Kryptogener Schlaganfall –

Strategie aus kardiologischer Sicht

Reza Wakili

Update Kardiologie 2014

Klinikum Innenstadt

Mittwoch, 12. November 2014

Medizinische Klinik und Poliklinik I –KardiologieDirektor: Prof. Dr. med. S. Massberg

Schlaganfall - kryptogen

Ein kryptogener ischämischer Schlaganfall wird nach den TOAST-Kriterien angenommen wenn andere Ursachen wie eine kardiale Emboliequelle, eine Makroangiopathie, ein lakunärer Infarkt oder eine andere Schlaganfallätiologie nicht nachgewiesen werden konnten. Das neue Konzept des „Embolic Stroke ofUndetermined Source“ (ESUS) umfasst eine operationale Definition anhand der bildgebenden Diagnostik mit Ausschluss von lakunären Infarkten. Außerdem müssen durch Ultraschall, CTA oder MRA hämodynamisch relevante Stenosen der hirnversorgenden Gefäße im Gefäßgebiet des aktuellen Infarkts ausgeschlossen werden. Die minimale kardiale Diagnostik zum Ausschluss von Vorhofflimmern ist ein 24-Stunden-Holter-Monitoring.

Schlaganfall - kryptogen

Ein kryptogener ischämischer Schlaganfall wird nach den TOAST-Kriterien angenommen wenn andere Ursachen wie eine kardiale Emboliequelle, eine Makroangiopathie, ein lakunärer Infarkt oder eine andere Schlaganfallätiologie nicht nachgewiesen werden konnten. Das neue Konzept des „Embolic Stroke ofUndetermined Source“ (ESUS) umfasst eine operationale Definition anhand der bildgebenden Diagnostik mit Ausschluss von lakunären Infarkten . Außerdem müssen durch Ultraschall, CTA oder MRA hämodynamisch relevante Stenosen der hirnversorgenden Gefäße im Gefäßgebiet des aktuellen Infarkts ausgeschlossen werden. Die minimale kardiale Diagnostik zum Ausschluss von Vorhofflimmern ist ein 24-Stunden-Holter-Monitoring .

Therapie-Empfehlung Guidelines�Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie

�gemeinsam mit der Deutschen Schlaganfallgesellschaft(DSG)

Sekundärpävention - nichtkardiale Emboliequelle ���� ASSEine orale Antikoagulation nach einer TIA oder einem ischämischen Schlaganfall ist nicht besser wirksam als die Gabe vonASS und kann daher nicht empfohlen werden (A).Bei einer nachgewiesenen Dissektion der extrakraniellen hirnversorgenden Arterien sollte eine vorübergehende Antikoagulation für ca. 6 Monate erfolgen (C). Eine Überlegenheit gegenüber der Gabe von Thrombozytenfunktionshemmern ist allerdings nicht belegt.Bei nachgewiesenem Protein-C-, -S- oder Antithrombin-Mangel sowie homozygoter Faktor-V-(Leiden)-Mutation sollte eine dauerhafte orale Antikoagulation bei jüngeren Patienten mit ansonsten kryptogener Schlaganfallursache erfolgen (C).

Sekundärprävention - Offenes Foramen ovale (PFO)Bei Patienten mit alleinigem PFO, gleich welcher Größe, und erstem zerebralen ischämischen Ereignis erfolgt eine Prophylaxe mit ASS (100 mg) (B).Kommt es zu einem Rezidiv unter ASS oder besteht ein PFO mit Vorhofseptumaneurysma(ASA), wird eine orale Antikoagulation mit einer INR von 2,0-3,0 für mindestens 2 Jahre empfohlen (C).Kommt es zu einem weiteren Rezidiv oder bestehen Kontraindikationen für eine orale Antikoagulation, kann ein interventioneller PFO-Verschluss (Schirmverschluss) in Erwägung gezogen werden (C).

