chem
e...
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
.....4
4.2
IPC
pro
cess
ste
ps, p
aram
eter
s te
sted
and
spe
cifi
catio
ns...
......
......
......
......
......
......
...4
5 Q
uali
ty R
isk
Ana
lysi
s....
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
45.
1 O
verv
iew
of
para
met
ers
inve
stig
ated
acc
ordi
ng to
dev
elop
men
t pha
se...
......
......
...4
5.2
Sum
mar
y...
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
...5
5.2.
1 D
eter
min
atio
n of
cri
tica
l pro
cess
par
amet
ers.
......
......
......
......
......
......
.....5
5.2.
2 R
efer
ence
to r
elev
ant d
ocum
ents
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
.65.
2.3
Ass
essm
ent o
f ra
w m
ater
ials
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
.75.
2.4
Ass
essm
ent o
f pr
oces
s....
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
.86
App
endi
x....
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
10
24 R
isik
oanal
yse
/ R
.Ker
n/
15.1
0.0
3
Vor
auss
etzu
ngen
zur
Pro
zess
vali
die
rung
Def
init
ion
der
kri
tisc
hen
Pro
zess
par
amet
er u
nd d
er A
rbei
tsber
eich
e
Kri
tisc
heP
roze
sspar
amet
erge
mäs
sQ
RA
1,
Labor
-/P
ilot
-Pha
se
Pro
cess
S
tep
P
roce
ss
Par
amet
er
Ran
ge in
vest
igat
ed
Eff
ect o
n qu
ality
P
rove
n ac
cept
abl
e ra
nge
Par
amet
ers
for
pilo
t bat
ches
2- Gra
nula
ting
Wat
er a
mou
nt
25 /
30 /
35 /
45%
wt
Coa
rser
gra
nula
te
(hig
her w
ater
am
ount
) yie
lds
slow
er d
isso
lutio
n.
25 -
45%
w
t - l
evel
: 27%
wt
+ le
vel:
33%
wt
K
nead
ing
time
2 / 5
/ 8
min
. C
oars
er g
ranu
late
(lo
nger
kne
adin
g tim
e) y
ield
s sl
ower
di
ssol
utio
n.
2 - 8
m
in.
- lev
el: 3
min
. +
leve
l: 7
min
.
3-D
ryin
g LO
D o
f gr
anul
ate
1.9
to 3
.5%
wt
Hig
her L
OD
resu
lts
in lo
wer
ass
ay.
1.9
to
3.2%
wt
- lev
el: 1
.5-
2.0%
wt1
+ le
vel:
2.5-
3.0%
wt
6-Ta
blet
ting
Mea
n ha
rdne
ss
35 /
55 /
75 N
H
arde
r tab
lets
hav
e sl
ower
dis
solu
tion
prof
iles.
35 -
75 N
- l
evel
: 40-
50N
+
leve
l: 60
-70N
D
wel
l tim
e /
Tabl
ettin
g sp
eed
8 m
s (1
00’0
00 ta
b/h)
20 m
s (4
5’00
0 ta
b/h)
35 m
s (2
5’00
0 ta
b/h)
8
ms
- 35
ms
- lev
el: 8
ms
+ le
vel:
10m
s
25 R
isik
oanal
yse
/ R
.Ker
n/
15.1
0.0
3
Vor
auss
etzu
ngen
zur
Pro
zess
vali
die
rung
Absc
hlus
sder
Pre
-Val
idie
rung
Pha
se
•D
okum
ente
der
vor
heri
gen
Pha
sen
(Lab
or-,
Pil
ot-
und
Prä
vali
die
rung
spha
se)
sind
vor
hand
en u
nd g
eneh
mig
t
•B
ishe
rige
Erk
ennt
niss
e si
nd e
rfas
st u
nd g
gfs.
Akt
ione
n ei
ngel
eite
t
•(N
eu-)
Reg
elun
g der
Ver
antw
ortl
ichk
eite
n
•E
rste
llun
g der
Val
idie
rung
sunt
erla
gen
(Val
idie
rung
spla
n, -
ber
icht
)
•Ü
ber
prü
fung
der
Qua
lifi
zier
ung:
Ver
glei
ch q
uali
fizi
erte
-/
zu v
alid
iere
nde
Par
amet
er u
nd –
rang
es,
und g
gfs.
nac
hqua
lifi
zier
en
26 R
isik
oanal
yse
/ R
.Ker
n/
15.1
0.0
3
Vor
auss
etzu
ngen
zur
Pro
zess
vali
die
rung
Absc
hlus
sder
Pre
-Val
idie
rung
Pha
se
Kri
tisc
heK
ompon
ente
gem
äss
QR
A 3
(vo
r Val
idie
rung
)Pr
oces
s St
ep
Proc
ess
Pa
ram
eter
Se
t Poi
nt
Varia
tion
+/-
Set P
oint
or
Fixe
d
Reas
on
Com
-po
undin
g St
irrin
g tim
e 10
min
. M
inim
um
requ
irem
ent
Ensu
res
hom
ogen
eous
bulk
solu
tion
Du
ratio
n un
til filt
rate
d M
ax. 6
h
Max
imum
al
lowe
d tim
e M
icrob
iolo
gical
Qua
lity A
ssur
ance
due
to g
rowt
h pr
omot
ing
prop
ertie
s of s
olut
ion
Fillin
g of
via
ls Fi
ll wei
ght
103.
48g
= 10
2.0
mL
Fi
xed,
+/-
2%
Ensu
re d
ose
accu
racy
of s
ingle
unit
Auto
clavin
g Te
mpe
ratu
re
123.
0 °C
Fi
xed,
12
1.0-
124.
0 °C
Lowe
r lim
it: ph
arm
acop
oeia
l lim
it, u
pper
limit:
risk
of d
efor
mat
ion o
f plas
tic co
ntain
er m
ater
ial
Pr
essu
re
n.a.
No p
ress
ure
limits
as
a wa
ter s
howe
ring
auto
clave
is u
sed.
Dwel
l tim
e 30
Min
Fi
xed
Ensu
re o
verk
ill st
eriliz
atio
n co
nditio
ns
Eq
uilib
ratio
n tim
e 26
min
. Fi
xed
Valu
e is
depe
nden
t on
auto
clave
use
d, h
as to
be
valid
ated
equ
ipmen
t spe
cific
27 R
isik
oanal
yse
/ R
.Ker
n/
15.1
0.0
3
Ris
ikoa
naly
se a
ls B
asis
für
die
Pro
zess
vali
die
rung
in
der
pha
rmaz
euti
sche
n P
roduk
tion
Frag
en??
