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Die Therapie der Knochenerkrankung beim

multiplen Myelom

Franz JakobUniversität Würzburg

www.orthopaedie.uni-wuerzburg.dewww.mcw.medizin.uni-wuerzburg.de

OsteolyseOsteolyse / / OsteoskleroseOsteosklerose OsteoporoseOsteoporoseHyperkalzHyperkalzäämiemie

SchmerzWirbelbrüche

Lähmungserscheinungen

SchmerzKnochenbrüche

Zentrales NervensystemHerzrhythmusNierenfunktionMuskelschwäche

TumorTumor‐‐induziertinduziertTherapieTherapie‐‐induziertinduziert

+/+/‐‐primprimäärr


Parent tumorCDH1+CDH11+RUNX2+

EMT phenotypeCDH1‐

CDH11++RUNX2++

Bone metastasisCDH1‐

CDH11++RUNX2++

Osteomimicry

Stem cell niche

ECM

Myeloma cell


Stammzellen

Osteoblasten

Osteozyten

Monozyten

Osteoklasten

Mechanotransduktion

Mechanotransduktion


NormalbefundStarke direkte und indirekte

Stimulation osteolytischer Aktivität durch Sekretionsprodukte von Tumorzellen

PTH/PTHrP‐Rezeptor

RANK

RANK‐Ligand

OPG

PTH/PTHrP

Latente Wachstumsfaktoren


Vallet & Raje, CancerMicroenvironment (2011) 4:339–349


Irene Ghobrial, Blood. 2012;120(1):20‐30


Daten Julia Dotterweich, Norbert Schütze und Franz Jakob

Physikalischer Kontakt zwischen Plasmozytom‐Zellen und Mesenchymalen Stammzellen führt zu einer ausgeprägten Veränderung der Transcriptom‐Signatur in den Stammzellen, z.T. mit sehr homogener Reaktion in 5 unterschiedlichen Spendern (hier gezeigt die je 50 Probesets, die stimuliert / versus reprimiertwerden)

MSC + P MSC + P


SclerostinDKK1

PTH / TeriparatidBMP

Anti‐SclerostinAnti‐DKK1

Activin‐Antagonisten

Hämatopoese

ÖstrogeneBisphosphonateDenosumab

StammzellnischeMesenchymaleRegeneration

SclerostinDKK1Activin

Myostatin

RANKL


Yee & Raje, Clinical Interventions in Aging2012:7 331–338


Novartis, data on fileAus Bauss F, et al. 2004 Osteoporos

Int;15:423‐33

ZoledronatZoledronat

IbandronatIbandronat

www.orthopaedie.uni-wuerzburg.dewww.mcw.medizin.uni-wuerzburg.deClezardin, Bone 48 (2011) 71–79


Denosumab: vollhumaner monoklonaler Antikörperhohe Affinität und Spezifität für humanen RANK‐Ligand1

Hindert RANK‐Ligand an der Aktivierung von RANK auf der Oberfläche von Osteoklasten und ‐Vorläuferzellen1

Imitiert die endogenen Wirkungen von OPG1

In klinischen Studien wurden keine neutralisierenden Antikörper gefunden24

1. McClung MR et al. New Engl J Med 2006;354:821–31;2. Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010;28:5132–9;3. Fizazi K et al. Lancet 2011; Lancet 2011;377:813–22;4. Henry DH et al. J Clin Oncol 2011;29:112532.


Longo et a., Cancer Treatment Reviews 38 (2012) 787–797


Musto et al. A multicenter, randomized clinical trial comparing zoledronic acid versus observation in patients with asymptomatic myeloma. Cancer. 2008 Nov 15;113(10):2835.