Mohr et al. NEJM 2001

Hintergrund

Marcumar bei ischämischen Schlaganfall bringt nichts ,

außer mehr Blutungen

Mohr et al. NEJM 2001

Hintergrund

Hintergrund – Kryptogener Schlaganfall

Vielleicht doch eine Ursache, die einer

Antikoagulationstherapie zugänglich ist

���� z.B. die oft verdächtigte paradoxe Embolie bei PFO?

Carroll et al. NEJM 2013 Respect Trial(n=980, mean 2.6 years FU, age 18-60 a)Composite ofnon-fatal and fatal recurrent ischemic strokeor early death after randomization (≤30d):

PFO-Verschluss Studien

Meier et al. NEJM 2013 PC Trial(n=414, mean 4.5 years FU, age <60 a)Composite of death, non-fatal stroke, TIA or peripheral embolism:

1.8%

3.3%

5.2%

2.5%

Beide Studien konnten trotz eines Trends keine Überl egenheit des PFO-

Verschlusses im Vergleich zu einer Leitlinien-gerech ten Therapie

nachweisen. Auch die vorangegangene CLOSURE Studie ergab keine

Überlegenheit des PFO Verschlusses.

Mögliche Erklärung?

Vorhofflimmern?

I

II

III

aVR

aVL

aVF

V1

V2

V3

V4

V5

V6

Vorhofflimmern?

1.) Patients at risk: ASSERT Studie

Healy J et al., NEJM 2012

Vorhofflimmern bei kryptogenem Schlaganfall?

2.) Patienten nach kryptogenem Schlaganfall (CRYSTAL-AF Studie):

Sanna et al., NEJM 2014

Patienten mit kryptogenem Schlaganfall haben wohl d och

häufig asymptomatisches Vorhofflimmern

Schlaganfall - kryptogen

Ein kryptogener ischämischer Schlaganfall wird nach den TOAST-Kriterien angenommen wenn andere Ursachen wie eine kardiale Emboliequelle, eine Makroangiopathie, ein lakunärer Infarkt oder eine andere Schlaganfallätiologie nicht nachgewiesen werden konnten. Das neue Konzept des „Embolic Stroke ofUndetermined Source“ (ESUS) umfasst eine operationale Definition anhand der bildgebenden Diagnostik mit Ausschluss von lakunären Infarkten. Außerdem müssen durch Ultraschall, CTA oder MRA hämodynamisch relevante Stenosen der hirnversorgenden Gefäße im Gefäßgebiet des aktuellen Infarkts ausgeschlossen werden. Die minimale kardiale Diagnostik zum Ausschluss von Vorhofflimmern ist ein 24-Stunden-Holter-Monitoring .

Welche Möglichkeiten gibt es Vorhofflimmern zu diagnostizieren?

7 Tage LZ EKG12-Kanal-EKG

Langzeit-EKG

Schrittmacher

Rolle der Event Recorder / Implantableloop recorder „ILR“

Kleiner Eingriff in Lokalanästhesie

Kontinuierliche Rhythmusüberwachung

~3 Jahre Batterielaufzeit

Möglichkeit des Telemonitorings

Daten müssen durch Arzt validiert werden

Bringt das denn was?

Ziegler P et al., Heart Rhythm 2006

Vergleich zwischen kontinuierlicher und intermittierender EKG

Kontrolle

Vergleich zwischen kontinuierlicher und intermittierender EKG Kontrolle

Camm AJ et al., Am. J Cardiol. 2012

Insgesamt zeigt sich, dass eine

intermittierende EKG Kontrolle

niemals die Sensitivität einer

kontinuierlicher

Rhythmusüberwachung

gewährleisten kann!

Da gilt ausnahmsweise nicht: „Wer

viel misst, misst viel Mist…“

Daher ist es gut möglich, dass auch

beim kryptogenem Schlaganfall

bisher nicht detektiertes sog.

asymptomatisches Vorhofflimmern

zu einem gewissen Teil zur

Schlaganfallgenese beiträgt.

� Konsequenzen?

Da die meisten Schlaganfälle, welche die ESUS-Kriterien erfüllen,wahrscheinlich embolischer Natur sind, ist eine randomisierteSekundärpräventionsstudie mit neuen oralen Antikoagulanzien versusThrombozytenfunktionshemmern gerechtfertigt.

� Potentielle Rolle für die NOACs / DOACs ?

Rhythmusmonitoring für Patienten mit stattgehabten kryptogenem Schlaganfall?

Faktor Xa-Inhibitor (Protektion vor TVT und VHF-assoziiertem Schlaganfall) + Event Recorder

Detektion von VHF

Patienten mit Z.n. kryptogenen Schlaganfall (+/- PFO)

1(-3) Jahre

Keine Detektion von VHF

Fortführung der OAKKein ASS

Kein PFO Verschluss

Re-Evaluation der Therapie

Ausschluss von Plaques Bei jungen Patienten mit großem PFO mit shunt, Tauchsportlern oder typischer Anamnese (TVT)ausführliche Diskussion PFO-Verschluss

NOACs - Pros: Relativ niedriges Blutungsrisiko (ähnlich wie ASS)Schutz vor TVT Schutz vor LAA Thrombus-> alle Optionen weiter offen

PFO Verschluss - Cons: Invasive Prozedur Kein Schutz vor VHF-ass. SchlaganfallErschwerte Ablationstherapie von möglichem VHF in der Zukunft

Thrombozytenaggregationshemmung- Cons: Kein Schutz vor VHF-ass. SchlaganfallKein adäquater Schutz vor TVT

Zusammenfassung

1.) Eine kontinuierliche bzw. intensivierte Rhythmus überwachung bei Patienten

nach kryptogenem Schlaganfall erscheint sinnvoll, u m asymptomatisches

Vorhofflimmern zu entdecken und dann bei Bedarf auch zu therapieren

(Sekundärprävention)

2.) Für Patienten mit impl. Devices erscheint per s e eine kontinuierliche

Kontrolle der atrialen Arrhythmien sinnvoll (am best en in Verbindung mit

Telemonitoring) (Primärprävention)

3.) Ggf. nehmen hier die NOACs/DOACs in der Zukunft hier eine wichtige Rolle ein

(relativ niedrigeres Blutungsrisiko bei guter Schlaganfall- und Thromboembolie-

Prophylaxe)

4.) Der PFO Verschluss bleibt weiterhin eine Option (wahrscheinlich v.a. nach

„wirklichem“ Ausschluss von Vorhofflimmern)

Vielen Dank!

Prof. Dr. med. Stefan KääbKlinikum der Ludwig-Maximilians UniversitätMed. Klinik und Poliklinik I, Campus Grosshadern(skaab@med.lmu.de)

Homepage:http://www.klinikum.uni-muenchen.de/Medizinische-Klinik-und-Poliklinik-I/de/index.html

Bei Patienten mit entsprechendem Risikoprofil und implantierten Device

(Schrittmacher oder ICD) empfiehlt sich sicherlich die Aktivierung von einem

Homemonitoring-System zur frühen Detektion von Vorhofflimmern.

Bei Patienten mit unklaren Palpitationen und einer entsprechenden

kardiovaskuläre Co-Morbidität kann ggf. die Implantation eines Event Recorders in

Betracht gezogen werden, um frühzeitig Vorhofflimmern zu diagnostizieren und

zeitnah eine Therapie einzuleiten

Ziegler P et al., Heart Rhythm 2006

Insgesamt zeigt sich, dass eine

intermittierende EKG Kontrolle

niemals die Sensitivität einer

kontinuierlicher

Rhythmusüberwachung

gewährleisten kann!

Da gilt ausnahmsweise nicht: „Wer

viel misst, misst viel Mist…“

Mas et al. NEJM 2001

Hintergrund - Vorarbeiten

Frage: Potentielle Rolle für die neuen bzw. direkten oralen Antikoagulanzien beim kryptogenen Schlaganfall basierend auf dem relativ hohen Anteil von silent AF in einem solchen Kollektiv?