M. Gnant, P. Clézardin / Cancer Treatment Reviews 38 (2012) 407–415


Morgan et al., Lancet Oncol 2011; 12: 743–52

without bone lesions at baseline

bone lesions at baseline


Morgan et al., Prepublished online April 12, 2012; doi:10.1182/blood‐2011‐11‐392522

Obwohl es nicht in erster Linie eine Anti‐Tumorsubstanz ist , trägt das Bisphosphonat Zoledronat mehr als ein Viertel zur Überlebenschance bei, wenn Knochenprobleme vorhanden sind

www.orthopaedie.uni-wuerzburg.dewww.mcw.medizin.uni-wuerzburg.deM. Zangari et al. / Cancer Treatment Review (2012)


Ria et al., Int J Clin Exp Med 2013;6(1):30‐38


Ego Seeman (2008) To stop or not to stop, that is the question. Osteoporos Int DOI 10.1007/s00198‐008‐0813‐x


Thompson RN, Phillips JR, McCauley SH, Elliott JR, Moran CG. Atypical femoral fractures and bisphosphonate treatment: experiencein two large United Kingdom teaching hospitals. J Bone Joint Surg Br.

2012 Mar;94(3):385-90.

Courtesy Prof. Felsenberg


Adresse auf der AWMF-Webseite http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/007-091.html

Registernummer 007 - 091 Klassifikation S3 Stand: 15.04.2012 , gültig bis 30.04.2015

Definition Eine Bisphosphonat-assoziierten Kiefernekrose (BP-ONJ) liegt

vor, wenn die Trias zutrifft mehr als 8 Wochen freiliegender Kieferknochen BP-Med. in der Anamnese und keine Kopf-Hals-Radiatio in der Anamnese

(Marx RE 2003 [18]; Ruggiero SL et al. 2004 [19]; Ruggiero S.L. et al. 2009 [1]).


3. hohes RisikoprofiloBP-Indikation: Ossäre Metastasen, Multiples MyelomoBP-Medikation: i.v. (z.B. Zoledronat 4 mg alle 4 Wochen)oPrävalenz: 1 bis 19 %o(Walter C et al. 2010, LoE II, Studie und Übersicht; [6]oBonomi M et al. 2010, LoE III; [7]oVahtsevanos K et al. 2009, LoE I, LoE III)[8]

oPrävalenz bei Multiplem Myelom 4,9 % (ohne Inspektion) vs. 20,5 % (mit Inspektion)o(Walter C et al. 2010, LoE II) [6] direkter Gruppen-Vergleich


o Sanierung der Mundhöhle von Infektionen und Keimeintrittspforten (Ripamonti CI etal. 2009 [21], LoE II, Dimopoulos MA et al. 2009 [22], LoE II).

o Der Beginn einer notwendigen Osteoporosetherapie soll wegen der niedrigen ONJ-Ereignisrate (Lo JC et al 2010 [2], LoE III] durch die zahnärztliche Prophylaxe nichthinausgezögert werden.


Noopur Raje and G. David Roodman Clin Cancer Res 2011;17:1278‐1286.


Fajardo et al. 2009 Treatment with a soluble receptor for activinimproves bone mass and structure in the axial and appendicular skeleton of female cynomolgus macaques (Macaca fascicularis). Bone, in press

o ActRIIA receptor fused with the Fc portion of human IgG1

o 10 monkeys /groupo Biweekly 10 mg/kg for 3 months


Bisphosphonate und Bisphosphonate und DenosumabDenosumab verhindern Knochenverlust verhindern Knochenverlust bei Osteoporose, durch Tumor und durch Tumorbei Osteoporose, durch Tumor und durch Tumor‐‐TherapieTherapie•Antiosteolytisch, Osteoklastenhemmung•Stimulation der Mineralisierung in Osteoblasten bei intermittierender Gabe (Zol)•Reduktion der Inzidenz von SRE•Reduktion der MortalitätZoledronatZoledronat ist derzeit fist derzeit füür das MM die Standardsubstanzr das MM die Standardsubstanz•Verhinderung des Homing von Tumorzellen im Knochen•Inhibition der Proliferation / Stimulation der Apoptose/Antiangiogenetische Effekte (in µM Konzentrationen)Anabole Therapieverfahren z.B. mit Anabole Therapieverfahren z.B. mit ActivinActivin‐‐AntagonistenAntagonisten oder oder DKK1 Antagonisten werden derzeit klinisch geprDKK1 Antagonisten werden derzeit klinisch geprüüftft

Courtesy Prof. Pesch, Erlangen


Vielen Dank

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