Hintergrund – Apixaban (AVEROES)

Apixaban erscheint wirksamer als ASS bezgl. Prävention eines Schlaganfalls in einem VHF Kollektiv bei äquivalentem Blutungsrisiko

Connolly et al. NEJM 2011

Granger et al. NEJM 2011

ARISTOTLE Studie (Apixaban):Outcome und Blutungskomplikationen

Insgesamt RR um 31% in Apixaban-Gruppe vs. Warfarin

Apixaban erscheint wirksamer als Warfarin bezgl. Prävention eines Schlaganfalls in einem VHF Kollektiv bei signifikant geringerem Blutungsrisiko

Agnelli et al. NEJM 2012

Hintergrund - Apixaban

Apixaban erscheint wirksamer zur Prophylaxe einer VTE bzw. VTE-assoziiertem Tod bei gering erhöhtem Blutungsrisiko (major kein Unterschied) vs. Placebo

Daten von Patienten mit implantierten Devices (SM, ICD, CRT) -

Schlaganfallrisiko in Relation zur (täglichen) Vorhof flimmer-Last:

- ASSERT trial: VHF Episoden >6 min -> 2,5 faches Risiko für Schlaganfall

- Glotzer et al: Atriale Arrhythmien >5 min -> erhöhte VHF Inzidenz -> 2,79 faches Risiko

- Capucci et al: VHF Episoden >1 Tag -> 3,1 faches Risiko

- Botto et al: Patienten mit der Diagnose par. VHF

1.) ohne Episoden Risiko 0,6% / Jahr (CHADS2 score 0,1 und 2)

2.) Assoziation der VHF Dauer mit dem Schlaganfallrisiko (in Kombi mit CHADS2 score)

- Glotzer et al /TRENDS trial: Median 5,5h, >5,5h -> 2,4 faches Risiko im Vgl. zu < 5,5h

- Shanmugam et al (CRT Patienten): VHF >3,8h erhöhte Event Rate

Insgesamt: Patienten mit Episoden <5-6 min wurden i n diesen Studien als VHF-frei

gewertet und hatten konsistent ein niedrigeres Risi ko

Diese Daten weisen darauf hin, dass es bei paroxysm alem Vorhofflimmern

eine Korrelation der Vorhofflimmerdauer zum Schlagan fallrisiko gibt.

Es existiert bisher jedoch weder eine detaillierte oder genaue

Risikostratifizierung noch eine klare Evidenz für eine n Antikoagulations-

Therapienutzen in diesen Patientenkollektiv basieren d auf der detektierten

VHF Dauer

Wie viel Vorhofflimmern ist eigentlich gefährlich? Gibt es Unterschiede?

Camm AJ et al., Am. J Cardiol. 2012

Bedeutung von Vorhofflimmern

� Sechs Millionen Menschen in Europa

� Schlaganfall-Risiko steigt um das Fünffache

� Verantwortlich für ca. 15% der Schlaganfälle

� Schlaganfall ist schwerer, führt zu einer größeren Beeinträchtigung

und zu einem schlechteren Langzeitergebnis

Lifetime risk of atrial fibrillation

� People aged 40 years and older have a

1 in 4 remaining lifetime risk of developing AF

Framingham Heart Study, 2004

Für welche Sachverhalte ist ein Rhythmusmonitoring wichtig bzw. relevant?

3.) Patienten mit Vorhofflimmern und mit Rhythmus-K ontrollierender Therapie

(z.B. nach Ablation) mit der häufigen Frage: „Herr Do ktor kann ich meine

Blutverdünnung jetzt absetzen?“

Da gilt grundsätzlich die Regel:

Antikoagulation erfolgt entsprechend dem CHADS2- bzw CHADS-Vasc score

Sollte sich der Patient jedoch, nach ausführlicher Aufklärung über Risiko / Nutzen,

aus individuellen Gründen gegen eine OAK entscheiden, wird zumindest die

Implantation eines Event Recorders (mit Telemonitoring) zur kontinuierlichen

Rhythmuskontrolle empfohlen.